JP3359630B2 - 長時間活性を有するニコチン膏薬 - Google Patents

長時間活性を有するニコチン膏薬

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Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の分野〕 本発明はニコチン投与のための経皮性膏薬に関する。
さらに詳しくは本発明は適量のニコチンを1日以上供給
できる膏薬に関する。
〔発明の背景〕
経皮ルートによる薬物の供給が理論的に可能であるこ
とは何年も前から知られていた。最初に開発された経皮
膏薬は、通常、接着剤中に混合した薬物を有する薬物添
加包帯であって、既知の皮膚面積に既知量の薬物を既知
の時間もたらすように設計されていた。かかる考案物は
薬物放出速度をコントロールするものではない。コント
ロールされた放出の経皮性膏薬の効果は、時間、日また
は週で示される長時間の間皮膚に既知量の薬物を供給す
ることによる、膏薬からの薬物流出をコントロールする
ために2つの機構が用いられる。すなわち、薬物を、薬
物が拡散し得る合成膜によって使用者の皮膚から分離し
た薬物貯蔵所内に含有させるか、またはそれを通して薬
物が皮膚に拡散するポリマーマトリックスに薬物を溶解
または懸濁して保持する。貯蔵所及び膜を有する膏薬は
貯蔵所に過剰の未溶解薬物が残っている限り膜から薬物
を定常的に供給する。マトリックスすなわち一体式考案
物は典形的には時間と共に、皮膚により近いマトリック
ス層の薬物が涸渇するにつれて、薬物流量が低下するこ
とによって特徴づけられる。現実の系には克服しなけれ
ばならない多くの問題があるので、現在までのところ経
皮投与ルートについては限られた市場開発しかなされて
いない。皮膚は多くの薬物に対する有効な障壁となる。
薬物供給のための考案物が適用不可能なほど大きいが、
薬物の自然の皮膚透過速度が増加されない限り、皮膚を
通しての薬物流量は有用な治療に至らない。従って、理
論上はいずれの薬物もこのルートによって供給可能だ
が、候補薬の真の研究開発は経皮投与への強い必要性が
ある数少ない場合、すなわち、小さな分子径、短い半減
期、肝臓による急速な代謝、GI管での急速な分解、高生
体内皮膚透過性及び高能力(すなわち小さな有効治療用
量)の場合に限られてきた。少なくとも1970年以後のこ
の分野での積極的な研究にも拘らず、現在のところ市場
で入手し得る膏薬はニトログリセリン、スコポラミン、
クロニジン(clonidine)及びエストラジオールの4つ
の薬物についてのみである。
米国公衆衛生局長官は喫煙が冠心臓疾患の主たる危険
因子であり、すべての癌死の約30%の原因であると決定
した。しかしながら禁煙は仲々困難で、いずれの禁煙療
法もタバコへの薬理的及び心理的依存の両方を取り扱わ
ねばならない。これら2つの因子を分けて治療すること
が試みられ幾分成功を納めた。この方法では例えばニコ
チン丸薬やニコチンチューインガムで薬理的渇望を満た
し、心理的依存を別個に治療する。これまでのところ最
良の成果はニコチンチューインガムによって得られてお
り、これによって頬吸収による全身循環系への直接供給
が達せられる。しかしながら、チューインガム製剤は味
が悪く、口内潰瘍や胸やけ起こすことがあり、義歯使用
者には有効に用いられず、さらにすべからく決められた
咀しゃく方法に患者が従うかどうかによる。経口投与に
伴う他の問題点は胃の不調、悪心、急速なニコチン分
解、及び不規則で予測できない血漿レベルを包含する。
ニコチンは揮発性で高脂溶性であり、生タバコ病(gr
een tabaco sickness)に見られるごとく容易に皮膚に
浸透することが知られている。経皮薬物療法の教示をニ
コチンの供給に適用する考えはすでに認識されており、
以下の文献で例示される、この分野での種々の研究が企
てられてきた。
西独特許DE 3438284はニコチンを経皮的に供給する一
般的考えを論じており、ニコチンは今や経皮ルートによ
り利用できると述べている。
特開昭61−251619号は2−10%のニコチンを粘着物質
と混合した粘着テープを用いる経皮ニコチン供給を記述
している。ニコチン供給は皮膚透過性によってコントロ
ールされる。テープは約70cm2の条片として皮膚に適用
する。
米国特許第4,597,961号はニコチン貯蔵所とニコチン
流量をコントロールする微孔性膜を有する経皮膏薬を開
示している。この膏薬は45分までの時間有効である。
Drug and Alcohol Dependance,13、209−213(1984)
におけるJ.E.ローズ(Rose)らによる論文「ニコチンの
経皮投与」はニコチン9mgを含有する水溶液を皮膚に直
接塗布し、治療部分を閉塞型テープで被覆した結果とし
て観察された生理的効果を論じている。有効な効果は2
時間観察された。
経皮ニコチン系を開発するためには克服しなければな
らない実質的問題がある。第1室温または体温でニコチ
ンが非常に揮発性で反応性の液体であり、強力な溶媒で
あることである。それから膏薬の成分である、裏張り、
粘着剤、膜、マトリックス及び剥離条片等を製造する通
常の材料が大抵ニコチンに溶解し、攻撃され、ニコチン
によって分離される。例えば粘着剤は糸を引くようにな
り粘着性を失うか、またはニコチンを沢山負荷する結果
皮膚に適用する際大量のニコチンを供給することとな
る。代表的等級のポリイソブチレン、アクリレートまた
はシリコーンベース粘着剤はわずか1週間ニコチンに晒
しただけで上記のごとくになる。液体ニコチンの存在下
に実質的に膨張し、分解しまたは完全に溶解するポリマ
ーは多くの等級のポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、
ポリスチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチ
レート、ポリウレタン、エチレン−酢酸ビニルコポリマ
ー(酢酸ビニル低割合のものを除く)及びサラン(ポリ
塩化ビニリデン)を包含する。物理的または化学的攻撃
に耐えることができるポリマーはしばしば高いニコチン
透過性を示し、このことはニコチンの系内への滞留の問
題を起こす。例えば、酢酸ビニルが10%以下のエチレン
−酢酸ビニルコポリマーはニコチンによって視覚に訴え
るほど攻撃されずまた溶解しないが、この材料で作った
100−150μm厚のフィルムのニコチン透過性は200μg/c
m2・hより大である。最大の障壁性が要求される場合に
しばしば選択される材料であるサン(Saran )でさえ
8μg・100μm/cm2・hのニコチン透過性を示す。この
例示的説明から、ニコチン負荷を維持し、かつニコチン
を適当な速度で放出することができる実用的な経皮膏薬
の設計は困難な課題であることが理解されよう。解決さ
れなければならない個々の問題としては以下のことがあ
る: 1 ニコチン抵抗性でニコチン適合性(compatible)の
膜またはマトリックス材料を見い出すこと 2 現状において安全で有用な生体外ニコチン流量を与
えることができる、すなわち、皮膚流量と比べ過度に多
くも少なくもない流量を与えることができる膜またはマ
トリックス材料を見い出すこと 3 許容し得る流動(flux)特性を有するニコチン抵抗
性粘着剤を見い出すこと 4 ニコチン抵抗性でニコチン不透過性の裏張り材料及
び剥離条片を見い出すこと 5 膏薬に合理的な貯蔵寿命を与える貯蔵系を設計する
こと これらの問題に対する受容し得る答えは要求される膏
薬のタイプによる。非コントロール放出膏薬、すなわち
皮膚の既知領域を閉塞的に被覆するが、皮膚のニコチン
への非コントロールな接触にまかせる膏薬は皮膚に対す
るニコチン流量を計量的に供給する膏薬に比し開発が容
易である。特開昭61−251619号に記載されたテープはこ
のタイプの系の代表例である。のこような膏薬は低い割
合のニコチン負荷しかできず、有効性を発揮させるため
比較的短時間でも非常に大きな皮膚面積を被覆しなけれ
ばならない。一般に膏薬が小さくかつ目立たないほど患
者に受け入れられやすい。従って、該特開昭に記載され
た皮膚の70cm2も被覆する必要がある膏薬は患者に容易
に受け入れられない。
一本のタバコの喫煙から得られる血漿レベルを与える
に足るニコチンを維持、供給することができる系を開発
することは、20倍以上のニコチン負荷を制御しなければ
ならない系の開発より容易である。米国特許第4,597,96
1号はこの1本のタバコの観点からのアプローチの代表
例である。そこに記述された膏薬は皮膚との閉鎖的接触
下にニコチンを保持するよう設計された非コントロール
放出態様の膏薬であるか、微孔性膜によってニコチン流
量をある程度制御するコントロール放出態様の膏薬であ
る。このアプローチは短時間用には有効であるが、ニコ
チンは最小の抵抗で微孔性膜を通過できるので系の持続
性は約45分止まりである。
これらのアプローチはいずれもコントロールされた放
出による経皮治療の真の利益をもたらすことができない
が、有用である。一般に、他の薬物投与技術と比較して
の経皮療法の利点の1つは用量方式が簡単なことであ
る。経皮膏薬を用いる患者が遵守すべき問題に出会うこ
とは日に2〜3回も丸薬を飲み、または経皮注入や注射
に従う患者に比し少ないと思われる。また、例えば日に
1度または週に1度規則的に取り換える必要がある経皮
膏薬は日に数回、週に2回または不規則なスケジュール
で取り換える必要がある経皮膏薬より好まれる。連続的
経皮供給の別の主な利点は供給された薬物の血漿レベル
が比較的安定していることである。この方法では、経口
錠剤や注射剤についてしばしば生ずる、安全域値より上
の血漿レベルと有効域値より下の血漿レベルの間の変動
(耽溺性物質の場合は陶酔境をもたらす)が除外され
る。
現在入手し得る経皮ニコチン系が長時間有効なコント
ロール放出系でない理由は2つあり、2つともニコチン
の性質に関係する。第1はすでに論じたごとく、ニコチ
ンの低い融点及び活性のため、容易に皮膚に浸透するの
経皮投与の良い候補者となる。皮膚は10mm厚のシリコー
ンゴム層と同じ抵抗特性を有する非常に不透過性の膜で
ある。従って、皮膚を容易に透過できる物質は大抵の合
成ポリマーフィルムをより容易に透過できる。従って、
以前に解決されなかった問題についての出願人の知識か
ら、長時間に亘って十分にニコチンを保持することがで
きる、材料及び成分を見い出し、系をつくること、及び
ニコチンを安全なコントロールされた方法で放出するこ
とは真に困難なことである。
長時間活性系の開発を妨げる第2の問題はニコチンの
臨床的性質、特に皮膚刺激及び毒性に関する。ニコチン
は既知の皮膚刺激物質であり、皮膚をいずれの長さの時
間でもニコチンそのものに晒す膏薬は受容されない。よ
り重要なことはニコチンが非常に毒性の物質であること
である。平均的な成人に対する致死量は約60mgである。
1本のタバコは約1mgのニコチンを供給する。従って、
平均的喫煙者に対して12〜24時間有効な膏薬は平均致死
量の50%以上のニコチン負荷を含有せねばならない。例
えばみだりに変更されたり子供が摂取すると1つの膏薬
が致死量を含有することになり得る。従って、安全は主
たる関心事である。すでに論じた純粋に技術的な問題に
加え、高ニコチン負荷を含有する系は皮膚に膏薬を適用
する個人が毒性用量に決して晒されないようにしてその
負荷をコントロール放出できるものでなければならな
い。さらに、可能ならば偶然または故意の誤用の可能性
を最小にしなければならない。これらの考慮に基づき、
有効で安全な長時間活性系はより大きなニコチン負荷を
保持するよう修飾された、米国特許第4,597,961号また
は特開昭61−251619号に例示されたタイプの系よりより
以上のものでなければならない。
考慮されるべき別の臨床的因子はニコチンの耽溺性で
ある。喫煙者が経験する朝のタバコへの強い渇望は8〜
12時間喫煙しない場合に起こる非常に低いニコチン血漿
レベルの現われである。その渇望を減じまたは除去する
ニコチン血漿レベルを夜中持続させることができる管理
方式は喫煙停止療法の突破口となる。チューインガム、
経口投与または短時間経皮膏薬はこの点で成功しない。
要するに好ましい経皮管理方式は1回の膏薬適用によ
って1日中及び/または夜中ニコチンの低い安定した用
量を維持する方式である。しかしながら、かかる管理方
式を与えることができる種類の膏薬は製造も貯蔵も非常
に難しい。なんとなればかかる膏薬は比較的多量のニコ
チンを含み、ニコチンをその貯蔵寿命中保持し、かつ皮
膚に適用するとき安全でコントロールされた方法でそれ
を放出しなければならないからである。
上記の精力的な議論は経皮ニコチン膏薬、特に長時間
有効な膏薬を設計し開発する際に遭遇する特別の困難性
を明らかにするためである。仮定の経皮系によって提供
され得る利点の認識は、作動し得る系をつくることがで
きる技術を有することは全く異なることである。また非
コントロール放出系または短時間有効である系の知識を
有することは、1日以上もの時間有効な用い得る系を提
供する技術を有することは全く異なることである。出願
人の知る限りでは、安全で有効なニコチン用量を12時間
以上も持続させ得る経皮ニコチン供給系は利用されてお
らず、かかる系についての記述も発表されていない。
〔発明の概要〕
本発明は12時間以上、好ましくは24時間有効であるに
足るニコチンを保持、供給できる経皮膏薬である。従っ
て本膏薬は放出がコントロールされた薬物の供給系の主
な利点、(例えば使用者に喜ばれる、ニコチンの安定血
漿レベル、便利さ、患者の受容、減じられた副作用等を
可能にする。これらの重要な利点は本発明を、当分野で
既知の他のタイプのニコチン膏薬から区別する。本膏薬
はニコチン補給所が、それを通してニコチンがコントロ
ールされた速度で拡散する非多孔性ポリマー膜によって
皮膚から分離されている貯蔵所系形態を取ることができ
る。膏薬はポリマー材料中へのニコチンの単一相溶液ま
たは混合物よりなる一体性マトリックスの形態であって
もよく、その場合、ニコチンは溶液を通しての拡散によ
って放出される。第3の可能な態様はポリマー溶液を通
しての拡散及びポリマー膜を通しての拡散によってニコ
チンが放出される組合せ系を包含する。ポリマー担体中
ニコチンの一体物を用いる態様が特に好ましい。なぜな
らかかる態様は先行技術によって認識されない他の特別
の利点ももたらすからである。第1に、ニコチンの化学
活性が減じられ、その結果皮膚の刺激または粘着剤もし
くは他の成分の攻撃に関係なく問題が対応して減じら
れ、第2にニコチンはかように保持されているので、仮
に膏薬が咀しゃくされまたのみ込まれてもニコチンが一
気に放出され得ない。
本発明の膏薬は少なくとも12〜24時間の間、喫煙者に
よって吸収されるのと同量のニコチンを保持できるニコ
チン補給層を有する。この層の一方の面は閉鎖性裏張り
と接触している。裏張りはニコチン非透過性で、使用中
周囲環境への蒸発によるニコチンの損失を防止する。該
層の他方の面は使用者の皮膚に面する。特定の態様によ
ればこの層は、必須ではないが、ポリマー膜、医用テー
プ層または連続もしくは不連続の粘着剤層によって皮膚
との直接接触から分離できる。膏薬の第3の要素は膏薬
からのニコチンの拡散速度をコントロールする手段であ
る。この手段はポリマー膜、好ましくは非孔性ポリマー
膜、ニコチンが溶解しまたは分散しているポリマー溶
液、またはこれらの組合せの形態を取ることができる。
本発明の膏薬は、皮膚に対し膏薬を密接して保持する
他の付着手段も当分野では考えられるが、通常粘着剤に
よって使用者の皮膚に付着させる。
かくして本発明の目的は喫煙によるニコチンの1日の
吸込みに代替できる経皮性ニコチン膏薬を提供すること
である。
本発明のさらなる目的は12時間以上有効な経皮性ニコ
チン膏薬を提供することである。
本発明のさらなる目的はニコチン耽溺症の患者を治療
するのに用いることができる経皮性ニコチン膏薬を提供
することである。
本発明のさらなる目的はニコチン体質を満足すること
ができる経皮性ニコチン膏薬を提供することである。
本発明のさらなる目的はニコチンの1日の供給を保持
できる経皮性ニコチン膏薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は長時間の貯蔵中そのニコチン
負荷を維持する経皮性ニコチン膏薬を提供することであ
る。
本発明のさらなる目的は生体内皮膚流量と同じ程度の
生体外流量でニコチンを放出する経皮性ニコチン膏薬を
提供することである。
本発明のさらなる目的は生体内皮膚流量より少ない生
体外流量でニコチンを放出する経皮性ニコチン膏薬を提
供することである。
本発明のさらなる目的は過剰用量の危険をさけるか最
小にする経皮性ニコチン膏薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は皮膚刺激をさけるかまたは最
小にする経皮性ニコチン膏薬を提供することである。
本発明のさらなる目的はニコチンによる成分攻撃をさ
けるかまたは最小にする経皮性ニコチン膏薬を提供する
ことである。
本発明のさらなる目的は長時間に亘って安定な血漿ニ
コチンレベルを維持できる経皮性ニコチン膏薬を提供す
ることである。
本発明のさらなる目的は喫煙者の朝の渇望を減ずるか
なくす経皮性ニコチン膏薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は使用者に容易に受け入れられ
る経皮性ニコチン膏薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は小さくて目立たない経皮性ニ
コチン膏薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は1日あたりで取り換えられる
経皮性ニコチン膏薬を提供することである。
本発明のさらなに目的は非喫煙関連治療適応症に対し
ニコチンを投与する方法を提供する。
本発明のさらなる目的及び利点は本発明の記述から当
業者にとって明らかになるであろう。
本発明でいう「ニコチン」は純粋なニコチンまたはそ
のいずれかの化合物を意味する。
本発明でいう「長時間」は約12時間以上を意味する。
本発明でいう「一体物」(monolith)はニコチンとポ
リマー担体の単一相組合せを意味する。
本発明の基本的態様を図1に示す。この図面について
言及すると、ニコチン施与膏薬1は不透過性裏張り層
2、及びニコチンの補給所として役立つと共にそれが皮
膚に拡散する速度をコントロールする一体式マトリック
ス層3よりなる。
不透過性裏張り層2は使用にあたって膏薬の皮膚に面
しない面、すなわち皮膚に遠位の面として定義される。
裏張り層の機能は環境へのニコチンの損失を防止する閉
鎖性層を提供すること、及び膏薬を保護することであ
る。従って選ばれる材料はニコチン抵抗性であって、最
小のニコチン透過性を示さなければならない。裏張り層
は紫外線に晒したときにニコチンが分解しないよう不透
明でなければならない。裏張り材料は理想的にはその上
にニコチン含有マトリックスを流延でき、それをしっか
りと結合させることができる支持体を形成するべきであ
る。好ましい材料はポリエステルまたはアルミニウム処
理したポリエステルである。ポリエステルは0.2μg・1
00μm/cm2・h以下のニコチン透過性を有する。好まし
い裏張りは、例えば3M社からスコッチパック(Scotchpa
k )1005または1109として市販されている、ポリエス
テル医用フィルムである。本発明者等はニコチンを真に
十分透過しないで貯蔵または使用中ニコチン負荷を十分
に維持する材料は比較的少ないと思うが、用い得る他の
低透過性材料としては、例えば金属箔、金属化ポリホイ
ル(polyfoils)、ポリエステル含有複合フィルムもし
くはホイル、テフロン(ポリテトラフルオロエチレン)
型材料、または同じ機能を発揮し得る同等物が挙げられ
る。裏張りに直接マトリックスを流延する方法の代替と
して、ポリマーマトリックスを別個に流延し、ついで裏
張り層に固着させてもよい。
ニコチン一体層3はポリマーマトリックス中に十分に
分散した、または好ましくは溶解したニコチンよりな
る。一体層は以下のようにして調製し得る。まずポリマ
ーマトリックス材の溶液を作製する。好ましくは液体の
ニコチンをポリマー溶液に加え、混合物を均質化する。
溶液中のニコチンの重量%は仕上げた一体物中での望ま
れる負荷に従って変化させ得る。移入し得るニコチン量
の上限は溶液の安定性によって決定される。約50wt%以
上のニコチンの場合、一体物はポリマー中のニコチンよ
りむしろニコチン中ポリマーの溶液となり、使用ポリマ
ーによっては、溶液が流延後のゲル形態または流体形態
中に残存するので、もはや安定なフィルムを流延し得な
い点に達する。一体物溶液は型に流し込むか、または単
独でまたは望まれる裏張り材料上に流延することができ
る。流延物はついで被覆し、溶媒を室温で蒸発させる。
溶媒蒸発後、一体物を代表的には厚さ約50〜800μmの
ポリマーフィルムの形態にする。決められた目的とする
総ニコチン負荷に対して、負荷パーセントは一体物の厚
さを変化させることによって変化させ得ることが理解さ
れよう。一体物を裏張り層と別個に形成させる態様にお
いては、裏張りは例えば流延フィルムの一方の面に片面
閉鎖性医用粘着テープ層を付着させることによって行う
ことができる。一体物中の総ニコチン含量は1日の供給
を与えるのに十分な量とすることができる。この量はニ
コチンに対する使用者の必要性による。おおよそのとこ
ろ、5〜50mgの間の供給負荷が喫煙停止療法において適
当である。しかしながら、患者が殆どニコチン離れして
いる場合、喫煙の一部置換が目的の場合、または膏薬を
喫煙停止以外の治療用途に用いる場合にはより小さな負
荷の膏薬も用い得る。理論上はより大なる負荷を有する
このタイプの膏薬も作製し得るが、毒性災害の観点から
約50mgより大なる供給ニコチン含量はさけるのが望まし
い。作製する膏薬中のニコチン量は供給負荷を越えても
よい。これは膏薬が消費されてくるとすべてのニコチン
を除去するには不十分な濃度勾配となり、膏薬の活性が
有用なレベルより下がるからである。
一体式態様の特徴はそれらが皮膚刺激及び潜在的毒性
の問題に対する解決策を提供することである。皮膚に対
するニコチンの活性は一体物中のニコチン濃度に対応す
る。30wt%のニコチン含量を有する一体物は皮膚に対
し、純粋なニコチンの活性ではなく、皮膚刺激の実質的
減少または除去を伴った30%溶液の活性を示す。ニコチ
ンの放出メカニズムは濃度勾配下での拡散である。従っ
て、仮に膏薬が摂取されたとしても、ニコチンの放出は
除放的であり、罹災者は非常に大なる毒性のまたは致死
的単位用量に晒されない。ニコチンが吸収剤材料に保持
されているか、または他の液もしくはゲルと混合されて
いる系はかかる利点を有さない。
使用者が膏薬を正しく使用する場合に毒性用量に晒さ
れないようにするために、膏薬からの生体外ニコチン流
量は一定の限度内に納めなければならない。ニコチンは
非常に皮膚透過性で、非常に毒性が強く、また非常に刺
激的なので、これは大抵の毒物よりニコチンについては
より重要な問題である。このことは他の経皮投与剤の皮
膚を通しての平均浸透速度をニコチンと比較すれば理解
されよう。例えば、ニトログリセリンは10−25μg/cm2
・h、スコポラミンは2−8μg/cm2・h、エステトジ
オールは0.01−0.03μg/cm2・h及びクロニジンは0.5μ
g/cm2・hの皮膚流量を有するのに対し、ニコチンの皮
膚流量は約100−300μg/cm2・hである。これらはおお
よその数字であることを理解して頂きたい。当分野で認
識されている問題の1つは、皮膚透過性が個人間で及び
同じ個人の異なる皮膚部位間でそれぞれ20倍以上異なり
得ることである。従って、例えばニトログリセリンの場
合、平均より10倍大きな皮膚透過性を有する特異的な個
人が皮膚透過性と同じかそれ以上の生体外流量を有する
経皮系を用いる場合、100−250μg/cm2・hの薬物に晒
されることになる。他方、面積10cm2、生体外放出2mg/c
m2・hのニコチン膏薬を用いる同じ個人は実質上致死量
領域にある、1時間10mgニコチンを吸収することにな
る。従って、大きなニコチン負荷を有する膏薬はそれか
らの生体外流量が平均皮膚透過速度の約10倍、好ましく
は約5倍、より好ましくは約等倍を越えないよう、負荷
の放出をコントロールできねばならない。もちろん、膏
薬からの生体外流量が皮膚透過速度より小さく、全身吸
収が皮膚より膏薬によってコントロールされる場合の態
様も、全身ニコチンレベルを個人に必要な最低レベル以
上に保持できる限り採用し得る。
ポリウレタンはニコチンと安定な溶液を形成し、適当
なニコチン透過性を示すので、一体フィルム形成のため
の好ましいポリマーである。ポリウレタンはポリエーテ
ルまたはポリエステルタイプのものを用いることができ
る。ポリエーテルタイプのポリウレタンは一般にポリエ
ステルタイプのものより不活性で生医学用途により適し
ているので好ましい。ポリエーテルタイプポリウレタン
は代表的にはヒドロキシ末端ポリエーテルオリゴマーと
ジイソシアネートとを以下の反応HO−R−OH+OCN−
R′−NCO(−O−R−OCONH−R′−NHCO−)(式中、
Rはポリエーテル基である)に従って反応させることに
より製造する。このプレポリマーはRが小さな別のジオ
ール例えば1,4−ブタンジオールとさらに反応させて熱
可塑性弾性ポリマーとする。このポリマーの性質はポリ
エーテルとブタンジオールの比率を調整することにより
調整できる。医療用に認定された等級のこのタイプのポ
リマーはダウケミカル社(ミッドランド、ミシガン)か
らのペレタン(pellethane )の商品名のもとに購入し
得る。異なる硬さのものが利用でき、より柔らかい等級
のものが、溶解し易く扱い易いので、本発明では一般に
好ましい。ポリウレタンを溶解するのに用いられる溶媒
はテトラヒドロフラン(THF、T425−4、フィッシャー
科学(Fischer Scientific)、スプリングフィールド、
ニュージャージー)、ジメチルクロライド(DML)及び
ジメチルホルムアミド(DMF)を包含する。テトラヒド
ロフランは蒸発後残渣が1.5wt%を越えないことを条件
に医療用材料としての使用が認められている。溶媒中の
ポリウレタン濃度はできるだけ高くすることが一般に望
ましく、その場合蒸発させなければならない溶媒量を最
少にし得る。同等の一体物形成性及びニコチン流出性を
示し得るポリウレタン以外の他のポリマーも本発明の範
囲内である。用い得る例は目的とするニコチン負荷、フ
ィルム厚さ等によって変わるが、メタクリレートポリマ
ー(例えばポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタ
クリレート)またはエチレン−アクリル酸ポリマー、ま
たは機能的等価物を包含する。
本発明の別の態様を図2に示す。この図面によると、
ニコチン調剤膏薬又は不透過性裏張り層2、ニコチン供
給所5及びポリマー膜6よりなる。裏張り層は上述の一
体物態様について使用したのと同様でよい。供給所は種
々の形態、例えば純ニコチン、液体もしくはゲル化担体
で希釈したニコチン、または微孔性マトリックスの孔中
に含有されたニコチンの形態を取ることができる。これ
らの供給所系は図1の一体式態様と、供給層の機能がニ
コチンの補給所であり、かつニコチンを膜層とよく接触
させることである点において区別される。供給層は速度
コントロール機構に対し測定し得る程度に貢献しない。
膏薬の変更を防止し、内容物の誤用を防止するため、ニ
コチンをエトスコーン(Etscorn)への米国特許第4,59
7,961号の6欄1−10行(ここに参考文献として加入)
に記載された他の材料と混合することが望ましい。膏薬
に軽い喫煙者を満足させる場合、治療の後期で使用する
場合等、比較的少量のニコチンを負荷させる場合には、
ニコチンは常法通り微孔性膜の孔に保持して膜層と接触
させることができる。本発明者らは微孔性ナイロン円板
を使用できることを見い出した。円板はまた、膏薬が偶
然破壊された場合、使用者が高用量のニコチンに晒され
る危険を減ずる。ポリマー膜層6は膏薬から皮膚へのニ
コチン流量を調節する速度コントロール手段である。適
当な材料の選択の基準は上記背景の項で論じた基準、す
なわちニコチンによる攻撃に対する抵抗性、及びニコチ
ンに対する適当な透過性の保有である。選ばれるポリマ
ーはまた他の成分と適合性があり、また膏薬の作製にお
いて用いられる標準的技術、例えば流延もしくはヒート
シールを適用できるものでなければならない。密度の大
きな非孔性膜が微孔性材料より実質上有利である。微孔
性膜は膏薬の内容物を孔流出によって放出する。従って
孔の部分において皮膚はニコチンそのものに晒される。
また、ニコチンのような揮発性液体の場合には孔を通し
ての流れが急速に起こり、その結果系は急速に消耗し皮
膚は膏薬の活性よりも多量のニコチンでみたされる。非
多孔性フィルムを通してのニコチンの拡散は、対照的
に、ニコチンのフィルムへの溶解によって起こり、つい
で濃度勾配下の拡散が起こる。適当な透過性を有する膜
を選択し、適当な厚さの膜を作製することによって、ニ
コチン負荷を徐々に12または24時間以上安全なコントロ
ールした方法で放出することができる系を調えることが
できる。さらに、溶解/拡散機構は患者の皮膚を過剰量
のニコチンそれ自体に晒すことから保護する。精力的な
実験に基づき、本発明者らは好ましい膜ポリマーは低、
中もしくは高密度市販ポリエチレンであると考える。特
に好ましいのはデュポン社(カナダ)からスクレア−フ
ィルム(Sclair film )の商品名のもとに入手し得る
等級のもの、またはコンソリデーテドサーモプラスティ
クス社から入手得るものである。他の可能な膜材料はナ
イロン6,6等のポリアミド、またはある等級のエチレン
−酢酸ビニルコポリマーである。これらの機能的同等物
は本発明範囲内に入る。膜層は有機溶媒中の選ばれたポ
リマーの溶液を調製し、ガラス板上に流延するか型に流
し込み、乾燥して溶媒を蒸発させることによって形成す
ることができる。仕上げたフィルムの厚さは目的とする
ニコチン流量を与えるよう調整する。一般に、経皮性膏
薬に用いる膜は約5μm〜約200μmの厚さを有する。
別法としてすでにフィルム形態にある膜を購入してもよ
い。このタイプの経皮性膏薬は膜層に裏張りを膏薬の周
辺に沿ってヒートシールすることによって調製できる。
ニコチン処方物はヒートシール前または後に加えること
ができる。処方物をヒートシール前に加える場合、ニコ
チン保持のための孔を形成させるよう裏張りを形づくる
か、またはニコチンをゲル化させるのが適当である。処
方物をヒートシール後に移入する場合にはヒートシール
処理によって形成された小袋にニコチンを注入し、注入
孔をシールする。
一体式態様において論じたごとく、本発明の膏薬は致
死量の50%以上の総ニコチン負荷を保持することがしば
しば要求される。従って、膏薬が皮膚へのニコチン流量
を常に安全な限界内にコントロールすることができるこ
とが重要である。この観点から、貯蔵所タイプの態様は
一体系に比し有利である。この利点は、未希釈ニコチン
が膜の貯蔵所側に接触して残存している限り、膜を通し
てニコチン流量は膏薬の寿命中比較的一定に残存するこ
とである。他方、一体式態様は、一体物の皮膚により近
い部分の薬物が涸渇してくるので、しばしば時間と共に
流量が低下する。上述のごとく、これらの考察は他の多
くの物質よりニコチンを投薬する場合により重要とな
る。生体外でテストした経皮性膏薬がその総薬物負荷の
実質的部分を最初の数時間内に平均皮膚透過速度より数
倍速い流量で供給すると仮定しよう。その後生体外流量
は膏薬が消費されるまで平均皮膚透過速度よりずっと低
いレベルに低下する。この膏薬を使用者に適用すると、
皮膚は薬物で飽和され、薬物はその使用者の皮膚透過性
によって決定される速度で皮膚を通過するであろう。典
形的には薬物の「補給所」は皮膚内に構築され、薬物は
この補給所から徐々に全身循環に移行することとなろ
う。異常に高い皮膚透過性を有する個人は低い皮膚透過
性を有する個人より早くより大きな皮膚補給所を構築す
るであろう。ニコチンより毒性が少なく、皮膚への刺激
が少なく、及び/またははるかに低い皮膚透過性を有す
る薬物にとっては、この「皮膚補給所」現象は全く受容
できるか、むしろ好ましいかもしれない。なぜなら、皮
膚補給所は膏薬からの流量の低下と釣り合いを示す傾向
があるからである。現在利用できる多くの経皮性膏薬は
この効果を示し、満足に機能する。しかしながら、ニコ
チンについては事情が異なる。皮膚刺激または過剰用量
の危険を伴う、この高い最初の薬物流量をさけることが
できる膏薬が望まれる。膏薬からの最初の一気の流量は
最大で2mg/cm2・hを越えるべきでなく、より好ましく
は1mg/cm2・hを越えるべきでない。この高い流量は4
−5時間より長く続くべきでなく、好ましくは1−2時
間より長く続くべきでない。薬物負荷、患者の皮膚透過
性及び要求される薬物流量に従って、この限界内に止ま
らせることは貯蔵所タイプの膏薬ではより容易である。
しかしながら、膏薬が損傷を受けたり摂取された場合の
不測の過剰用量の危険は一体式態様の場合の方が少な
い。従って、一方または他方の膏薬が好ましく指定され
る場合があり得る。
貯蔵所系を一体系の両方の利点を活用する方法として
本発明者らは図3に示す態様が特に好ましい態様である
と考える。この図面に従えば、ニコチン投薬膏薬7は不
透過性裏張り2、一体式マトリックス層3及びポリマー
膜層8よりなる。裏張り及び一体層は図1の態様につい
て記述したようにして選択し調製する。膜層は図2の態
様について記述したようにして選択し調製することがで
きる。別法として及び好ましくは、膜層は医療用両面粘
着テープの形態を取り、これを仕上げした一体物の皮膚
に面する面に付着させる。このテープがニコチン透過性
に対する抵抗性を提供するポリマー支持材料を含有して
いる場合には、この粘着層は一体式材料と同じオーダー
かまたはより小さなニコチン透過性を有することがで
き、その結果粘着層は膏薬からのニコチンの流出を制限
する薄膜として役立つ。この系は一体物/貯蔵所混合系
として機能し、そこではニコチン放出特性は一体物ポリ
マーと膜ポリマーの両方に依存する。この方法で使用す
る好ましいテープはポリエチレン支持体を有するテープ
であり、具体的にはいずれも3M社から販売されている、
3M−1509(中位の密度のポリエチレンを厚さ75μmの医
療用テープ)及び3M−1512(38μm厚のポリエチレンテ
ープ)が挙げられる。このテープによって作出される透
過に対する付加的抵抗は膏薬内のニコチン負荷を保持す
るのに役立ち、また開始時の高い薬物流出を緩和する。
この態様は一体物のニコチン負荷パーセントが、例えば
30wt%以上と高い場合、または総ニコチン負荷が、例え
ば30mg以上と高い場合特に有用である。このような量の
ニコチンを有する系は皮膚への適用開始時に低ニコチン
含量の系より大きな洪水効果を示す傾向がある。膜/テ
ープ層による付加的抵抗は開始時ニコチン流量を治療上
許容し得る範囲内に保つのに有用である。この態様によ
る他の利点は一体物中のニコチン濃度に対応するニコチ
ン活性であり、その結果、皮膚刺激及び粘着剤の分解が
最小化される。膏薬が損傷を受けまたたとえ呑み込まれ
たとしても、一体物はそのニコチン負荷を一気に放出で
きないのでニコチン過用量の危険は軽減される。
本発明の膏薬は使用に際して種々の方法で、例えば粘
着剤で全体的にまたは部分的に被覆された多孔性もしく
は非孔性の上張り(overlay)によって、膏薬と皮膚と
の間の粘着剤層によって、または膏薬の周辺に沿った環
形の粘着剤によって、使用者の皮膚と接触状態に保持す
る。粘着剤医療用テープを有する貯蔵所/一体物混合態
様はさらなる粘着剤を要しないことはいうまでもない。
粘着剤層が膏薬の必須部分として含有される場合に
は、該粘着剤はニコチン適合性でかつ有用なニコチン流
量を可能にするものでなければならない。粘着剤はさら
に経皮性膏薬に用いられる粘着剤の一般的条件、例えば
生体適合性、適用及び除去の容易さ等を満足しなければ
ならない。本発明の実施に際して使用する適当な粘着剤
は医療用に認可された感圧粘着剤を包含する。ニコチン
によって攻撃されないアミン抵抗性粘着剤が好ましい。
一連のシリコーンベースアミン抵抗性医療用粘着剤がバ
イオプサ(BIO PSA)の商品名の下にダウコーニング(D
ow Corning)社から販売されている。またアミン抵抗性
のアクリレートタイプの粘着剤も使用できる。粘着剤層
は膜または一体物の皮膚側面に薄いフィルムとして直接
流延できる。別法として、ニコチン流量コントロール性
を有するかまたは有しない医療用粘着テープも使用し得
る。
製造後の膏薬からのニコチンの損失は最少に食い止め
ねばならない。通常、膏薬の皮膚側面を膏薬を使用する
まで剥離条片で被覆する。何度も強調するが、ニコチン
は揮発性であるので、貯蔵中のニコチン負荷の膏薬内へ
の保持のためには外側の層が極度にニコチン抵抗性でニ
コチン不透過性であることを要する。従って剥離条片は
裏張り層と同じ性質を有するべきであり、同じ材料が好
ましい。
本発明の膏薬は喫煙停止療法が経皮性膏薬の1日1回
の適用で行われることを可能にする。その時間内に膏薬
によって放出されるニコチンの総量は使用者のニコチン
嗜癖の程度によって変化するが、1日5−50本の喫煙
(紙巻きタバコ(cigarette))に相当する略5−50mg
の範囲が適当である。膏薬からの生体外流量は膏薬の寿
命約800μg/cm2・h以下、好ましくは600μg/cm2・h、
より好ましくは400μg/cm2・h以下に止めるべきであ
る。有用な全喫煙停止療法のためには膏薬からの最小生
体外流量はすべての時間に亘って約20μg/cm2・h以
上、好ましくは50μg/cm2・h以上であるべきである。
もっとも好ましい流量域は50−300μg/cm2・hである。
大量のニコチン負荷のため開始時の爆発的効果を避ける
のは不可能かも知れないが、膏薬からのこの爆発的流量
は生体外で最大2mg/cm2・hを越えるべきでなく、より
好ましくは生体外で1mg/cm2・hを越えるべきでない。
この高い流量は4−5時間より長く続くべきでなく、好
ましくは1−2時間より長く続くべきでない。これらの
制限内に止まることによって、及びもっとも好ましくは
ニコチン流量を使用全時間中800μg/cm2・h以下に保つ
ことによって、異常に透過性の皮膚を有する患者も毒性
用量を被ることがない。膏薬の大きさは供給するニコチ
ンの量によって変化する。平均的な個人の皮膚を通して
のニコチン流量は約100−300μg/cm2・hである。従っ
て、24時間で25mgを供給するためには、膏薬は約3−10
cm2の皮膚接触面積を有せばよい。患者の受容及び従順
を最大にするため及び皮膚刺激を最小にするため、膏薬
サイズは約25cm2の最大皮膚被覆面積を越えるべきでは
ない。本発明者らによって教示される系及び放出特性に
ついては膏薬サイズは1−10cm2、好ましくは2−10cm2
の範囲に保てるべきである。
ニコチン軟溺性を治療すること以外の適用も意図され
る。例えば本発明の膏薬はタバコの消費をなくすのでは
なく削減するために、または肺に損傷を与えない方法で
ニコチンを供給するために用いることができる。これら
の場合においては、より少量のニコチン負荷、例えば12
−24時間あたり1−5mgを供給する膏薬が適用である。
ニコチンはもし安全及び有効に投与できるなら他の治療
用途を有することができることが文献に記載されてい
る。例えば米国特許4748181はニコチンによる高血圧の
治療を記述し、西独特許公告DE3438284はニコチンが食
欲抑制剤であることを指摘し、また他の多くの治療特性
が時々ニコチンのせいにされる。ニコチンの治療用途が
見い出される場合には必ず安全で便利な投与方法は本発
明の膏薬を用いる方法であると予見される。
本発明を例示的であって限定的でない実施例1−28に
よってさらに説明する。
実施例1 ニコチン適合性 多くの通常のポリマーのニコチン攻撃に耐える能力を
該ポリマーのサンプルを純粋な液体ニコチンに少なくと
も2日浸漬することによって評価した。結果を表1に要
約する。
上に見られるごとく、多くの材料がニコチンへ晒すこ
とによって膨潤し、分解しまたは溶解する。
実施例2−6 一体式膏薬を以下のようにして調製した。ニコチン負
荷ペレタン2363−80AEをペレタン球粒をテトラヒドロフ
ランに混合し、液体ニコチンを10wt%になるよう加え、
瓶ローラー(bottle rollar)上で3日間撹拌すること
によって調製した。裏張り材料等級の3M−1005の層をペ
トリ皿中に置き(be spread)、該マトリックス混合物
で被覆した。ペトリ皿にふたをし(be covered)、マト
リックスを放置して溶媒が室温で蒸発するにまかせた。
面積3.88cm2の膏薬を仕上げたマトリックスから切り出
し、考案物放出速度測定を以下のようにして行った。各
テスト考案物を等張食塩水(an isotonic saline solut
ion)中の金網かごに懸濁し、マグネチックスターラー
で一定に撹拌し、30℃に維持した。食塩水サンプルを周
期的に取り出してノバパック(Novapak)C18カラムを用
いるHPLC分析に付した。結果を図4の一番下の曲線で示
す。
実施例3 マトリックス混合物のニコチン含量を17wt%としたこ
とを除き、実施例2と同様にして一体式膏薬を作成しテ
ストした。放出テストの結果を図4の2番目の曲線で示
す。
実施例4 マトリックス混合物のニコチン含量を23wt%とした以
外実施例2と同様にして一体式膏薬を製造しテストし
た。放出テストの結果を図4と3番目の曲線で示す。
実施例5 マトリックス混合物のニコチン含量を33wt%とした以
外実施例2と同様にして一体式膏薬を製造しテストし
た。放出テストの結果を図4の4番目の曲線で示す。
実施例6 マトリックス混合物のニコチン含量を50wt%とした以
外実施例2と同様にして一体式膏薬を作成しテストし
た。放出テストの結果を図4の5番目の曲線で示す。
実施例7 膜流量テスト ニコチンに抵抗できると思われた有望な膜ポリマーの
ニコチン透過性をテストした。各ケースでの実験操作は
以下の通りであった。フィルムサンプルをテフロンフロ
ースル(flow−through)拡散セルに入れた。緩衝化等
張食塩水(buffered isotonic saline)をセルの底を通
して循環した。薬物溶液貯蔵所としても働くねじ込み首
(threaded neck)によって同定された各セルの底の上
に膜サンプルを置いた。膜の晒された面積は3.9cm2であ
った。膜透過性をニコチンの食塩水溶液への透過の速度
によって測定した。サンプルは以下の通りであった: ダーテック(Dartek)F101 :ナイロン6.6 スクレアーフィルム HD−2−PA :高密度ポリエチレン スクレアーフィルム LWS−2−PA:中密度ポリエチレン ヒトレル(Hytrel)5556 :ポリエステルエラス
トマー B410 :高密度ポリエチレン エルバックス(ELVAX)880 :エチレン/酢酸ビニ
ルコポリー、7.5%酢酸ビニル サラン(Saran)18L :ポリビニリデン ク
ロライド 結果を表2に要約する。
実施例8−15 貯蔵所膜 実施例8 スコッチ(Scotch )1006複合ポリエステルテープの
裏張りをエルバックス880の100μm原フィルムにヒート
シールすることにより作成した。得られた小袋に約200
μのニコチンを満たし、注入孔をホットメルト接着剤
の栓で被覆した。出来上った膏薬は4.5cm2の膜面積を有
していた。膏薬の放出特性を実施例2で記述した操作に
よってテストし、ニコチンを食塩水中に37℃で放出し
た。各3個の膏薬についての結果を図5に示す。膏薬は
2mg/cm2・h程度の非常に高い初期流量を示した。ニコ
チン負荷の半量は最初の15−20時間以内に放出された。
実施例9 実施例8に記述した膏薬作成手段及び放出テストを同
じ膜を用いて、しかし5%の懸濁ニコチンを含む20wt%
硫酸ナトリウム溶液200μの負荷を用いて繰り返し
た。結果を図6に示す。膏薬は非常に高い初期薬物流量
を示し、ついでテスト期間の残存期間約8.5μg/cm2・h
の平均流量を示した。
実施例10 微孔性ナイロン円板を有する実験的膏薬を作成した。
3.9cm2の面積を有する円板を微孔性ナイロン6,6のシー
トからパンチした。円板をダーテックF101の非孔質78μ
m厚フィルムに接着した。膜/円板組立物をスコッチ10
06または1220複合ポリエステルテープの裏張りにヒート
シールした。
完成した膏薬は3.9cm2の有効面積を有していた。膏薬
の放出特性を実施例2に記述した手順によってテストし
た。放出テストの結果を図7の一番下の曲線によって示
す。これらの膏薬からの流量は最初の10または15時間の
間約10μg/cm2・hであり、約20−25時間後には約20μg
/cm2・hに上がった。
実施例11 膜としてスクレアーフィルムHD−2−PAの22μm厚フ
ィルムを用いて実施例10の膏薬作成手順及び放出テスト
を繰り返した。結果を図7の上の曲線として示す。膏薬
からの流量は最初の60時間の間約80μg/cm2・hで略一
定であり、ついで約30μg/cm2・hに低下した。
実施例12 膜としてスクレアーフィルムLWS−2−PAの50μm厚
フィルムを用いて実施例10の膏薬作成手順及び放出テス
トを繰り返した。結果を図7の真中の曲線によって示
す。膏薬からの流量は約45−50μg/cm2・hで略一定で
あった。
実施例13 テスト膏薬を1,4または21日間貯蔵した後、実施例11
の膏薬作成手順及び放出テストを繰り返した。結果を図
8に示す。すべての膏薬は製造直後にテストした膏薬よ
り急速にニコチン負荷を放出した。1日及び4日貯蔵し
た膏薬は最初の40−50時間略一定の流量を示した。総ニ
コチン負荷の40−50%は最初の25−30時間で放出され
た。21日間貯蔵した膏薬は高い初期流量を示し、最初の
約10時間にニコチン負荷の50%を放出した。
実施例14 膜としてスクレアーフィルムHD−2−PAの100μm厚
フィルムを用い、膏薬を1,6または25日間貯蔵した以
外、実施例11の膏薬作成操作及び放出テストを繰り返し
た。結果を図9に示す。膏薬は約100μg/cm2・hの初期
流量を示し、約30−40時間後に約50μg/cm2・hに低下
した。
実施例15 膜としてスクレアーフィルムLWS−2−PAの50μm厚
フィルムを用い、膏薬を1,6または25日間貯蔵した以
外、実施例14の膏薬作成操作及び放出テストを繰り返し
た。結果を図10に示す。膏薬は約50−90μg/cm2・hの
初期流量を示し、40時間後約40−70μg/cm2・hに低下
した。
実施例16−18 粘着剤を有する貯蔵所 実施例16 実施例15に記述した膏薬作成操作及び放出テストを繰
り返した。膏薬をバイオプサ(BIO PSA)等級X7−2920
粘着剤の200μm厚フィルムで被覆し、1,6または34日貯
蔵した。結果を図11に示す。膏薬は明らかにニコチンの
粘着剤への移行の結果として、著しい初期の爆発的効果
を示した。6及び34日間貯蔵した膏薬について最初の8
時間の平均流量は160−230μg/cm2・hであった。グラ
フに見られるごとく、最初の2時間の初期流量はこれよ
りはるかに高かった。
実施例17 50μm厚の膜を用い、膏薬をバイオプサ等級X7−2920
粘着剤の200μm厚フィルムで被覆し、1,6または34日間
貯蔵する以外、実施例14の膏薬作成操作及び放出テスト
を繰り返した。。結果を図12に示す。実施例16と同様、
膏薬は著しい初期の爆発的効果を示した。平均流量は6
及び34日貯蔵膏薬について最初の8時間に亘って約200
μg/cm2・hであった。グラフに示されるごとく、最初
の2時間の初期流量は非常に高かった。
実施例18 150μm厚の膜を用い、膏薬をバイオプサ等級X7−292
0粘着剤の25μm厚フィルムで被覆し、1,8または35日間
貯蔵する以外、実施例14の膏薬作成操作及び放出テスト
を繰り返した。結果を図13に示す。より厚い膜、及びよ
り薄い粘着剤層について、爆発的効果が実質上減少し
た。8及び35日貯蔵した膏薬についての流量は最初の1
時間について共に500μg/cm2・h程度であった。最初の
5時間で放出された総ニコチンは1mg/cm2を越えなかっ
た。
実施例19−28 一体物/膜混合系 ニコチン50%を含有する一体物を実施例2と同じ一般
的操作によって作成した。実施例19については、スクレ
アーフィルムHD−2−PAの100μm厚膜を一体物上に流
延した。実施例20については、コンソリデーティド・サ
ーモプラスチック(Consolidated Thermoplastics)社
から購入したポリエチレン等級HD−106の38μm厚膜を
一体物上に流延した。実施例21及び22については、実施
例19及び20の膜をバイオプサ等級X7−2920の25μm厚膜
で被覆した。実施例23については、一体物をポリエチレ
ン両面医療用粘着剤テープ等級3M−1509で被覆した。実
施例24については、一体物をポリエチレン両面医療用粘
着剤テープ等級3M−1512で被覆した。
放出テストを前の実施例と同様に行った。種々の実施
例についての結果を図14に示す。上の曲線は膜もしくは
粘着剤を有しない、ニコチン50%を負荷した一体物から
のニコチン放出を示す。そこに見られるごとく、膜また
は膜テープの存在は安定状態の流量を50μm/cm2・h以
下に低下させる。
実施例25−28 実施例2に記述されたと同様な一般的手法によって、
ニコチン40%を含有する一体物を作成した。実施例25に
ついては、1000μmの刃高で一体物を流延した。実施例
26については1500μmの刃高で一体物を流延した。実施
例27については2000μmの刃高で一体物を流延した。実
施例28については2500μmの刃高で一体物を流延した。
すべての一体物を3M−1512医療用テープで被覆した。前
の実施例と同様にして放出テストを行った。結果を図15
に示す。より著しい爆発的効果がより多くのニコチンを
含有するより厚い一体物について観察された。1500μm
流延一体物は24時間の間約500μg/cm2・hの平均流量を
維持、最初の5時間に総計で約4mg/cm2を放出した。100
0μm流延一体物は24時間の間約120μg/cm2・hの平均
流量を維持し、最初の5時間で総計約1.5mg/cm2を放出
した。
【図面の簡単な説明】
図1は不透過性裏張り及び一体式ニコチン含有マトリッ
クスを含有する本発明の態様を示す。 図2は不透過性裏張り、ニコチン補給所及び速度コント
ロールポリマー膜を含有する本発明の態様を示す。 図3は不透過性裏張り、一体式ニコチン含有マトリック
ス及びポリマー膜を含有する本発明の態様を示す。 図4はポリウレタン/ニコチン一体物について時間に対
する合計ニコチン放出のグラフである。 図5は200μの純ニコチンを含有する、膜面積4.5cm2
の膏薬から100ミクロン厚のエルバックス(Elvax)880
膜を通してのニコチン供給のグラフである。 図6は20wt%硫酸ナトリウム溶液中ニコチンの5%懸濁
液200μを含有する膏薬から100ミクロン厚のエルバッ
クス880膜を通してのニコチン供給のグラフである。 図7はナイロンまたはポリエチレン膜を有する膏薬から
のニコチン供給のグラフである。ニコチン含量は20−25
mgで膏薬面積は3.9cm2である。 図8は1,4または21日間貯蔵した高密度ポリエチレン膜
を有する膏薬からのニコチン供給のグラフである。 図9は1,6または25日間貯蔵した高密度ポリエチレン膜
を有する膏薬からのニコチン供給のグラフである。 図10は1,6または25日間貯蔵した中密度ポリエチレン膜
を有する膏薬からのニコチン供給のグラフである。 図11は中密度ポリエチレン膜及び200ミクロン厚の粘着
剤層を有する膏薬からのニコチン供給のグラフである。 図12は高密度ポリエチレン膜及び200ミクロン厚の粘着
剤層を有する膏薬からのニコチン供給のグラフである。 図13は高密度ポリエチレン膜及び25ミクロン厚の粘着剤
層を有する膏薬からのニコチン供給のグラフである。 図14はポリエチレン膜またはポリエチレン医用テープを
用いる、50%ニコチン負荷を含有する一体物/膜混合膏
薬からのニコチン供給のグラフである。 図15はポリエチレン膜またはポリエチレン医用テープを
用いる、40%ニコチン負荷を含有する一体物/膜混合膏
薬からのニコチン供給のグラフである。
フロントページの続き (72)発明者 フランク コッチンク アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94537 フリーモント バーリントン テラス 2637 (72)発明者 カール ワン アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94303 パロ アルト エンバーカデロ ロード 972 (56)参考文献 特開 昭61−251619(JP,A) 特表 平1−503706(JP,A) 国際公開88/1516(WO,A1) 国際公開89/7959(WO,A1)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】(a)皮膚に面する面と皮膚から遠位の面
    を有するニコチン補給層であって、膏薬からのニコチン
    の有用な生体外流量を12時間以上維持するに十分な量の
    ニコチンを含有し、かつ、ポリウレタンから製造された
    一体物層である該補給層; (b)皮膚遠位面の補給層と接触しこれを被覆する閉鎖
    性裏張り層;及び (c)皮膚に面する面からのニコチンの拡散を、5時間
    以下の第1の時間の間2mg/cm2・h以下の第1の生体外
    流量にコントロールし、ついで7時間以上の第2の時間
    の間20〜800μg/cm2・hの第2の生体外流量にコントロ
    ールする速度コントロール手段、 を含むことを特徴とする経皮性膏薬。
  2. 【請求項2】速度コントロール手段が皮膚に面する面の
    補給層と接触するニコチン透過性ポリマー膜よりなる請
    求項1の膏薬。
  3. 【請求項3】速度コントロール手段が補給層と一体とな
    ったニコチン透過性ポリマーよりなる請求項1の膏薬。
  4. 【請求項4】速度コントロール手段が補給層と一体とな
    ったニコチン透過性ポリマーと皮膚に面する面の補給層
    と接触するニコチン透過性ポリマー膜との組合せよりな
    る請求項1の膏薬。
  5. 【請求項5】補給層がニコチンを分散させた多孔性材料
    よりなる請求項1の膏薬。
  6. 【請求項6】第1の生体外流量が1mg/cm2・h以下であ
    る請求項1の膏薬。
  7. 【請求項7】第1の時間が1時間以下であり、第2の時
    間が11時間以上である請求項1の膏薬。
  8. 【請求項8】(a)皮膚に面する面と皮膚から遠位の面
    を有するニコチン補給層であって、膏薬からのニコチン
    の有用な生体外流量を12時間以上維持するに十分な量の
    ニコチンを含有し、かつ、ポリウレタンから製造された
    一体物層である該補給層; (b)皮膚遠位面の補給層と接触しこれを被覆する閉鎖
    性裏張り層;及び (c)皮膚に面する面からのニコチンの拡散を12時間以
    上の間20〜800μg/cm2・hの生体外流量にコントロール
    する速度コントロール手段、 を含むことを特徴とする経皮性膏薬。
  9. 【請求項9】速度コントロール手段が、ポリウレタン、
    メタクリレートポリマー又はエチレンアクリル酸ポリマ
    ーより選ばれるポリマーから製造される請求項1又は8
    に記載の経皮性膏薬。
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Families Citing this family (143)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6139868A (en) * 1986-08-28 2000-10-31 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Transdermal therapeutic system, its use and production process
AU622162B2 (en) * 1988-04-22 1992-04-02 Ciba-Geigy Ag Transdermal monolith systems
US5004610A (en) * 1988-06-14 1991-04-02 Alza Corporation Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system
AU682813B2 (en) * 1988-06-14 1997-10-23 Alza Corporation Subsaturated transdermal delivery device
US5077104A (en) * 1989-12-21 1991-12-31 Alza Corporation Nicotine packaging materials
US5071704A (en) * 1990-06-13 1991-12-10 Fischel Ghodsian Fariba Device for controlled release of vapors and scents
US5455043A (en) * 1990-06-13 1995-10-03 Fischel-Ghodsian; Fariba Device for controlled release of vaporous medications through nasal route
US5512292A (en) * 1990-10-29 1996-04-30 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations methods and devices
US5403595A (en) * 1991-05-07 1995-04-04 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for smoking cessation
US5402777A (en) * 1991-06-28 1995-04-04 Alza Corporation Methods and devices for facilitated non-invasive oxygen monitoring
NZ244760A (en) * 1991-10-18 1997-02-24 Alza Corp Transdermal administration of melatonin; device comprising melatonin with skin permeation enhancer and melatonin impermeable backing on skin-distal device surface
AU664214B2 (en) * 1991-11-13 1995-11-09 Elan Corporation, Plc Drug delivery device
US6010715A (en) * 1992-04-01 2000-01-04 Bertek, Inc. Transdermal patch incorporating a polymer film incorporated with an active agent
CA2075517C (en) * 1992-04-01 1997-03-11 John Wick Transdermal patch incorporating a polymer film incorporated with an active agent
US5780051A (en) * 1992-04-02 1998-07-14 Dynagen, Inc. Methods and articles of manufacture for nicotine cessation and monitoring nicotine use
US5900250A (en) * 1992-05-13 1999-05-04 Alza Corporation Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for oxybutnin
WO1993023025A1 (en) * 1992-05-13 1993-11-25 Alza Corporation Transdermal administration of oxybutynin
US5883115A (en) * 1992-11-09 1999-03-16 Pharmetrix Division Technical Chemicals & Products, Inc. Transdermal delivery of the eutomer of a chiral drug
US5762952A (en) * 1993-04-27 1998-06-09 Hercon Laboratories Corporation Transdermal delivery of active drugs
US6602892B1 (en) 1993-06-10 2003-08-05 David P. L. Sachs Methods for nicotine replacement dosage determination
US5451407A (en) * 1993-06-21 1995-09-19 Alza Corporation Reduction or prevention of skin irritation or sensitization during transdermal administration of a irritating or sensitizing drug
ATE149349T1 (de) * 1993-06-25 1997-03-15 Alza Corp Einarbeitung eines poly-n-vinylamids in ein transdermales system
AU7323794A (en) * 1993-07-09 1995-02-06 Cygnus Therapeutic Systems Method and device for providing nicotine replacement therapy transdermally/transbuccally
US5362496A (en) * 1993-08-04 1994-11-08 Pharmetrix Corporation Method and therapeutic system for smoking cessation
DE4332094C2 (de) * 1993-09-22 1995-09-07 Lohmann Therapie Syst Lts Lösemittelfrei herstellbares Wirkstoffpflaster und Verfahren zu seiner Herstellung
DE69420419T2 (de) * 1993-09-29 1999-12-23 Alza Corp Hautpermeabilitaetserhöher bestehend aus monoglycerid/laktat estern
AU676430B2 (en) * 1994-03-07 1997-03-06 Theratech, Inc. Drug-containing adhesive composite transdermal delivery device
US5547681A (en) * 1994-07-14 1996-08-20 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Dermal patch
US6572879B1 (en) * 1995-06-07 2003-06-03 Alza Corporation Formulations for transdermal delivery of pergolide
US5785991A (en) * 1995-06-07 1998-07-28 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate
US6093419A (en) * 1995-06-07 2000-07-25 Lectec Corporation Compliance verification method and device in compulsory drug administration
US5716635A (en) * 1995-07-19 1998-02-10 M. E. Cody Products, Inc. Plantago major transdermal patch for use in treating a tobacco or nicotine habit
US5840327A (en) * 1995-08-21 1998-11-24 Alza Corporation Transdermal drug delivery device having enhanced adhesion
US6512010B1 (en) 1996-07-15 2003-01-28 Alza Corporation Formulations for the administration of fluoxetine
AUPO108596A0 (en) * 1996-07-18 1996-08-08 Collier, Gregory Treatment of obesity
AU4990797A (en) * 1996-10-24 1998-05-15 Alza Corporation Permeation enhancers for transdermal drug delivery compositions, devices, and methods
DE19650329A1 (de) * 1996-12-04 1998-06-10 Hexal Ag Flächiges selbsthaftendes Wirkstoffpflaster
DE19705138A1 (de) * 1997-02-11 1998-08-13 Lohmann Therapie Syst Lts Dehnbares transdermales therapeutisches System
US6203817B1 (en) 1997-02-19 2001-03-20 Alza Corporation Reduction of skin reactions caused by transdermal drug delivery
US6113940A (en) * 1997-03-03 2000-09-05 Brooke; Lawrence L. Cannabinoid patch and method for cannabis transdermal delivery
US6660295B2 (en) 1997-09-30 2003-12-09 Alza Corporation Transdermal drug delivery device package with improved drug stability
AU1728099A (en) 1997-12-22 1999-07-12 Alza Corporation Monoglyceride and ethyl palmitate permeation enhancer compositions
US6063401A (en) 1998-05-06 2000-05-16 M.E. Cody Products, Inc. Plantago major and hypericum perforatum compound for use in treating a tobacco or nicotine habit
MY122454A (en) 1998-06-05 2006-04-29 Upjohn Co Use of oxazolidinones for the preparation of a medicament for transdermal delivery
US6045825A (en) 1998-06-17 2000-04-04 M. E. Cody Products, Inc. Plantago major and Piper methysticum compound for use in treating a tobacco or nicotine habit
US6699497B1 (en) 1998-07-24 2004-03-02 Alza Corporation Formulations for the transdermal administration of fenoldopam
US6348210B1 (en) 1998-11-13 2002-02-19 Alza Corporation Methods for transdermal drug administration
PT1140039E (pt) 1998-12-18 2010-02-03 Alza Corp Dispositivos transparentes de administração transdérmica de nicotina
US6242473B1 (en) 1999-01-08 2001-06-05 Maxim Pharmaceuticals, Inc. Treatment and prevention of reactive oxygen metabolite-mediated cellular damage
US6270781B1 (en) 1999-01-08 2001-08-07 Maxim Pharmaceuticals, Inc. Method and compositions for topical treatment of damaged tissue using reactive oxygen metabolite production or release inhibitors
ES2295021T3 (es) * 1999-03-25 2008-04-16 Metabolix, Inc. Utilizacion y aplicaciones medicas de polimeros de poli(hidroxialcanoatos).
EP1169025B1 (en) * 1999-04-01 2005-08-24 Alza Corporation Transdermal drug delivery devices comprising a polyurethane drug reservoir
US6248760B1 (en) * 1999-04-14 2001-06-19 Paul C Wilhelmsen Tablet giving rapid release of nicotine for transmucosal administration
BR0012787A (pt) 1999-07-28 2002-07-30 Univ Leland Stanford Junior Agonistas de receptor de nicotina no recrutamento de célula tronco e de célula progenitora
US7838539B2 (en) * 1999-07-28 2010-11-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Nicotine receptor agonists in stem cell and progenitor cell recruitment
JP2003508425A (ja) 1999-08-30 2003-03-04 テファ, インコーポレイテッド 洗浄可能な使い捨てポリマー製品
US6905016B2 (en) 2000-03-14 2005-06-14 Noven Pharmaceuticals, Inc. Packaging system for transdermal drug delivery systems
KR100337161B1 (ko) * 2000-04-10 2002-05-18 서경배 폴리우레탄 및 폴리에테르를 함유하는 약물 전달용 필름형성제 및 이를 함유하는 경피 투여형 제제
US7658942B2 (en) * 2000-04-12 2010-02-09 The Procter & Gamble Company Cosmetic devices
US7179483B2 (en) * 2000-04-26 2007-02-20 Watson Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
DE10053376A1 (de) * 2000-10-27 2002-05-23 Lohmann Therapie Syst Lts Haltevorrichtung für flächenförmige wirkstoffhaltige Systeme und ihre Verwendung zur Bestimmung der Wirkstofffreisetzung
DE10056014A1 (de) * 2000-11-11 2002-05-16 Beiersdorf Ag Mehrschichtige Trägerkonstruktion für wirkstofhaltige Pflastersyteme
US6682757B1 (en) * 2000-11-16 2004-01-27 Euro-Celtique, S.A. Titratable dosage transdermal delivery system
DE10110391A1 (de) * 2001-03-03 2002-09-26 Lohmann Therapie Syst Lts Hochflexibles Nikotin transdermales therapeutisches System mit Nikotin als Wirkstoff
SE521512C2 (sv) 2001-06-25 2003-11-11 Niconovum Ab Anordning för administrering av en substans till främre delen av en individs munhåla
CN1571674A (zh) * 2001-10-19 2005-01-26 马克西姆医药公司 组胺治疗肝疾病的用途
NZ532074A (en) * 2001-11-06 2006-02-24 Maxim Pharm Inc Compositions for the treatment of infectious diseases
BR0214806A (pt) * 2001-11-30 2004-09-14 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticos de 5,7,14-triazatetraciclo-{10.3.1.02,11.0,4,9]-hexadeca-2(1 1),3,5,7,9-penteno
JP2003192773A (ja) * 2001-12-26 2003-07-09 Mitsui Chemicals Inc 生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸及びその製造法
AU2003262804A1 (en) * 2002-08-22 2004-03-11 Nutrition 21, Inc. Arginine silicate inositol complex and use thereof
US20040086551A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Miller Kenneth J. Fentanyl suspension-based silicone adhesive formulations and devices for transdermal delivery of fentanyl
ES2708552T3 (es) 2002-12-20 2019-04-10 Niconovum Ab Método para la preparación de un material particulado que contiene nicotina con una celulosa cristalina (en particular MCC)
US7655618B2 (en) * 2002-12-27 2010-02-02 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
WO2004060387A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-22 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
US20040258742A1 (en) * 2003-04-11 2004-12-23 Van Osdol William Woodson Transdermal administration of N-(2,5-disubstituted phenyl)-N'-(3-substituted phenyl)-N'-methyl guanidines
US7622269B2 (en) 2004-03-19 2009-11-24 Tyratech, Inc. Methods of screening tyramine- and octopamine-expressing cells for compounds and compositions having potential insect control activity
WO2004100971A1 (en) 2003-04-24 2004-11-25 Vanderbilt University Compositions and methods for controlling insects
EP1638615B1 (en) * 2003-05-08 2014-10-29 Tepha, Inc. Polyhydroxyalkanoate medical textiles and fibers
US20050025809A1 (en) * 2003-07-08 2005-02-03 Tepha, Inc. Poly-4-hydroxybutyrate matrices for sustained drug delivery
US8524272B2 (en) 2003-08-15 2013-09-03 Mylan Technologies, Inc. Transdermal patch incorporating active agent migration barrier layer
AU2004268560B2 (en) * 2003-08-22 2008-08-21 Tepha, Inc. Polyhydroxyalkanoate nerve regeneration devices
CN1921829B (zh) * 2003-12-05 2010-05-05 纳米比亚医学调查研究有限公司 贴片
US20050171192A1 (en) * 2003-12-11 2005-08-04 Gehlsen Kurt R. Use of histamine to treat bone disease
US7105263B2 (en) * 2003-12-30 2006-09-12 Samsung Electronics Company Dry toner comprising encapsulated pigment, methods and uses
WO2005089728A2 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Pfizer Health Ab Means for transdermal administration of nicotine
WO2006009975A2 (en) * 2004-06-22 2006-01-26 Maxim Pharmaceuticals, Inc. Histamine to treat disorders affecting muscle function
US20060008432A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-12 Sebastiano Scarampi Gilsonite derived pharmaceutical delivery compositions and methods: nail applications
EP1778305B1 (en) * 2004-08-03 2010-07-07 Tepha, Inc. Non-curling polyhydroxyalkanoate sutures
EP1824470B1 (en) 2004-12-17 2014-08-06 Alan B. Cash Method for extending lifespan and delaying the onset of age-related disease
ATE481088T1 (de) * 2005-01-28 2010-10-15 Tepha Inc Embolisierung unter verwendung von poly-4- hydroxybutyrat-partikeln
WO2006127748A1 (en) 2005-05-23 2006-11-30 President & Fellows Of Harvard College Use of huperzine for disorders
US9056061B2 (en) * 2005-09-23 2015-06-16 Alza Corporation Transdermal nicotine salt delivery system
US8383149B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-26 Alza Corporation High enhancer-loading polyacrylate formulation for transdermal applications
US7888422B2 (en) 2005-11-09 2011-02-15 Mylan Technologies Inc. Long-wearing removable pressure sensitive adhesive
JP2009518319A (ja) * 2005-12-08 2009-05-07 フェルティン ファルマ 低曲げ強度経皮タバコアルカロイドパッチ
WO2007065427A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Fertin Pharma Transdermal tobacco alkaloid patch
AU2007224584A1 (en) 2006-03-16 2007-09-20 Niconovum Ab Improved snuff composition
JP5000910B2 (ja) * 2006-03-29 2012-08-15 リンテック株式会社 貼付剤及びその製造方法
US8518926B2 (en) * 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
WO2007121188A2 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using r(+) pramipexole
KR20090021169A (ko) 2006-05-16 2009-02-27 크놉 뉴로사이언시스 인코포레이티드 R(+) 및 s(-) 프라미펙솔을 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법
EP2043620B1 (en) 2006-06-27 2017-05-03 Tyratech, Inc. Compositions for use in treating a parasitic infections in a mammalian subject
US20110150766A1 (en) * 2006-07-07 2011-06-23 Royds Robert B Transdermal patch with fatal overdose protection
US20080008747A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Royds Robert B Transdermal patch
EP2048944A4 (en) 2006-07-17 2012-06-27 Tyratech Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR CONTROLLING INSECTS
US7943683B2 (en) * 2006-12-01 2011-05-17 Tepha, Inc. Medical devices containing oriented films of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers
US8524695B2 (en) * 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
JP5537951B2 (ja) 2006-12-21 2014-07-02 トラスティーズ・オブ・タフツ・カレッジ 癌及びグルコース代謝障害の治療に用いる合成親油性イノシトールグリカン
EP2137171A4 (en) * 2007-03-14 2010-05-19 Knopp Neurosciences Inc SYNTHESIS OF BENZOTHIAZOLE DIAMINES SUBSTITUTED AND PURIFIED FROM THE CHIRAL PERSPECTIVE
EP2167055A1 (en) * 2007-05-31 2010-03-31 Fertin Pharma A/S Transdermal tobacco alkaloid reservoir patch
DK2158908T3 (da) * 2007-06-21 2013-07-29 Fujimoto Co Ltd Sammensætning til transdermal administrering
ES2385231T3 (es) 2007-07-04 2012-07-19 Acino Ag Sistema de depósito con una membrana cerrada
US9017301B2 (en) * 2007-09-04 2015-04-28 Mylan Technologies, Inc. Transdermal drug delivery systems comprising a coated release liner
ES2386016T3 (es) * 2008-02-28 2012-08-07 Steffen Barth Parche
CN102036668A (zh) * 2008-03-19 2011-04-27 蒂拉德克公司 有害生物防治组合物和方法
DE102008015101A1 (de) 2008-03-19 2009-09-24 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Kauzusammensetzung und deren Verwendung
US20110172293A1 (en) 2008-07-08 2011-07-14 Fish Jason E Methods and Compositions for Modulating Angiogenesis
JP2012500283A (ja) 2008-08-19 2012-01-05 ノップ ニューロサイエンシーズ、インク. (r)−プラミペキソールを使用した組成物並びにその方法
EP2328584A4 (en) * 2008-09-04 2012-01-18 Harvard College TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS USING HUPERZINE
GB0817486D0 (en) * 2008-09-24 2008-10-29 Smith & Nephew Delivery system
US20100221313A1 (en) * 2008-12-01 2010-09-02 Innovative Pharmaceuticals, Llc Transdermal reservoir patch
JP2012530723A (ja) * 2009-06-19 2012-12-06 ノップ ニューロサイエンシーズ、インク. 筋萎縮性側索硬化症を治療するための組成物及び方法
CN106390128B (zh) 2011-01-10 2022-07-08 伊沃恩有限公司 β-肾上腺素能反向激动剂用于戒烟的用途
US9512096B2 (en) 2011-12-22 2016-12-06 Knopp Biosciences, LLP Synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
US20140271923A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Christopher Brian Reid Compositions & formulations for preventing and treating chronic diseases that cluster in patients such as cardiovascular disease, diabetes, obesity, polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia and hypertension, as well as for preventing and treating other diseases and conditions
WO2014188329A2 (en) 2013-05-20 2014-11-27 Mylan, Inc. Transdermal therapeutic system for extended dosing of pramipexole in treating neurological disorders
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
EP3019167B1 (en) 2013-07-12 2021-02-17 Knopp Biosciences LLC Treating elevated levels of eosinophils and/or basophils
AU2014306683B2 (en) 2013-08-13 2017-10-12 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating plasma cell disorders and B-cell prolymphocytic disorders
CA2921381A1 (en) 2013-08-13 2015-02-19 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating chronic urticaria
DE102014000200A1 (de) * 2014-01-03 2015-07-09 Michael Horstmann Transdermales Therapeutisches System
US10500303B2 (en) 2014-08-15 2019-12-10 Tepha, Inc. Self-retaining sutures of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
WO2016094669A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Tepha, Inc. Methods of orienting multifilament yarn and monofilaments of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
US10626521B2 (en) 2014-12-11 2020-04-21 Tepha, Inc. Methods of manufacturing mesh sutures from poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
US11191735B2 (en) 2015-03-13 2021-12-07 Nutrition 21, Llc Arginine silicate for periodontal disease
US20170135969A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 Jds Therapeutics, Llc Topical arginine-silicate-inositol for wound healing
WO2017117575A1 (en) * 2015-12-30 2017-07-06 Next Generation Labs, LLC Nicotine replacement therapy products comprising synthetic nicotine
KR102542842B1 (ko) 2016-09-22 2023-06-14 알란 비. 캐쉬 Pms의 증상을 완화하는 방법
WO2020092431A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 Nutrition 21, Llc Compositions containing inositol-stabilized arginine silicate complexes and inositol for improving cognitive function in video gamers
AU2020407071A1 (en) 2019-12-16 2022-07-07 Nutrition 21, Llc Methods of production of arginine-silicate complexes
DE102020112143B4 (de) 2020-05-05 2022-03-17 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Nicotin - Corona
JP2024503435A (ja) 2021-01-14 2024-01-25 アラン ビー. キャッシュ, オキサロアセテートによる病的疲労の治療

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) * 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3598123A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3598122A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3731683A (en) * 1971-06-04 1973-05-08 Alza Corp Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin
US3996934A (en) * 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US3742951A (en) * 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US4687481A (en) * 1984-10-01 1987-08-18 Biotek, Inc. Transdermal drug delivery system
US4624665A (en) * 1984-10-01 1986-11-25 Biotek, Inc. Method of transdermal drug delivery
DE3438284A1 (de) * 1984-10-16 1985-03-07 Hans-Harald von 2400 Lübeck Tilly Nikotinhaltiges depotpflaster
US4638043A (en) * 1984-11-13 1987-01-20 Thermedics, Inc. Drug release system
US4597961A (en) * 1985-01-23 1986-07-01 Etscorn Frank T Transcutaneous application of nicotine
US4706676A (en) * 1985-02-11 1987-11-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Dermal substance collection device
JPS61251619A (ja) * 1985-04-30 1986-11-08 Nitto Electric Ind Co Ltd ニコチン含有テ−プ製剤
US4715387A (en) * 1985-08-23 1987-12-29 The Regents Of The Univ. Of California Aerosol for use in the reduction of tobacco smoking
US4627429A (en) * 1986-02-28 1986-12-09 American Home Products Corporation Storage-stable transdermal adhesive patch
DE3629304A1 (de) * 1986-08-28 1988-03-24 Lohmann Gmbh & Co Kg Transdermales therapeutisches system, seine verwendung und verfahren zu seiner herstellung
PT86138B (pt) * 1986-11-20 1993-09-30 Ciba Geigy Ag Processo para a activacao transdermica ou topica utilizando um sistema terapeutico transdermico activado pelo utente
US4839174A (en) * 1987-10-05 1989-06-13 Pharmetrix Corporation Novel transdermal nicotine patch
PT90820B (pt) * 1988-06-14 1995-05-31 Alza Corp Dispositivo de libertacao transdermica sub-saturado

Also Published As

Publication number Publication date
JPH02174714A (ja) 1990-07-06
NO893570D0 (no) 1989-09-05
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ES2129387T3 (es) 1999-06-16
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DK434189A (da) 1990-04-29
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NO893570L (no) 1990-04-30
NZ230554A (en) 1991-02-26

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