TW592729B - Rate-controlled transdermal administration of risperidone - Google Patents

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592729 A7 ____B7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關速率控制經皮施用里斯派力酮（risperidone) 之醫藥用貼慮片及Μ所述醫藥用貼虜 Μ 對患者 _ 用里斯派力酮之治療方法。 里斯派力酮即一般的3- [2- [4- (6-氟~1,2-苯並異吗哩 -3-基）-1-六氫啦〇定基]乙基]-6,7,8,9-四氫-2-甲基-4tL-吡啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮，其製法及其藥理活性敘述於美 國專利第4,804,663號[相當於EP-0,196,132(1984)]。該 專利中例示了包括錠劑、膠囊、滴劑、栓劑、口服液及注 射液等多種習用製藥劑量型。事實上，里斯派力酮通常作 為錠劑中、或經緩衝之口服或Μ內溶液中之基底來施用Μ 達到產生治精神病效果或減輕與神經變性病症相關的行為 干擾之目的。基於許多原因，一般希望使用不具侵犯性之 途徑（特別是使用經皮輸送法），Μ速率控制法施用里斯 派力酮。 應用於廣範圍多種藥物給藥之經皮藥物輸送技術已有 人提出，欲達此目的之多種糸統也揭示於許多學術期刊、 手冊和專利中。這些系統可於範圍在數小時至數天之長時 間內輸送控制量的藥物給病人。迄今沒有病人也沒有任何 其他先前技藝敘述意在輸送里斯派力酮之經皮輸送系統， 也沒有適於設計此等系統之里斯派力酮皮虜潑透性或治療 上經皮輸送速率之數據。此外，里斯派力酮有一些迄今未 於其他糸統提出之特性對經皮輸送糸統造成許多限制。 里斯派力酮為相當強有效之藥物，其具有較為狹窄之 治療指標。於藥劑過量時會產生不良的副作用，最顯著的 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 ί Φ 項

頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 592729 A7 __ B7 ' 五、發明説明（2 ) 為錐體外神經併發症（EPS),程度較輕的為血壓過低（由於 末稍cx _野上腺素激導性活性）。欲達到對病人產生治精神 病效果之目的，里斯派力嗣之總白劑量在從約2至約8毫克 之範圍內；欲減輕與神經變性病症相關的行為干擾，其總 日劑量通常較少，典型地為從約0.5至約2毫克之範圍内。 個別差異及附加藥療需要對病人作劑量滴定才知道。 里斯派力酮代謝成為9-經基里斯派力酮，與母藥物里 斯派力酮相較下，後者具有藥理性質和效力，惟也具有較 長的消除半衰期。里斯派力酮在腦組織中的散布和消除較 其代謝產物9-經基里斯派力酮更為迅速。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在里斯派力酮的代謝中，地布瑞斯毘（debrisoquine) -型基因多形現象扮演不同的角色。因此，基於其代謝比 率，人類可顯型分類為不良、中間或大量代謝者。所述代 謝比率係定義為於口服攝取10毫克地布瑞斯毘8小時後， 地布瑞斯昆之尿回收對地布瑞斯毘的4-徑基代謝物尿回收 之比率。東方人有99%M上可顯型分類為大量代謝者，很 少看到不良代謝者。白種人則僅有約90%可顯型分類為大 量或中間代謝者，大約10%白種人屬不良代謝者，其地布 瑞斯毘-經化酶含量不足。 活性劑（里斯派力酮和9-經基里斯派力酮）的作用期 間和血獎顚峰含量十足決定於經里斯派力酮治療患者之地 布瑞斯昆代謝比率。更特別地，不良代謝者在總日劑量以 單一劑量施藥時，很可能達到高而短暫之里斯派力酮顛峰 含量。如此將引起不良的副作用例如维體外神經併發症（ 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 592729 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) EPS)和血壓過低（由於腎上腺素激導性效應）。 人與人間關於里斯派力酮代謝的另一個各別差異係由 於在臨床應用上，Μ里斯派力酮進行治療的患者通常也接 受附加的藥物，例如鎮靜劑如啡噻哄類、治類神經病劑如 haloper idol、抗抑鬱劑等，所有此等藥物均與里斯派力 酮競爭地布瑞斯昆-羥化酶。這些藥物間的作用可能嚴重 地影響里斯派力酮的代謝（特別是對大量代謝者而言）而 造成接受此等附加藥物的病人產生不利的作用。 一般而言，里斯派力酮在血漿和腦組織中的迅速散布 顯示藥物較佳為於有規律的間隔分數次給藥，最好是以連 續之經控制速率給藥Μ避免過量顛峰含量（及可能之副作 用），同時維持臨床上有效之藥物含量。速率控制之經皮 輸送系統（只要里斯派力酮可經皮施用）明顯地可提供上 面問題實際的解答。 進一步地，一般希望所述設計Μ實質上恆定之速率輸 送藥物至少約24小時，同時能將未使用和已消耗系統之藥 物含量維持於最小。此外，該糸統控制釋放率的程度必須 相當高Μ確保於病人皮慮受傷、或其皮虜具有不尋常的高 潑透性、或病人屬不良代謝者的情況下，不致於輸送過量 的藥物。另一方面，每單位面積系統之釋放率不可選定得 太低而延緩治精神病效果之開始，或無法從合理大小的系 統得到適當的劑量。除了這些一般設計準則外，里斯派力 酮的性質例如皮虜潑透性和藥物與皮虜的结合性可能迫使 附加之不一致之設計限制。 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再^^本頁) —裝. 本 線 592729 A7 B7 五、發明説明（4 ) 由已知里斯派力酮之藥理描述，以主要依靠皮虜漆透 性來控制藥物輸入速率之經皮糸統，連續地作治療量之里 斯派力酮之輸送，是不可能的。必須從速率控制之經皮糸 統輸送藥物，其中系統本身控制最大速率，而藥物透過皮 虜輸送。 令人感興趣地，頃發現里斯派力酮在適當皮虜滲透增 強劑（SPE)存在下，可以以足以得到治療上有意義之血漿 和腦組織含量之速率透過未受傷皮慮予以施用。因此，本 發明係有關長時間透過未受傷皮慮速率控制經皮施用里斯 派力麵之翳藥用貼虜片，其含有： (a) 由里斯派力酮（I)和皮慮潑透增強劑（II)組成之藥物 庫（1),其中里斯派力酮的含量足以於所述長時間內 Μ治療上有效之速率輸送，及 (b) 藥物不可潑透之襯黄（2)。 本發明也有關誘導和維持治精神病效果或減輕與神經 變性病症枏關的行為干擾之方法，其包括以如本文所述之 醫藥貼虜片長時間以治療上有效之速率透過未受傷皮虜部 位施用里斯派力酮。 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 正常人體皮虜對里斯派力酮具有較寬廣範圍的渗透性 ,此潑透性不僅隨著個人和部位而異，也隨著藥物的化學 型式而非常不同。作者發現里斯派力酮在緩衝溶液（里斯 派力酮於口服和肌内給藥時圼現之型式）中，即使使用皮 虜潑透加強劑，其皮虜潑透性也低得全然不適於作經皮之 輸送。替代地，為了得到上文所述之輸送速率，藥物必須 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 592729 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7 _ 五、發明説明（5 ) Μ不帶電荷之驗型併於經皮治療系統中。因此，下文中所 用里斯派力酮一詞係包含其驗型和其他不帶電荷之型式例 如其溶劑合物，擧例而言，如其水合物。 正常皮虜對里斯派力酮鹼的潑透性較低，於速率控制 系統中，應提供足量的潑透加強劑以增加透過皮虜之藥物 流量至不少於得自系統的藥物流量。因此，應輸送足夠的 潑透加強劑以將甚至最不易潑透的皮虜之潑透性增加到至 少等於貼虜片之潑透性。如此將產生至少50%流蠆被貼慮 片控制之貼虜片。較佳為貼虜片具有至少70%之控制力， 將皮虜對藥物之滲透性增加到貼慮Μ穩定流量的2.4倍時 ,可達此目的。 適當的皮慮潑透加強劑誘發皮虜潑透性之暫時、可逆 之增加。根據本發明里斯派力酮貼膚所用皮慮漆透加強 劑（II)係選自包含脂肪酸、此等脂肪酸之單甘油酯、C9-燒基醣類、Cm醯基肉鹼、阿仲（1-十二基氮雜環庚 -2-酮）及h ^ 4焼基甲基亞颯之群中。脂肪酸為飽和或不 飽和C8-2D^_酸例如辛酸（C8:Q)、癸酸（C1Q:D)、月桂酸 (Cm)、肉豆寇酸（Ci 4 :Q)、棕櫚酸（Cm)、掠櫚油酸（ Cie:i)、硬脂酸（C18:D)、油酸（c18:o、亞麻油酸（c18: 2)、次亞麻油酸（C18:3)、及花生四嫌酸（C2Q:4)。C8-18 焼基醣類例如正辛基-/3 -D-葡萄哌喃糖有2和正月桂基-/5 -D-葡萄_喃糖苷。Ci-i 烷基甲基亞颯例如二甲亞祕和癸 基甲基亞碾I。較佳者為飽和C8- 院醯酸和具有順式雙鍵 之未飽和Cm 〇焼醯酸，特別是月桂酸和油酸。皮虜潑透 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

訂 592729 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 加強劑（II)所用之量應不傷害待治療患者的皮虜；實際上 此意指貼虜片中（I) : (II)之重量比在從10:1至1:10之範圍 內，特別是在從約1:1至約1:5之範圍內（在使用較佳的 月桂酸和油酸之情形下）。 於皮虜潑透加強劑存在下，里斯派力酮因而可長時間 Μ治療上有效之速率經由經皮途徑對人體給藥：就所述長 時間之大部分而言，範圍在10至400微克/小時之速率是可 行的。穩定狀態施藥速率的範圍在約10-300微克/小時， 較佳為約25-150微克/小時。 將根據本發明之經皮系統施用於皮虜時，藥物即從該 系統轉移到皮虜內，被吸收到血液中而產生其全身性治精 神病效果。皮虜含有里斯派力酮結合部位，結合部位在任 何具意義的血流吸收發生前必須先飽和。為了使治精神病 效果迅速開始，這些部位之起始飽和應進行得很快。由於 多數經皮治療系統於開始時表現出藥物短暫、增加之釋放 ，其速率比後來得到的穩定狀態速率更具意義地高些，因 此於裝置接觸皮虜的表面，藥物之追加量並不絕對需要。 本文所述糸統必須具有以誘發治精神病效果於施藥後四至 八小時內開始之起始速率輸送藥物之能力。 於制定經皮治療糸統之上限和，相反地，於制定可用 輸送率之下限時，皮膚结合部位意義重大。结合部位所含 藥物總量與輸送系統的表面積成正比，而與藥物之輸送速 率無關。在移去此等系統時，經结合藥物之總量必須在藥 物作用停止前被身體吸收。就里斯派力酮高效力觀點而言 8 ---— ______________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂 592729 A7 __ B7_ 五、發明説明（7 ) ，較佳為溶於皮膚之藥物量維持於或少於0.5至1毫克，Μ 容許治療即時終止。 根據本發明適當之貼虜片長時間透過約5 - 100平方公 分及較佳為約10 - 50平方公分，特別是約20平方公分之未 受傷皮慮，Μ範圍在約〇· 5至20微克/平方公分·小時內之 速率，較佳為範圍在大約1-5微克/平方公分♦小時內之速 率輸送里斯派力酮。當如此輸送時，可能利用藥物輸送設 計表面積之適當選定而得到提供因應個別病人需求之適當 滴定範圍之總藥物輸入速率而維持安全有效之劑量型。根 據本發明之適當貼膚片含有足夠的（I)和（II)而容許多達4 天之給藥。以：1至3天之給藥被視為較佳。 在需要延長治精神病效果時，則將已使用之貼慮片移 去，於新的部位施用新的系統。由於皮虜結合部位的飽和 通常Μ實質上與經結合藥物吸收之相同速率發生，因此其 血液含量實質上保持一定。 . 在敘述過施用驗型里斯派力酮經皮治療糸統之需求及 其經皮施用法後，Μ下說明係有關多種特定之速率控制經 皮貼虜片設計◦圖1至5為此等貼虜片之所有横截面。 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 第一種速率控制經皮貼虜片示於圖1: 一種聚合物膜 渗透控制貼慮Η,其中藥物庫（1)包夾於藥物不可漆透之 襯背（2)和速率控制聚合膜（4)之間，該聚合膜外面施加一 層黏合聚合物（3)。速率控制聚合膜（4)具有特定的滲透性 ，可由無孔（均句或不句）聚合材質或多孔（半潑透）膜 製成。 9 ^^尺度適用中國國家標準（〇奶）八1^格（210父297公釐） ' 592729 A7 B7 五、發明説明（8 ) 藥物庫（1)可呈固體、懸浮液或溶液型存在。較佳為 藥物庫（1)含有： (i) 由（I)和（II)均句地分散於懸浮於液體介質之固體聚 合物中組成之懸浮液，〔例如於矽氧流體中之聚異丁 烯]或 (ii) 由（I)和（II)於可釋放溶劑〔例如烷醇類和二酵類例 如乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-辛醇、月桂醇、次亞麻 油醇和丙二醇〕中組成之藥物溶液。所述可釋放溶劑 本身可具有里斯派力酮皮庙滲透加強性質，例如丙二 m〇 因此，藥物溶液含有特別是丙二醇作為可釋放溶劑。 藥物庫（I)中含有由0.1至10%重量比（I)、〇·1至10% 重量比（II)和丙二醇至100%組成溶液之貼虜片現在被視 為係插入如圖1所示經皮輸送条統之選擇配方。 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 藥物不可滲透之襯背（2)較佳為塑料層壓製品，例如 聚酯膜層壓製品或聚酯-聚胺甲酸酯膜（其為可透空氣和 水），較佳為具柔順性且可含有金屬。為了得到流量為糸 統本身而不只是由皮慮的潑透性所控制之糸統，速率控制 聚合膜（4) β艮制得自藥物庫的（I)和（II)之流量到少於透過 皮虜之（I)和（II)流量的程度。 為了將輸送給病人的皮慮滚透加強劑之量減至最少， 較有利為貼虜片之聚合膜（4)可限制得使得自藥物庫（1) 之（I)之流量實際上比得自藥物庫（1)之（II)之流量多。 速率控制膜可為約〇· 5-5毫米厚，較佳為約1-3毫米厚 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 592729 A7 ___B7 ____ 五、發明説明（9 ) ，其可方便地由乙稀-醋酸乙烯酯共聚物（EVA)、聚醋酸乙 鋪酯或聚丙稀製成。為了提供適當之糸統壽命，載荷量為 約5-50毫克/平方公分，所得乾物載荷量為約5毫克/ 平方公分。 黏合層（3)含有藥物-可相容、減少過敏之感壓性黏合 聚合物，可被配置於藥物庫（1)之（I)和（II)至皮虜之流程 中。矽氧黏合劑、聚丙烯酸酯、聚異丁烯被認為特別有用 。然而，也可使用維持此糸統（及下面之設計）於皮慮上 之其他方法。此等方法包括黏合劑在藥物自系統至皮慮途 徑外面之外圍環，於此情形下，黏合劑不需具藥物相容性 。也可考慮使用黏合劑塗覆層或其他固定方式例如節子、 帶子、及彈性臂帶。 藥物庫內部之黯藥調配物可藉注射塑膜、噴霧塗覆、 微囊包封和技藝中已知之其他技術引入。藥物從聚合物膜 滲透-控制条統之釋放速率應為恆定。藥物從此種速率控 制藥物輸送系統之釋放，係由適當地選擇藥物之分配係數 和擴散性及速率控制聚合膜（4)的厚度和性質來控制。 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 第二種速率控制貼慮片示於圖2: —種聚合物母質擴 散控制貼虜H,其中藥物庫（1)含有親水或親脂聚合物母 質，（I)和（II)均句地分散於其中，所述藥物庫（1)固定在 由藥物不可潑透襯背（2)造成的區隔內之閉塞基板（5)上， 其中黏合層（3)係沿著貼膚片周圍塗敷而形成一條圍繞著 藥物庫（1)之黏合圏。醫藥聚合物係將（ [)、（ [ ·[)和聚合物 均句地分散而形成，然後將其成形為具定義表面積和控制 11 本尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）'~~~ 592729 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 A7 __ B7 五、發明説明（1〇 ) 厚度，再固定於閉塞基板（5)上。於穩定狀態係持續釋放 ，惟因所輸送藥物量與輸送時間的平方根成正比，所Μ不 為恆定。此類貼虜片，藥物之釋放係由適當選擇裝填劑量 和聚合物來控制。吸收墊（6)可包夾於（2)和（5)之間。 藥物庫也可利用直接將藥物分散於感壓性黏合聚合物 例如聚（異丁烯）-或聚（丙烯酸酯）—為基底之黏合聚合 物中調配之，然後將醫藥黏合聚合物與藥物不可潑透襯背 (2)連接形成一層或多層藥物庫。此種貼虜片設計示於圖 3: —種聚合物母質擴散控制貼膚片，其中藥物庫（1)含 有感壓性黏合聚合物，（I)和（II)均句地分散於其中。在 使用前有利地Μ可剝雛襯背元件（7)或釋離襯墊（較佳為 經矽氧化、使用前適於剝移）覆蓋藥物庫。 圖4示出先前設計之修改模式：根據申請專利範圍第 1項之聚合物母質梯度控制貼慮片，其中藥物庫（1)含有 感壓性黏合聚合物之多層壓黏合層，（I)和（ΙΙ)Μ成比例 方式分散於其中而形成濃度從皮慮接觸面向藥物不可潑透 層（2)升高之梯度。諸層間俱增之藥物載荷量彌補了擴散 途徑之增加，在適當環境下可得恆定之藥物釋放分布。此 方法之替代法為更改黏合母質各種層壓層中浸潰藥物的聚 合物溶解度，或更改藥物結晶之粒子大小分布。 圖5示出第四種設計··一種微庫分配控制貼虜片，其 中藥物庫CL)含有親水或親脂聚合物母質，含有（I)和（II) 之許多分開、不可減、極小之藥物庫均句地分散於其中 ，所述藥物庫（D固定在由藥物不可滲透襯背（2)造成的區 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再_馬本頁) -裝· 訂 592729 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 A7 B7 五、發明説明（11 ) 隔內之閉塞基板（5)上，其中黏合層（3)係沿著貼虜片周圍 塗敷而形成一條圍繞著藥物庫（1)之黏合圈。藥物庫之形 成係先將藥物固體懸浮於與水互溶之藥物增溶劑水溶液中 ，然後利用高剪切機械力將藥物懸浮液均句地分散於親脂 聚合物中而形成許多不可瀝ΐ慮、極小之藥物庫。此等熱力 學上不穩定之分散係利用就地立即將聚合物鏈交聯固定之 。此類貼虜片，藥物之釋放可遵循分配控制法或母質擴散 控制法，視藥物在液體中和聚合物母質中之溶解度而定。 此等設計之優點為容易製造，惟於缺乏速率控制膜下 ，係Μ主要決定於特定個人施用部位皮虜的潑透性之速率 來輸送藥物。因此，雖然可利用此設計提供本文所述範圍 內之藥物輸ϊ送率，然而實際的輸送率不能控制得像圖1中 所述系統那樣精確。製造接觸黏合/藥物庫層之適當原料 包括具有多達18%醋酸乙蹄酯含量之EVA聚合物及含有15 至25%高分子量聚異丁烯（例如平均分子量1,200,000) 、20至30%·低分子量聚異丁稀（例如平均分子量35,000) 和以於38°C具有大約1〇 mPa.s (厘泊）黏度之輕礦油平衡 之聚異丁稀/礦油。除了藥物外，藥物庫_接觸黏合層也可 含有添加劑、潑透加強劑和技藝中一般悉知之其他物質。 上文所述之藥物庫可含有其他成分。為了預防貼虜片 „ 中微生物例如细菌、酵母和真菌之生長，可加入防腐劑。 適當的防腐劑必須具物理化學穩定性且於上面提及的環境 中有效。彼等包括苯甲酸、山梨酸、對經苯甲酸甲酯、對 經苯甲酉g两酯、四氣蹄唑脲OGermal 1 115® )和四氫二_ 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

、1T 592729 A7 _____ B7 五、發明説明（12 ) 脲OGernmll II® )、苯氧乙醇、苯甲醇、第四級化合物 例如苯甲基焼_氯等。防腐劑的濃度可於從0.055¾至1 % 之範圍內，特別是從0.1%至0.5%，最特別為約0.2%。 藥物庫也可依照技藝已知之法予Μ滅菌。藥物庫可利 用Μ加馬射線照射予以滅菌。藥物溶液可進行無菌過濾， 然後利用高壓签滅菌之。 貼虜片視需要可包含調配物技藝中已知之附加成分例 如安定劑（EDTA)、抗氧化劑（ΒΗΤ、ΒΗΑ)、增溶劑（環糊精） 、黏度調節劑、界面活性劑（特別是非離子性）、水合劑（ 脲）、助塑劑（肉豆競酸異丙酯）等。 為了使經消耗系統中殘留的藥物減為最少，作者發現 母質原料中里斯派力酮之最初濃度應選定得使其少於1毫 克/平方公分。基於此因，於低濃度可達到單位活性之藥 物庫系目前被認為係根據本發明較佳者。 有數個專利敘述可用於製造根據本發明里斯派力酮經 皮輸送系統各層之多種原料。本發明因此預期本文中明確 揭示之外其他原料之使用，包括日後可能成為此項技藝中 悉知可以執行需要功能者。 Μ下實例意欲就所有觀點對本發明的範圍有所說明； 除非另行指出，否則所有百分比均為重量比。 實驗咅13分：串茸斤》愤力3同务罕皮燦棟夕法體夕卜研究 於本研究中係使用裝上無毛鼠（If fa credo)剛切除的 全厚腹皮之垂直、二區隔擴散室組合為活體外橫式。予體 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再

訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 592729 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13 ) 溶液容積為1· 5毫升，含有里斯派力酮、H3-里斯派力酮（ 1微居里/毫升）、溶劑和潑透加強劑。所有實驗之受體 溶液由含有*氮化鈉之漢克平衡鹽液（Hank’s Balanced Salt) (Gibco BRL)組成。利用受體溶液之取樣和測定放 射性（Ready Safe，Beckmann-*Ua 1 lac 1410LKB)檢驗藥物 濃度來追縱皮虜滲透分布多達50小時。M時間為函數，將 受體區隔檢測累計量對皮虜面積（奈克/平方公分）之比率 作圖，從作圖结果之線性部分減去於各種溶劑和皮虜潑透 加強劑存在下里斯派力酮通過皮虜之流量。 實驗1 :硼酸鹽媛衝液pH 10，0·1Μ +里斯派力酮40毫 克/毫升 流量：0.181微克/平方公分♦小時 潛伏期：未測出 富驗2 :硼酸鹽緩衝液pH 10，0.1Μ (900微升/毫升）+ 乙醇（95%; 100微升/毫升）+里斯派力酮（ 100微克/毫升） 流量：0.869微克/平方公分♦小時 潛伏期：13.9小時 實驗3 :丙二醇+桉油（0%、1%、5% ) +里斯派力 酮10毫克/毫升 流量（05¾) : 3.89微克/平方公分♦小時 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) •裝· 線 592729 A7 B7 五、發明説明（U ) 流量（1%) : 4· 54微克/平方公分♦小時 流量（5%) : 126* 74微克/平方公分♦小時 潛伏期（〇%) : 14· 2小時 潛伏期（1%) : 15.2小時 潛伏期（5%) ♦♦ 6.2小時 甯驗4 :丙二醇+油酸（0Α)或月桂酸（la) (096s 596) +里斯派力酮10毫克/毫升 流量（0%) : 3.89微克/平方公分♦小時 流量（5%0々）：18*9微克/平方公分*小時 流量（5%LA) : 15·39微克/平方公分♦小時 潛伏期（0% ) : 14.2小時 潛伏期（5%0Α) : 17小時 潛伏期（5%1^\):4.3小時 從這塑结果可導出幾個結論： 1 ♦含或不含乙醇之硼酸鹽緩衝液中，里斯派力酮潑透性太 低，不具實用價值。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 2·於丙二醇中，里斯派力酮的潑透性無疑地較前者大。以 5%桉油為皮虜滲透加強劑時流量非常高，係由於皮膚 受傷。 3·油酸和月桂酸各自加強丙二醇中里斯派力酮之經皮樓透 ，使得於合理大小的貼虜Μ (約20平方公分）中輸送富 有意義劑量之里斯派力酮（從0.5至8毫克/天）成為可 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 592729 A8 B8 C8 Η D8_：_ 六、申請專利範圍 、·‘ —— 專利申請案第85103448號 ROC Patent Appln. No. 85103448 修正之申請專利範圍中文本-附件（一） c Amended Claims in Chinese - Enel.m (民國92年10月曰送呈） (Submitted on October , 2003) L 一種醫藥用貼膚片，用於長時間透過未受傷皮膚速率控制 經皮施用里斯派力酮(risperidone)，其含有： 10 (a)—種藥物庫(1)，其含有里斯派力酮⑴和含量足以於所 述長時間內以有效治療速率輸送里斯派力酮⑴之皮膚滲 透增強劑(II)，其中(I) : (II)之重量-對-重量比爲10 : 1至 1 : 10，且皮膚滲透加強劑（Π )係選自包含脂肪酸、 脂肪酸之單甘油酯、c8_18烷基醣類、c8_18-醯基肉鹼、 15 阿仲（azone)及CM4烷基甲基亞砜之群中；以及 (b)藥物不可滲透之襯背(2)，其爲選自聚酯膜層壓製品或 聚酯-聚胺甲酸酯之塑料層壓製品。 2·根據申請專利範圍第1項之貼膚片，其中（I)係透過未 受傷皮膚以範圍在1〇至400微克/小時之速率輸送所述長 20 時間之大部份。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3·根據申請專利範圍第1項之貼膚片，其中所述未受傷皮膚 的面積係在5至100平方公分之範圍內。 4·根據申請專利範圍第1項之貼膚片，其中（I)係透過未 受傷皮膚以範圍在〇.5至20微克/小時·平方公分之速率 25 輸送。 5·根據申請專利範圍第1項之貼膚片，其含有足夠的（I) 和(H)而容許施用⑴多達4天。 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）85118B接1 592729 Α8 Β8 C8 夂、申請專利範圍 6· 一種聚合物膜滲透控制貼膚片，其含有： (a) —種藥物庫(1)，其含有里斯派力酮(I)和含量足以於所 述長時間內以有效治療速率輸送里斯派力酮⑴之皮膚滲 透增強劑(II)，其中⑴：（II)之重量-對-重量比爲10 : 1至 5 1 : 1〇，且皮膚滲透加強劑（Π )係選自包含脂肪酸、 脂肪酸之單甘油酯、c8_18烷基醣類、c8_18-醯基肉鹼、 阿仲（azone)及(^-14烷基甲基亞颯之群中；以及 (b) 藥物不可滲透之襯背(2)，其爲選自聚酯膜層壓製品或 聚酯-聚胺甲酸酯之塑料層壓製品， 10 其中藥物庫(1)係被包夾於藥物不可滲透之襯背〈2)和速率 控制聚合膜(4)之間，該聚合膜外面施加一層黏合聚合物 (3)，其中該聚合膜爲乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚醋酸乙 稀酯或聚丙烯。 7·根據申請專利範圍第6項之貼膚片，其中藥物庫(1)含 15 有： ⑴由（I )和（II)均勻地分散於懸浮於液體介質之固體 聚合物中組成之懸浮液，或 (ii)由（I )和（II)於可釋放溶劑中組成之藥物溶液。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8·根據申請專利範圍第7項之貼膚片，其中藥物溶液含有丙 20 二醇作爲可釋放溶劑。 9.根據申請專利範圍第8項之貼膚片，其中藥物庫（I )含有 由〇.1至ίο%重量比(I)、ο·ι至ίο%重量比（η)和丙二醇 至100%組成之溶液。 10·根據申請專利範圍第6項之貼膚片，其中速率控制聚合膜 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 592729 A8 B8 C8 -----D8 _ 六、申請專利範圍 (4)可爲多孔聚合膜或無孔聚合膜。 11·根據申請專利範圍第10項之貼膚片，其中速率控制聚合 膜(4)1¾制得自藥物庫的（1)和（11)之流量到少於透過皮 膚之（I)和（II)流量的程度。 5 12·根據申請專利範圍第1〇項之貼膚片，其中速率控制聚合 膜⑷限制得使得自藥物庫⑴之（I )之流量實際上比得 自藥物庫(1)之（II)之流量多。 13·根據申請專利範圍第6項之貼膚片，其中黏合層(3)被配 置於藥物庫(1)之（I )和（Π)至皮膚之流程中。 10 I4· —種聚合物母質擴散控制貼膚片，其含有：， (a) —種藥物庫(1)，其含有里斯派力酮⑴和含量足以於所 述長時間內以有效治療速率輸送里斯派力酮⑴之皮膚滲 透增強劑(II)，其中⑴：（II)之重量-對-重量比爲10 : 1至 1 : 10，且皮膚滲透加強劑（π )係選自包含脂肪酸、 15 脂肪酸之單甘油酯、C8_18烷基醣類、c8_18-醯基肉鹼、 阿仲（azone)及Q-η烷基甲基亞碱之群中；以及 (b) 藥物不可滲透之襯背(2)，其爲選自聚酯膜層壓製品或 聚酯-聚胺甲酸酯之塑料層壓製品， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中藥物庫（1 )含有親水或親脂聚合物母質，（I )和 20 (II)均勻地分散於其中，所述藥物庫(1)固定在由藥物不 可滲透襯背（2)造成的區隔內之閉塞基板(5)上，其中黏 合層(3)係沿著貼膚片周圍塗敷而形成一條圍繞著藥物庫(1) 之黏合圈。 I5·根據申請專利範圍第14項之聚合物母質擴散控制貼膚 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 592729 A8 B8 C8 _________D8_______ 六、申請專利範圍 片，其中藥物庫（1 )含有感壓性黏合聚合物，（I )和 (II)均勻地分散於其中。 16. 根據申請專利範圍第Η項之聚合物母質梯度控制貼膚 片，其中藥物庫（1)含有感壓性黏合聚合物之多層壓黏 5 合層，（I )和（Π)以成比例方式分散於其中而形成濃度 從皮膚接觸面向藥物不可滲透層（2)升高之梯度。 17. 根據申請專利範圍第1項之微庫分配控制貼膚片，其中藥 物庫(1)含有親水或親脂聚合物母質，含有（I )和（II)之 許多分開、不可瀝濾、極小之藥物庫均勻地分散於其中， 1〇 所述藥物庫（1)固定在由藥物不可滲透襯背（2)造成的 區隔內之閉塞基板(5)上，其中黏合層（3)係沿著貼膚片 周圍塗敷而形成一條圍繞著藥物庫(1)之黏合圈。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公复）