ES2310942T3 - Tolterodina administrada por via transdermica como agente anti-muscarinico para el tratamiento de vejiga hiperactiva. - Google Patents
Tolterodina administrada por via transdermica como agente anti-muscarinico para el tratamiento de vejiga hiperactiva. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2310942T3 ES2310942T3 ES99946522T ES99946522T ES2310942T3 ES 2310942 T3 ES2310942 T3 ES 2310942T3 ES 99946522 T ES99946522 T ES 99946522T ES 99946522 T ES99946522 T ES 99946522T ES 2310942 T3 ES2310942 T3 ES 2310942T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- tolterodine
- transdermal
- base
- patches
- skin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Dispositivo para administración transdérmica, caracterizado porque administra tolterodina en su forma isomérica R, opcionalmente sales que la incluyen y el metabolito de tolterodina (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5hidroximetilfenil)-3-fenilpropanamina, y opcionalmente junto con vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s), a un ser humano o un animal para conseguir un efecto frente a la vejiga hiperactiva, y porque es del tipo de fármaco en adhesivo o del tipo de depósito o combinaciones de estos dos tipos.
Description
Tolterodina administrada por vía transdérmica
como agente anti-muscarínico para el tratamiento de
vejiga hiperactiva.
Esta invención se refiere a un dispositivo para
la administración transdérmica de tolterodina, opcionalmente sales
que la incluyen, y el metabolito de tolterodina
(R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenil-propanamina;
y al uso de tolterodina, opcionalmente sales que la incluyen y el
metabolito de tolterodina
(R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenil-propanamina,
para la fabricación de un medicamento a administrar por vía
transdérmica para conseguir un efecto frente a la vejiga
hiperactiva.
La tolterodina es un compuesto eficaz y seguro
para el tratamiento de la vejiga hiperactiva. La síntesis de
tolterodina y su utilidad para el tratamiento de vejiga hiperactiva
se describe en el documento US 5.382.600 (Pharmacia & Upjohn
AB). Un perfil óptimo de eficacia/efectos secundarios se obtiene a
una dosificación oral de 1 ó 2 mg dos veces al día. La elevada
potencia (y por lo tanto concentraciones séricas clínicamente
eficaces bajas) y la semi-vida relativamente corta
(aproximadamente 2 horas en la mayoría de la población, es decir,
en metabolizadores extensivos, EM) hace de tolterodina un posible
candidato para una formulación de parche. Propiedades adicionales
que apoyan la viabilidad del principio de parche son que la vejiga
hiperactiva es un síndrome que puede beneficiarse de un perfil de
concentración sérica plano y que se sabe que los compuestos
anti-muscarínicos no causan tolerancia.
La tolterodina tiene un peso molecular de 325,0
y 475,6 en forma de la sal tartrato. La pureza enantiomérica es de
> 99%. El valor de pK_{a} es 9,87 y la solubilidad en agua es
aproximadamente 11 mg/ml (temperatura ambiente). El coeficiente de
reparto (Log P) entre n-octanol y tampón fosfato a
pH 7,32 es 1,83.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina.
\vskip1.000000\baselineskip
La vía metabólica principal para el metabolismo
de tolterodina está mediada por el citocromo P450 2D6 que conduce a
la formación de DD 01,
(R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropanamina.
El metabolito DD 01 (también indicado 5-HM) tiene
un perfil farmacológico similar a tolterodina - véase Nilvebrant L,
Gillberg P-G, Sparf B. "Antimuscarinic potency and
bladder selectivity of PNU-200577, a major
metabolite of tolterodine". Pharmacol. Toxicol. (1997)
81:195-207. Para la similitud con tolterodina en el
perfil farmacológico, véase Brynne N, Dalen P, Alvan G, Bertilsson
L y Gabrielsson J, Clin Pharmacol Ther 1998 (63):
529-39. Una parte minoritaria de la población (los
malos metabolizadores, PM) está desprovista de la isoenzima 2D6 y
estos sujetos mostraron mayores concentraciones de tolterodina pero
no niveles medibles de DD 01.
Las diferencias en el perfil farmacocinético de
tolterodina en EM y PM no están reflejadas en la respuesta clínica,
ya que la exposición a la suma de tolterodina no unida y DD 01 es
similar en los dos grupos. Por lo tanto puede aplicarse el mismo
régimen de dosificación oral independientemente del fenotipo. El
concepto transdérmico está basado en la misma premisa.
La presente invención abarca la administración
transdérmica de tolterodina en forma de isómero R.
El documento US 5.382.600 mencionado
anteriormente no describe la administración transdérmica de
tolterodina.
El documento WO 98/03067 describe el isómero S
de tolterodina. Reivindica la administración transdérmica de dicho
isómero S para tratar trastornos de evitación urinaria. Excluye
explícitamente la administración transdérmica del isómero R o de
una mezcla racémica. De cualquier manera, el documento WO 98/03067
solamente muestra la utilidad de la forma de dosificación oral de
dicho isómero S. La administración transdérmica del mismo solamente
se sugiere, como las vías parenteral, vaginal y en aerosol, sin
ninguna muestra de utilidad.
Los documentos WO 93/23025 y WO 96/23492
describen la administración transdérmica de oxobutinina y de
(S)-oxibutinina o
(S)-desetiloxobutinina respectivamente para tratar
trastornos de vejiga neurogénica. Debe apreciarse que de acuerdo
con el documento WO 93/23025, se requiere un potenciador para
administrar oxobutinina por vía transdérmica. La oxobutinina tiene
una estructura química que es totalmente diferente de la de
tolterodina. El documento WO 95/10270 describe la administración
transdérmica de S-terodilina para tratar la
incontinencia urinaria. El documento WO 96/27375 describe la
administración transdérmica de dextrometorfano o dextrorfano para
tratar la incontinencia urinaria. El documento WO 97/25984 describe
la administración transdérmica de un sustrato de la óxido nítrico
sintasa para tratar los síntomas de la incontinencia urinaria. El
documento WO 98/00141 describe la administración transdérmica de
(S)-trihexifenidilo enantioméricamente enriquecido
para tratar la incontinencia urinaria. De cualquier manera, ninguna
de las sustancias anteriores tiene ninguna similitud con la
tolterodina.
Por tanto, la presente invención, como se
describe adicionalmente a continuación, es tanto nueva como
inventiva sobre la técnica anterior.
Una formulación transdérmica con tolterodina
como ingrediente activo proporcionará una alternativa a la
formulación de comprimido para la vía oral. Existe la posibilidad
de que debido a las concentraciones séricas más constantes durante
un intervalo de dosificación, los efectos secundarios en comparación
con los comprimidos de liberación inmediata, puedan reducirse
adicionalmente, mientras que se mantiene la eficacia clínica.
La vía de suministro transdérmico evita el
riesgo de vertido de dosis con formas de administración orales de
liberación prolongada. Además, el cumplimiento de los pacientes se
aumentará ya que
- la gente anciana y los niños pueden tener
dificultades para tragar las formas farmacéuticas orales
- los pacientes pueden observar visualmente que
están tomando su medicación (contrario a no recordar si has tragado
tu comprimido)
- es posible la administración una vez al
día
- es posible la administración de varios días
con un parche.
\vskip1.000000\baselineskip
Globalmente, estos efectos aumentan las ventajas
y el cumplimiento por los pacientes.
Por consiguiente, un primer objetivo de la
presente invención es proporcionar un dispositivo para
administración transdérmica de tolterodina, opcionalmente sales que
la incluyen y el metabolito de tolterodina
(R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropanamina,
para conseguir un efecto contra la vejiga hiperactiva (que incluye
la inestabilidad del detrusor, la hiperreflexia del detrusor, la
incontinencia por frecuencia, tenesmo vesical o necesidad
imperiosa). La administración puede ser a un ser humano o a un
animal. La administración puede realizarse sin el uso de un
potenciador.
Un segundo objetivo de la invención es
proporcionar el uso de un compuesto que tiene un efecto frente a la
vejiga hiperactiva, que comprende tolterodina para la fabricación de
una composición a administrar por vía transdérmica para tratar la
vejiga hiperactiva o los síntomas asociados con esta afección: es
decir incontinencia por tenesmo vesical, frecuencia, nocturia y
necesidad imperiosa.
Otros objetivos de la invención se harán
evidentes para los especialistas en la técnica, y también otros
objetivos se harán evidentes a partir de ahora.
La presente invención se refiere a la
administración transdérmica de tolterodina, opcionalmente sales que
la incluyen y el metabolito de tolterodina
(R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropanamina
para conseguir un efecto frente a la vejiga hiperactiva. Este
efecto se consigue principalmente a través del efecto sistémico de
la tolterodina. De cualquier manera, no se excluyen otras
acciones.
Las Figuras 1A-1D son dibujos
esquemáticos de diferentes tipos de dispositivos para el suministro
transdérmico de fármacos.
La Figura 2 es un diagrama que muestra la
filtración cutánea in vitro de tolterodina base desde
diferentes disolventes de acuerdo con el Ejemplo 1.
La Figura 3 es un diagrama que muestra
filtración cutánea in vitro de tolterodina base a través de
diferentes membranas de acuerdo con el Ejemplo 2.
La Figura 4 es un diagrama que muestra
disolución in vitro de tolterodina base desde diferentes
sistemas transdérmicos de acuerdo con el Ejemplo 3.
Las Figuras 5, 6, 7, 8 y 9 son diagramas que
muestran la disolución in vitro de tolterodina base desde
diferentes sistemas transdérmicos de acuerdo con el Ejemplo 7.
Las Figuras 10, 11, 12, 13 y 14 son diagramas
que muestran la filtración cutánea in vitro de tolterodina
base desde diferentes sistemas transdérmicos de acuerdo con el
Ejemplo 8.
La Figura 15 es un diagrama que muestra la
disolución in vitro de tolterodina base desde diferentes
sistemas transdérmicos de acuerdo con el Ejemplo 10.
La Figura 16 es un diagrama que muestra la
filtración cutánea in vitro de tolterodina base desde
diferentes sistemas transdérmicos de acuerdo con el Ejemplo 11.
La Figura 17 es un diagrama que muestra la
disolución in vitro de tolterodina base desde diferentes
sistemas transdérmicos de acuerdo con el Ejemplo 13.
Las Figuras 18 y 19 son diagramas que muestran
la disolución in vitro de L-tartrato de
tolterodina y tolterodina base desde diferentes sistemas
transdérmicos de acuerdo con el Ejemplo 16.
Las Figuras 20 y 21 son diagramas que muestran
la filtración cutánea in vitro de L-tartrato
de tolterodina y tolterodina base desde diferentes sistemas
transdérmicos de acuerdo con el Ejemplo 17.
La Figura 22 es un diagrama que muestra la
disolución in vitro de tolterodina base desde diferentes
sistemas transdérmicos de acuerdo con el Ejemplo 20.
La Figura 23 es un diagrama que muestra la
filtración cutánea in vitro de tolterodina base desde
diferentes sistemas transdérmicos de acuerdo con el Ejemplo 21.
La Figura 24 es un diagrama que muestra la
disolución in vitro de DD 01 desde Durotak
387-2516 de acuerdo con el Ejemplo 26.
La Figura 25 es un diagrama que muestra la
filtración cutánea in vitro de DD 01 desde Durotak
387-2516 de acuerdo con el Ejemplo 27.
La Figura 26 es un diagrama que muestra la
disolución in vitro de tolterodina base desde parches
multilaminados de acuerdo con el Ejemplo 30.
La Figura 27 es un diagrama que muestra la
filtración cutánea in vitro de tolterodina base desde parches
multilaminados de acuerdo con el Ejemplo 31.
La Figura 28 es un diagrama que muestra
disolución in vitro de tolterodina base desde un adhesivo de
silicona de acuerdo con el Ejemplo 33.
La Figura 29 es un diagrama que muestra la
filtración cutánea in vitro de tolterodina base desde un
adhesivo de silicona de acuerdo con el Ejemplo 34.
La Figura 30 es un diagrama que muestra la
filtración cutánea in vitro de tolterodina base desde parches
donde se ha usado una membrana no oclusiva como refuerzo de acuerdo
con el Ejemplo 36.
La Figura 31 es un diagrama que muestra la
disolución in vitro de tolterodina base desde un parche de
depósito de acuerdo con el Ejemplo 38.
La Figura 32 es un diagrama que muestra los
datos in vivo de un estudio de biodisponibilidad de acuerdo
con el Ejemplo 39.
La Tabla 1 es una visión general que muestra
diferentes factores de influencia sobre la capacidad de control de
la velocidad de un dispositivo transdérmico.
La Tabla 2 es una visión global que muestra
diferentes formulaciones de tolterodina base de acuerdo con el
Ejemplo 5 y 6.
La Tabla 3 es una visión global que muestra
diferentes formulaciones transdérmicas con tolterodina base de
acuerdo con el Ejemplo 9.
La Tabla 4 es una visión global que muestra
diferentes formulaciones transdérmicas con tolterodina base de
acuerdo con el Ejemplo 12.
La Tabla 5 es una visión global que muestra
diferentes formulaciones transdérmicas con tolterodina base de
acuerdo con el Ejemplo 14 y 15.
La Tabla 6 es una visión global que muestra los
datos de estabilidad de diferentes formulaciones transdérmicas con
tolterodina base de acuerdo con el Ejemplo 18.
El suministro transdérmico de fármacos puede
conseguirse desde productos tópicos tales como pomadas o cremas o
desde dispositivos transdérmicos. La presente invención se refiere a
la administración mediante dispositivos transdérmicos definidos en
las reivindicaciones, que habitualmente se llaman parches
transdérmicos.
Los dispositivos que se pueden usarse como
parches transdérmicos pueden categorizarse de muchos modos
diferentes. Una categorización integral de dispositivos
transdérmicos es encuentra en Wick S. Developing A
Drug-In-Adhesive Design For
Transdermal Drug Delivery. Adhe Age 1995; 38:
18-24.
\vskip1.000000\baselineskip
Wick esencialmente divide los dispositivos
transdérmicos en los cuatro siguientes grupos principales:
- el tipo depósito, en que el fármaco se
coloca en un líquido o un gel y se suministra a través de una
membrana que modera la velocidad a la piel;
- el tipo matriz, en que el fármaco se
coloca dentro de un material polimérico no adhesivo, típicamente un
hidrogel o polímero blando;
- el tipo fármaco en adhesivo, en que el
fármaco se coloca dentro de un polímero adhesivo;
- el tipo multi-laminado,
que es similar al diseño de fármaco en adhesivo pero que incorpora
una capa adicional de adhesivo sensible a la presión que cubre el
dispositivo completo y lo fija a la piel. También puede incorporarse
una membrana en este tipo multi-laminado como se
muestra en la Fig. 1B.
\vskip1.000000\baselineskip
Los cuatro tipos principales anteriores de
dispositivos transdérmicos se ilustran esquemáticamente en la Fig.
1A-1D.
Un quinto tipo importante, no mencionado por
Wick, es el tipo iontoforético, que es el mecanismo
predominante para el suministro transdérmico asistido
eléctricamente. Cuando se usa el tipo iontoforético, se usa un
gradiente de potencial eléctrico para transferir el fármaco a
través de la piel - véase adicionalmente, por ejemplo, Singh P y
col. Iontophoresis in Drug Delivery: Basic Principles and
Applications. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 1994; 11:
161-213.
Aparte de esto, puede usarse la
electroporación, electroosmosis,
electroincorporación e inyección a chorro.
La electroporación es la creación de
poros acuosos transitorios en membranas de bicapa lipídica por la
aplicación de un corto pulso eléctrico (msegundo) (Prausnitz MR y
col. Proc Int Symp Control. Rel Biact Mater 1993; 20:
95-96). Usando la electroporación se alterará la
permeabilidad cutánea de modo que se reducirá la resistencia al
transporte del fármaco. La electroporación se ha empleado en el
suministro de fármacos transdérmicos acoplándolos con iontoforesis
(Bommannan D y col. Pharm Res 1994; 11: 1809-1814,
Prausnitz MR y col. Proc Na Acad Sci USA 1993; 90:
10504-10508, y Riviere JE y col. J Controlled
Release 1995; 36: 299-233). En estos casos, un corto
pulso (pocos milisegundos) de elevado voltaje altera la
permeabilidad cutánea de modo que se facilita la posterior
iontoforesis.
Con la electroosmosis el campo eléctrico
crea un flujo convectivo de agua que permite que los compuestos
hidrófilos se transporten. Muy relacionada con la
electroporación es la electroincorporación pero aquí las
partículas (microesferas, liposomas) se remplazan sobre la
superficie de la piel y se emplean posteriores pulsos eléctricos de
elevado voltaje (Riviere JE y Heit MC. Pharm Res 1997; 14:
687-697).
Puede usarse la inyección por chorro tanto para
polvos como para líquidos (Muddle AG y col. Proc Int Symp Control.
Rel Biact Mater 1997; 24: 713-714, y Seyam RM y col.
Urology 1997; 50: 994-998). Usando la inyección por
chorro puede administrarse un fármaco por una inyección indolora sin
aguja.
La anterior división en grupos no es muy
estricta ya que pueden preverse variaciones y combinaciones de cada
uno. De modo que un dispositivo de tipo
multi-laminado puede abarcar un dispositivo con
muchas capas en una construcción tipo sándwich, tal como el fármaco
en una capa, excipientes tales como potenciadores en una capa
adicional, una membrana en otra capa y un adhesivo en otra capa más.
O podría estar compuesto de varias capas de fármaco en adhesivo o
combinaciones de las capas anteriores.
El líquido o gel usado en el dispositivo de tipo
depósito anterior podría ser hidrófilo o lipófilo, tal como agua,
alcoholes, aceites minerales, fluidos de silicona, diversos
copolímeros, tales como acetato de etilenvinilo, acetato de vinilo
o poli(alcohol vinílico)/polivinil pirrolidona. El depósito
también puede incluir colorantes, cargas inertes, diluyentes,
antioxidantes, anti-irritantes,
anti-sensibilizantes, potenciadores de la
filtración, estabilizadores, agentes solubilizantes y otros agentes
farmacéuticos farmacológicamente inactivos que son bien conocidos
en la técnica.
Los adhesivos usados generalmente son de tres
tipos, que el tipo goma, que abarca entre otros poliisobutilenos,
el tipo acrilato y el tipo silicona. Los adhesivos pueden estar
modificados químicamente, y pueden tener un amplio intervalo de
pesos moleculares. Al adhesivo se le podrían añadir varios tipos de
excipientes tales como cargas, estabilizadores, plastificantes,
agentes tamponantes, potenciadores de la filtración, retardadores
de la filtración, anti-irritantes,
antisensibilizadores, agentes solubilizantes y otros ingredientes
farmacéuticos que son bien conocidos en la técnica.
Las películas poliméricas que pueden usarse para
fabricar la membrana moderadora de la velocidad incluyen, sin
limitación, aquellas que comprenden polietileno de baja y alta
densidad, copolímeros de acetato de etilvinilo y otros polímeros
adecuados.
La capa de refuerzo sirve para los propósitos de
evitar el paso del fármaco y/o la humedad ambiental a través de la
superficie externa del parche, y también para proporcionar soporte
al sistema, donde se necesite. Adicionalmente la capa de refuerzo
puede proporcionar oclusión, y por tanto aumenta la velocidad de
suministro del fármaco en la piel. La capa de refuerzo puede
elegirse de tal modo que el producto final sea atrayente para los
usuarios, sean niños, adultos, ancianos u otros grupos de
consumidores. La capa de refuerzo es impermeable al paso de
tolterodina o ingredientes inactivos que están presentes en la
formulación y puede ser flexible o no flexible. Los materiales
adecuados incluyen, sin limitación, poliéster, tereftalato de
polietileno, algún tipo de nylon, polipropileno, películas de
poliéster metalizado, cloruro de polivinilideno y lámina de
aluminio.
El revestimiento de liberación puede estar
fabricado de los mismos materiales que la capa de refuerzo.
Es bien sabido en la técnica que las propiedades
de la piel como tal influyen en la filtración del fármaco a través
de la piel en la circulación sistémica. Por tanto podría decirse que
la piel controla la velocidad de filtración del fármaco. De todas
maneras, como la piel como tal no es parte de la presente invención,
el comportamiento de la piel en conexión con el suministro del
fármaco transdérmico no se analizará con detalle. También está bien
aceptado en la técnica que cuando se atribuyen propiedades
controladoras de la velocidad a un dispositivo transdérmico se
entienden propiedades asociadas con la velocidad de liberación desde
el dispositivo como tal. También es evidente que cuando se diseña
un dispositivo transdérmico para que muestre un cierto
comportamiento de liberación, tienen que tomarse en consideración
las propiedades de la piel durante el proceso de diseño.
Los hidrogeles (usados para los sistemas
transdérmicos de tipo matriz y depósito) son materiales, que se
hinchan cuando se colocan en exceso de agua. Son capaces de
hincharse rápidamente y retienen una gran cantidad de agua en su
estructura hinchada. Los materiales no se disuelven en agua y
mantienen redes tridimensionales. Los hidrogeles habitualmente
están fabricados de moléculas poliméricas hidrófilas que están
reticuladas por enlaces químicos u otras fuerzas de cohesión tales
como interacción iónica, enlaces de hidrógeno o interacción
hidrófoba. Los hidrogeles son sólidos elásticos en el sentido en que
existen configuraciones de referencia memorizadas a las que el
sistema vuelve incluso después de deformarse durante un tiempo muy
largo (Park K y col. Biodegradable Hydrogels for Drug Delivery.
Technomic Publishing Co., Inc. 1993). Ejemplos de hidrogeles son
hidrogeles de polivinilpirrolidona y celulosa tales como
metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa,
carboximetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa y celulosa microcristalina (coloidal). Otros
ejemplos son: goma guar, goma arábiga, goma de agar, tragacanto,
carragenina, goma xantana, algina, carbómero, dextrano y
quitina.
También podría ser posible fabricar un
sistema polimérico sin láminas (membrana de refuerzo y
revestimiento de liberación) que conste de 1, 2 o más polímeros en
un disolvente y fármaco añadido y por ejemplo plastificantes y
potenciadores. Los polímeros podrían ser una mezcla de especies
hidrófilas e hidrófobas. Este producto debe aplicarse a la piel
usando un dispositivo apropiado donde el disolvente se evapora y
deja una película invisible delgada. Este tipo de sistemas también
puede ser de un tipo de múltiples capas donde el fármaco podría
incorporarse en diferentes capas de polímeros con diferentes
características de liberación y/o capas alternativas sin fármaco
que podrían funcionar como una membrana limitante de la velocidad.
La capa externa es más preferiblemente hidrófoba para obtener
oclusión.
La capacidad de control de la velocidad a menudo
es una característica muy importante para un dispositivo
transdérmico para suministrar la cantidad correcta de fármaco al
paciente en el momento correcto. De este modo se consigue la
eficacia máxima mientras se minimizan los efectos secundarios.
Muchos factores influyen en la capacidad de control de la velocidad
de un dispositivo transdérmico. En la siguiente Tabla 1 los más
importantes de dichos factores se enumeran y se marca su influencia
en el tipo de dispositivo respectivo. Un signo más indica que la
influencia es fuerte. La ausencia de un signo más no excluye que el
factor correspondiente tenga al menos alguna influencia.
Teniendo en cuenta la conveniencia de llevar un
parche así como la facilidad de fabricación, el dispositivo de tipo
fármaco en adhesivo y depósito se consideran actualmente como los
mejores modos de realizar el presente suministro transdérmico de
tolterodina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los dispositivos de acuerdo con la invención
pueden incluir una o más sustancias potenciadoras de la filtración
transdérmica para aumentar la cantidad de tolterodina que puede
penetrar en la piel y alcanzar la circulación sistémica, o para
reducir el tamaño del parche. Los potenciadores adecuados en la
presente invención pueden categorizarse en los siguientes grupos,
aunque los potenciadores que no pertenecen a ninguno de estos grupos
no se excluyen.
- alcoholes, tales como alcoholes de
cadena corta, por ejemplo, etanol y similares, alcoholes grasos de
cadena larga, por ejemplo, alcoholes de laurilo, y similares, y
polialcoholes, por ejemplo propilenglicol, glicerina y
similares;
- amidas, tales como amidas con cadenas
alifáticas largas, o amidas aromáticas como
N,N-dietil-m-toluamida;
- aminoácidos;
- azona y compuestos tipo azona;
- aceites esenciales, es decir, aceites
esenciales o constituyentes de los mismos, tales como
1-carvona,
1-mentona-mentol, y similares;
- ácidos grasos y ésteres de ácidos
grasos, tales como ácido oleico, ácido láurico y similares,
ésteres adicionales de ácidos grasos, tales como miristato de
isopropilo, y diversos ésteres de ácido láurico y de ácido oleico y
similares;
- compuestos macrocíclicos, tales como
ciclopentadecanona y ciclodextrinas;
- fosfolípidos y compuestos fosfato,
tales como fosfolípidos;
- compuestos
2-pirrolidona; y
- compuestos variados, como sulfóxidos,
tales como dimetilsulfóxidos, y éteres de ácidos grasos, tales como
Lauret-9 y polioxilauriléter.
\vskip1.000000\baselineskip
Combinaciones de potenciadores de diferentes
grupos en la anterior categorización pueden resultan muy útiles y
eficaces.
Para una visión global de los potenciadores,
véase adicionalmente, por ejemplo, Santus GC y col. Transdermal
enhancer patent literature. J Control Release 1993;
25:1-20, y Smith EW y col. Percutaneous penetration
enhancers. CRC Press Inc. 1995.
Se suministraron tolterodina base,
L-tartrato de tolterodina y DD 01 por Pharmacia
& Upjohn (Uppsala, Suecia).
Se suministraron Eudragit RL 30D, Eudragit RL
100 y Röhm 2787F por Röhm GmbH Chemische Fabrik, se suministró
Polividona 90 por BASF, MA-24 era de Adhesives
Research, Inc., el adhesivo de silicona PSA-9839 era
de NuSi Technology y se suministraron Durotak
387-2052, 387-2054,
387-2287, 387-2516,
387-2353, 387-2825,
387-2620, 87-2070 y
87-2852 por National Starch & Chemical.
Los revestimientos de liberación de poliéster
siliconizado (S 2016 y FL2000-696029/3) se
obtuvieron de Rexam Release, el revestimiento de liberación
revestido de fluoropolímero (Scotchpak 1022), las membranas de
refuerzo (Scotchpak 1012 y 1109) y las membranas CoTran (con
acetato de vinilo (VA) al 9% y 19% respectivamente) se obtuvieron
todas de 3M Corp. La membrana de refuerzo no oclusiva (membrana de
PVDF de 0,2 mm "Emflon 11") era de Pall Specialty
Materials.
Se suministraron hidróxido sódico,
hidrogenofosfato disódico, Tween 80, acetato de etilo y
propilenglicol por Merck. El acetato de trietilo se suministró por
Fluka, el laurato de metilo (Estol 1507) por Unichema y el etanol
al 99,9% por Danisco Distillers.
Los parches se prepararon disolviendo la
tolterodina base directamente en los polímeros o disolviéndolo en
un disolvente antes de añadir el polímero. El revestimiento del gel
de fármaco se realizó usando:
- 1)
- un equipo de revestimiento (RK Print Coat Instr. LTD, revestidor de control Tipo KCC 202) o
- 2)
- un Revestidor de Laboratorio (Pagendarm, Tipo RAM 300).
Después del secado, se laminó una capa de
adhesivo a alguna de las formulaciones produciendo un laminado de
fármaco en adhesivo (sin capa adhesiva extra) o un
multi-laminado (con capa adhesiva extra).
La tolterodina base se disolvió en etanol y
propilenglicol. Se añadió laurato de metilo y la solución después
de ello se llenó en parches de depósito por el uso de una máquina de
depósito (A&D, GmbH, Tipo PF-80).
El contenido de tolterodina base en los parches
se determinó usando un procedimiento de HPLC. El sistema constaba
de una bomba 2248 de HPLC Pharmacia LKB, un tomamuestras automático
Marathon-XT, un detector de
UV-visible 2141 Pharmacia LKB y como sistema de
tratamiento de datos se usó Hewlett Packard Vectra VL2 PC con
software EZ-chrom. La columna Nucleosil C18 5
\mum 120 x 4 mm d.i. era de Phenomenex.
La fase móvil constaba de tampón fosfato 0,1 M
pH 2,5:acetonitrilo (680:320, v/v). El caudal era de 1,0 ml/min, la
detección UV se realizó a 280 nm y el volumen de inyección fue de 20
\mul.
El contenido de tolterodina base en los parches
se determinó usando un procedimiento de HPLC. El sistema constaba
de una bomba 2248 de HPLC Pharmacia LKB, un tomamuestras automático
Marathon-XT, un detector UV-visible
2141 Pharmacia LKB y como sistema de tratamiento de datos se usó
Hewlett Packard Vectra VL2 PC con software EZ-chrom.
La columna Nucleosil C18 5 \mum 150 x 4,6 mm d.i. era de
Phenomenex.
La fase móvil constaba de tampón fosfato 0,05 M
pH 2,5:acetonitrilo (550:450, v/v). El caudal era de 1,0 ml/min, la
detección UV se realizó a 285 nm y el volumen de inyección fue de 50
\mul.
El contenido de DD 01 en los parches se
determinó usando un procedimiento de HPLC. El sistema constaba de
una bomba de HPLC 2248 Pharmacia LKB, un tomamuestras automático
Marathon-XT, un detector UV-visible
2141 Pharmacia LKB y como sistema de tratamiento de datos se usó
Hewlett Packard vectra VL2 PC con software EZ-chrom.
La columna Nucleosil C18 5 \mum 150 x 4,6 mm era de
Phenomenex.
La fase móvil constaba de tampón fosfato 0,05 M
pH 2,5:acetonitrilo (600:400, v/v) con 1,0 g de ácido
octanosulfónico/1000 ml. El caudal era 1,0 ml/min, la detección UV
se realizó a 280 nm y el volumen de inyección fue de 50 \mul.
Se realizaron estudios de disolución in
vitro de acuerdo con USP 23, p. 1797 (Aparato 5, procedimiento
disco sobre pala). El sistema constaba de un aparato de disolución
de seis recipientes Pharma Test Type PTW S3C. Como medio de
disolución se usó 600 ml (500 ml para el Ejemplo 4) de tampón
fosfato 0,05 M, pH 7,4 equilibrado a 32\pm0,5ºC. Las muestras se
retiraron periódicamente y se midieron por HPLC.
Para los Ejemplos 30 y 38 el aparato se modificó
por el uso de una pantalla convexa (TDS-CR) para
mantener los sistemas transdérmicos en posición durante el
ensayo.
Se obtuvieron resultados de filtración cutánea
in vitro de estudios en piel de cerdo o humana usando células
de difusión Franz.
Se usó piel de cerdo o humana de grosor completo
(usada en el Ejemplo 1) o piel de 765 \mum (usada en todos los
demás Ejemplos). La piel de 765 \mum se aisló usando un dermatoma
(Zimmer Electric Dermatome 8821, Zimmer Chirurgie).
La piel se montó en las células de difusión con
un área de difusión disponible de 1,8 cm^{2}. El lado interno de
la piel se expuso a 12,1 ml de fase receptora (tampón fosfato 0,05
M, pH 7,4) a 37\pm1ºC. Las muestras se retiraron periódicamente y
se midieron por HPLC. Los flujos (\mug/cm^{2}/h) se obtuvieron
por regresión lineal de los datos en fase estacionaria.
Estudios de filtración cutánea in vitro
de soluciones de tolterodina base.
\vskip1.000000\baselineskip
Solución
1
Se disolvieron 240 mg de tolterodina base en 20
ml de propilenglicol.
\vskip1.000000\baselineskip
Solución
2
Se disolvieron 240 mg de tolterodina base en 20
ml de acetato de etilo.
La filtración cutánea in vitro de
tolterodina base de la solución 1 y 2 respectivamente a través de
piel de cerdo de grosor completo se investigó usando células de
difusión Franz. Para tolterodina base en solución 2 también se usó
piel humana de grosor completo. La cantidad acumulada de tolterodina
base en la solución receptora frente al tiempo se muestra en la
Fig. 2. Se observa un aumento en la cantidad de tolterodina base en
el siguiente orden: acetato de etilo > propilenglicol. Los
resultados muestran que debe ser posible ajustar el flujo a través
de la piel cambiando el disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudios de filtración in vitro a través
de membranas sintéticas y piel de cerdo con dermatoma de soluciones
de tolterodina base, que imitan el dispositivo transdérmico de tipo
depósito. Se añadió potenciador a una de las soluciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Solución
3
0,5 g de tolterodina base en 9,5 g de
hidroxipropilcelulosa (HPC) al 1%/etanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Solución
4
0,5 g de tolterodina base en 9,5 g de HPC al
3%/etanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Solución
5
0,5 g de tolterodina base en 9,5 g de laurato de
metilo:etanol (1:9).
Se investigó la filtración cutánea in
vitro de tolterodina base de las soluciones 3, 4 y 5 a través de
2 diferentes membranas sintéticas usando células de difusión Franz.
Se usaron las membranas de los siguientes tipos: CoTran 9702
(película de polietileno microporosa) con acetato de vinilo (VA) al
9% y CoTran 9728 con acetato de vinilo al 19%. Las soluciones 3 y 4
se aplicaron ambas sobre la superficie de las dos membranas
mencionadas mientras que la solución 5 solamente se aplicó sobre la
superficie de la membrana CoTran 9702 con acetato de vinilo al 9%.
Las membranas se colocaron en la parte superior de piel de cerdo con
dermatoma. Los lados internos de la piel de cerdo se expusieron a
12,1 ml de solución receptora (fosfato 0,05 M pH 7,4 equilibrado a
37\pm1ºC).
La cantidad acumulada de tolterodina base en la
solución receptora frente al tiempo se muestra en la Fig. 3. Los
flujos fueron aproximadamente 4 \mug/cm^{2}/h cuando se usó la
membrana CoTran con HPC al 1 o 3% y VA al 9%, aproximadamente 11
\mug /cm^{2}/h cuando se usó la membrana CoTran con HPC al 1 o
3% y VA al 19% y 9 \mug/cm^{2}/h cuando se usó la membrana
CoTran con potenciador y VA al 9%. Los resultados muestran que es
posible controlar la velocidad de liberación de tolterodina base
desde un dispositivo de tipo depósito cambiando la membrana.
También se observó que cuando se añadió potenciador se obtuvo un
flujo mayor.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 5 g de tolterodina base en 11 g
de etanol y se añadieron a 20 g de Durotak 387-2287.
El gel de fármaco se revistió sobre una membrana de refuerzo
(Scotchpak 1012) usando el equipo de revestimiento. El grosor de la
capa húmeda era de 400 \mum. El laminado se secó durante 20 min. a
TA y después durante 30 min. a 40ºC. Se laminó un revestimiento de
liberación de poliéster (S 2016) sobre el gel de fármaco secado. La
lámina se cortó en parches y se almacenaron a 2-8ºC
hasta su uso (envasados en bolsas Barex). La concentración de
tolterodina base en los parches era de 2,5 mg/cm^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 5 g de tolterodina base en 10 ml
de etanol. Se añadió una mezcla de 6,4 g de Eudragit RL 100 y 6,4 g
etanol y una mezcla de 2,6 g Polividona 90 y 10,2 g de etanol a la
solución de tolterodina base en etanol. Se añadieron al final 4 g
de propilenglicol. El gel de fármaco se revistió sobre una membrana
de refuerzo (Scotchpak 1109) usando el equipo de revestimiento. El
grosor de la capa húmeda era de 400 \mum. El laminado se secó a
40ºC durante 2 horas. Una capa adhesiva que consta de Plastoid E35H
se revistió sobre una película de poliéster (S 2016) y se secó a
80ºC durante 10 min. Las 2 capas se laminaron posteriormente. La
lámina se cortó en parches y se almacenaron a 2-8ºC
hasta su uso (envasados en bolsas Barex). La concentración de
tolterodina base en los parches era de 2,0 mg/cm^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló 1 g de tolterodina base con Tween 80
calentando a 60-70ºC. Se añadieron 1,8 g de acetato
de trietilo y 1,3 g de agua desm. a la mezcla. La mezcla final
después se añadió a 25 g de Eudragit RL 30 D. Al final se añadieron
180 mg de NaOH 1 N. El gel de fármaco se revistió sobre una membrana
de refuerzo (Scotchpak 1109) usando el equipo de revestimiento. El
grosor de la capa húmeda era de 400 \mum. El laminado se secó a
40ºC durante 2 horas. Una capa adhesiva que consta de Plastoid E35H
se revistió sobre una película de poliéster (S2016) y se secó a
80ºC durante 10 min. Las 2 capas se laminaron posteriormente. La
lámina se cortó en parches y se almacenaron a 2-8ºC
hasta su uso (envasados en bolsas Barex). La concentración de
tolterodina base en los parches era de 0,5 mg/cm^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudios de disolución in vitro de los
Sistemas de suministro de fármaco transdérmico 1 y 2 de acuerdo con
el Ejemplo 3 (Fig. 4).
Se aplicaron parches de 7,1 cm^{2} al
ensamblaje de disco, usando un adhesivo adecuado, con la superficie
de liberación hacia arriba. Se extrajeron muestras periódicamente
hasta 24 horas. La cantidad de tolterodina base en las muestras se
determinó por HPLC y la cantidad de tolterodina base liberada de los
parches se expresó en mg de tolterodina base por cm^{2}. El
resultado muestra que es posible controlar la velocidad de
liberación de tolterodina base cambiando el tipo de polímero.
\vskip1.000000\baselineskip
Se fabricaron parches que contienen diferentes
concentraciones de tolterodina base en Durotak
387-2052 (1), 387-2054 (2),
387-2287 (3-7 incl.),
387-2353 (8), 87-2070
(9-12 incl.), 387-2516
(13-15 incl.), 387-2620 (18),
387-2825 (19), 87-2852 (20,21) y
Röhm 2787F (24,25).
Las cifras en los paréntesis se refieren a los
números de formulación mencionados en la Tabla 2.
Durotak 387-2052,
387-2054, 387-2287;
387-2353, 87-2070 y
387-2825:
Se disolvió tolterodina base en acetato de etilo
después se añadió el polímero de acrilato.
Durotak 387-2516,
387-2620, 87-2852 y Röhm 2787F:
Se disolvió tolterodina base en el polímero de
acrilato.
Los geles de fármaco se revistieron cada uno
sobre un revestimiento de liberación de poliéster (S 2016 o FL
2000-696029/3) usando el equipo de revestimiento. El
laminado se secó a 80ºC (Röhm 2787F se secó a 60ºC) durante 10 min.
El peso del revestimiento en seco era de aproximadamente 110
g/m^{2}. Se laminó una membrana de refuerzo (Scotchpak 1109)
sobre el gel de fármaco secado. Las láminas se cortaron en parches y
se almacenaron a 2-8ºC hasta su uso (envasados en
bolsas Barex).
Véase la siguiente Tabla 2 para información
acerca de la cantidad de ingredientes y concentración de tolterodina
base en los parches.
Se fabricaron parches que contienen tolterodina
base en MA-24 (22,23).
Las cifras en los paréntesis se refieren a los
números de formulación mencionados en la Tabla 2 anterior.
Se disolvió tolterodina base en acetato de etilo
después se añadió el polímero MA-24.
El gel de fármaco se revistió sobre un
revestimiento de liberación de poliéster (S 2016) usando el equipo
de revestimiento. El laminado se secó a 80ºC durante 10 min. El peso
de revestimiento en seco era de aproximadamente 110 g/m^{2}. Se
laminó una membrana de refuerzo (Scotchpak 1109) sobre el gel de
fármaco seco. Las láminas se cortaron en parches y se almacenaron a
2-8ºC hasta su uso (envasados en bolsas Barex).
Véase la Tabla 2 anterior para información
acerca de la cantidad de ingredientes y la concentración de
tolterodina base en los parches.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudios de disolución in vitro de los
Sistemas de suministro de fármaco transdérmico 4 y 5 de acuerdo con
los Ejemplos 5 y 6 (Fig 5-9). Se usaron las
formulaciones Nº 1-13 incl. y 18-19
(Tabla 2).
Se aplicaron parches de 10 cm^{2} al
ensamblaje de disco, usando un adhesivo adecuado, con la cara de
liberación hacia arriba. Se extrajeron muestras periódicamente
hasta 24 horas. La cantidad de tolterodina base en las muestras se
determinó por HPLC y la cantidad de tolterodina base liberada de los
parches se expresó en mg de tolterodina base por cm^{2}. Puede
observarse a partir de los resultados que pueden obtenerse
diferentes perfiles de liberación usando diferentes polímeros.
También puede observarse que dentro de cada polímero es posible
obtener diferentes perfiles de liberación variando la
concentración.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudios de filtración cutánea in vitro
de los Sistemas de suministro de fármaco transdérmico 4 y 5 de
acuerdo con Ejemplos 5 y 6 (Fig. 10-14). Se usaron
las formulaciones Nº 1-13 incl. y
18-19 (Tabla 2).
Se investigó la filtración cutánea in
vitro de tolterodina base a través de piel de cerdo con
dermatoma usando células de difusión Franz. Se extrajeron muestras
periódicamente hasta 48 horas. La cantidad de tolterodina base en
las muestras se determinó por HPLC.
La cantidad acumulada de tolterodina base en la
solución receptora frente al tiempo se muestra en la Fig.
10-14. Los flujos están en el intervalo de
0,1-5,5 \mug/cm^{2}/h. A partir de los
resultados puede observarse que pueden obtenerse diferentes flujos
usando diferentes polímeros. También puede observarse que se
obtienen flujos mayores con mayores concentraciones de tolterodina
base en los experimentos realizados.
\vskip1.000000\baselineskip
Se fabricaron parches con tolterodina base en
Durotak 87-2070 (los pesos de revestimiento eran de
aproximadamente 50, 75 y 110 g/m^{2} respectivamente) de acuerdo
con el Sistema 4, Ejemplo 5.
Véase la siguiente Tabla 3 para información
acerca de la cantidad de ingredientes, pesos de revestimiento y
concentración de tolterodina base en los parches.
Estudios de disolución in vitro del
Sistema de suministro de fármaco transdérmico 6 de acuerdo con el
Ejemplo 9 (Fig. 15).
Se aplicaron parches de 10 cm^{2} al
ensamblaje de disco, usando un adhesivo adecuado, con la superficie
de liberación hacia arriba. Se extrajeron muestras periódicamente
hasta 24 horas. La cantidad de tolterodina base en las muestras se
determinó por HPLC y la cantidad de tolterodina base liberada de los
parches se expresó en mg de tolterodina base por cm^{2}. Los
resultados mostraron que pueden obtenerse diferentes perfiles de
liberación variando el peso de revestimiento. Puede observarse que
la mayor liberación de tolterodina base se obtiene con el menor
peso de revestimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudios de filtración cutánea in vitro
del Sistema de suministro de fármaco transdérmico 6 de acuerdo con
Ejemplo 9 (Fig. 16).
Se investigó la filtración cutánea in
vitro de tolterodina base a través de piel de cerdo con
dermatoma usando células de difusión Franz. Se extrajeron muestras
periódicamente hasta 48 horas. La cantidad de tolterodina base en
las muestras se determinó por HPLC.
La cantidad acumulada de tolterodina base en la
solución receptora frente al tiempo se muestra en la Fig. 16. Los
flujos están en el intervalo de 1,3-4,7
\mug/cm^{2}/h. Puede observarse a partir de los resultado que
pueden obtenerse diferentes flujos usando diferentes pesos de
revestimiento. También puede observarse que el mayor flujo se
obtiene con el menor peso de revestimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se fabricaron parches con tolterodina base en
Durotak 387-2287 de acuerdo con el Sistema 4.
Durotak 2287 no contiene XL per se pero en este experimento se
añadieron dos concentraciones diferentes de XL.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 0,33 g de PBT en 5,2 g de
heptano. Se añadieron 36,0 g de etanol a 130,8 g de Durotak
387-2287 La mezcla de etanol y Durotak
387-2287 se calentó a aproximadamente 60ºC después
se añadió la mezcla XL.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 0,64 g de PBT en 10,0 g de
heptano. Se añadieron 34,4 g de etanol a 124,8 g de Durotak
387-2287. La mezcla de etanol y Durotak
387-2287 se calentó a aproximadamente 60ºC después
se añadió la mezcla XL.
La concentración de tolterodina base en los
parches era de aproximadamente 2 mg/cm^{2} y el peso de
revestimiento era de aproximadamente 100 g/m^{2}.
Véase la siguiente Tabla 4 para información
acerca de la cantidad de ingredientes, tipo de reticulantes, y
concentración de tolterodina base en los parches.
Estudios de disolución in vitro del
Sistema de suministro de fármaco transdérmico 7 de acuerdo con el
Ejemplo 12 (Fig. 17).
Se aplicaron parches de 10 cm^{2} al
ensamblaje de disco, usando un adhesivo adecuado, con la superficie
de liberación hacia arriba. Se extrajeron muestras periódicamente
hasta 24 horas. La cantidad de tolterodina base en las muestras se
determinó por HPLC y la cantidad de tolterodina base liberada de los
parches se expresó en mg de tolterodina base por cm^{2}. Los
resultados muestran que se obtienen los mismos perfiles de
disolución independientemente del reticulante añadido. Puede ser
importante añadir agentes reticulantes a las formulaciones para
obtener adhesividad y cohesión óptimas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los geles se prepararon suspendiendo el
L-tartrato de tolterodina en el polímero Durotak
387-2287. Se añadió una solución de NaOH 9,4 M (en
agua) correspondiente a 2 equimolar a algo del gel para intentar
convertir el tartrato en base. También se añadió una solución de
NaOH 9,4 M (en agua) a tolterodina base/gel Durotak
387-2287 para evaluar si el perfil de disolución
cambiaba con la adición de NaOH.
Los parches se revistieron de acuerdo con el
Sistema 4, Ejemplo 5.
Véase a continuación la Tabla 5 para información
acerca de la cantidad de ingredientes, y la concentración de
L-tartrato de tolterodina en los parches.
Los geles se prepararon suspendiendo el
L-tartrato de tolterodina en el polímero
MA-24. Se añadió una solución de NaOH 9,4 M (en
agua) correspondiente a 2 equimolar a algo del gel para convertir el
tartrato en base.
Los parches se revistieron de acuerdo con el
Sistema 5, Ejemplo 6.
Véase la Tabla 5 anterior para información
acerca de la cantidad de ingredientes y concentración de
L-tartrato de tolterodina en los parches.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudios de disolución in vitro de los
Sistemas de suministro de fármaco transdérmico 8 y 9 de acuerdo con
los Ejemplos 14 y 15 (Fig. 18 y 19). Se usó el laminado Nº 5 de
acuerdo con el Ejemplo 5 que contiene la tolterodina base en
Durotak 387-2287 para comparación.
Se aplicaron parches de 10 cm^{2} al
ensamblaje de disco, usando un adhesivo adecuado, con la superficie
de liberación hacia arriba. Se extrajeron muestras periódicamente
hasta 24 horas. La cantidad de tolterodina (calculada como base) en
las muestras se determinó por HPLC y la cantidad de tolterodina base
liberada de los parches se expresó en mg de tolterodina base por
cm^{2}. Los resultados muestran que es posible convertir la mayor
parte del L-tartrato de tolterodina en tolterodina
base cuando se añade NaOH al gel que contiene
L-tartrato de tolterodina y polímero.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudios de filtración cutánea in vitro
de los Sistemas de suministro de fármaco transdérmico 8 y 9 de
acuerdo con el Ejemplo 14 y 15 (Fig. 20 y 21).
Se investigó la filtración cutánea in
vitro de tolterodina base a través de piel de cerdo con
dermatoma usando células de difusión Franz. Se extrajeron muestras
periódicamente hasta 48 horas. La cantidad de tolterodina
(calculada como base) en las muestras se determinó por HPLC.
La cantidad acumulada de tolterodina base en la
solución receptora frente al tiempo se muestra en la Fig. 20 y 21.
Los resultados muestran que es posible convertir la mayor parte del
L-tartrato de tolterodina en tolterodina base
cuando se añade NaOH al gel que contiene L-tartrato
de tolterodina y polímero.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron estudios de estabilidad sobre las
formulaciones Nº 1, 2, 6, 8, 13, 18 y 19 de acuerdo con el Ejemplo
5. Los parches se almacenaron a 25ºC/HR 60% y 40ºC/HR 75% y la
determinación cuantitativa de tolterodina base se hizo por HPLC
después de 0, 1, 2 y 3 meses. Los resultados se muestran en la
siguiente Tabla 6. Puede observarse que las formulaciones son
estables después de 3 meses de almacenamiento. Sin embargo, puede
observarse una ligera disminución en el contenido de tolterodina
base después de 3 meses para Durotak 387-2353.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se fabricaron parches que contienen tolterodina
base en Durotak 387-2516 (formulaciones Nº 16 y 17
de acuerdo con la Tabla 2).
Se disolvió tolterodina base directamente en el
polímero Durotak 387-2516.
El gel de fármaco se revistió sobre un
revestimiento de liberación de poliéster (FL
2000-696029/3) usando el Revestidor de Laboratorio.
El laminado se secó a 40/80/80ºC durante 10 min. El peso de
revestimiento en seco era de aproximadamente 110 g/m^{2}. Se
laminó una membrana de refuerzo (Scotchpak 1109) sobre el gel de
fármaco secado. El laminado se cortó en parches y se almacenaron a
2-8ºC hasta su uso (envasados en bolsas Barex).
Véase la Tabla 2 anterior para información
acerca de la cantidad de ingredientes y concentración de tolterodina
base en los parches.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudios de disolución in vitro del
Sistema de suministro de fármaco transdérmico 10 (formulación Nº 17
de acuerdo con el Ejemplo 19 (Fig. 22). Se usó el laminado Nº 13 de
acuerdo con el Ejemplo 5 que contenía tolterodina base en Durotak
387-2516 (escala de laboratorio) para
comparación.
Se aplicaron parches de 10 cm^{2} al
ensamblaje de disco usando un adhesivo adecuado con la superficie de
liberación hacia arriba. Se extrajeron muestras periódicamente
hasta 24 horas. La cantidad de tolterodina base en las muestras se
determinó por HPLC y la cantidad de tolterodina base liberada de los
parches se expresó en mg de tolterodina base por cm^{2}. Los
resultados muestran que se obtienen los mismos perfiles de
disolución (independientemente de si los parches están fabricados
en escala de laboratorio o en el Revestidor de Laboratorio).
\vskip1.000000\baselineskip
Estudios de filtración cutánea in vitro
del Sistema de suministro de fármaco transdérmico 10 (laminado Nº
17) de acuerdo con el Ejemplo 19 (Fig. 23). Se usó la formulación Nº
13 que contiene tolterodina base en Durotak
387-2516 (escala de laboratorio) para
comparación.
Se investigó la filtración cutánea in
vitro de tolterodina base a través de piel de cerdo con
dermatoma usando células de difusión Franz. Se retiraron muestras
hasta 48 horas. La cantidad de tolterodina base en las muestras se
determinó por HPLC.
La cantidad acumulada de tolterodina base en la
solución receptora frente al tiempo se muestra en la Fig. 23. Los
resultados muestran que se obtienen los mismos perfiles
(independientemente de si los parches están fabricados en escala de
laboratorio o en el Revestidor de Laboratorio).
\vskip1.000000\baselineskip
Estudios de filtración cutánea in vivo
del Sistema de suministro de fármaco transdérmico 10 de acuerdo con
el Ejemplo 19 (Formulación Nº 16, Tabla 2).
Se investigó la filtración cutánea in
vivo de tolterodina base (1 persona). Se aplicó el parche de 10
cm^{2} sobre la parte superior del brazo durante 24 horas después
se analizó la cantidad residual de tolterodina base en el parche.
El resultado mostró que se liberaban aproximadamente 4,8 mg de
tolterodina base, correspondiente a aproximadamente 7,2 mg de
L-tartrato de tolterodina del parche y por tanto
penetraba en la piel.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudio de irritación cutánea primaria en conejo
y ensayo para la hipersensibilidad por contacto retardada usando el
Ensayo de Maximización de Cobaya (realizado por Scantox,
Dinamarca).
Se investigó el efecto irritante de la piel
primario de tolterodina base y L-tartrato
de tolterodina de acuerdo con el procedimiento en la OECD
Guideline Nº 404, "Acute Dermal Irritation/Corrosion", 1992, y
EEC Guideline B.4 "Acute Toxicity (skin irritation)",
29.12.1992 con la modificación de que el tiempo de exposición en
ambos casos fue de 24 horas.
Se humedecieron 0,5 g de cada material de ensayo
con 0,5 ml de agua destilada y se aplicaron en el conejo. Después
de 24 horas la piel tratada se limpió y después de 1, 24, 48 y 72
horas adicionales se leyeron las reacciones cutáneas. Se encontró
que para tolterodina base el valor medio era de 0,1 para eritema y
0,0 para edema mientras que para L-tartrato de
tolterodina el valor medio era de 0,0 tanto para eritema como edema.
Esto significa que los dos compuestos tolterodina base y
L-tartrato de tolterodina no deben clasificarse como
irritantes cutáneos.
Se investigó el potencial de sensibilización
dérmica de L-tartrato de tolterodina de acuerdo con
uno de los procedimientos recomendados en la OECD Guidelines Nº
406, "Skin Sensitization", 1992 y la ECC Guideline "EEC
92/69 part 6B", 1992. El ensayo de hipersensibilidad por contacto
retardada usado fue el Ensayo de Maximización de Cobaya descrito
por B. Magnusson y A.M. Kligman.
Se usó una concentración del artículo de ensayo
del 1% (p/p) en aceite de sésamo para la inducción intradérmica. Se
usó una concentración del artículo de ensayo del 25% (p/p) en aceite
de sésamo para la inducción tópica y para la aplicación de
estimulación.
Se concluyó que L-tartrato de
tolterodina no provocaba una reacción de hipersensibilidad por
contacto retardada en los cobayas.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudio de irritación cutánea primaria en conejo
(realizado por Scantox, Dinamarca).
Se investigó el efecto irritante cutáneo
primario de parches de tolterodina base de 1 mg/cm^{2}, 1,5
mg/cm^{2} y 2 mg/cm^{2} usando Durotak
387-2516 (formulaciones Nº 13+14+15) y parches
placebo Durotak 387-2516 (mismo peso de
revestimiento que para los laminados activos) de acuerdo con el
procedimiento en la OECD Guideline Nº 404, "Acute Dermal
Irritation/Corrosion", 1992, y EEC Guideline B.4 "Acute
Toxicity (skin irritation)", 29.12.1992.
Se aplicaron los parches de tolterodina base y
placebo a los conejos. Después de 4 horas de exposición se
retiraron los artículos de ensayo y se examinó la piel 1, 24, 48 y
72 horas y hasta 7 días después de terminarse la exposición. Se
descubrió que para los parches de tolterodina base de 1 mg/cm^{2}
y 1,5 mg/cm^{2} el valor medio era 0,1 para eritema y 0,0 para
edema mientras que para parches de tolterodina base de 2 mg/cm^{2}
y placebo los valores medios eran 0,2 para eritema y 0,1 para
edema. Esto significa que los parches de tolterodina base de 1
mg/cm^{2}, 1,5 mg/cm^{2} y 2 mg/cm^{2} no deben clasificarse
como irritantes cutáneos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 3,8 g de DD 01 a 90 g Durotak
387-2516 y 3 ml de etanol y se homogeneizaron
durante 5 min. El gel de fármaco se revistió sobre un revestimiento
de liberación de poliéster (FL 2000-696029/3) usando
el equipo de revestimiento. El laminado se secó a 80ºC durante 10
min. El peso de revestimiento en seco era de aproximadamente 110
g/m^{2}. Se laminó una membrana de refuerzo (Scotchpak 1109) sobre
el gel de fármaco secado. Las láminas se cortaron en parches y se
almacenaron a 2-8ºC hasta su uso (envasados en
bolsas Barex). La concentración de DD 01 en los parches era de 0,91
mg/cm^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudio de disolución in vitro del
Sistema de suministro transdérmico 11 de acuerdo con el Ejemplo 25
(Fig. 24).
Se aplicaron parches de 10 cm^{2} al
ensamblaje de disco, usando un adhesivo adecuado, con la superficie
de liberación hacia arriba. Se extrajeron muestras periódicamente
hasta 24 horas. La cantidad de DD 01 en las muestras se determinó
por HPLC y la cantidad de DD 01 liberada de los parches se expresó
en mg de DD 01 por cm^{2}. A partir de los resultados puede
observarse que aproximadamente el 30% de DD 01 se libera del parche
después de 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudio de filtración cutánea in vitro
del Sistema de suministro de fármaco transdérmico 11 de acuerdo con
el Ejemplo 25 (Fig. 25).
Se investigó la filtración cutánea in
vitro de DD 01 a través de piel de cerdo con dermatoma usando
células de difusión Franz. Se extrajeron muestras periódicamente
hasta 48 horas. La cantidad de DD 01 en las muestras se determinó
por HPLC.
La cantidad acumulada de DD 01 en la solución
receptora frente al tiempo se muestra en la Fig 25. El flujo
obtenido era de 2 \mug/cm^{2}/h y la cantidad de DD 01 que
penetraba en la piel era de aproximadamente el 7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Capa b: se disolvieron 6 g de tolterodina base
en 69 g de Durotak 387-2516. El gel de fármaco se
revistió sobre un revestimiento de liberación (FL
2000-696029/3) usando el equipo de revestimiento. El
laminado se secó a 80ºC durante 10 min. El peso de revestimiento en
seco era de aproximadamente 50 g/m^{2}. Se laminó una membrana de
refuerzo (Scotchpak 1109) sobre el gel de fármaco secado. Después se
retiró el revestimiento de liberación y se laminó una membrana de
control de la velocidad (CoTran 9728-Acetato de
Vinilo al 19%) sobre el gel de fármaco secado. La concentración
teóricamente calculada (no analizada) de tolterodina base en el
laminado era de 0,8 mg/cm^{2}.
Capa a: se disolvieron 6 g de tolterodina base
en 93 g de Durotak 87-2852. El gel de fármaco se
revistió sobre un revestimiento de liberación (FL
2000-696029/3) usando el equipo de revestimiento. El
laminado se secó a 80ºC durante 10 min. El peso de revestimiento en
seco era de aproximadamente 50 g/m^{2} y la concentración
teóricamente calculada (no analizada) de tolterodina base en el
laminado era de 0,8 mg/cm^{2}. Después la capa a se laminó a la
capa b. La capa b
después entonces era la capa más cercana a la membrana de refuerzo mientras que la capa a era la capa externa.
después entonces era la capa más cercana a la membrana de refuerzo mientras que la capa a era la capa externa.
\vskip1.000000\baselineskip
Capa b: se disolvieron 6 g de tolterodina base
en 93 g de Durotak 87-2852. El gel de fármaco se
revistió sobre un revestimiento de liberación (FL
2000-696029/3) usando el equipo de revestimiento. El
laminado se secó a 80ºC durante 10 min. El peso de revestimiento en
seco era de aproximadamente 50 g/m^{2}. Se laminó una membrana de
refuerzo (Scotchpak 1109) sobre el gel de fármaco secado. Después se
retiró el revestimiento de liberación y se laminó una membrana de
control de la velocidad (CoTran 9728-Acetato de
Vinilo al 19%) sobre el gel de fármaco secado. La concentración
teóricamente calculada (no analizada) de tolterodina base en el
laminado era de 0,8 mg/cm^{2}.
Capa a: se disolvieron 6 g de tolterodina base
en 69 g de Durotak 387-2516. El gel de fármaco se
revistió sobre un revestimiento de liberación (FL
2000-696029/3) usando el equipo de revestimiento. El
laminado se secó a 80ºC durante 10 min. El peso de revestimiento en
seco era de aproximadamente 50 g/m^{2} y la concentración
teóricamente calculada (no analizada) de tolterodina base en el
laminado era de 0,8 mg/cm^{2.} Después la capa a se laminó a la
capa b. Entonces la capa b era la capa más cercana a la membrana de
refuerzo mientras que la capa a era la capa externa.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudios de disolución in vitro de los
Sistemas de suministro de fármaco transdérmico 12 y 13 de acuerdo
con el Ejemplo 28 y 29 (Fig. 26).
Se aplicaron parches de 10 cm^{2} a la
pantalla convexa, con la superficie de liberación hacia arriba. Se
extrajeron muestras periódicamente hasta 24 horas. La cantidad de
tolterodina base en las muestras se determinó por HPLC y la
cantidad de tolterodina base liberada de los parches se expresó en
mg de tolterodina base por cm^{2}. Los resultados muestran que es
posible variar el perfil de liberación cambiando los polímeros en
el parche multi-laminado.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudio de filtración cutánea in vitro de
los Sistemas de suministro de fármaco transdérmico 12 y 13 de
acuerdo con el Ejemplo 28 y 29 (Fig. 27).
Se investigó la filtración cutánea in
vitro de tolterodina base a través de piel de cerdo con
dermatoma usando células de difusión Franz. Se extrajeron muestras
periódicamente hasta 48 horas. La cantidad de tolterodina base en
las muestras se determinó por HPLC.
La cantidad acumulada de tolterodina base en la
solución receptora frente al tiempo se muestra en la Fig 27. Los
resultados muestran que es posible variar el perfil de liberación
cambiando los polímeros en el parche multilamina-
do.
do.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 4,5 g de tolterodina base en 46 g
de PSA-9839. El gel de fármaco se revistió sobre un
revestimiento de liberación de poliéster (Scotchpak 1022) usando el
equipo de revestimiento. El laminado se secó a 50ºC durante 10 min.
El peso de revestimiento en seco era de aproximadamente 150
g/m^{2}. Se laminó una membrana de refuerzo (Scotchpak 1109)
sobre el gel de fármaco secado. Las láminas se cortaron en parches y
se almacenaron a 2-8ºC hasta su uso (envasados en
bolsas Barex). La concentración teórica (no analizada) de
tolterodina base en los parches era de 1,5 mg/cm^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudio de disolución in vitro del
Sistema de suministro transdérmico 14 de acuerdo con el Ejemplo 32
(Fig. 28).
Se aplicaron parches de 10 cm^{2} al
ensamblaje de disco, usando un adhesivo adecuado, con la superficie
de liberación hacia arriba. Se extrajeron muestras periódicamente
hasta 24 horas. La cantidad de tolterodina base en las muestras se
determinó por HPLC y la cantidad de tolterodina base liberada de los
parches se expresó en mg de tolterodina base por cm^{2}. A partir
de los resultados puede observarse que la tolterodina base completa
se liberaba después de 8 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudio de filtración cutánea in vitro
del Sistema de suministro de fármaco transdérmico 14 de acuerdo con
el Ejemplo 32 (Fig. 29).
Se investigó la filtración cutánea in
vitro de tolterodina base a través de piel de cerdo con
dermatoma usando células de difusión Franz. Se extrajeron muestras
periódicamente hasta 48 horas. La cantidad de tolterodina base en
las muestras se determinó por HPLC.
La cantidad acumulada de tolterodina base en la
solución receptora frente al tiempo se muestra en la Fig 29. El
flujo obtenido era de 7 \mug/cm^{2}/h y la cantidad de
tolterodina base que penetraba en la piel era de aproximadamente el
17% (calculada a partir de la cantidad teóricamente calculada de
tolterodina base en el parche).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 1 g de tolterodina base en 20 g de
Durotak 387-2516. El gel de fármaco se revistió
sobre un revestimiento de liberación de poliéster (FL
2000-696029/3) usando el equipo de revestimiento. El
laminado se secó a 80ºC durante 10 min. El peso de revestimiento en
seco era de aproximadamente 115 g/m^{2}. Se laminó una membrana
de refuerzo no oclusiva (PVDF de 0,2 \mum "Emflon 11") sobre
el gel de fármaco secado. Las láminas se cortaron en parches y se
almacenaron a 2-8ºC hasta su uso (envasados en
bolsas Barex). La concentración teóricamente calculada (no
analizada) de tolterodina base en los parches era de 1,0
mg/cm^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudio de filtración cutánea in vitro
del Sistema de suministro de fármaco transdérmico 15 de acuerdo con
el Ejemplo 35 (Fig. 30).
Se investigó la filtración cutánea in
vitro de tolterodina base a través de piel de cerdo con
dermatoma usando células de difusión Franz. Se extrajeron muestras
periódicamente hasta 48 horas. La cantidad de tolterodina base en
las muestras se determinó por HPLC.
La cantidad acumulada de tolterodina base en la
solución receptora frente al tiempo se muestra en la Fig 30. El
flujo obtenido era de 0,1 \mug/cm^{2}/h y la cantidad de
tolterodina base que penetraba en la piel era de aproximadamente el
0,4% (calculada a partir de la cantidad teóricamente calculada de
tolterodina base en el parche). Es decir, solamente una cantidad
muy pequeña de tolterodina penetra en la piel en comparación con
cuando se usa una membrana de refuerzo oclusiva.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 7 g de tolterodina base en 65 g
de etanol después se añadieron 65 g de propilenglicol y 3,5 g de
laurato de metilo. Se llenaron 750 \mul en cada parche de depósito
usando la máquina de depósito. Como membrana de refuerzo se usó
Scotchpak 1012 y como membrana de control de la velocidad se usó
CoTran 9702-Acetato de Vinilo al 9%). No se aplicó
adhesivo al parche de depósito. La concentración de tolterodina base
en los parches de depósito era de 1,4 mg/cm^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudio de disolución in vitro del
Sistema de suministro de fármaco transdérmico 16 de acuerdo con el
Ejemplo 37 (Fig. 31).
Se aplicaron parches de depósito de 30 cm^{2}
a la pantalla convexa mediante un parche de fármaco placebo en
adhesivo de 50 cm^{2} fabricado de Durotak
387-2287, con la superficie de liberación hacia
arriba. Se extrajeron muestras periódicamente hasta 24 horas. La
cantidad de tolterodina base en las muestras se determinó por HPLC
y la cantidad de tolterodina base liberada de los parches se expresó
en mg de tolterodina base por cm^{2}. El resultado muestra que el
15% de la tolterodina base se liberaba después de 24 horas.
\newpage
Estudio de biodisponibilidad de parches
transdérmicos de tolterodina base (1,79 mg/cm^{2}). Un estudio de
escala de dosis, de secuencia sencilla, abierto en 8 voluntarios
sanos (Fig.32).
El estudio clínico se realizó en Quintiles Phase
I Clinic, Uppsala, Suecia. Cada sujeto comenzó con un parche de 15
cm^{2}. Después de un periodo de eliminación de dos semanas, los
sujetos continuaron con un parche de 30 cm^{2}. Los parches se
aplicaron en el lado dorsal de la parte superior del brazo durante
36horas después se analizó la cantidad residual de tolterodina base
en el parche. Se extrajeron muestras de sangre para la
determinación de tolterodina base y metabolitos antes de la dosis y
durante las 36 horas que los parches se aplicaron a los sujetos.
Los resultados del muestreo de sangre se muestran en la Fig. 32. Se
observó que se alcanzaba un estado estacionario aparente
aproximadamente 24 horas después de la aplicación.
Los resultados del análisis de la cantidad
residual de tolterodina base en los parches mostraron que se
liberaban de los parches aproximadamente 4,8 mg de tolterodina base
desde el parche de 15 cm^{2} y aproximadamente 10,6 mg de
tolterodina base desde el parche de 30 cm^{2} (correspondiente a
7,2 y 15,9 mg de tartrato de tolterodina respectivamente) y por
tanto penetraban en la piel.
Los ejemplos anteriores muestran que es posible
administrar tolterodina y controlar su velocidad liberación usando
todos los tipos conocidos de dispositivos para administración de
fármaco transdérmico. Podrían usarse otras sales de tolterodina
diferentes al tartrato para obtener el efecto deseable ya que se
sabe que otros aniones diferentes de tartrato pueden generar pares
iónicos con velocidades de filtración cutánea más favorables.
Pueden usarse diversos vehículos y medios para
tolterodina en la administración transdérmica. Uno de dichos
vehículos es ciclodextrina, especialmente
\beta-ciclodextrina. La tolterodina puede unirse
en las cavidades de ciclodextrinas para formar los llamados
complejos de inclusión. La unión de tolterodina a una ciclodextrina
conduce a velocidad de suministro aumentada o a velocidad de
suministro disminuida dependiendo de la proporción
tolterodina-ciclodextrina.
Los datos de la Fig. 10-13
muestran que tiene lugar un suministro de orden 0 aparente de
tolterodina a través de la piel de aproximadamente 5 a 48 horas.
Durante ese periodo, se consume solamente aproximadamente el 10% de
la cantidad cargada de fármaco en los dispositivos y por tanto esta
velocidad de suministro de orden 0 puede mantenerse al menos hasta
7 días. Dichos parche una vez a la semana mejorará enormemente el
cumplimiento del paciente, que es importante ya que los pacientes
ancianos a menudo usan tolterodina.
Puede ser deseable usar dosificaciones mayores
de fármaco durante el día o la noche, dependiendo del tiempo ciando
la vejiga hiperactiva es más problemática. Pertenece a la presente
invención administrar tolterodina de tal modo que prevalezca un
nivel sistémico terapéuticamente eficaz de tolterodina a un grado
mayor durante el día o la noche. El objetivo anterior se puede
conseguir aplicando el dispositivo transdérmico en el momento
apropiado durante el día o la noche en combinación con el diseño del
dispositivo con el perfil de liberación apropiado. Sucede lo mismo
para un dispositivo diseñado para suministrar tolterodina a un grado
inferior durante el día o la noche.
La velocidad de entrada requerida (Ro) de
tolterodina desde una formulación transdérmica puede ejemplificarse
por la siguiente estimación para un mal metabolizador. La
eliminación sistémica (CL) es aproximadamente 10 l/h y la
concentración sérica promedio (C) después de tolterodina 2 mg bid es
aproximadamente 10 \mug/l. (Brynne y col. Clin Pharmacol. Ther.
1998). Por tanto, Ro = CL \cdot C = 100 \mug/h = 2,4 mg/24
h-2 \mug/h/cm^{2} (suponiendo que el área de
parche casi máxima sea de 50 cm^{2}). El área de parche mínima
requerida será de aproximadamente 3 cm^{2} (suponiendo un caudal
casi máximo de 35 \mug/h/cm^{2}). Estas estimaciones muestra la
viabilidad de producir formulaciones transdérmicas que puedan ser
clínicamente útiles.
En base a las propiedades farmacocinéticas de
tolterodina en la población a tratar, el perfil de eficacia
clínica, el intervalo de edad y peso corporal a cubrir (incluyendo
la indicación para niños) y las propiedades de la formulación de
parche requerida, se espera en su mayor parte que las áreas de
parche estén en el intervalo de 3-50 cm^{2}. Se
construirán parches para velocidades de liberación que varían de
0,2-35 \mug/h/cm^{2}. También se usará DD 01
como una alternativa al ingrediente activo en formulaciones
transdérmicas.
Un dispositivo útil para administración
transdérmica de tolterodina debe tener un caudal por hora de
tolterodina de aproximadamente 0,1 \mug/h/cm^{2} a
aproximadamente 100 \mug/h/cm^{2}, preferiblemente de
aproximadamente 0,2 \mug/h/cm^{2} a aproximadamente 35
\mug/h/cm^{2} y un área de aproximadamente 2 cm^{2} a
aproximadamente 100 cm^{2}, preferiblemente de aproximadamente 5
cm^{2} a aproximadamente 30 cm^{2}.
Las velocidades de liberación anteriores
implican que un dispositivo para suministro transdérmico de
tolterodina debe tener una carga de tolterodina de aproximadamente
0,1 mg/cm^{2} a aproximadamente 5 mg/cm^{2}.
También debe contemplarse que un dispositivo
para suministro transdérmico durante 2 o más días facilitaría
adicionalmente el uso de la formulación transdérmica. Es posible
diseñar un dispositivo que suministre tolterodina durante un
periodo predefinido de tiempo, preferiblemente 12, 24 ó 48 horas, o
incluso hasta 7 ó 14 días.
Cuando se administra tolterodina en un
dispositivo transdérmico este último debe ser preferiblemente
oclusivo, que significa que el dispositivo no permite que migre
agua hacia fuera desde el área de piel cubierta por el dispositivo
o al menos con una velocidad inferior que la velocidad de la pérdida
de agua habitual de la piel. De este modo se aumenta la hidratación
de la piel que favorece la penetración de tolterodina a través de
la piel.
Por conveniencia y/o para conseguir un aumento
más rápido en el nivel plasmático, es posible diseñar una serie de
formulaciones de tolterodina, opcionalmente sales que la incluyen,
y, el metabolito de tolterodina
(R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropanamina
que comprende al menos un dispositivo para suministro transdérmico
y al menos una formulación para administración oral, sublingual,
bucal, nasal, pulmonar, rectal y/u otra administración a través de
la mucosa.
Claims (11)
1. Dispositivo para administración transdérmica,
caracterizado porque administra tolterodina en su forma
isomérica R, opcionalmente sales que la incluyen y el metabolito de
tolterodina
(R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropanamina,
y opcionalmente junto con vehículo(s) farmacéuticamente
aceptable(s), a un ser humano o un animal para conseguir un
efecto frente a la vejiga hiperactiva, y porque es del tipo de
fármaco en adhesivo o del tipo de depósito o combinaciones de estos
dos tipos.
2. Dispositivo para administración transdérmica
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizado porque tiene una carga de tolterodina de
aproximadamente 0,1 mg/cm^{2} a aproximadamente 5
mg/cm^{2}.
3. Dispositivo para administración transdérmica
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizado porque tiene un caudal por hora de tolterodina
de aproximadamente 0,1 \mug/h/cm^{2} a aproximadamente 100
\mug/h/cm^{2}, preferiblemente de aproximadamente 0,2
\mug/h/cm^{2} a aproximadamente 35 \mug/h/cm^{2}.
4. Dispositivo para administración transdérmica
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizado porque tiene un área de aproximadamente 2
cm^{2} a aproximadamente 100 cm^{2}, preferiblemente de
aproximadamente 5 cm^{2} a aproximadamente 30 cm^{2}.
5. Dispositivo para administración transdérmica
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizado porque suministra tolterodina durante un
periodo predefinido de tiempo, preferiblemente 12, 24 ó 48 horas, o
hasta 7 ó 14 días.
6. Dispositivo de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la
tolterodina está presente en un complejo con ciclodextrina,
preferiblemente \beta-ciclodextrina.
7. Dispositivo de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque
comprende adicionalmente una sustancia que potencia la penetración
transdérmica.
8. Dispositivo de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque
comprende adicionalmente una sustancia que reduce las reacciones
irritantes.
9. Dispositivo de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque es
oclusivo.
10. Uso de tolterodina en su forma isomérica R,
opcionalmente sales que la incluyen y, el metabolito de tolterodina
(R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropanamina
y opcionalmente junto con vehículo(s) farmacéuticamente
aceptable(s), para la fabricación de un dispositivo definido
en la reivindicación 1 a administrar por vía transdérmica para
conseguir un efecto frente a la vejiga hiperactiva y/o los síntomas
asociados con esta afección.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10,
caracterizado porque se usa más de un dispositivo
transdérmico a la vez.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9802864 | 1998-08-27 | ||
SE9802864A SE9802864D0 (sv) | 1998-08-27 | 1998-08-27 | Transdermally administered tolterodine as antimuscarinic agent for the treatment of overactive bladder |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2310942T3 true ES2310942T3 (es) | 2009-01-16 |
Family
ID=20412370
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES99946521T Expired - Lifetime ES2353765T3 (es) | 1998-08-27 | 1999-08-26 | Formulación terapeútica para administrar tolterodina con liberación controlada. |
ES99946522T Expired - Lifetime ES2310942T3 (es) | 1998-08-27 | 1999-08-26 | Tolterodina administrada por via transdermica como agente anti-muscarinico para el tratamiento de vejiga hiperactiva. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES99946521T Expired - Lifetime ES2353765T3 (es) | 1998-08-27 | 1999-08-26 | Formulación terapeútica para administrar tolterodina con liberación controlada. |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6517864B1 (es) |
EP (1) | EP1105111B1 (es) |
JP (1) | JP2002523446A (es) |
AT (1) | ATE405254T1 (es) |
AU (1) | AU758399B2 (es) |
CA (1) | CA2341063C (es) |
DE (1) | DE69939382D1 (es) |
ES (2) | ES2353765T3 (es) |
NZ (1) | NZ509928A (es) |
SE (1) | SE9802864D0 (es) |
TW (1) | TWI253349B (es) |
WO (1) | WO2000012070A1 (es) |
ZA (1) | ZA200002488B (es) |
Families Citing this family (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000515525A (ja) * | 1996-07-19 | 2000-11-21 | アベーグ,グンナー | 尿と胃腸の疾患の治療におけるs(―)―トルテロジン |
EP0957073A1 (en) * | 1998-05-12 | 1999-11-17 | Schwarz Pharma Ag | Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines |
SE9802864D0 (sv) * | 1998-08-27 | 1998-08-27 | Pharmacia & Upjohn Ab | Transdermally administered tolterodine as antimuscarinic agent for the treatment of overactive bladder |
SI1031346T1 (en) | 1999-01-27 | 2002-08-31 | Idea Ag | Noninvasive vaccination through the skin |
EP1031347B1 (en) | 1999-01-27 | 2002-04-17 | Idea Ag | Transnasal transport/immunisation with highly adaptable carriers |
DE19922662C1 (de) | 1999-05-18 | 2000-12-28 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Transdermales therapeutisches System (TTS) Tolterodin enthaltend |
MXPA02000053A (es) * | 1999-07-05 | 2003-07-21 | Idea Ag | Un metodo para mejorar el tratamiento a traves de barreras adaptables semipermeables. |
DE19932651A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Hexal Ag | Transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Tolterodin |
US8226972B2 (en) * | 2001-12-20 | 2012-07-24 | Femmepharma Holding Company, Inc. | Vaginal delivery of drugs |
US9173836B2 (en) | 2003-01-02 | 2015-11-03 | FemmeParma Holding Company, Inc. | Pharmaceutical preparations for treatments of diseases and disorders of the breast |
AU2004203700B2 (en) * | 2003-01-02 | 2007-06-21 | Femmepharma Holding Company, Inc. | Pharmaceutical preparations for treatments of diseases and disorders of the breast |
US20040191345A1 (en) * | 2003-03-26 | 2004-09-30 | Fredrik Nicklasson | New formulations and use thereof |
DE10315917A1 (de) * | 2003-04-08 | 2004-11-18 | Schwarz Pharma Ag | Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern |
US20060188554A1 (en) * | 2003-08-04 | 2006-08-24 | Katashi Nakashima | Transdermal absorption preparation |
US7537590B2 (en) * | 2004-07-30 | 2009-05-26 | Microchips, Inc. | Multi-reservoir device for transdermal drug delivery and sensing |
JP5020061B2 (ja) * | 2005-02-03 | 2012-09-05 | 杏林製薬株式会社 | 経皮吸収型製剤 |
EP1951186A4 (en) | 2005-10-19 | 2009-11-04 | Menni Menashe Zinger | METHODS FOR TREATING HYPERHIDROSIS |
WO2007120747A2 (en) * | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Nupathe Inc. | Transdermal methods and systems for the delivery of anti-migraine compounds |
AU2012261753B2 (en) * | 2006-04-13 | 2015-03-05 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Transdermal methods and systems for the delivery of anti-migraine compounds |
JP5230613B2 (ja) | 2006-05-23 | 2013-07-10 | テラコス・インコーポレイテッド | グルコース輸送体阻害剤およびその使用方法 |
US7893053B2 (en) | 2006-06-16 | 2011-02-22 | Theracos, Inc. | Treating psychological conditions using muscarinic receptor M1 antagonists |
US8748419B2 (en) | 2006-06-16 | 2014-06-10 | Theracos, Inc. | Treating obesity with muscarinic receptor M1 antagonists |
WO2008083158A2 (en) * | 2006-12-26 | 2008-07-10 | Femmepharma Holding Company, Inc. | Topical administration of danazol |
US20080193766A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-14 | Northern Nanotechnologies | Control of Transport to and from Nanoparticle Surfaces |
KR101506935B1 (ko) | 2007-04-02 | 2015-03-31 | 테라코스, 인코포레이티드 | 벤질릭 글리코시드 유도체 및 사용 방법 |
US8871275B2 (en) | 2007-08-08 | 2014-10-28 | Inventia Healthcare Private Limited | Extended release compositions comprising tolterodine |
KR101107425B1 (ko) | 2007-08-23 | 2012-01-19 | 테라코스, 인코포레이티드 | 벤질벤젠 유도체 및 사용 방법 |
KR101188333B1 (ko) | 2008-02-20 | 2012-10-09 | 에스케이케미칼주식회사 | 안정성이 우수하고 경피제로 유용한 톨테로딘 결정성산부가염 |
US20090297591A1 (en) * | 2008-05-30 | 2009-12-03 | Orient Pharma Co., Ltd. | Compositions And Methods For The Transdermal Delivery Of Pharmaceutical Compounds |
CA2727015A1 (en) * | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Coda Therapeutics, Inc. | Treatment of pain with gap junction modulation compounds |
US8155737B2 (en) | 2008-06-19 | 2012-04-10 | Nupathe, Inc. | Pharmacokinetics of iontophoretic sumatriptan administration |
US8366600B2 (en) * | 2008-06-19 | 2013-02-05 | Nupathe Inc. | Polyamine enhanced formulations for triptan compound iontophoresis |
WO2010009243A1 (en) | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Theracos, Inc. | Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use |
LT2324002T (lt) | 2008-08-22 | 2016-12-27 | Theracos Sub, Llc | Sglt2 inhibitorių gavimo būdas |
EP2379561B1 (en) | 2008-11-25 | 2015-11-04 | University Of Rochester | Mlk inhibitors and methods of use |
WO2010150100A1 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Entarco Sa | The use of spinosyns and spinosyn compositions against diseases caused by protozoans, viral infections and cancer |
KR20110001103A (ko) * | 2009-06-29 | 2011-01-06 | 에스케이케미칼주식회사 | 보관 안정성이 향상된 톨테로딘 함유 경피 투여 조성물 |
US20110003000A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-01-06 | Femmepharma Holding Company, Inc. | Transvaginal Delivery of Drugs |
CN105796533A (zh) | 2009-08-10 | 2016-07-27 | 泰华制药国际有限公司 | 用离子电渗疗法治疗恶心和偏头痛的方法 |
WO2011046927A1 (en) * | 2009-10-13 | 2011-04-21 | Nupathe,Inc. | Transdermal methods and systems for the delivery of rizatriptan |
IL210279A0 (en) | 2009-12-25 | 2011-03-31 | Dexcel Pharma Technologies Ltd | Extended release compositions for high solubility, high permeability acdtive pharmaceutical ingredients |
KR101746204B1 (ko) | 2010-02-18 | 2017-06-13 | 에스케이케미칼주식회사 | 피부 투과가 개선된 톨테로딘의 경피 투여용 조성물 |
KR20110094858A (ko) * | 2010-02-18 | 2011-08-24 | 에스케이케미칼주식회사 | 피부 자극이 감소한 톨테로딘의 경피 투여용 조성물 |
CN102858372A (zh) * | 2010-04-28 | 2013-01-02 | 久光制药株式会社 | 皮肤刺激抑制剂和经皮吸收制剂 |
CN103153994B (zh) | 2010-05-24 | 2016-02-10 | 罗切斯特大学 | 双环杂芳基激酶抑制剂及使用方法 |
WO2011153712A1 (en) | 2010-06-12 | 2011-12-15 | Theracos, Inc. | Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor |
US20130195957A1 (en) * | 2010-08-03 | 2013-08-01 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Patch and method for enhancing adhesion force of the same |
EP2654757A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-10-30 | Entarco SA | The use of spinosyns and spinosyn compositions as local anesthetics and as antiarrhythmic agents |
EP3502236B1 (en) | 2011-02-18 | 2023-08-23 | The Scripps Research Institute | Directed differentiation of oligodendrocyte precursor cells to a myelinating cell fate |
JP6087839B2 (ja) * | 2011-12-27 | 2017-03-01 | 帝國製薬株式会社 | トルテロジン含有貼付剤 |
CA2868534A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Coda Therapeutics, Inc. | Compositions and treatments based on cadherin modulation |
EP2849774A4 (en) | 2012-05-18 | 2015-11-25 | Otago Innovation Ltd | COMBINATION TREATMENTS AND COMPOSITIONS FOR WOUND HEALING |
WO2013187451A1 (ja) | 2012-06-12 | 2013-12-19 | 株式会社 ケイ・エム トランスダーム | 貼付剤 |
WO2014051128A1 (ja) | 2012-09-28 | 2014-04-03 | 株式会社 ケイ・エム トランスダーム | 貼付剤 |
EP2925319B1 (en) | 2012-11-30 | 2019-01-09 | University Of Rochester | Mixed lineage kinase inhibitors for hiv/aids therapies |
CN103142465B (zh) * | 2013-03-19 | 2014-10-22 | 长春健欣生物医药科技开发有限公司 | 一种托特罗定成膜水凝胶制剂及其制备方法 |
WO2015143240A2 (en) | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Curza Global, Llc | Compositions and methods comprising 2-(acylamino)imidazoles |
US9987361B1 (en) | 2014-12-29 | 2018-06-05 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and method for sustained drug delivery by active transdermal technology |
JP2020512981A (ja) | 2017-03-31 | 2020-04-30 | カーザ グローバル,リミティド ライアビリティ カンパニー | 置換2−アミノイミダゾールを含む組成物と方法 |
EP3841123A2 (en) | 2018-08-23 | 2021-06-30 | Seagen Inc. | Anti-tigit antibodies |
KR20230043900A (ko) * | 2020-07-23 | 2023-03-31 | 킴벌리-클라크 월드와이드, 인크. | 방광 건강 개선을 위한 방광 마이크로바이옴 조절 방법 |
JP2023548538A (ja) | 2020-11-08 | 2023-11-17 | シージェン インコーポレイテッド | 併用療法 |
WO2022217026A1 (en) | 2021-04-09 | 2022-10-13 | Seagen Inc. | Methods of treating cancer with anti-tigit antibodies |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5382600A (en) * | 1988-01-22 | 1995-01-17 | Pharmacia Aktiebolag | 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof |
JP3786684B2 (ja) * | 1992-05-13 | 2006-06-14 | アルザ・コーポレーション | オキシブチニンの経皮投与 |
JP2000515525A (ja) | 1996-07-19 | 2000-11-21 | アベーグ,グンナー | 尿と胃腸の疾患の治療におけるs(―)―トルテロジン |
CA2232435C (en) * | 1996-08-09 | 2006-11-14 | Alcon Laboratories, Inc. | Preservative systems for pharmaceutical compositions containing cyclodextrins |
SE9802864D0 (sv) * | 1998-08-27 | 1998-08-27 | Pharmacia & Upjohn Ab | Transdermally administered tolterodine as antimuscarinic agent for the treatment of overactive bladder |
-
1998
- 1998-08-27 SE SE9802864A patent/SE9802864D0/xx unknown
-
1999
- 1999-08-26 CA CA002341063A patent/CA2341063C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-26 NZ NZ509928A patent/NZ509928A/en unknown
- 1999-08-26 WO PCT/SE1999/001464 patent/WO2000012070A1/en active IP Right Grant
- 1999-08-26 AU AU58919/99A patent/AU758399B2/en not_active Ceased
- 1999-08-26 DE DE69939382T patent/DE69939382D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-26 EP EP99946522A patent/EP1105111B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-26 ES ES99946521T patent/ES2353765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-26 ES ES99946522T patent/ES2310942T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-26 AT AT99946522T patent/ATE405254T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-26 JP JP2000567189A patent/JP2002523446A/ja active Pending
- 1999-08-26 US US09/763,654 patent/US6517864B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 TW TW088114752A patent/TWI253349B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-19 ZA ZA200002488A patent/ZA200002488B/xx unknown
-
2002
- 2002-11-22 US US10/301,719 patent/US7008637B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2341063A1 (en) | 2000-03-09 |
CA2341063C (en) | 2008-02-12 |
SE9802864D0 (sv) | 1998-08-27 |
NZ509928A (en) | 2003-08-29 |
US7008637B2 (en) | 2006-03-07 |
EP1105111A1 (en) | 2001-06-13 |
AU5891999A (en) | 2000-03-21 |
DE69939382D1 (de) | 2008-10-02 |
US6517864B1 (en) | 2003-02-11 |
AU758399B2 (en) | 2003-03-20 |
TWI253349B (en) | 2006-04-21 |
US20030124179A1 (en) | 2003-07-03 |
ATE405254T1 (de) | 2008-09-15 |
JP2002523446A (ja) | 2002-07-30 |
ES2353765T3 (es) | 2011-03-04 |
EP1105111B1 (en) | 2008-08-20 |
ZA200002488B (en) | 2001-05-16 |
WO2000012070A1 (en) | 2000-03-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2310942T3 (es) | Tolterodina administrada por via transdermica como agente anti-muscarinico para el tratamiento de vejiga hiperactiva. | |
JP2002523446A5 (es) | ||
EP1225951A2 (en) | A dual adhesive transdermal drug delivery system | |
ES2281641T3 (es) | Sistema de administracion transdermica con dos capas adhesivas superpuestas que tienen diferente afinidad por la sustancia activa. | |
ES2227707T3 (es) | Nuevas formulaciones para la administracion transdermica de acetato de fluoxetina y de maleato de fluoxetina. | |
US6335030B1 (en) | Transdermally administered dextromethorphan as antitussive agent | |
US5733571A (en) | Transdermal patch for comparative evaluations | |
ES2538705T3 (es) | Película para la administración dérmica y transdérmica de principios activos | |
Sadab et al. | A Comprehensive Review: Transdermal Drug Delivery System: A Tool For Novel Drug Delivery System | |
KR100294084B1 (ko) | 비-스테로이드성소염진통제의경피흡수투여용조성물및이를포함하는경피흡수투여용제형 | |
EP1244431A1 (en) | Transdermal administration of reboxetine | |
WO2021098791A1 (zh) | 一种含有美金刚的透皮贴剂 | |
Ansari et al. | Recent advancement in transdermal drug delivery system | |
Dubey et al. | Transdermal patches: an emerging mode of drug delivery system in pulmonary arterial hypertension | |
CN112107561B (zh) | 含有壳聚糖的药物制剂、药物透皮贴剂及其制备方法 | |
TW200840599A (en) | Transdermal method and patch for corticosteroid administration | |
US20110237541A1 (en) | Transdermally administered aliskiren | |
Bhowmick et al. | Anatomy of transdermal therapeutic systems: a detailed and updated perspective | |
ES2219037T3 (es) | Formulaciones para la administracion transdermica de fenoldopam. | |
Warke | A REVIEW ON: TRANSDERMAL PATCHES | |
Patel et al. | A FACET UPSHOT ON TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEMS: IN MIDDLE OF UPDATED PERSPECTIVE | |
KR20000000822A (ko) | 알쯔하이머성 치매치료용 경피흡수제제 |