JPS6393716A - 遅延型経皮活性剤投与デバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬剤投与デバイスに関し、特に詳しくは薬剤滴
めから拡散によって長時間薬剤を投与する装置に関する
。（ここで用いるかぎシ、「薬物」または「薬剤」なる
用語は相互交換可能であり、通常は有益な目的効果をも
たらすために生体に投与される物質を意味するものとし
て非常に広範囲な意味を持つように意図されたものであ
る。）治療剤または薬物を投与する場合に、最少量の薬
剤を用いて最適効果を与えることが望ましい。

長期間にわたって制御された速度で薬剤を投与する投与
デバイスは最小または最低の副作用で有益な効果を与え
るものである。

しかし、血液およびその他の体液ならびに組織中に薬剤
が連続的に存在することが治療効果の低下（耐性として
知られている）を生ずるという問題がある。

成る種の薬剤に付随して耐性が生ずることは以前から認
められている。耐性を除去または軽減するために、用量
の増加または一定の時間間隔をおいて薬剤を投与し、こ
の時間間隔中に血液とその他の体液内および組織内の薬
剤濃度を零または基準値未満に低下させることが行われ
る。経口投与形または注入投与形として薬剤を投与する
場合には、このような時間間隔を設けるために投与間隔
を延長することができる。しかし、このような投与計画
には次の２つの欠点がある；　（ａ）患者が薬剤を自己
投与すべき場合には、正しい投与計画に従わないことが
しばしば生ずる及び（ｂ）医療機関が薬剤を投与すべき
場合には、投与計画の厳守に対して付加的に注意を向け
なければ彦らないために、付加的な費用が必要となる。

さらに、薬剤投与の最適な時間が例えば通常の　限時間
中のような不都合な時間に生ずることがある。

耐性の例は狭心症およびその他の種類の心臓疾患の治療
に用いられるＭ機ニトレートの投与に見られる。完全に
考察する丸めには、 （１９８３）；サリバｙ（Ｓｕｌ’１ｉｖａｎ）等の　
「経皮ニトログリセリンの無効性（工ｎｅｆｆｅｃｔｉ
ｖｅｎｅｓｓｏｆ　Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　Ｎｉｔｒ
ｏｇｌｙｃｅｒｉｎ）Ｊ　　ジエイエ（１９８４）；ジ
ェイ、パーカー（Ｊ、Ｐａｒｋｅｒ）等の「狭心症にお
ける経皮イソソルビド硝酸：急性療法と持続療法の効果
（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　１ｓｏｓｏｒｉｂｉｄｅｃ
ｕｎｉｔｒａｔｅ：ｅｆｆｅｃｔ　　ｏｆ　　ａｃｕｔ
ｅ　　ａｎｄ　　５ｕｓｔａｉｎｅｄＣａｒｄ１ｏ１）
５４巻、８〜１３頁（１９８４）：ダブリュ。

シェル（Ｗ、　５ｈｅｘｘ）の「不顕性心筋虚血の機構
と療法及び経皮ニトログリセリンの効果（Ｍｅ　ｃｈａ
ｎｉｓｍａｎｄ　Ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ　５ｉｌｅｎｔ
　Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ工ａｃｈｅｍｉａ　　ａｎｄ　
　ｔｈｅ　　ｅｆｆｅｃｔ　　ｏｆ　　ｔｒａｎｓｄａ
ｒｍａｌ（１９８５）；イー、ジー、ナベル（Ｅ、Ｇ、
！！ａ’ｂｅｌ）等の「病院外での心筋虚血の治療にお
ける持効性ニトレートに対する耐性（Ｔｏｌｅｒａｎｃ
ｅ　ｔｏ　ｌｏｎｇａｃｔｉｎｇ　ｎ１ｔｒａｔｅｓ　
ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｉ’ｍｙｏｃａ
ｒｄｉａｌ　ｉｅｃｈｅｍｉａ　ｏｕｔ　ｏｆ　ｈｏｓ
ｐｉｔａ’ｌ）ｊ、タリンリサーチ（Ｃ１ｉｎ　Ｒｅ５
ｅａｒｃｈ）　３４巻２号（１９８６）、３２頁 を参照する必要がある。

一般に、若干の薬物不在（ｄｒｕｇｆｒｅｅ）期間がニ
トレートに対する耐性の発生と程度とを減するのに役立
つことが指摘される。２４時間経皮ニトレート投与デバ
イスの除去後、数時間おいて新しいデバイスを貼布する
ことが提案されている。

しかし、この方法は１日１回デバイス（ｏｎｃｅ　ａｄ
ａｙ　ｄｅｖｉｃｅ）による患者の便利さと患者の応諾
を混乱させるよう々欠点を有する。

経皮投与デバイスを皮膚に貼布する場合に、薬剤が所定
投与速度で体内に投与されるまでに、経過する開始時間
が通常存在する。この「遅延時間」は、皮膚を横切る定
常状態濃度勾配を確立するために要する時間及び皮膚内
で薬剤が帖合または代謝される程度を含めた種々な要素
によって定められる。この遅延時間は薬剤によって広範
囲に変化するが、特定の薬剤および特定の皮膚部位に関
しては、個体によって比較的一定である。単独貼布の場
合に治療速度での薬剤投与を遅延時間以上の成る時間遅
らせるべき場合には、皮膚貼布時に皮膚と接触する経皮
投与デメイス面が有効な薬剤を実質的に含むべきではな
く、かつ所定の遅延を妥当に再現可能々程度に実現する
手段が備えられなければならない、連続貼布する場合に
は、多くの場合に、薬剤は新たな貼布部位とほぼ同じ速
度で古い貼布部位から体内に吸収されるため、最初の貼
布後には遅延時間が存在しないと考えられる。

従って、連続貼布から投与中断を得る場合には、薬剤を
含まカい表面の必要性が同様に存在する。

所定の遅延を生ずるととのできる浸透性経皮投与デバイ
スは、「自己調節性皮膚ノツチ付き液体吸収１ンプ（Ｆ
ｘｕｉａ　ｉｍｂｉａｉｎｇ　ｐｕｍｐ　ｗｉｔｈｓｅ
ｌｆ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｓｋｉｎ　ｐａｔｃｈ）Ｊ
　に関するシーウヴエス（Ｔｈｅｅｕｗｅｓ）等の共通
に譲渡された同時係属米国特許出願第０６／８５３２６
２号（１９８６年４月１７日出願）（１９８２年１２月
２０日出願の特許出願第０６／４５０８８７号の継続出
原である、１９８５年８月１日出願の特許出願第０６／
７６１４０号の一部継続出願である、との両出願は現在
は放棄されている）に開示され、特許を請求されている
。薬剤溜めから拡散によって薬剤を投与する拡散式投与
デバイスは浸透性デバイスよりも一般に簡単でかつ安価
であり、出願人は一般の拡散式投与デバイス、特に本発
明によって必要とされる性質を有する拡散式経皮投与デ
バイスを述べた先行技術に全く気づいていない。

米国特許第３９２３９３９号は、薬剤放出面に最初に存
在する薬剤量を減じてデバイスの初期動態を改良するよ
うに薬剤放出面を処理した拡散式投与デバイスを開示し
ている点で、本発明に幾らか関係することが認められる
。しかし、デバイスを処理する目的が本発明の目的とは
異なシ、米国特許第３，９２３，９３９号の拡散式投与
デバイスの薬剤放出面は薬剤溜め中の薬剤を飽和濃度で
含有する。

それ故、本発明の目的は、皮膚またはその他の生物学的
表面に貼布後に薬剤放出速度管治療有効速度未満に維持
する特定期間の第１期とその後の。

望ましい治療速度で薬剤放出が生ずる特定期間の第２期
とからなる所定ノにターンに従って治療有効剤を放出す
る拡散式投与デバイスに提供することである。

これに関連した目的は拡散式投与デバイスの取付けすな
わち貼布から一定遅延期間後の薬剤投与である。

本発明の他の目的は、取付けず々わち貼布後の特定期間
、生物学的環境への薬剤放出を遅延させる拡散式投与デ
バイスを提供することである。

前記および関連する目的を達成するために、本発明はデ
バイスを取付けた後薬剤が所定の治療有効速度で投与さ
れ始めるまでに通常の遅延時間を超える遅延が生ずるよ
うに、薬剤溜めと環境との間に配置したバリヤーを介し
た拡散によって生物学的環境へ薬剤または薬物を投与す
る医学的デバイスを提供する。このデバイスは少なくと
４２）の要素を有し、その１つは薬剤を含有し、他の要
素は実質的にま九は完全に薬剤を含有しない（以下では
この要素を「薬剤を含まない要素」と呼ぶ。）薬剤を含
まない遅延要素は生物学的投与部位への取付は直前また
は後のいずれかに薬剤含有要素と結合させる。投与部位
は典型的には皮膚であるが、粘膜面または上皮面または
移植片付きとして体内を含む。薬剤含有要素を薬剤を含
まない要素と接触させた後に、薬剤が薬剤を含まない要
素中へ拡散し、望ましい定常状態投与速度を伴う濃度勾
配に達するために要する時間による遅延後に、薬剤が環
境に投与される。

第１要素は薬剤放出面から投与されるべき治療剤溜めを
含む。第２要素は少なくとも実質的に、好ましくは全く
薬剤を含まない。薬剤を含まない要素が、本発明による
デバイスの作用を妨げるとと壜＜、その要素内の薬剤１
和濃度よシ充分に低いレベルで、少量の薬剤を含みうろ
ことを理解すべきである。このような量は製造または貯
蔵中の移動の結果として薬剤を含まない要素に入ると考
えられるが、このような少量は「薬剤を含まない」なる
用語の範囲内に入ると見なされる。

薬剤を含まない要素は、デバイスが２要素の結合によっ
て活性化されるまで薬剤含有要素の薬剤放出面から分離
して維持される単一要素または複合要素である。薬剤を
含まない要素は薬剤溜めの薬剤放出面の全体または実質
的に全体を閉塞する大きさである九め、薬剤は生物学的
環境に薬剤を放出するデバイスの表面に達するまでに、
薬剤を含まない要素に入ってこの要素を通過しなければ
ならない。そのため薬剤を含まない要素はデバイスの放
出面までの薬剤の通過を妨げ、薬剤溜めから身体への定
常状態投与速度が確立される時間を、薬剤を含まない要
素なしで身体に貼布されるデフζイスに比べて遅延させ
る。実際に生ずる遅延は薬剤と薬剤を含ま々い要素との
性質によって定まる。

遅延を算出する数学的モデルはジエイ、クランク（Ｊ、
Ｃｒａｎｋ）の「拡散の数学（ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ
　ｏｆＤｉｆｆｕｓｉｏｎ）Ｊ第２版、クラレンドン・
プレス（Ｃ１ａｒｅｎｄｏｎ　Ｐｒｅｓｓ）、オックス
フォード（１９７５）に特に第４章と第１２章に関して
述べられている。

この参考文献は単−膜系ならびに多層状系としての本発
明によって生ずる遅延を算出するための基碇を与えてい
る。しかし、速度制御の有無に関係なく一定活性薬剤溜
めから本発明によって生ずる遅延の本発明の実際の実施
態様に必要な精度限界での合理的な概算を説明のために
下記に示す。

単Ｔ】の薬剤を含ま々い要素を薬剤溜めと皮膚との間に
配置することによって、速度制御されない一定活性薬剤
止めから得られる遅延は次式によって与えられる： Ｔ＝Ｌ２／６０　　　　　　（１） （式中、Ｔは定常状態投与に至るまでの時間であり、Ｌ
は薬剤を含まない要素の厚さであり、Ｄは薬剤を含まな
い要素を形成する材料中の薬剤の拡散率である） 薬剤溜めの速度制御要素と皮膚との間に単層の薬層を含
まない要素を配置することによって、速度制御された一
定活性薬剤溜めから得られる遅延は次式によりて与えら
れる： Ｔ　＝　（Ｌ　ｘ　Ｃ）　／　（６ｘ　Ｊ　）　　　　
　（２）（式中、Ｔは定常状態投与に達するまでの時間
であり、Ｃは薬剤を含まない要素中の薬剤の平衡溶解度
であり、Ｌは薬剤を含まない要素の厚さであり、Ｊは速
度制御され九デバイスから無限吸収体への薬物のインビ
トロ定常状態流量である）本発明の１実施態様では、薬
剤を含まない要素は、薬剤を拡散させ得る接着剤である
。接着剤は皮Ｓまたは粘膜面に粘着できることからも選
択される。アクリレートが満足すべき性質を有すること
が判明しているが、上記の製法によって薬剤が浸逆する
ことのできる多様な接着剤またはその他の材料が使用可
能である。他の例には、ポリイソブチレン及びシリコー
ンを主成分とする接着剤がある。

本発明の他の実施態様によると、第２要素が第１要素に
ヒンジ結合する。はく離可能な保護ライナーが露出面を
被覆する。さらに他の実施態様では１ライナーが薬剤放
出面を覆い、他のライナーが別の要素の皮膚接触面を覆
う、ヒンジの材料と設計は薬剤溜めから第２要素への薬
剤の拡散移動を最小にするまたは阻止するようなもので
あるべきである。

本発明のさらに他の実施態様によると、デバイスは使用
環境への薬剤放出速度を制御する速度制御要素を含む。

この要素は薬剤を含まない要素または薬剤含有要素のい
ずれとも結合することができる。薬剤を含まない要素と
結合する場合には、速度制御要素は薬剤放出速度を制御
し、式（１）による遅延期間の長さをも延長するという
点で二重の機能を発揮する。この要素が薬剤含有要素と
結合する場合には、結合の時点で薬剤によって飽和され
るので後者の機能に対するその効果は低下する。

この速度制御要素はエチレン／酢酸ビニルコポリマーを
含めた、技術上周知の種々な材料から製造することがで
きる（例えば、ここに参考文献として関係する米国特許
第３ｓ９＆１２２号参照）。

本発明の他の実施態様によると、第１要素と第２要素の
一方または両方を接触層から構成することができる。第
１要素は薬剤不透過層と薬剤含有層とを含む。第２要素
は実質的にまたは完全に薬剤を含まず、接着層を含む、
２つの要素を結合させると、薬剤を含まないｔ４２要素
が薬剤含有第１要素と接触し、薬剤が接着層中に流入し
、そこで薬剤は吸収されて、生物学的吸収面への薬剤投
与が遅延される。速度制御層は第１要素の薬剤放出面と
上記のような接着層との間に挿入することができる。

作用時に、薬剤を含ま々い要素を生物学的吸収部位に貼
布する、この生物学的吸収部位は通常は皮膚であるが、
薬剤を体内に吸収させる如何なる組織面でもよい０次に
、薬剤含有要素を薬剤を含まない要素に取付けて複合デ
バイスを活性化する。

薬剤は生物学的環境に達する前に薬剤を含ま々い要素を
通過する。

本発明のさらに他の態様では、本発明によるデバイスを
用いて、薬剤投与系を適切な位置に置きながら薬剤不在
期間が得られるという新規な治療パターンで薬剤を投与
する。この方法でＲプチト９、ホルモンおよび有機ニト
レート（これらに限定するわけではない）を含めた多様
な薬剤を投与することができる。一般に、本発明のデノ
；イスは周期的な投与の中断または血液もしくは身体組
織中の薬剤濃度の変化によってその有効効果が改良また
は強化されるよう々薬剤の投与に特に適している。

有機ニトレート投与期間と薬剤を投与しない期間とを交
互に設けることによって、薬剤に対する耐性の発生を減
じうろことが最近示唆されている。

このような結果は心筋虚血の重症化を阻止するまたは最
少にする有機ニトレートの効力を改良することになる。

本発明によると、ここに述べたデバイスを用いて４〜１
８時間のような遅延後に有機ニトレートを投与すること
ができる。この結果、単一投与デバイスを１日１回交換
して、患者応諾を容易にし、規則的な治療的投与計画に
ニトレートの存在しない期間を設けることができる。こ
の結果、ニトレートの存在しない期間が通常の睡眠時間
中に好都合に得られ、患者が睡眠から覚醒する通常の時
間の１〜２時間前に治療有効速度で患者体内に有機ニト
レート吸収が開始することによって、この期間は終了す
る。

本発明の他の態様は図面に関連して幾つかの具体的な実
施態様を考察した後に明らかになるであろう。

図面に関連して説明すると、本発明によるデノ之イス１
は、薬剤含有要素と結合して活性化するまで薬剤を実質
的に含まない要素１ｏを含む。薬剤溜めを含む薬剤含有
要素２０ｔ−要ｍ１ＯＫ結合させて同要素を活性化する
と、薬剤は要素１ｏを通って第１図に皮膚として示す生
物学的環境べ投与される。要素１０は要素２０の薬剤放
出面の実質的に全体を閉塞するような大きさと形状であ
り、薬剤溜め２０から皮膚、粘膜または他の生物学的表
面への薬剤の通過を遅延させるように機能する。

要素１０と２０は種々な形状をとり得る。最も簡単な形
態の経皮投与では、要素１０は単に薬剤を含まない接着
層であ〕、要素２ｏは接着性または接着性でない薬剤含
有マトリックスである。要素２０は典型的に、デバイス
の皮膚遠位面からの薬剤の放出を阻止するために薬剤不
透過性バッキングを備える。使用前に、要素１０と２０
の露出面に、他の薬物投与デバイスに関して技術上周知
のような、除去可能なはく離ライナー（図示しない）を
も備えることができる。他の実施態様では、１個以上の
要素を基本要素に組合せて、以下で容易に明らかになる
ように、速度制御を行うまたは力価を改良することがで
きる。

第１図に関して説明すると、本発明によるデバイス１は
内面１２と外面１４をそれぞれ有する薬剤を含まない要
素１０を包含する。外面１４はデバイスを貼布する場合
に着用者の皮膚に一致するように配置され、接着性を有
することが好ましい。

内面１２は薬剤含有要素２０に面し、要素１ｏと９素２
０を結合したときに要素２ｏに粘着することが好ましい
。

第２図に関して説明すると、要素２０は薬剤溜め２６内
に配分された薬剤に対して不透過性のバッキング層２２
を含む。薬剤を分散させて薬剤溜め２６を形成する材料
がそれの暴露されやすい温度において液体でない場合に
は、薬剤溜め２６の両端をシールする必要がない。図示
するように、バッキング層２２の周縁を層２８に対して
シールして、薬剤溜め２６を完全に閉鎖する仁とができ
る。本発明の幾つかの実施態様では、層２８は放出速度
制御機能を果すことができ、また強化もしくは補強機能
も果すことができ、接着剤であることも接着剤でないこ
とも可能である。層２８が接着性でない場合には、要素
１０の非接着性面に接着させる必要性に応じて、接着剤
被覆層２８ａを任意に備えることができる。

要素１０は層２８が果す機能と同じ機能を果す層１６を
含有するが、典型的な実施態様では、層２８または１６
が存在する場合にいずれか１方のみが放出速度制御層で
あシうる。要素１ｏと２０が貼布時に結合すると、薬剤
は薬剤溜めから要素２０の薬剤放出面を通って薬剤を含
ま外い要素１０へ入る。

本発明によると、要素１０と２０が結合した後、デバイ
スからの薬剤の通過を数時間の期間遅らせることが望ま
しい。これを実現する場合には、有効な長さの遅延が得
られるように、薬剤はあま夛迅速に要素１０を通過して
はならない。遅延期間が終了した後に定常状態の薬剤投
与が生ずることが望ましい。要素１０と２０を含む要素
を多様な形態で組合せて、これらの機能を果すことがで
きる。

第２図の１態様では、要素１０は速度制御膜としても機
能する非接着層１６を含み、要素２００層２８は投与す
べき薬剤に対して非常に透過性であり、バッキング層２
２の間で薬剤溜め２６をシールするように機能し、かつ
薄い接着剤被覆２８ａの基体としても作用する。適当な
速度制御物質の例は上記参考文献および関連する技術分
野に存在する。１例は酢酸ビニル９％を含むエチレン／
酢酸ビニルコポリマーの２ｍ１１厚さの膜である０層１
６と共に協同作用して、活性死後治療速度での薬剤の投
与を望ましく遅延させる層１８は接着剤である。適当な
接着剤には、高分子量および低分子量ポリイソブチレン
とアクリレートとの混合物またはシリコーンを主成分と
する接着剤がある。

皮膚に対して非刺激性であり、湿った条件下で粘着して
薬剤拡散経路を与える、他の接着剤の例は上記参考文献
に存在する。

第３図と第４図には、薬剤含有要素２０ａが連結部分３
０によって遅延要素１０ａに結合する、本発明の他の実
施態様を示す。この実施態様では、要素ＩＱａと２０＆
とを折）曲げて突き合わせ、相互に面３４と３６に粘着
させる。部分３ｏは要素１０ａ。

２０ａの適当表記列を容易にする。貯蔵中に薬剤が要素
２０ａから要素１０ａに移動するのを阻止するために、
例えば要素３０を投与すべき薬剤に対して実質的に不透
過性な物質から製造することができる。

第４図には、薬剤溜め２６を完全には閉塞しない本発明
の実施態様を示す。この実施態様では、層２６は投与期
間を通して単位熱力学活性が維持されるように充分な薬
剤を供給するために飽和よりも充分に高い負荷濃度で、
分散した薬剤を負荷した接着剤である。ｒｉ！Ｊ２８は
速度制御機能を果すまたは果さないものであり、要素１
Ｏａは除去可能なはぐ離ライナー４０と４２の間に配置
された薬剤を含まない接着剤から成る。

第４図から明らかなように、はく離可能なライナー４０
は要素１０ａと２０ａの接触面を横切って延びる。他の
ライナー４２は要素１０ａの皮膚接触面を覆う、ライナ
ー４０と４２は例えばシリコーン化イーパーから製造す
ることができ、これによってこれらのライナーはこれら
が粘着した接着剤層を除去ま喪ははく離することなく、
はく離される。

要素１０ａが部分３０によって要素２０Ｌに結合してい
ない場合には、ライナー４０はライナー４２よシも低い
はく離強度を有する。従って、ライナー４２を除去して
、要素ＩＱａを皮膚に付着させ、ライナー４０を除去し
て、要素２０＆を露出された要素１０ａの表面に付着さ
せる。ヒンジ３０は層２８と要素１０ａにその側面で結
合ま九は固定された、フレキシブルな薬剤不透過性材料
から形成されるのが好ましい。

要素１０ま九は１０ａは要素２０または２０ａからの薬
剤の通過を遅延させる。要素１０またはＸＯａによって
形成されるバリヤーを通って薬剤が拡散するために要す
る時間は上記の式（１）から算出することができる。

第５図は皮膚に貼布した後に生ずる定常状態で薬剤が本
発明の実施態様の種々な層と皮膚とを通って拡散する場
合の、薬剤の熱力学的活性の理論的変化を説明する。説
明のために、全ての層は同じ厚さを持つものとして示す
が、実際の実施態様では種々の層の厚さはそれらの厚が
果すべき機能、層の材料の性質及び投与すべき薬剤の性
質に応じて決定されることを理解すべきである。第４図
では、層は、薬剤溜めＤ１速度制御要素Ｍ、接着剤１人
および皮膚Ｓである。薬剤溜めＤは単位活性を有すると
考えられ、皮膚内面の薬剤吸収部位は熱力学的活性零の
無限吸収体であると想定される。

各層を通る線の勾配は各層を横切って生ずる熱力学的活
性の変化を示す。従って、等しい厚さを有すると想定し
た層に関しては、急激な勾配は物質移動に対する抵抗が
高いことを示唆する。最も急激な勾配を有する層は結合
したデバイス／皮膚系の速度制御要素として作用する層
である。皮膚ではなくデバイスが速度制御の主導権を行
使するために、デバイスの層を通る線の勾配は皮膚を通
る線の勾配よりも大きい。

それ故、薬剤を含まない要素の形成に用いる材料は１種
類以上の機能を及ぼすように選択する。

薬剤を含ままい要素が有意な速度制御を与えることなく
遅延を生ずるように意図する場合には、この材料は薬剤
に対して低い拡散率と高い透過率とを有するべきである
（透過率は薬剤を含まない要素を形成する材料中の薬剤
の拡散率と飽和濃度との積である）、薬剤を含まない要
素が遅延をもたらし、有意々速度制御を与えるべきであ
る場合には、この材料は低い拡散率と低い透過率の両方
を有するべきである。

第５図に説明するように、層Ｍは最も急激な勾配を有し
、デバイスは速度制御されたデバイスでおると考えられ
る。図示するように、接着剤層を通る勾配が皮膚を通る
勾配よシもやや急激であること、従って接着剤層が若干
の速度制御を与えることも認められる。接着剤は一般に
薬剤に対して高溶解性であり、より大きい速度制御特性
を示すように充分々厚さで備えられることもできる。要
素１０！ｉたは１０ａを形成する要素をさらに厚く形成
する場合には、薬剤を受容するこの要素及び皮膚の容量
が満たされて要素１０またはｌＱａが究極の目的の定常
状態速度で皮膚へ薬剤を投与し始めるまでに、最初の薬
剤を含まない要素中へより多量の薬剤が導入されなけれ
ばならないので、大きな遅延が生ずる。

第５図は定常状態の薬剤投与中に存在する条件を説明す
る。薬剤を含まない要素と薬剤含有要素とを結合して皮
膚に貼布する瞬間には、条件は全く異なるものになる。

薬剤含有要素を含む／８！を通る活性はその薬剤放出面
に達するまでは単位活性である。しかし、薬剤を含まな
い要素と皮膚とを含む層を通る活性は零になる。定常状
態速度での薬剤投与の開始遅延は薬剤が薬剤滴めから薬
剤含有要素と薬剤を含まない要素との間の界面を通って
拡散して、第５図に示す活性勾配に達するまでに要する
時間の結果である。

定常状態投与に達する前に、若干の薬剤は前定常状態速
度で投与される。これらの速度は経時的に零から定常状
態速度まで変化し、通常初期期間の実質的な部分に関し
て治療速度未満である。貼布から定常状態投与に達する
までの時間の実質的な部分が望ましい薬剤不在（ａｇｅ
ｎｔｆｒｅｅ）期間を与える。

このように本発明を一般的に説明してきたが、市販の速
度制御経皮投与デバイスによって治療効果の開始を予定
通シ遅延させるために本発明をどのように実施すべきか
を、次の実施例によって説明する。

実施例１ この実施例では、薬剤を含まない要素１ｏと結合させる
要素２０はチバガイギコーポレーシ１ン（Ｃ１ｂａ−Ｇ
ｅｉｇｙ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から販売されてい
るＴｒａｎＢｃｌｅ−ｒｍ−Ｎｉｔｒｏ系＝　）　ｏグ
リセリン投与用接着性皮膚ノ９ツチである。この系に対
して、本発明による望ましい遅延を生ずるように、薬剤
を含まない要素を次のように設計することができる。

Ｔｒａｎｓｄｅｒｍ−Ｎｉｔｒｏ■投与デノζイスは公
称インビトロ投与速度４０ｍｃｇ／時／備２および完全
な皮膚を通る公称インビボ投与速度２０ｍｃｇ／時／ｃ
ｔｆＬ２を有する。このような系に対して、定常状態イ
ンビボ流動に影響を与えることなく遅延を生じさせるた
めに、遅延膜は上記の低拡散率および高透過率の特性を
有するように、＝）ログリセリンに対して高溶解性な有
するものを選択する。Ｔｒａｎｓｄｅｒｍ−Ｎｉｔｒｏ
系に用いられているような典型的シリコーン医学用接着
剤は約５０，０００　ｍｅ　ｇ／ｃｍ３のニトログリセ
リン溶解度を有する。この速度制御系によって望ましい
遅延を生ずるために要する、このような材料からのフィ
ルムの厚さは次のような式（２）の調整によって算出す
ることができる： Ｌ＝６　（ＴｘＪ）／Ｃ（３） 溶解度、インビトロ流動および好ましい遅延時間の値を
式（３）に代入して、Ｌを算出することによって、薬剤
を含ま々いシリコーン接着剤膜の必要な厚さが得られる
。約８時間の遅延を生ずるためには、約０．０２ｃ！ｎ
厚さの膜が必要である。約０．０４Ｌ：１ｎ厚さの同じ
腹からは、約１６時間の遅延が得られる。このフィルム
をはく離ライナーの間にはさんで、−緒に用いたＴｒａ
ｎｓｄｅｒｍ−Ｎｉｔｒｏ系の形状よシもやや大きい形
状で患者に与えることができる。

この代りに、上述のような不透過性でフレキシブルなは
く離ライナーによって、−緒に用いる系に膜をヒンジ結
合させることができる。

実施例１の実施態様によって得られる理論的なインビボ
投与、（ターンを、薬剤累積投与量対時間および投与速
度対時間に関して、第７図と第８図に説明する。Ｘは本
発明によって得られる定常状態投与の遅延を表す。

本発明によるデバイスは治療剤の経皮投与に特に適して
いるが、このデバイスの用途はこの投与形式に限定され
るわけではない。これと同様に、本発明は特定の薬剤に
限定されるわけではなく、徨々な薬剤、特にニトログリ
セリンのように耐性を生ずる薬剤またはニトログリセリ
ンもしくは抗パーキンソン病薬のように治療効果を便利
な貼布時間から不都合な薬効開始時間まで遅延させる必
要があるような薬剤に対して適用可能である。後者の場
合、例えば、就寝時の貼布が便利であり、覚醒直前の治
療効果発現が望ましい。

成る治療状況では、治療有効な血中レベルを無薬剤期間
によって中断する場合に、薬効が改良されることが示唆
されている。コルチコステロイド、ｋプチト０およびニ
トレート（これらに限定するわけではない）を含めた、
種々な物質をこのようにして有利に投与することができ
る。薬剤投与の開始遅延または中断は、薬剤が身体から
完全にもしくは実質的に完全に存在しないまたは血液中
もしくは他の体液中に実質的に減少した濃度で存在する
ような期間を定期的に設けることによって、薬剤の有効
効果が実質的に改良されることを熱力学的性質が示すよ
うな全ての薬剤に対して適用可能である。

例えば心筋虚血の治療では、イソソルビド硝酸ま九はニ
トログリセリンのようなニトレートの連続経皮投与を種
々な期間中断することによって、薬剤治療効果に対する
耐性発現が阻止ま九は最少にされることが示唆されてい
る。先行技術では、経皮投与デバイスを除去し、所定の
時間間隔が経過した後に新たなデバイスを貼布すること
が提案されている。１日の治療中にＬ５〜１２時間の範
囲の間隔をおくととが提案されている。

慢性経皮療法の利点の１つは、毎日１回同じ都合の良い
時間にデバイスを取替えるという特有の簡単さから生ず
る患者応諾の改良である。デバイスの除去と貼布を不定
の時間に行う場合または治療効果の発現が睡眠中のよう
な不都合な時間に生ずることが望ましい場合には、この
利点は失われる。本発明のデバイスは皮膚に貼布した後
治療効果の発現を望ましい期度予定通）Ｋ：遅延させる
のに特に有用である。

例えば、実施例１に述べたよう壜デバイスを就寝時に交
換して、心筋虚血発作が通常最も少なく、最低の重症度
で生ずるよう力真夜から午前５時までにニトレート不在
（ｎｉｔｒａｔａ−ｆｒｅθ）期間を生じさせ、虚血発
作が２４時間サイクル中通常最も頻繁にかつ最大の重症
度で生ずるような覚醒時（例えば午前７時）ｔでにニト
レートの完全な治療濃度が再確立させることが、本発明
によって可能である。

ニトレート耐性の治療的な問題は重要視されている。無
薬物期間が耐性、タキフィラキシー、およびレセプタフ
ェイｒ／ダウン（ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｆａａｅ／ｄｏｗ
ｎ）調節に対する治療法として役立つと考えられる。有
効作用の強度が経時的に低下する場合特に、耐性が考え
られる。ジ目ナサンアプラム１７Ａ頁に次のように述べ
ている： 血管に持続的なニトレート血漿濃度を生ずるような製剤
または多量のニトレートの反復投与が不連続的療法もし
くは低量療法に比べて耐性を誘導しやすいことが示唆さ
れている。このことは特に経皮ＮＴＧディスクに該当す
る。このような説を支持する興味深い臨床証拠があるが
、最終的な解決はまだなされていない。これが事実なら
ば、ニトレート用量を最大に受容可能な量まで増加させ
ることは薬物耐性の発性を実際に強化することになる。

不連続的療法は血管耐性を誘導しにくいように思われる
・・・・・・ ・・・・・・患者がニトレート化合物に対して最初は満
足すべき反応を示したが、胸痛が頻繁にかつよシ持続的
に生ずるようになる場合には、耐性の発生が考えられる
。既往症状の悪化または狭心症の頻繁な発作を誘導する
よう々他の増悪要素を含めた、他の可能性も明らかにこ
の現象を説明できる。それにも拘らず、ニトレート耐性
が臨床的悪化の原因であると感じられたならば、機素な
医師は短期間ニトレートを中断するまたは用量を増加す
る、あるいはこの両方を行うべきである。パーカー（Ｐ
ａｒｋｅｒ）等は、１８時間程度ニトレート投与を中止
するとニトログリセリン作用に対する血管感受性が回復
することな示している。

先行技術は広範囲なニトレート不在（ｎｉｔｒａｔｅ−
ｆｙｅ　ｅ　）期間全示唆しているが、ニトレート投与
／ニトレート／非投与期間（時）１２／１２〜　・・２
０／４が２４時間連続投与に比べて、改良された虚血防
止効果を最も生じやすいと、本発明者は考える。従って
、ニトレート療法に対しては１２／１２゜１６／８　、
２０／４のような投与プロフィルを提案することができ
、このようなプロフィルは本発明によるデバイスによっ
て可能である。本発明は本発明による経皮デバイスの貼
布に遅延期間を設けることによって、このようなプロフ
ィルを実現する。

従って、約１６時間の投与期間とこれに続く約８時間の
非投与期間から成る・ぐターンを実現するために、本発
明によるデバイスは治療速窒で投与を開始するまでに約
８時間の遅延期間を有さなければならない。このデバイ
スは次の１６時間、治療速度で薬剤を投与し続け、１６
時間目にこのデパイスは新しいデバイスに取替えられ、
新しいデバイスが治療速度で薬剤を全くまたは実質的に
投与しない約８時間を含めたそのデ凰−ティサイクルを
開始する。

この代シに、２４時間デバイスが１６時間の投与時間と
４時間の遅延時間を有することもできる。

この場合には、薬剤投与は代りのノにツチを貼布する４
時間前に停止する。薬剤不在期間がデエーティサイクル
の最初と最侵の両方に設けられる、この後者のモデルは
最初のモデルはど予測可使ではない。この理由は含有さ
れる薬剤の全てをあらゆる硬体に投与するために要する
時間を正確に予測することが非常に困難であるからであ
る。しかし、最初のモデルでは、デバイスがあらゆる着
用者に１６時間投与を保証するために充分な薬剤を含む
にすぎかい。いずれのモデルに関しても、連続形式の経
皮療法で現在行われているように、毎日同時間にデバイ
スを交換する。

鉱散式薬剤投与デノζイスから薬剤不在期間を得るため
には、薬剤放出面の拡散によって得られた薬剤量が零ま
たは、定常状態速度で達成される濃度に比べて低レベル
であることが望ましい。薬剤を含まない要素中の薬剤の
初期濃度が低ければ低いほど、デバイスは望ましい遅延
をより効果的に実現する。上述のように、先行技術の拡
散式投与デバイスではこの状態は得られない。この理由
は先行技術のデバイスの薬剤放出面はその面を形成する
材料中の薬剤の平衡濃度にあり、この材料が接着剤であ
る場合にはこの平衡濃度が非常に高いからである０本発
明では別々の要素を組合せて、投与部位に設置すること
によってデバイスが活性化されるまで、デバイスの薬剤
を身体に放出する要素に対して薬剤溜めを非薬剤伝達関
係に維持する。その後、薬剤が薬剤を含まない要素と、
デ、６イスを血流の無限吸収体から分離する身体表面と
を通って拡散し、薬剤が望ましい速度で拡散する熱力学
的活性勾配を確立する。従って、デバイスの薬剤を含ま
ない部分を含む要素の組成物と厚さを適当に選択するこ
とによって、所定の遅延期間の長さは大きく変動可能で
ある。

図面と明細書とによって、本発明の種々な態様を説明し
たが、上記の記述が単に説明のためにすぎず、要素の種
々な変化ならびに図示し説明した構成成分の相当する他
の成分への置換が、特許請求の範囲に述べた本発明の精
神および範囲から逸脱することなく、実施可能であるこ
とを理解すべきである。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の１実施態様によるデバイスの透視図で
あり、投与部位における薬剤を含まない要素と薬剤含有
要素との組合せによる薬剤投与系の組立てを説明する。 第２図は第１図の組合せた要素の概略図であり、組合せ
た要素を詳細に説明する。 第３図は薬剤含有要素と薬剤を含まない要素を患者が容
易に結合させることのできる、本発明による他の態様の
透視図である。 第４図は第３図のデバイスの概略断面図であり、はく離
層と連結部分とを特に説明する。 第５図は本発明によるデーＺイスが皮膚への貼布後定常
状態にカるまでに生ずる熱力学的活性の理論的変化を説
明する。 第６図は本発明のデバイスからの薬剤累積放出量対時間
の理論的プロットである。 第７図は本発明のデバイスからの放出速度対時間の理論
的プロットである。 １０・・・薬剤を含まない要素 １２・・・薬剤を含まない要素内面 １４・・・薬剤を含まない要素外面 ２０・・・薬剤含有要素　　２２・・・バッキング層２
６・・・薬剤溜め ２８・・・放出速度制御機能を果す層 ２８ａ・・・接着剤被覆層　　３０・・・ヒンジ結合手
段（外４名） ＦＩＧ、３ ＦＩＧ、４ ＦＩＧ、５ ＦＩＧ、６　　　　　　　　　　　　　　　ＦＩＧ、７
手続補正書（方式） ％式％ ２、発明の名称 遅延型経皮活性剤投与デバイス ３、補正をする者 １１件との関係　　　出　願　人 住所 名　称　　アルザ・コーポレーション ４、代理人 住　所　　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手
町ビル　２０６号室 ５、補正命令の１−１付　　昭和６２年　８月２５日　
（発送口）別紙の通り（尚、明細書の内容には変更ない
手　　続　　補　　正　　書 １、事件の表示 昭和６２年特許願第１４６８４１　　号２、発明の名称 遅延型経皮活性剤投与デバイス ３補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所 名称　　　アルザ・コーポレーシＳン ４代理人

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）投与部位に貼布後、身体への活性剤の投与を少な
   くとも約４時間の期間（Ｔ（時））遅延させる活性剤投
   与デバイスにおいて、 次の要素： （ａ）活性剤を拡散によって放出する活性剤放出面を有
   する活性剤溜め手段； （ｂ）所定の活性剤溶解度Ｃ（μｇ／ｃｍ＾２・時）と
   厚さＬ（ｃｍ）を有し、実質的に活性剤を含まない、活
   性剤透過性物質から成り、前記活性剤放出面の実質的に
   全てから物理的に分離しているがこの面の実質的に全て
   を閉塞する大きさである遅延手段；および （ｃ）前記活性剤溜め手段と前記遅延手段とを投与部位
   への活性剤伝達関係におくための手段の組合せから成り
   、そのデバイスは治療的に有効な定常状態インビトロ流
   量Ｊ（μｇ／ｃｍ＾２・時）を有し、 Ｌ、Ｔ、ＪおよびＣの間の関係が次式： Ｌ＝６（Ｔ×Ｊ）／Ｃ によって与えられ、 前記活性剤溜めと前記遅延手段とを投与部位への貼布と
   同時に結合させて、治療有効速度での活性剤投与の開始
   を少なくとも約４時間予定通りに遅延させるデバイス。
2. （２）投与部位が皮膚の範囲であり、手段（ｃ）が活性
   剤溜め手段（ａ）の活性剤放出面と皮膚との間に配置さ
   れた接触接着剤を含む特許請求の範囲第１項記載のデバ
   イス。
3. （３）前記遅延手段（ｂ）の少なくとも一部が前記接着
   剤を含む、特許請求の範囲第２項記載のデバイス。
4. （４）前記遅延手段を前記活性剤溜め手段にヒンジ結合
   させる活性剤不透過性連結手段をさらに含む特許請求の
   範囲第２項または第３項記載のデバイス。
5. （５）前記活性剤をコルチコステロイド、ペプチドおよ
   びニトレートから成る群から選択する特許請求の範囲第
   １項〜第４項のいずれかに記載のデバイス
6. （６）所定の活性剤投与期間中、定常状態インビトロ流
   量（Ｊ）を実質的に一定に維持する放出速度制御手段を
   さらに含む特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに
   記載のデバイス。
7. （７）前記活性剤がニトログリセリンである特許請求の
   範囲第１項〜第６項のいずれかに記載のデバイス。
8. （８）前記活性剤がニトログリセリンであり、ニトログ
   リセリンの定常状態インビトロ流量を約４０μｇ／ｃｍ
   ＾２時以下に制限するニトログリセリン放出速度制御手
   段をさらに含み、前記遅延手段が約５０，０００μｇ／
   ｃｍ＾３のニトログリセリン溶解度および少なくとも約
   ０．０１ｃｍの厚さを有する実質的にニトログリセリン
   を含まない、ニトログリセリン透過性材料から成る 特許請求の範囲第２項、第３項または第４項記載のデバ
   イス。
9. （９）前記接着剤をポリイソブチレン、アクリレートお
   よびシリコーン接着剤から成る群から選択する特許請求
   の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載のデバイス。
10. （１０）前記放出速度制御手段が前記活性剤溜め手段の
    一部をなす特許請求の範囲第６項〜第９項のいずれかに
    記載のデバイス。