CN1515262A

CN1515262A - 阿德福韦酯肠溶制剂

Info

Publication number: CN1515262A
Application number: CNA031013619A
Authority: CN
Inventors: 郑海辉; 盛海涛; 夏志国
Original assignee: Zhejiag Hailisheng Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiag Hailisheng Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-01-01
Filing date: 2003-01-01
Publication date: 2004-07-28

Abstract

晶体形态的阿德福韦酯在人体的肠道内的释放速度较慢，其释放速度曲线上升较缓，说明其释放量随时间的延长所增加的量不是很大，也就是说晶体形态的阿德福韦酯在人体的肠道内需较长的时间才能完全释放和被人体吸收。本发明提供的阿德福韦酯肠溶制剂中所包含的是阿德福韦酯以无定型形态均匀分散于分散剂中形成的阿德福韦酯的分散体。利用无定型形态与晶体形态相比所具有的更大的溶解趋向，而使其有较高的肠溶速度，在pH值为6.8的环境中阿德福韦酯制剂的溶出度在15分钟内就达到90％。

Description

阿德福韦酯肠溶制剂

技术领域本发明涉及的是一种抗病毒药物，是以俗称为阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)，化学名为9-[2-[[[双[新戊酰氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤的合成物为主要成份的肠溶制剂，即阿德福韦酯肠溶制剂。

背景技术阿德福韦酯是一种核苷酸类似物，是母体化合物9-[2-[膦羧基甲氧基]乙基]腺嘌呤(俗称阿德福韦)的双新戊酰氧基甲酯合成物，对动物和人具有抗病毒活性。阿德福韦酯作为一种酯型前体药，具有易水解，脂溶性较好的特点，主要在小肠内吸收。但晶体形态的阿德福韦酯在人体的肠道内的释放速度较慢，其释放速度曲线上升较缓，说明其释放量随时间的延长所增加的量不是很大，也就是说晶体形态的阿德福韦酯在人体的肠道内需较长的时间才能完全释放和被人体吸收。

发明内容针对上述不足，本发明要解决的技术问题是提高阿德福韦酯肠溶制剂的释放速度，以提供一种高速释放的阿德福韦酯肠溶制剂。

本发明提供的阿德福韦酯肠溶制剂，阿德福韦酯肠溶制剂中所包含的是阿德福韦酯以无定型形态均匀分散于分散剂中形成的阿德福韦酯的分散体。也即，阿德福韦酯肠溶制剂是以阿德福韦酯的分散体作为药物成份的。

本发明提供的阿德福韦酯肠溶制剂，其中分散剂有固体分散剂和液体分散剂之分，阿德福韦酯以无定型形态均匀分散于固体分散剂中的为阿德福韦酯的固体分散体，阿德福韦酯以无定型形态均匀分散于液体分散剂中的为阿德福韦酯的液体分散体。阿德福韦酯的分散体因所用分散剂而分为阿德福韦酯的固体分散体和阿德福韦酯的液体分散体。

本发明提供的阿德福韦酯肠溶制剂，其中阿德福韦酯的固体分散体的主要成分及含量为：阿德福韦酯1-60(重量)％，固体分散剂40-99(重量)％。其中所述固体分散剂为各种周知的药学上常用的各种固体分散剂或它们的组合物，如：乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮和各种肠溶材料，肠溶材料又有：聚丙烯酸树脂、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯等。在使用中，固体分散剂优选乙基纤维素、聚维酮和肠溶材料。固体分散剂不仅能够起到分散作用，而且有抑晶及粘合作用。阿德福韦酯的固体分散体可按熔融法、溶剂熔融法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、共沉淀物等常规固体分散技术工艺制备。

本发明提供的阿德福韦酯肠溶制剂，其中除阿德福韦酯的固体分散体外还可含有其他服务于不同目的的辅料，如：致孔剂、崩介剂、润滑剂、稀释剂、填充剂、粘合剂、抗粘合剂，它们有：聚乙二醇、糖类、盐类、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、钛白粉、羧甲基淀粉钠、交联纤维素钠等。这些辅料的协调作用更使阿德福韦酯的固体分散体具有适合口服或肠溶释放的特性。

本发明提供的阿德福韦酯肠溶制剂，其用阿德福韦酯的固体分散体制成的阿德福韦酯肠溶制剂的剂型可是各种合适的剂型，如：片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等，其中胶囊剂又包括软胶囊剂和硬胶囊剂。

本发明提供的阿德福韦酯肠溶制剂，用阿德福韦酯的固体分散体为原料的阿德福韦酯肠溶制剂优选品种是其中仅包含阿德福韦酯的固体分散体，即为阿德福韦酯的固体分散体的单剂量制剂，且剂型为片剂和胶囊剂为优先。一般剂量为5-150毫克，最好是5-10毫克。

本发明提供的阿德福韦酯肠溶制剂，其中阿德福韦酯的液体分散体的主要成分及含量为：阿德福韦酯1-60(重量)％，液体分散剂40-99(重量)％。其中所述的液体分散剂具备无水或易于去除水份的特征，即是亲油性的液体分散剂，如：卵磷脂、氢化卵磷脂、聚乙二醇、花生油、大豆油、棕榈油、芝麻油、玉米油、橄榄油、薄荷油、留兰香油、三甘油辛癸酸酯、三乙二醇二辛酸酯、二乙二醇二硬脂酸酯、二乙二醇二月桂酸酯、二乙二醇二甲醚、三醋酸甘油酯、N-甲基吡咯烷酮、蔗糖八醋酸酯、硬脂酸等。在使用中可以选用一种或多种混合。

本发明提供的阿德福韦酯肠溶制剂，其中除阿德福韦酯的液体分散体外还可含有其他服务于不同目的的无水的辅料，如：遮味剂、增稠剂、香精、助溶剂和各种有利于分散体稳定的药用辅料。前述列举的亲油性液体分散剂中有一些也可兼作其中一种或多种辅料。

本发明提供的阿德福韦酯肠溶制剂，其用阿德福韦酯的液体分散体制成的阿德福韦酯肠溶制剂的剂型是胶囊剂，包括软胶囊剂和硬胶囊剂。

本发明提供的阿德福韦酯肠溶制剂，用阿德福韦酯的固体分散体为原料的阿德福韦酯肠溶制剂优选品种之一是其中含有阿德福韦酯1-60(重量)％，液体分散剂40-99(重量)％，助溶剂0-50(重量)％，香精0-10(重量)％，剂型为软胶囊剂。其中液体分散剂优选为薄荷油、留兰香油、三醋酸甘油酯、N-甲基吡咯烷酮、卵磷脂、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二硬脂酸酯、二乙二醇二月桂酸酯。

本发明提供的阿德福韦酯肠溶制剂，用阿德福韦酯的固体分散体为原料的阿德福韦酯肠溶制剂之另一优选品种是其中含有阿德福韦酯1-60(重量)％，液体分散剂40-99(重量)％，助溶剂0-50(重量)％，香精0-10(重量)％，剂型为硬胶囊剂。其中液体分散剂优选为薄荷油、留兰香油、三醋酸甘油酯、N-甲基吡咯烷酮、卵磷脂、聚乙二醇、三乙二醇二辛酸酯。

本发明提供的阿德福韦酯肠溶制剂，采用阿德福韦酯的分散体入药，利用无定型形态与晶体形态相比所具有的更大的溶解趋向，而使其有较高的肠溶速度，按中国药典2000版二部附录XC和D项下所规定的药物溶出度的分析方法分析可得知在PH值为6.8的环境中阿德福韦酯制剂的溶出度在15分钟时间内就达到90％。

图1是本发明提供的阿德福韦酯肠溶制剂一实施例的肠溶速度曲线，图中纵轴为溶出度，单位是％，横轴是时间，单位是分钟；

图2是本发明提供的阿德福韦酯肠溶制剂另一实施例的肠溶速度曲线，图中纵轴为溶出度，单位是％，横轴是时间，单位是分钟；

图3是本发明提供的阿德福韦酯肠溶制剂一实施例的x射线粉末衍射光谱曲线，图中纵轴衍射光强度，单位为数，横轴为x射线的2θ角，单位为度(°)；

图4是本发明提供的阿德福韦酯肠溶制剂另一实施例的x射线粉末衍射光谱曲线，图中纵轴衍射光强度，单位为数，横轴为x射线的2θ角，单位为度(°)。

具体实施方案

下面实施例中，阿德福韦酯晶态的分析方法依据中国药典2000版二部附录IXFX射线粉末衍射法项下之规定。

下面实施例中，阿德福韦酯制剂的溶出度分析方法依据中国药典2000版二部附录XC和D项下之规定。

实施例1：阿德福韦酯的固体分散体加乳糖、硬脂酸镁混匀、灌装成每粒含阿德福韦酯5毫克的胶囊剂。

其中阿德福韦酯的固体分散体的制备方法是取阿德福韦酯10毫克用乙醇溶解，再加聚丙烯酸树脂75毫克，聚乙二醇10毫克，按共沉淀物法制成。

本实施例所提供的阿德福韦酯肠溶制剂中阿德福韦酯的固体分散体的x射线粉末衍射光谱曲线如图3，从曲线可见，该阿德福韦酯的固体分散体在Cu-Ka辐射，以度2θ5-50°x射线粉末衍射光谱中未显示晶体形态的状阿德福韦酯的强度特征峰。

实施例2：阿德福韦酯的固体分散体加微晶纤维素、硬脂酸镁、交联聚微酮混匀、压制成含阿德福韦酯10毫克的片剂，再用药学界周知的肠溶材料包衣而成肠溶片。

其中阿德福韦酯的固体分散体的制备方法是取阿德福韦酯10毫克用二氯甲烷溶解，再加乙基纤维素60毫克，聚维酮K30 30毫克按熔融法制成。

本实施例所提供的阿德福韦酯肠溶制剂中阿德福韦酯的固体分散体的x射线粉末衍射光谱曲线如图4，从曲线可见，该阿德福韦酯的固体分散体在Cu-Ka辐射，以度2θ5-50°x射线粉末衍射光谱中未显示晶体形态的阿德福韦酯强度特征峰。

实施例3：其中阿德福韦酯的固体分散体的制备方法是阿德福韦酯5毫克用二氯甲烷溶解，再加聚维酮35毫克按冷冻干燥法制成。

阿德福韦酯的固体分散体加微晶纤维素、硬脂酸镁、交联聚微酮混匀、灌成含阿德福韦酯5毫克的肠溶硬胶囊制剂。

实施例4：将适量油膏状的阿德福韦酯的液体分散体的药液密封于椭圆软质囊材中，经干燥后，再用药学界周知的肠溶材料包衣而制得肠溶型软胶囊，每粒软胶囊含阿德福韦酯10毫克。阿德福韦酯的液体分散是按阿德福韦酯∶卵磷脂为1∶40的比例分别以乙醚溶解并混合后用机械搅拌使混合均匀，并在真空条件下除去乙醚所得。

本实施例所提供的阿德福韦酯肠溶制剂的肠溶速度曲线如图1，从曲线可见，该阿德福韦酯肠溶制剂在PH为6.8的环境中在10分钟时间内溶出度达到95左右。

实施例5：将油膏状的阿德福韦酯的液体分散体通过惯用的技术制得肠溶型软胶囊，每粒软胶囊含阿德福韦酯10毫克。按阿德福韦酯∶卵磷脂∶聚乙二醇600为1∶20∶20的比例分别以乙醚溶解并混合后用机械搅拌使混合均匀，并在真空条件下除去乙醚所得。

本实施例所提供的阿德福韦酯肠溶制剂的肠溶速度曲线如图1，从曲线可见，该阿德福韦酯肠溶制剂在PH为6.8的环境中在15分钟时间内溶出度达到85以上。

实施例6：将油膏状的阿德福韦酯的液体分散体通过惯用的技术制得肠溶型软胶囊，每粒软胶囊含阿德福韦酯10毫克。阿德福韦酯的液体分散体是以阿德福韦酯∶留兰香油为1∶20的比例将阿德福韦酯溶于留兰香油中所得。

实施例7：将油膏状的阿德福韦酯的液体分散体通过惯用的技术制得肠溶型软胶囊，每粒软胶囊含阿德福韦酯10毫克。阿德福韦酯的液体分散体是以阿德福韦酯∶留兰香油∶聚乙二醇600为1∶20∶10的比例，分别将阿德福韦酯溶于留兰香油中和将聚乙二醇600溶于乙醚中，混合后用机械搅拌使混合均匀，并在真空条件下除去乙醚所得。

Claims

1、一种阿德福韦酯肠溶制剂，以阿德福韦酯为有效药物成份，其特征是阿德福韦酯肠溶制剂中所包含的是阿德福韦酯以无定型形态均匀分散于分散剂中形成的阿德福韦酯的分散体。

2、如权利要求1所述的阿德福韦酯肠溶制剂，其特征是在阿德福韦酯的分散体中的分散剂有固体分散剂和液体分散剂之分，阿德福韦酯的分散体也随分散剂分为阿德福韦酯的固体分散体和阿德福韦酯的液体分散体。

3、如权利要求2所述的阿德福韦酯肠溶制剂，其特征是阿德福韦酯肠溶制剂中的阿德福韦酯的固体分散体的主要成分及含量为：阿德福韦酯1-60(重量)％，固体分散剂40-99(重量)％。

4、如权利要求3所述的阿德福韦酯肠溶制剂，其特征是在阿德福韦酯肠溶制剂中除阿德福韦酯的固体分散体外还含有服务于其他目的的辅料。

5、如权利要求3所述的阿德福韦酯肠溶制剂，其特征是在阿德福韦酯肠溶制剂中仅包含阿德福韦酯的固体分散体，且其剂型为片剂或胶囊剂。

6、如权利要求2所述的阿德福韦酯肠溶制剂，其特征是阿德福韦酯肠溶制剂中的阿德福韦酯的液体分散体的主要成分及含量为：阿德福韦酯1-60(重量)％，亲油性液体分散剂40-99(重量)％。

7、如权利要求5所述的阿德福韦酯肠溶制剂，其特征是在阿德福韦酯肠溶制剂中除阿德福韦酯的液体分散体外还含有其他服务于不同目的的无水的辅料。

8、如权利要求6或7所述的阿德福韦酯肠溶制剂，其特征是阿德福韦酯肠溶制剂含阿德福韦酯1-60(重量)％，液体分散剂40-99(重量)％，助溶剂0-50(重量)％，香精0-10(重量)％，剂型为软胶囊剂。

9、如权利要求6或7所述的阿德福韦酯肠溶制剂，其特征是阿德福韦酯肠溶制剂含阿德福韦酯1-60(重量)％，液体分散剂40-99(重量)％，助溶剂0-50(重量)％，香精0-10(重量)％，剂型为硬胶囊剂。