CN1671381A - 普拉克索的每日一次剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种可经口给药的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的普拉克索或其可药用盐和至少一种可药用赋形剂，其中所述组合物显示出下列中的至少一种性质：(a)体外释放曲线，其中组合物按照标准溶出试验放置2小时之内，平均不超过20％的普拉克索溶解；(b)对于健康成年人单剂量给药的普拉克索体内吸收曲线，其中平均吸收20％的时间大于约2小时和/或平均吸收40％的时间大于约4小时。该组合物适合以每日至多一次经口给药，用于患有用多巴胺受体激动剂治疗的疾病或机能障碍的患者。

Description

普拉克索的每日一次剂型
发明领域
本发明涉及多巴胺受体激动剂普拉克索(pramipexole)的药物制剂(formulations)，尤其是适合于普拉克索每日给药一次的缓释剂型。
发明背景
普拉克索(I)是一种用于治疗帕金森氏病的多巴胺D2受体激动剂。二盐酸盐形式的普拉克索在市场上买得到的，如Pharmacia & Upjohn生产的片剂Mirapex。这类片剂为0.125mg、0.25mg、0.5mg、1.0mg和1.5mg含量的速释片剂，设计成用于经口给药每天三次、每次一片以提供0.375至4.5mg的日剂量的片剂。参见Physicians′Desk Reference第57版(2003)，2768-2772。除非另作说明本文中的剂量以普拉克索二盐酸盐一水合物的量表示；1.0mg普拉克索二盐酸盐一水合物相当于约0.7mg普拉克索碱。
对于速释普拉克索二盐酸盐片剂，每日三次的给药方案能很好地为患者耐受，但若每日一次的给药方案成为可能，则患者的依从性将得到很大改善。关于这一点，应当注意该药物的主要适应症帕金森氏病会随着年岁的增加而更加普遍的痛苦，并且常常伴随记忆力下降。每日一次的给药方案将对提高老龄患者的依从性特别有用。
和其它抗帕金森氏病的药物一样，普拉克索有可能引起不期望的副作用。据报道普拉克索的副作用包括直立性低血压，其发病率与剂量相关。也报道普拉克索药物治疗的患者展现出增加嗜眠，尤其是“睡眠发作(sleepattacks)”。这种发作包括患者从事日常生活活动包括机动车操作时睡着了，有时会酿成事故。开发普拉克索的每日一次新剂型必须考虑到引起这种副作用的可能性，以便每日一次给药的新剂型能至少像每日三次给药的速释片制剂一样被耐受。
本发明的目的在于提供适合于经口给药的普拉克索的每日一次剂型。本发明进一步的目的在于提供这样一种有可能其副作用不比每日三次给药的普拉克索速释片剂大的剂型。本发明更进一步的目的是确定体外释放曲线，它将是很好耐受的普拉克索每日一次剂型的特性曲线。本发明更进一步的目的是确定体内药代动力学(PK)曲线，它将保持良好的疗效而不会引起不能接受的事故或严重的副作用。本发明更进一步的目的在于提供显示出这样一种体外释放和/或体内PK曲线的示例性剂型。
许多药物的缓释制剂已经在文献中有记载。例如，美国专利第6,197,339公开了一种缓释片剂，在这种缓释片剂的基质中包含(R)-5，6-二氢-5-(甲氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(多巴胺D2受体激动剂sumanirole马来酸盐)，其中基质包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)和淀粉。该片剂被公开用于治疗帕金森氏病。该专利公开的合适的淀粉包括预糊化淀粉。
美国专利第5,458,887公开了一种控释片剂，该控释片剂包含渗透性片芯和包衣，其中渗透性片芯由药物与水胀性组分(water-swellable compound)如HPMC或聚环氧乙烷组成，包衣包含抗水性聚合物和少量起致孔剂(pore-former)作用的水溶性化合物。水溶性化合物在包衣上溶解形成孔时，水胀剂使片芯膨胀并提供富含药物的表面与胃肠液接触。
美国专利第5,656,296公开了一种双重控制的缓释制剂，该制剂包含片芯和片芯上的包衣层，其中片芯包含药物和低熔点的赋形剂，包衣层包含pH-独立的水不溶性聚合物和水溶性成膜聚合物。
欧洲专利申请第EP0933079公开了一种淀粉，该淀粉据称适合于制备有高硬度且能在水介质中快速崩解的片剂。最后片剂的抗张强度由硬度来计算。
Hubble等(1995)，在Clinical Neuropharmacology 18(4)，338-347中描述了按照每日三次给药至早期帕金森氏病患者的普拉克索的功效、安全性、耐受性和药代动力学。关于在控制早期和晚期帕金森氏病中应用普拉克索的综述已经由Dooley & Markham(1998)，Drugs & Aging 12(6)，495-514出版。其中没有公开普拉克索的每日一次给药方式或缓释制剂。
近年来，Biglan & Holloway(2002)，Expert Opinion on Phannacotherapy3(2)，197-210，综述了普拉克索及其在帕金森氏病中的临床应用，并提到建议对肌酸消除率显示为15-34ml/分钟的肾衰患者按照Mirapex片剂的每日剂量给药。他们还指出尽管多巴胺受体激动剂通常与直立性低血压有关，但在随机对照试验中普拉克索引起的这种并发症并不比安慰剂多。然而其中报道，上述试验证明在接受普拉克索的早期帕金森氏病患者中嗜眠的发病率增加。
Wright等(1997)，在Journal of Clinical Pharmacology 37，520-525中报道，以普拉克索二盐酸盐片剂形式每天给药三次的普拉克索稳态PK性质，他们得出结论，对于男性和女性稳态PK特性都呈线性，直至每日剂量为4.5mg。
以上引用的专利和出版物在此引入作为参考。
发明概述
本发明提供一种可经口给药的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的普拉克索或其可药用盐和至少一种可药用赋形剂，其中所述组合物显示出下列中的至少一种性质：(a)体外释放曲线，其中组合物按照标准溶出试验放置2小时之内，平均不超过20％的普拉克索溶解；(b)对于健康成年人单剂量经口给药的普拉克索体内吸收曲线，其中平均吸收20％的时间大于约2小时和/或平均吸收40％的时间大于约4小时。
本发明还提供了一种治疗患有用多巴胺受体激动剂治疗的疾病或机能障碍的患者的方法，该方法包含让患者每日至多一次口服一种可经口给药的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的普拉克索或其可药用盐和至少一种可药用赋形剂，其中所述组合物显示出下列中的至少一种性质：(a)体外释放曲线，其中组合物按照标准溶出试验放置2小时之内，平均不超过20％的普拉克索溶解；(b)对于健康成年人单剂量经口给药的普拉克索体内吸收曲线，其中平均吸收20％的时间大于约2小时和/或平均吸收40％的时间大于约4小时。
本发明还进一步提供一种选择适合于普拉克索缓释经口给药的普拉克索或其可药用盐制剂的方法。按照第一实施方案，该方法包括将候选制剂在标准体外溶出试验的条件下置于溶解介质中，若在候选制剂置于溶解介质2小时之后平均不超过约20％普拉克索溶解，则认为该侯选制剂适合于被选择。按照另一实施方案，该方法包括在给健康成年人单剂量经口给药的侯选制剂之后进行标准药代动力学研究，并从所述的研究得出体内普拉克索吸收曲线，若达到平均20％吸收的时间大于约2小时和/或达到平均40％吸收的时间大于约4小时，则认为侯选制剂适合于被选择。
本文中术语“可经口给药的”是指适合于口腔给药，包括口服(peroral)和口腔内(inter-oral，例如舌下或颊内)给药，但是本发明的组合物主要适合于经口给药，即适合于吞咽。当组合物为离散的固体制品形式如片剂或胶囊时，一般借助于水或其它可饮用液体吞下整体或破碎物。
本文中普拉克索的“治疗有效量”为当其作为治疗方案的一部分给药时，在治疗用多巴胺受体激动剂治疗的疾病或机能障碍中提供治疗效用的每日剂量。每剂的合适量以相当于普拉克索二盐酸盐一水合物的量表示，可能在约0.1至约10mg的范围内，优选约0.3至约5mg，例如约0.375、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、3.0或4.5mg。
本文中“标准溶出试验”是按照United States Pharmacopeia 24thedition(2000)(USP 24)，pp.1941-1943，使用其中描述的仪器1，在测杆转速100rpm、溶解介质为pH6.8的0.05M磷酸盐缓冲液、温度37℃的条件下，或与之基本相当的其它试验条件下进行试验。
本文中的体内“吸收”是指普拉克索进入血流的百分比，可由与普拉克索单剂量经口给药有关的标准PK研究得到的数据按常规方法计算。应当理解PK数据会出现在生物学数据中观察到的通常的变化，因而上面所指的吸收百分比是指，从一般在个数上至少约8个的一群健康成人个体按照标准统计方法得到的均数。
本文中“患者”为任何种类的动物，优选哺乳动物，最优选人。用多巴胺受体激动剂“治疗”的患者的疾病和机能障碍不仅局限于经控制当局(regulatory authority)明确证实需要多巴胺受体激动剂的疾病和机能障碍，而且包括由医生了解或相信需要用多巴胺受体激动剂治疗的其它疾病和机能障碍。本文中“治疗”除非上下文另有说明，包含预防性治疗。
本发明的组合物显示出许多令人惊奇的和意外的特色和益处。
第一，一般是在希望增加在血浆中由于例如快速代谢、排泄或其它的消除途径而具有较短半衰期药物的给药时间间隔的情况下寻求缓释剂型。在用于治疗帕金森氏病的药物当中，左旋多巴是一种公知的例子，它具有约1.5小时的较短消除半衰期(T1/2)。参见Colosimo & De Michele(1999)，EuropeanJournal of Neurology 6(1)，1-21。相反，普拉克索的T1/2按照具体研究为约9至约14小时，不属于这种情况，应需要特别关注能按照每日一次剂量给药的制剂。
第二，普拉克索，至少以其二盐酸盐形式的普拉克索，在水中具有高溶解度(约200mg/ml，在20-25℃)。高水溶性的药物一般难以配制成缓释制剂，因为这种剂型在与水介质如胃肠液接触时药物倾向于快速浸出。
第三，正如本文中说明的，普拉克索的各剂型具有由标准参数如溶解50％或80％的时间表征的很相似的体外释放曲线，但是，正如本文中说明的，普拉克索的各剂型可能具有在很多有意义的方面不同的体内PK曲线。在体外试验中具有50％和80％的溶出时间相似的剂型之间的PK曲线差异，可以用来定义满足本发明标准的剂型与不满足本发明标准的剂型之间的差异。
最后的在体外/体内密切相关性方面发现是特别出乎意料的，该相关性正如本文中说明的那样，对于各个剂型均很明显的。意外地发现，在本文描述的体外试验中初期时间点(至约2小时)的数据和/或初始溶解速率(达到约20％溶解)的数据显示，PK曲线与本发明相一致。因此，在体外试验中展示出2小时时间点有不多于约20％溶解的普拉克索组合物强有力的显示了期望的体内PK曲线，而显示出较快初期溶解的普拉克索组合物，即使50％和80％溶出时间没有差别，也没有显示出期望的体内PK曲线。
本发明的这些和其它特点、益处和优点将由下述的公开清晰可见。
附图简述
图1为普拉克索二盐酸盐一水合物三种不同的0.375mg缓释片制剂的体外溶解曲线图，在实施例6中进行了更完整的描述。
图2为人PK研究图，其显示在经口给药0.375mg普拉克索二盐酸盐一水合物之后普拉克索平均血浆浓度的时间过程，或者按照0.125mg速释片以给药时间间隔为8小时给药三次，或者以三种不同的缓释片单剂量给药0.375mg，在实施例7中进行了更完整的描述。
图3显示了实施例1的普拉克索二盐酸盐片剂的体外/体内相关性。
图4显示了实施例2的普拉克索二盐酸盐片剂的体外/体内相关性。
图5显示了实施例5的普拉克索二盐酸盐片剂的体内/体外相关性。
发明详述
在一种实施方案中，本发明的普拉克索组合物显示出下面的至少一种性质：
(a)体外释放曲线，其中组合物按照标准溶出试验放置2小时之内，平均不超过20％的普拉克索溶解；
(b)对于健康成年人单剂量经口给药的普拉克索体内吸收曲线，其中平均吸收20％的时间大于约2小时和/或平均吸收40％的时间大于约4小时。
因此，在一个具体的实施方案中，所述组合物至少满足上面(a)所述的体外试验。
因此，在另一个具体的实施方案中，所述组合物至少满足上面(b)所述的体内试验。
为满足体外试验，在按照USP 24方法使用仪器1在测杆转速100rpm、溶解介质为pH6.8的0.05M磷酸盐缓冲液、温度37℃的条件下，或基本相当的条件下进行溶出试验，在放置组合物进行溶出试验后2小时内，平均不超过约20％最初包含在组合物中的普拉克索溶解。在上述试验中，在1小时之内优选不超过约12％的普拉克索溶解。达到50％溶解的时间优选至少为约4小时，更优选至少为约6小时。达到80％溶解的时间优选至少为约8小时，更优选至少为约12小时。
为满足体内试验，对健康成年受试者的单剂量PK研究提供的数据必须与吸收曲线相一致，其中吸收曲线在给药后约2小时时间点其平均吸收还不到20％，和/或在给药后约4小时时间点其平均吸收还不到40％。平均达到40％吸收的时间优选至少为约5小时，更优选至少为约6小时。
优选该组合物每日一次给药显示出的通常用AUC0-48或AUC0-∞表示的生物利用度，基本上相当于同等日剂量的速释普拉克索二盐酸盐对照制剂，例如Mirapext片，每日三次给药的生物利用度。在本文的上下文中，“基本上相当于”是指这种优选组合物的生物利用率为对照制剂的约0.8至约1.25倍。
在该组合物单剂量给药0.375mg(以相当于普拉克索二盐酸盐一水合物的量表示)后，显示出的普拉克索最大血浆浓度(Cmax)优选不超过约0.3ng/ml。已经知道直到4.5mg日剂量，普拉克索的药代动力学基本上与剂量线性相关，Wright等(1997)，op.cit.，因此当以较高剂量给药时，Cmax优选的上限成比例地增加，
在该组合物单剂量给药后，其显示出的达到普拉克索最大血浆浓度的时间(Tmax)优选至少为约6小时，更优选至少为约8小时。
特别优选的是，该组合物显示出的PK曲线与稳态(steady-state)血浆浓度相一致，其中稳态血浆浓度的波动率(fluctuation ratio)基本上不比上面定义的对照制剂大。波动率(FR)由下面的公式定义：
                    FR＝(Cmax-Cmin)/Cavg
其中，Cmax、Cmin和Cavg分别为最大血浆浓度、最小血浆浓度和平均血浆浓度。
优选地，按照本领域接受的通用方案进行PK研究以得到侯选组合物的上述参数。优选地至少6个，更优选至少8个，最优选至少10个受试者加入该研究并接受侯选组合物治疗。
具有上述体外释放和/或体内PK参数的组合物有利于降低引起不希望的副作用的可能性，这些副作用与其它每日一次剂型相比可能与高的Cmax和短的TmaX的结合有关。优选地，副作用的发生率不大于速释剂型如以每日三次给药的Mirapex片。更优选地，副作用的发生率甚至低于这样一种速释给药方案。可以预料，这些优点随着每日剂量的增加将变得更加显著。
本发明的组合物包含治疗有效日剂量的普拉克索或其可药用盐。应当理解本文中提及的普拉克索或其他活性药物治疗剂包括其消旋体、对映体，多晶型物、水合物和溶剂合物。普拉克索优选地使用其S-对映异构体，(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)-苯并噻唑。
优选使用普拉克索的盐，尤其是在水中有中等到高溶解度的盐。示例性的盐包括使用下面的酸制备的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟乙磺酸、苯磺酸、对羟基苯甲酸、甲苯磺酸、蚁酸、醋酸、丙酸、安息香酸、邻氨基苯甲酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、抗坏血酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡萄醛酸、乙酰甲酸、草酰乙酸、富马酸、天冬氨酸、谷氨酸、硬脂酸、水杨酸、苯乙酸、杏仁酸、双羟萘酸、泛酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、algenic、β-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
优选的普拉克索盐为二盐酸盐，最优选一水合物的形式。
用于本发明的普拉克索及其盐，包括其二盐酸盐，可以通过本身已知的方法制备，包括在与普拉克索有关的专利及其它文献中公开的方法。
组合物可采用任何适合于经口给药的形式，但通常将其配制成离散的固体剂量单位如片剂或胶囊，其中普拉克索或其盐以固体颗粒的形式存在，并与一种或多种可药用赋形剂一起配制。选择的赋形剂在某种程度上是为了提供符合上面定义的释放曲线和/或PK曲线。
存在于本发明组合物中普拉克索的量，按照一次给药一个到几个(a smallplurality)剂量单位方式，例如一至约四个，足以提供日剂量。全部日剂量优选以单个剂量单位供给。每个剂量单位约0.1至约10mg或组合物重量的约0.05％至约5％的量通常是合适的。优选每个剂量单位含约0.2至约6mg量的普拉克索，更优选每个剂量单位含约0.3至约5mg量的普拉克索。其预期的每片具体量包括0.375、0.5、0.75、1.0、1.5、3.0和4.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
对于普拉克索所选择的具体制剂并不苛刻，只要其达到本文中定义的释放和/或PK曲线即可。这种曲线可使用一种或多种释放改进方式(release-modifying means)达到。例如，适合于本发明组合物的释放改进方式包括普拉克索分散于其中的聚合物基质；控释层或者包裹整个剂量单位或含普拉克索的粒子(particles)、颗粒(granules)、小球(beads)或剂量单位内区带(zones within the dosage unit)的包衣；和渗透泵。
在一种实施方案中，组合物采取含普拉克索或其盐片剂的形式，其中普拉克索分散在含亲水性聚合物和淀粉的基质中。淀粉在表征片剂的固态分数方面(at a solid fraction representative of the tablet)的抗张强度优选为至少约0.15kN cm-2，例如约0.75至约0.85，示例性的0.8。
用于本发明实施方案中的亲水聚合物为可药用聚合物，其含有足量的和充分分布的亲水性取代基如羟基和羧基以从总体上赋予聚合物亲水的性质。合适的亲水聚合物包括，但不限于，甲基纤维素、HPMC(羟丙甲纤维素)、羧甲纤维素钠(羧甲基纤维素钠)和卡波姆(聚丙烯酸)。可以任选地使用一种以上的上述聚合物。
HPMC为优选的亲水性聚合物。可以得到多种型号和级别的HPMC。在一种实施方案中，使用2208型HPMC，其优选符合在标准药典如USP 24的上述规定。2208型HPMC包含19-24wt％的甲氧基和4-12wt％的羟丙氧基取代基。特别合适的HPMC具有范围在约100至约10,000mPa s的标准粘度；例如合适的2208型HPMC是一种具有约4,000标准粘度HPMC，实测粘度约3,000到约5,600mPa s。这种HPMC可购得，例如由Dow Chemical Co.生产的MethocelK4MP，与之基本上相当的产品可从其它制造厂商购得。
组合物中亲水性聚合物的量取决于所选择的具体亲水性聚合物，也取决于活性药物治疗剂和期望的缓释曲线。然而，通常亲水性聚合物的含量为组合物重量的约20％至约70％，优选约30％至约60％，更优选约35％至约50％。在示例性的2208型HPMC例子中，合适的量通常为组合物重量的约30％至约60％，优选约35％至约50％，例如约40％。
一般认为，但不受理论束缚，亲水性聚合物起着提供普拉克索缓释的作用，例如通过聚合物在胃肠道中逐渐溶解或溶蚀起作用。
用于本发明的淀粉包括来源于任何合适植物的淀粉，例如玉米、小麦、大米、木薯、马铃薯等。优选的淀粉具有较高的直链淀粉与支链淀粉比率，其包含例如至少约20％、更优选至少约25％的直链淀粉。特别优选预糊化淀粉，它是一种已经加工成为赋予淀粉更易流动性和可直接压缩的改性淀粉。可部分或完全使用预糊化淀粉。
一般认为，但不受理论束缚，在本发明实施方案组合物中淀粉的主要作用是作为粘合剂。满足本文中定义的优选抗张强度标准的淀粉有时称为“超粘合剂”。
本发明实施方案组合物中淀粉的量一般高于片剂制剂中作为粘合剂的常规用量。合适的量通常为约25wt％至约75wt％。淀粉的量优选为组合物重量的约40％至约70％，更优选约45％至约65％，例如约50％。
可通过任何适当的试验测量淀粉样品的抗张强度。示例性的试验过程在Hiestand & Smith(1984)，Powder Technology technology 38，145-159，和Hiestand & Smith(1991)，International Journal of Pharmaceutics 67，231-246中有描述，这些文章在此引入作为参考。
可以应用的抗张强度试验的一个例子(本文中称为“三维抗张强度试验(triaxial tensile strength test)”)需要制备一系列的淀粉样品压块(compacts)，接着使用计算机化的多功能片剂测定器(multifunction tablet tester，MTT)测定压块的抗张强度。用各种程度的压缩力制备压块，以提供具有一定范围的固态分数的压块。由于缓释片制剂通常具有约0.8的固态分数，因此制备接近上述固态分数的压块是很有用的。
淀粉样品的绝对密度可以使用氦气-空气比重计测定。
计算机控制的三维压片机可用于制备压块。将压片机冲头和冲模计力传感器(die load cells)的电压输出首先调至零。冲头和冲模用硬脂酸镁粉末润滑并将冲模装置装入压片机内。在计算机上选择加压和减压参数。称取需要量的准备压块的淀粉并注入到模腔(die cavity)中。将所得的粉末层用刮粉器刮平。将冲头插入冲模中并启动计算机控制的加压/减压周期。
恰好在压缩相结束之前，记录以LVDT测量的压块厚度。在压缩相的末尾，记录以冲头测力传感器电压测量的最终压力。
在减压相的末尾，缩回冲头和冲模压头。从冲模上取下压块并检查是否有缺损如裂缝或粘着。可通过增加减压时间减少裂缝。若压块无缺损，则测量其长度、宽度、厚度和重量以能够计算表观密度。用绝对密度除以表观密度计算出固态分数。
在为测定抗张强度的MTT的准备中，运行适当的软件程序。将压盘(platen)钉在MTT的测力传感器上，使抗张强度组件滑入压盘反面的MTT中。由计算机监测测力传感器信号，并调节信号调节器上的零偏移(zero offset)以使正基线电压尽可能接近零。选择前进速度使其产生大约15秒的时间常数(通常所选择的速度为约0.8至约1.2mm s-1)。
将待测压块放入抗张强度组件的固定器(holder)中。由计算机启动传动器(motor)，将压盘向压块推进直至检测到压块的表面，在离压块几毫米处使压盘停下来。打开示波器以记录施加到压块上的力，并重新启动传动器。将压盘推进压块直至凭目视或凭声音检测到裂缝，然后立即使传动器逆转。
用示波器记录峰值力。使用适当的计算机软件由峰值力计算出抗张强度。
根据使用一定范围的约0.8固态分数的压块进行几次操作，绘制数据曲线图并估算在固态分数0.8时的抗张强度。若在固态分数为0.8时的抗张强度为约0.15kN cm-2或更大，则认为淀粉样品适合用于本发明实施方案组合物的制备。
现在意外地发现一种更简单的试验方法，更易于在加工安装(manufacturing setting)中实行的试验方法，可被用来估算淀粉样品的抗张强度，尤其是用于测定淀粉样品在表征期望缓释片剂的固态分数方面是否具有至少约0.15kN cm-2的抗张强度。
按照这种试验方法，淀粉样品的压块是在标准自动化压片机上在一定范围压力下制备的。例如，已经发现装有合适直径(例如，对于300mg的压块，10/32英寸或约0.7cm)的平表面模具(flat-faced tooling)的Carver压片机(例如，Model3888.IDTOO0O)，在约4至约16kN(约900至约3600lbf)的压力、至少约4秒的保压时间(dwell time)下操作能得到令人满意的结果。例如，这种压块可在1000、1500、2000以及3000lbf(4.45、6.67、8.90以及13.34kN)下制备。优选使用至少约10秒的保压时间，更优选至少约30秒，更优选至少约60秒。例如，已经发现90秒的保压时间能得到令人满意的结果。准确地测量每个压块的重量、直径和厚度(另外，可认为其直径等于模具的直径)能够计算出表观密度并由此计算出固态分数，绝对密度按上面描述的方法测量，例如通过氦气-空气比重计测定。
然后通过任何合适的片剂硬度测试方法，例如使用Key HT 500硬度试验机测定由此制备的每个压块的硬度。硬度是引起压块破碎所需要的力，通常以如千克力(kp)或Strong-Cobb单位(SCU)的单位表示。约10.2kp或约14.4SCU的硬度相当于0.1kN的力。
对本发明而言，认为压块的抗碎强度(crushing strength)相当于抗张强度。因此，抗张强度(σT，单位kN cm-2)可由下面的公式计算：
                        σT＝2F/πDH
其中F是引起压块破碎所需要的力(单位kN)，D是压块的直径(单位cm)，H是压块的厚度(单位cm)。例如，直径为0.7cm、厚度为0.4cm、硬度为20SCU(相当于0.139kN的力)的压块计算出的抗张强度为0.316kN cm-2。
然后确定淀粉样品的抗张强度与固态分数之间的关系。这可通过在图上对抗张强度和固态分数的数据绘制曲线(固态分数倾向于随压块制备过程中压力的增加而增加)或通过进行回归分析得到。根据得到的关系，可以计算在固态分数标准化值时的抗张强度。所选择的标准化值是表征期望缓释片固态分数的值，例如0.8。
在压块的物料为预糊化淀粉时，可以发现按刚才上面描述的简单试验法测定的抗张强度，令人惊奇地接近于通过先前描述的三维抗张强度试验方法测定的“真实的”抗张强度测量值，其中三维抗张强度试验方法又与本领域已知的方法如Hiestand & Smith(1984)，op.cit.公开的方法基本上相似。
还发现在本发明的测试方法中较长的保压时间(例如，90秒)与很短的保压时间(例如，4秒)相比，能产生与三维抗张强度较好的相关性。参见下面的实施例1和图1和图2。
特别优选的淀粉在表征期望缓释片剂固态分数方面具有至少约0.175kN cm-2的抗张强度，甚至更优选至少约0.2kN cm-2。
即使在市售的这种作为应用于本发明实施方案组合物中的优选淀粉的预糊化淀粉之中，抗张强度也存在相当大的变化。如果不进行试验例如通过上面公开的方法试验，并不是很容易能确定不满足本文中建立的抗张强度标准的预糊化淀粉。这类预糊化淀粉因为下面即将谈到的问题，通常不适于普拉克索缓释基质片制剂的商业规模。
含有淀粉和亲水性聚合物作为水溶性药物或前体药物基质的未包衣片剂或包衣前的片芯，要求具有一定的最小硬度以便能抵抗由于在高速制片操作过程(包括所有的步骤和包括将片剂装填到容器内的操作)中施加的机械应力而引起的破裂和/或磨损。最小可接受的硬度将取决于许多因素，包括机械应力的强度，但通常为至少约20SCU，优选至少约22SCU，更优选至少约24SCU(约17kp)。
可以通过增加压片机施加的压力增加硬度，但只能达到一定的水平。至少在本文中描述的片剂中，超过一定的压力之后进一步增加压力只引起片剂硬度很小量的增加或不再增加。换言之，压缩具体的淀粉/亲水性聚合物/活性剂组合物可得到的硬度具有一个最大值。提供的最大硬度不足以承受高速片操作的机械应力的淀粉对本发明而言是不适合的。如图3所示，已经发现某些预糊化淀粉所提供的最大硬度为20SCU或更小；这些预糊化淀粉目前被确定为具有低抗张强度(0.1kN cm-2或更小，按照本发明的试验方法并采用90秒的保压时间)的淀粉。
即使能得到至少约20SCU的最大硬度，由于淀粉的抗张强度低，可能只有使用极高的压力才能得到这样的硬度。这样的压力要求降低速度和效率并增加制片操作成本，为此它是不合乎需要的。
当片剂在制片加压后还要经历其它加工步骤，尤其是包衣步骤时，大大地增加了其暴露于机械应力的机会。因此，按照优选的实施方案本发明的缓释片剂进一步包括包衣。
尤其是对于高水溶性盐如普拉克索二盐酸盐，亲水性聚合物基质常常不足以提供足够长持续时间的缓释以允许每天给药一次。一般认为，这类盐在与水介质如胃肠液接触时很容易从亲水性基质中浸出。因此需要通过在药片上提供控释包衣，以进一步减缓药物释放的过程。这类包衣通常含有疏水性的或水不溶性的聚合物成分如乙基纤维素，和亲水性的或水溶性的成孔成分如HPMC。
当使用的淀粉在表征片剂固态分数(例如，约0.75至约0.85)时的抗张强度为至少约0.15kN cm-2，优选至少约0.175kN cm-2，更优选至少约0.2kNcm-2时，发现组合物将特别适合于高速制片操作，该操作包括用控释层对药片进行包衣的步骤。
释放包衣层组分乙基纤维素和HPMC的替代物包括其它纤维素聚合物(例如，甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、纤维素酯如醋酸纤维素等)、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸和甲基丙烯酸及其酯的聚合物和共聚物、聚乙二醇、角叉菜胶及其它树胶等。
若存在控释层，通常占总片重的约1％至约15％，优选约2.5％至约10％。疏水性的或水不溶性的成分，优选包括乙基纤维素，通常占总片重的约1％至约10％，优选约2％至约7％。成孔成分，优选包括HPMC，通常占水不溶性或疏水性成分重量的约5％至约50％的量，优选约10％至约40％。
若存在包衣，可以任选地包含其他可药用赋形剂如增塑剂、着色剂等。
例如，相当于片芯重(即除包衣外的片重)的约2.5％至约5％的控释层包含基于乙基纤维素的物质(ethylcellulose-based material，例如，Colorcon的Surelease)和基于HPMC的成孔物质(HPMC-based pore-forming material，例如，Colorcon的Opadry)，其重量比为约3∶1至约4∶1。
控释层或包衣应尽可能施加均一的厚度，以提供最佳的普拉克索控释速度。
此外，本发明的缓释片剂包括非功能性包衣。非功能性包衣可包含聚合物成分，例如HPMC，任选地还包含其它成分，例如一种或多种增塑剂、着色剂等。在本文的上下文中术语“非功能性”是指对于片剂释放性质基本上没有影响，并且不应当解释为意味着该包衣没有有益的用途。例如，这类包衣可以赋予片剂有特征的外观，在包装和运输过程中提供保护，改善吞咽和/或提供其它益处。非功能性包衣施加的量应足以完全覆盖药片。通常占总片重的约1％至约10％的量，更通常占总片重的约2.5％至约5％的量被认为是合适的。
除上面描述的淀粉和亲水性聚合物组分之外，本发明实施方案中未包衣的片剂和包衣片剂的片芯可任选地含一种或多种可药用赋形剂。这类赋形剂非限制性地包含助流剂和润滑剂。还可以包含本领域已知的其它常规赋形剂。
助流剂可以用来改善在制片前和在制片过程中粉末的流动性以及减轻结块。合适的助流剂包含胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末状纤维素、淀粉、滑石粉、三碱式磷酸钙等。在一种实施方案中，包含作为助流剂的胶体二氧化硅，其量最高达到片重的约2％，优选约0.2％至约0.6％。
润滑剂可用于增强片剂从加工设备上的释放，例如通过防止对上冲(“啄食(picking)”)或下冲(“粘着(sticking)”)面的粘着而增强释放。合适的润滑剂包含硬脂酸镁、硬脂酸钙、canola oil、棕榈酰硬脂酰甘油酯、氢化植物油、氧化镁、矿物油、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸钠、十二烷酰基硫酸钠(sodium lauryl sulfate)、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、氢化植物油、硬脂酸锌等。在一种实施方案中，包含作为润滑剂的硬脂酸镁，其量为片重的约0.1％至约1.5％，优选约0.3％至约1％。
片剂可以为任何合适的大小与形状，例如圆形、椭圆形、多边形或枕形，任选地带有非功能性的表面标记。特别在包衣片剂的情况下优选地将其设计成能整体吞咽的片剂，因此通常不带有折断刻痕。本发明的剂量单位组合物可密封于容器中，附有提供相关信息的包装说明书，例如，剂量和用法信息、禁忌症、注意事项、药物相互作用和不良反应。
本发明还提供一种治疗患有用多巴胺D2受体激动剂治疗的疾病或机能障碍的患者方法，所述方法包含让患者每日口服至多一次经口给药的药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的普拉克索或其可药用盐和至少一种可药用赋形剂，所述组合物显示出下述的至少一种特性：
(a)体外释放曲线，其中组合物按照标准溶出试验放置2小时之内，平均不超过20％的普拉克索溶解；
(b)对于健康成年人单剂量经口给药的普拉克索体内吸收曲线，其中平均吸收20％的时间大于约2小时和/或平均吸收40％的时间大于约4小时。
所述方法对帕金森氏病或与之相关的并发症尤其有效。
合适的普拉克索每日剂量包括0.375、0.5、0.75、1.0、1.5、3.0和4.5mg普拉克索，以相当于普拉克索二盐酸盐一水合物的量表示。
实施例
实施例1
制备具有表1所示组合物的普拉克索二盐酸盐的缓释片剂。
                           表1.实施例1的普拉克索二盐酸盐片剂的组合物
成分                                            质量(mg)
普拉克索二盐酸盐一水合物   0.375  0.75   1.5   3.0   4.5   0.375   0.375   4.5
2208型HPMC，4000mPa s   140.0  140.0   140.0   140.0   140.0   70.0   157.5   157.5
预糊化淀粉   206.5  206.1   205.4   203.9   202.4   101.5   189.0   184.9
胶体二氧化硅   1.4  1.4   1.4   1.4   1.4   1.4   1.4   1.4
硬脂酸镁   1.75  1.75   1.75   1.75   1.75   1.75   1.75   1.75
总量   350  350   350   350   350   175   350   350
除润滑剂(硬脂酸镁)外所有成分都经过过筛以除去团块并在低剪切搅拌机中以24rpm充分混合10-30分钟。然后将润滑剂过筛至搅拌机中，并将该原料再混合2-5分钟。使用Kilian S100压片机将所得加有润滑剂的混合物压缩成350mg枕形片剂。
实施例2
制备具有表2所示组合物的普拉克索二盐酸盐的包衣缓释片剂。
         表2.实施例2的包衣片剂的组合物
成分     质量(mg)
普拉克索二盐酸盐一水合物     0.375
2208型HPMC，4000mPa s     140.0
预糊化淀粉     206.5
胶体二氧化硅     1.4
硬脂酸镁     1.75
总片芯     350
基于乙基纤维素的物质(Surelease)     7.88
基于HPMC的包衣物质(Opadry)     2.63
总包衣     10.5
完全按照实施例1的方法制备片剂的片芯。包衣溶液制备如下。将6.004g基于HPMC的物质Opadry加入到106.682g水中并混合45分钟得到HPMC混合物。然后，将72.045g基于乙基纤维素的物质Surelease加入到HPMC混合物中并再混合30分钟得到包衣溶液。
将该包衣溶液以提供3％增重的量施加到片剂的片芯上。将所得的包衣片用12英寸(约30cm)的Vector LCDS或24英寸(约60cm)ThomasAccela-Coata包衣锅，在床温至少为约70℃的条件下固化约15分钟。固化后，使温度在8分钟内均匀降至(ramped down)约45℃的排气温度。
实施例3
制备具有表3所示组合物的普拉克索二盐酸盐的包衣缓释片剂。
      表3.实施例3的包衣片剂的组合物
成分     质量(mg)
普拉克索二盐酸盐一水合物     0.375
2208型HPMC，4000mPa s     140.0
预糊化淀粉     206.5
胶体二氧化硅     1.4
硬脂酸镁     1.75
总片芯     350
基于乙基纤维素的物质(Surelease)     8.4
基于HPMC的包衣物质(Opadry)     2.1
总包衣     10.5
完全按照实施例1的方法制备片剂的片芯。包衣溶液制备如下。将4.801g基于HPMC的物质Opadry加入到103.041g水中并混合45分钟得到HPMC混合物。然后，将76.819g基于乙基纤维素的物质Surelease加入到HPMC混合物中并再混合30分钟得到包衣溶液。
完全按照实施例2的过程，包衣直至获得3％的增重并使包衣片固化。
实施例4
制备具有表4所示组合物的普拉克索二盐酸盐的包衣缓释片剂。
       表4.实施例4的包衣片剂的组合物
成分     质量(mg)
普拉克索二盐酸盐一水合物     0.375
2208型HPMC，4000mPa s     140.0
预糊化淀粉     206.5
胶体二氧化硅     1.4
硬脂酸镁     1.75
总片芯     350
基于乙基纤维素的物质(Surelease)     13.13
基于HPMC的包衣物质(Opadry)     4.38
总包衣     17.5
完全按照实施例1的方法制备片剂的片芯。包衣溶液制备如下。将10.003g基于HPMC的物质Opadry加入到177.737g水中并混合45分钟得到HPMC混合物。然后，将120.03g基于乙基纤维素的物质Surelease加入到HPMC混合物中并再混合30分钟得到包衣溶液。
完全按照实施例2的过程，包衣直至获得3％的增重并使包衣片固化。在第一步固化后，重复包衣直至获得总片重的约5％的增重，接着在床温至少为约70℃的条件下固化约15分钟。固化后，使温度在8分钟内均匀降至约45℃的排气温度。
实施例5
制备具有表5所示组合物的普拉克索二盐酸盐的包衣缓释片剂。
        表5.实施例5的包衣片剂的组合物
成分     质量(mg)
普拉克索二盐酸盐一水合物     0.375
2208型HPMC，4000mPa s     140.0
预糊化淀粉     206.5
胶体二氧化硅     1.4
硬脂酸镁     1.75
总片芯     350
基于乙基纤维素的物质(Surelease)     14.0
基于HPMC的包衣物质(Opadry)     3.5
总包衣     17.5
完全按照实施例1的方法制备片剂的片芯。包衣溶液制备如下。将8.002g基于HPMC的物质Opadry加入到171.735g水中并混合45分钟得到HPMC混合物。然后，将128.032g基于乙基纤维素的物质Surelease加入到HPMC混合物中并再混合30分钟得到包衣溶液。
完全按照实施例2的过程，包衣直至获得5％的增重并使包衣片固化。
实施例6
实施例1，2和5中各自的普拉克索二盐酸盐片剂的溶解曲线，按照美国药典标准的体外溶解检测方法，在下面的条件下进行检测评价。使用USP仪器1搅拌溶解介质(900ml pH为6.8的0.05M磷酸盐缓冲液)，测杆转速为100rpm，温度为37℃。
数据如图1所示。实施例1中未包衣片剂与实施例2具有含21％致孔剂的3％包衣片剂显示出极相似的整体溶解曲线。然而，应注意到在严格的检验中实施例1中未包衣片剂显示出更快的初始溶解，以致于在1小时和2小时取样时间时的溶解百分比比实施例2包衣片剂大。例如，在1小时时，实施例2的包衣片剂显示仅11％溶解，而实施例1中未包衣的片剂显示15％溶解。类似地，在2小时时，实施例2的包衣片剂显示仅仅20％溶解，而实施例1中未包衣的片剂显示24％溶解。
实施例5中具有含20％致孔剂的5％包衣片剂的溶解显示出比实施例1片剂或实施例2片剂中任一种片剂慢得多的溶解曲线。
实施例7
对健康自愿者进行体内研究，通过与用速释(IR)普拉克索二盐酸盐片剂进行对照治疗比较，评价将普拉克索配制成实施例1、2和5的缓释(sustained-release)或缓释(extended-release，XR)片剂后的生物利用度，并评价当这些缓释片剂的吸收曲线改变时普拉克索的安全性。
方法
该研究遵循开标(open-label)、4向(4-way)、随机交叉设计，并对年龄为18至55岁的健康男女受试者进行研究。受试者在研究期间接受四种治疗，均在一个中心进行。总共12名受试者参加。受试者禁食一夜，然后给予0.375mg普拉克索二盐酸盐一水合物的口服剂量。在由Mirapex提供的IR制剂的方案中，将三份等分的0.125mg剂量从早晨开始，按照每份间隔8小时给药。在实施例1、2和5的XR制剂的方案中，在早晨给予单一0.375mg片剂。在48小时期间连续采取血样用于PK评定。在同样的48小时期间记录不良反应情况。
普拉克索的血浆浓度用HPLC-MS/方法MS测定，有效的检测范围为0.05-15ng/ml。所有运行均满足刻度标准和质量控制的生物分析验收标准。因为所有样品浓度在定量检测的范围之内，因此样品在分析前不必稀释。
运用非线性回归程序Kinetica of Innaphase，按非室方法(non-compartmental methods)计算普拉克索的PK参数。个体的血浆浓度数据和从每个受试者身上采血的实际时间点被用于该分析中。在初始的时间点低于检测下限的血浆浓度设置为零，而将末期的血浆浓度从分析中排除。
运用Kinetica程序通过重叠合法(deconvolution)的常规方法得到体内普拉克索吸收数据。为了进行分析，首先使对照治疗的普拉克索数据拟合一级吸收(first order absorption)的一室开放型(one-compartment open)PK处理模型。基于该拟合，普拉克索的血浆浓度相对于0.375mg普拉克索静脉推注剂量(intravenous bolus dose)。这些模拟的普拉克索浓度用于重叠合法中。
通过评价体内吸收作为体外溶解的函数的线性关系研究每种普拉克索XR制剂的体外/体内相关性。
通过由个体受试者观测到的浓度/时间数据得到的每小时浓度的内推法，然后依据迭加原理预测重复每日剂量给药产生的平均稳态浓度，估算在第6天剂量给药期间的浓度。从该研究中获得的半衰期的估计值与过去报道的值一致，表明到第4天时达到稳态。在该研究中还估计了稳态参数Tmax、Cmax、Cmin、AUC0-τ、Cavg(按AUC0-24/τ计算)和FR(波动率，按(Cmax-Cmin)/Cavg计算)。
结果
在12个参加的受试者中，10个完成了该研究。两个受试者在接受对照治疗前退出，因此他们的数据将不包括在PK分析中。
在48小时评定期间普拉克索的平均血浆浓度如图2所示，从个体受试者的数据得出的PK估计值提供于表6中。
                            表6.PK参数(均值±标准偏差)
 参数   IR片剂(Mirapex)                          XR片剂
  实施例1   实施例2   实施例5
 AUC0-∞(ng.h/ml)   9.93±3.05   9.05±3.24   9.66±2.91   8.91±4.15
 AUC0-48(ng.h/ml)   8.60±2.63   7.76±2.83   7.60±2.00   7.07±2.77
 Cmax(ng/ml)   0.433±0.083*   0.332±0.076   0.282±0.069   0.242±0.062
 Tmax(h)   15.9±3.4*   6.2±2.0   12.0±5.3   15.6±6.2
 T1/2(h)   9.1±2.6   11.4±4.1   11.9±2.8   12.1±6.0
*在第三次0.125mg片后达到
XR片剂的平均累积吸收数据(直到24小时)如表7所示，以及实施例6中的相应的体外溶解数据。
                         表7.XR片剂的体外溶解和体内吸收数据
  时间(h)           实施例1          实施例2           实施例5
 溶解百分率(％)(体外)  吸收百分率(％)(体内)  溶解百分率(％)(体外)  吸收百分率(％)(体内) 溶解百分率(％)(体外)  吸收百分率(％)(体内)
  0     0     0.0     0     0.0     0     0.0
  1     15     10.6     11     3.3     2     0.0
  2     24     21.1     20     13.2     7     0.5
  4     36     43.2     34     30.0     20     15.0
  6     47     52.3     46     39.4     31     23.9
  8     55     57.8     55     45.6     41     29.6
  12     69     68.6     70     57.1     56     41.6
  16     79     75.5     80     67.4     69     51.1
  24     90     83.6     92     83.2     85     64.8
对于实施例1、2和5的XR片剂，由表7数据得到的体外/体内相关性曲线图分别显示在图3-5中。
由预测的稳态浓度计算的估算PK参数由表8给出。
                       表8.估算的稳态PK参数(均值±标准偏差)
    参数     IR片剂(Mirapex)                        XR片剂
  实施例1   实施例2   实施例5
    Tmax(h)   5.4±1.9   5.6±1.3   8.0±2.8
    Cmax(ng/ml)     0.53±0.13   0.49±0.15   0.48±0.14   0.41±0.14
    Cmin(ng/ml)     0.29±0.14   0.22±0.12   0.27±0.11   0.25±0.15
    Cavg(ng/ml)     0.40±0.13   0.36±0.14   0.38±0.12   0.34±0.15
    AUC0-τ(ng.h/ml)     9.63±3.12   8.66±3.29   9.00±2.92   8.06±3.52
    FR     0.66±0.22   0.87±0.31   0.61±0.18   0.62±0.45
从研究中退出的受试者经历了不严重的不良反应，直立性低血压。在不良反应发生时，两名受试者都正在接受实施例1的XR片剂治疗。
在该研究中没有严重的不良反应报道。报道最频繁的不良反应是直立性低血压，实际上几乎两个都被认为是瞬时的。每种治疗中报道的个体发生不严重不良反应的数目由表9给出。
            表9.报道的发生不严重的不良反应的数目
  IR片剂(Mirapex)              XR片剂
  实施例1   实施例2   实施例5
  受试者数量     10     12     11     10
  所有不良反应(all events)     9     17     8     5
  直立性低血压     1     5     2     1
讨论
如图2所示的普拉克索平均血浆浓度曲线清楚地表明，相对于IR片剂，实施例1、2和5的片剂能有效地延长普拉克索的释放。实施例1和2的XR片剂显示出在吸收开始时大约1小时的滞后，而实施例5的XR片剂直到给药后约3小时，才观测到可以计量的普拉克索。
表6给出的得到的PK参数，尤其是Cmax和Tmax数据表明，实施例1的XR片剂显示出最快的吸收，而实施例5的片剂显示出最慢的吸收，实施例2的片剂在这方面处于中间。
与实施例1片剂有关的相对高的不严重不良反应发生率表明，普拉克索从该制剂中相对快速的释放，产生了相对高的Cmax，这对于这种制剂的安全曲线是不利的。另一方面，实施例2和5的片剂显示出至少与每日三次给药的IR片剂一样有利的安全曲线。如表8所示，实施例1片剂的预测波动率也是最大的。
如图3-5所示，在每种制剂中均建立了较强的体外/体内相关性。然而，出乎意外的是除了上面指出的在最初的取样时间外，体外溶解数据并不能明显区别实施例1未包衣片剂与实施例2包衣片剂。

Claims (20)

1.一种可经口给药的药物组合物，其包含治疗有效量的普拉克索或其可药用盐和至少一种可药用赋形剂，其中所述组合物显示出下列中的至少一种性质：(a)体外释放曲线，其中组合物按照标准溶出试验放置2小时之内，平均不超过20％的普拉克索溶解；(b)对于健康成年人单剂量经口给药的普拉克索体内吸收曲线，其中平均吸收20％的时间大于约2小时和/或平均吸收40％的时间大于约4小时。
2.权利要求1所述的组合物，其显示出一种体外释放曲线，其中，在按照USP 24方法使用仪器1在测杆转速100rpm、溶解介质为pH6.8的0.05M磷酸盐缓冲液、温度37℃的条件下，或基本相当的条件下进行溶出试验，在放置组合物进行溶出试验后2小时内，平均不超过约20％的普拉克索溶解。
3.权利要求2所述的组合物，其中在所述试验的1小时内，只有不超过约12％的普拉克索溶解。
4.权利要求2或3中任一项所述的组合物，其中溶解50％的时间为至少约4小时，优选至少约6小时，更优选至少约8小时，最优选至少约12小时。
5.权利要求1所述的组合物，在该组合物显示出的向健康成年人单剂量经口给药后的体内普拉克索吸收曲线中，平均吸收20％的时间大于约2小时和/或平均吸收40％的时间大于约4小时。
6.权利要求5所述的组合物，其中，平均吸收40％的时间为至少约5小时，优选至少约6小时。
7.上述权利要求中任一项所述的组合物，其每日给药一次显示出的生物利用度，基本上相当于同等日剂量速释普拉克索二盐酸盐对照制剂按照每日三次给药的生物利用度。
8.上述权利要求中任一项所述的组合物，其在单剂量给药0.375mg后显示出的普拉克索最大血浆浓度(Cmax)不大于约0.3ng/ml，其中普拉克索的剂量以相当于普拉克索二盐酸盐一水合物的量表示。
9.上述权利要求中任一项所述的组合物，其显示出在该组合物给药后普拉克索达到最大血浆浓度(Tmax)的时间为至少约6小时，优选至少约8小时。
10.上述权利要求中任一项所述的组合物，其药代动力学曲线符合稳态血浆浓度，其波动率基本上不大于同等日剂量的速释普拉克索二盐酸盐对照制剂按照每日三次给药的波动率。
11.权利要求1所述的组合物，其包含能有效提供所述体外普拉克索释放曲线和/或所述体内普拉克索吸收曲线的释放改进方式。
12.权利要求11所述的组合物，其中，所述的释放改进方式选自普拉克索分散于其中的聚合物基质；控释层或包衣；和渗透泵。
13.上述权利要求中任一项所述的组合物，其中，普拉克索为其可药用盐形式，所述盐在水中具有中度到高度的溶解度。
14.权利要求13所述的组合物，其中，所述的盐为普拉克索二盐酸盐。
15.上述权利要求中任一项所述的组合物，其组合物的形式为离散的剂量单位。
16.权利要求15所述的组合物，其中，每个剂量单位中普拉克索的量按照一次给药一个到几个剂量单位的方式足以提供日剂量。
17.权利要求16所述的组合物，其中，全部日剂量包含在单个剂量单位中。
18.权利要求书16所述的组合物，其包含约0.1至约10mg，优选约0.2至约6mg，更优选约0.3至约5mg普拉克索，普拉克索的量以相当于普拉克索二盐酸盐一水合物的量表示。
19.一种治疗患者的方法，该方法包括让患者每日至多一次口服上述权利要求中任一项所述的组合物，其中，患者患有用多巴胺受体激动剂治疗的疾病或机能障碍。
20.权利要求19所述的方法，其中所述疾病或机能障碍为帕金森氏病或与之相关的并发症。
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WO (1) WO2004010999A1 (zh)
ZA (1) ZA200500015B (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102406626A (zh) * 2011-12-02 2012-04-11 深圳海王药业有限公司 盐酸普拉克索缓释片剂及其制备方法
CN102670550A (zh) * 2011-03-14 2012-09-19 北京天衡药物研究院 盐酸普拉克索渗透泵型控释片
CN103058953A (zh) * 2012-11-22 2013-04-24 刘炜 用于治疗神经疾病的四氢苯并噻唑衍生物
CN104606162A (zh) * 2015-01-07 2015-05-13 海南康虹医药科技开发有限公司 一种盐酸普拉克索缓释制剂及其制备方法
CN104784155A (zh) * 2015-05-15 2015-07-22 中国药科大学 一种盐酸普拉克索组合微丸胶囊及其制备方法
CN105030721A (zh) * 2015-08-30 2015-11-11 董贵雨 一种含有盐酸普拉克索的口服固体组合物
CN109310526A (zh) * 2016-10-07 2019-02-05 全崴生技股份有限公司 普拉克索经皮贴片系统与用法

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050226926A1 (en) 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
US7365086B2 (en) * 2003-07-25 2008-04-29 Synthon Ip Inc. Pramipexole acid addition salts
CA2576386A1 (en) 2004-08-13 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
BRPI0513846A (pt) * 2004-08-13 2008-05-20 Boehringer Ingelheim Int formulação de comprimido de liberação prolongada contendo pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método para a fabricação do mesmo e o uso do mesmo
US20080038344A1 (en) * 2004-10-01 2008-02-14 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Solid Pharmaceutical Preparation
WO2006046256A1 (en) * 2004-10-27 2006-05-04 Alembic Limited Extended release formulation of pramipexole dihydrochloride
WO2007090881A2 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Modified release formulation
WO2007090883A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release formulation
WO2007090882A2 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical extended release compositions comprising pramipexole
US8518926B2 (en) * 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
ATE537826T1 (de) 2006-05-16 2012-01-15 Knopp Neurosciences Inc Zusammensetzungen aus r(+)- und s(-)-pramipexol sowie verfahren zu ihrer anwendung
US20080254118A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-16 Hans-Werner Wernersbach Process for preparing pramipexole dihydrochloride tablets
US8524695B2 (en) 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
EP2129382A4 (en) 2007-02-21 2011-01-19 Univ Michigan COMPOSITIONS AND METHODS FOR TRANQUILIZATION OF THE CARDIAC MUSCLE
US8519148B2 (en) 2007-03-14 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Synthesis of chirally purified substituted benzothiazole diamines
JP2010527946A (ja) * 2007-05-25 2010-08-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング プラミペキソールを含有する医薬製剤
US20080299189A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-04 Drugtech Corporation Controlled release dopamine agonist compositions
EP2291178A4 (en) * 2008-06-09 2013-07-24 Supernus Pharmaceuticals Inc PRAMIPEXOL FORMULATIONS WITH CONTROLLED RELEASE
US20110190356A1 (en) 2008-08-19 2011-08-04 Knopp Neurosciences Inc. Compositions and Methods of Using (R)- Pramipexole
CA2749253A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Purdue Pharma Once-daily oral ir/cr pramipexole formulation
EP2448411A4 (en) * 2009-07-02 2012-11-28 Supernus Pharmaceuticals Inc METHOD OF TREATING A NEUROLOGICAL DISORDER
WO2011037976A2 (en) * 2009-09-22 2011-03-31 Dr. Reddy's Laboratories Limited Pramipexole pharmaceutical formulations
EP2525786A2 (en) * 2010-01-18 2012-11-28 Synthon BV Pramipexole extended release tablets
TR201001862A1 (tr) 2010-03-11 2011-10-21 Sanovel �La� San.Ve T�C.A.�. Kontrollü salım gerçekleştiren pramipeksol formülasyonları.
WO2011128914A2 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Cadila Healthcare Limited Extended release pharmaceutical compositions of pramipexole
AU2011256928A1 (en) 2010-05-24 2012-12-20 Lupin Limited Extended release formulation of pramipexole
WO2013034173A1 (en) 2011-09-06 2013-03-14 Synthon Bv Pramipexole extended release tablets
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
EP2732812A1 (de) 2012-11-15 2014-05-21 Aristo Pharma GmbH Pramipexol-Retardtablettenformulierung
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
PT3019167T (pt) 2013-07-12 2021-03-04 Knopp Biosciences Llc Tratamento de níveis elevados de eosinófilos e/ou basófilos
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
AU2014306597B2 (en) 2013-08-13 2018-05-17 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating chronic urticaria
US9642840B2 (en) 2013-08-13 2017-05-09 Knopp Biosciences, Llc Compositions and methods for treating plasma cell disorders and B-cell prolymphocytic disorders
CN110402304A (zh) * 2016-12-21 2019-11-01 哈索赫伯特施密特有限两合公司 用于酸洗合成材料的酸洗液
CA3097332A1 (en) * 2017-04-24 2018-11-01 Chase Therapeutics Corporation Composition comprising pramipexole and 5ht3 antagonist for treating dep ression
US11234961B2 (en) 2017-08-17 2022-02-01 Zi-Qiang Gu Pamoate salt of monoamine anti-Parkinson's agents, method of preparation and use thereof

Family Cites Families (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2887440A (en) * 1957-08-12 1959-05-19 Dow Chemical Co Enteric coating
US3065143A (en) * 1960-04-19 1962-11-20 Richardson Merrell Inc Sustained release tablet
NL128902C (zh) * 1960-06-06
US3458622A (en) * 1967-04-07 1969-07-29 Squibb & Sons Inc Controlled release tablet
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
JPS58403B2 (ja) * 1975-07-24 1983-01-06 武田薬品工業株式会社 Ｌ− アスコルビンサンセイザイノ セイゾウホウ
US4167558A (en) * 1976-02-13 1979-09-11 Hoffmann-La Roche Inc. Novel sustained release tablet formulations
US4140755A (en) * 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
SE8003805L (sv) 1980-05-21 1981-11-22 Haessle Ab En farmaceutisk beredning med forbettrade utlosningsegenskap
SE8103843L (sv) * 1981-06-18 1982-12-19 Astra Laekemedel Ab Farmaceutisk mixtur
US4424235A (en) * 1981-09-14 1984-01-03 Hoffmann-La Roche Inc. Hydrodynamically balanced controlled release compositions containing L-dopa and a decarboxylase inhibitor
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
EP0186087B1 (de) * 1984-12-22 1989-08-23 Dr. Karl Thomae GmbH Tetrahydro-benzthiazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Zwischenprodukte oder als Arnzneimittel
US4738851A (en) * 1985-09-27 1988-04-19 University Of Iowa Research Foundation, Inc. Controlled release ophthalmic gel formulation
US4666612A (en) * 1986-03-17 1987-05-19 Kerr-Mcgee Chemical Corporation Method for recovering a wood preservative from waste sludges
US4772473A (en) * 1986-06-16 1988-09-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Nitrofurantoin dosage form
US4709712A (en) * 1986-10-22 1987-12-01 Dermatalogical Products Of Texas Polycarboxylic acid polymer gels as protective agents
US4968508A (en) * 1987-02-27 1990-11-06 Eli Lilly And Company Sustained release matrix
US4789549A (en) * 1987-03-09 1988-12-06 Warner-Lambert Company Sustained release dosage forms
US4859470A (en) * 1988-06-02 1989-08-22 Alza Corporation Dosage form for delivering diltiazem
GB8828020D0 (en) * 1988-12-01 1989-01-05 Unilever Plc Topical composition
US5026559A (en) * 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
US5007790A (en) * 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5273975A (en) * 1989-06-09 1993-12-28 The Upjohn Company Heterocyclic amines having central nervous system activity
FR2653337B1 (fr) 1989-10-23 1992-02-07 Dow Corning Sa Element a liberation prolongee et procede pour le fabriquer.
IE82916B1 (en) * 1990-11-02 2003-06-11 Elan Corp Plc Formulations and their use in the treatment of neurological diseases
EP0447168A3 (en) 1990-03-16 1993-01-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Long acting granular pharmaceutical composition
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5681585A (en) * 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5656296A (en) * 1992-04-29 1997-08-12 Warner-Lambert Company Dual control sustained release drug delivery systems and methods for preparing same
US5661171A (en) * 1992-07-02 1997-08-26 Oramed, Inc. Controlled release pilocarpine delivery system
ATE219933T1 (de) 1992-09-18 2002-07-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Hydrogelzubereitung mit verzögerter freisetzung
DE4241013A1 (de) * 1992-12-05 1994-06-09 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 2-Amino-6-n-propyl-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol als Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung
US5431920A (en) * 1993-09-21 1995-07-11 Merck Frosst, Canada, Inc. Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents
US5458887A (en) * 1994-03-02 1995-10-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tablet formulation
US5484608A (en) 1994-03-28 1996-01-16 Pharmavene, Inc. Sustained-release drug delivery system
DE4432757A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Metformin und Verfahren zu deren Herstellung
US5650420A (en) 1994-12-15 1997-07-22 Pharmacia & Upjohn Company Pramipexole as a neuroprotective agent
WO1997004752A1 (en) 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
CN1146401C (zh) 1995-12-27 2004-04-21 詹森药业有限公司 生物粘着固体剂型
US5846971A (en) * 1996-06-28 1998-12-08 Schering Corporation Oral antifungal composition
JPH1017497A (ja) 1996-07-02 1998-01-20 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤およびその製造方法
GB9619074D0 (en) 1996-09-12 1996-10-23 Smithkline Beecham Plc Composition
ES2248908T7 (es) * 1997-06-06 2014-11-24 Depomed, Inc. Formas de dosificación de fármacos por vía oral y retención gástrica para liberación continuada de fármacos altamente solubles
AU8293498A (en) 1997-07-02 1999-01-25 Euro-Celtique S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
CA2211778A1 (en) 1997-08-14 1999-02-14 Francois Carriere Preparation of pregelatinized high amylose starch and debranched starch useful as an excipient for controlled release of active agents
DE69819748T2 (de) * 1997-09-12 2004-09-30 Columbia Laboratories (Bermuda) Ltd. Arzneimittel zur behandlung von dysmenorrhöe und verfrühten wehen
US6624200B2 (en) * 1998-08-25 2003-09-23 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US7153845B2 (en) * 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US6248358B1 (en) * 1998-08-25 2001-06-19 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets and methods of making and using the same
DE69814428T2 (de) 1997-09-29 2004-05-13 Nektar Therapeutics, San Carlos In verneblern verwendbare, stabilisierte zubereitungen
US6197339B1 (en) 1997-09-30 2001-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Sustained release tablet formulation to treat Parkinson's disease
US6056977A (en) * 1997-10-15 2000-05-02 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation
US20020013304A1 (en) 1997-10-28 2002-01-31 Wilson Leland F. As-needed administration of an androgenic agent to enhance female sexual desire and responsiveness
US20020054911A1 (en) * 2000-05-11 2002-05-09 Boehringer Mannheim Pharmaceutical Corporation-Sm Ithkline Beckman Corporation, Limited Partnershi Novel oral dosage form for carvedilol
FR2772615B1 (fr) 1997-12-23 2002-06-14 Lipha Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives
GB9802201D0 (en) 1998-02-03 1998-04-01 Cerestar Holding Bv Free-flowable directly compressible starch as binder,disintegrant and filler for compresion tablets and hard gelatine capsules
CA2323177A1 (en) 1998-03-11 1999-09-16 Susan Marie Milosovich Composition
EA200300125A1 (ru) 1998-05-15 2003-06-26 Фармация Энд Апджон Компани Применение каберголина для лечения полисистемной атрофии и прогрессирующего супрануклеарного паралича
US6312728B1 (en) 1998-07-07 2001-11-06 Cascade Development, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation
TW407058B (en) * 1998-07-17 2000-10-01 Dev Center Biotechnology Oral cisapride dosage forms with an extended duration
US20010055613A1 (en) 1998-10-21 2001-12-27 Beth A. Burnside Oral pulsed dose drug delivery system
US6270805B1 (en) 1998-11-06 2001-08-07 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Two pellet controlled release formulation for water soluble drugs which contains an alkaline metal stearate
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
BR0009437A (pt) * 1999-03-31 2002-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Amido pré-gelatinizado em uma formulação de liberação controlada
DE19927688A1 (de) 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac
ATE431141T1 (de) * 1999-07-13 2009-05-15 Alpha Res Group Llc Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung der parkinson-krankheit
GB9923045D0 (en) 1999-09-29 1999-12-01 Novartis Ag New oral formulations
AU7620600A (en) 1999-09-30 2001-04-30 General Hospital Corporation, The Use of pramipexole as a treatment for cocaine craving
CN1409630A (zh) 1999-10-19 2003-04-09 Nps药物有限公司 用于治疗cns－失调疾病之持续释放型制剂
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
KR20020082473A (ko) * 1999-12-22 2002-10-31 파마시아 코포레이션 시클로옥시게나제-2 억제제의 지속-방출 조제물
US6467637B2 (en) * 2000-01-27 2002-10-22 The York Group, Inc. Death care merchandising system
OA12215A (en) 2000-02-08 2006-05-09 Euro Celtique Sa Tamper-resistant oral opioid agonist formulations.
PE20011074A1 (es) * 2000-02-23 2001-10-04 Upjohn Co Uso de pramipexol en el tratamiento de trastornos de adiccion
CN1396829A (zh) * 2000-02-24 2003-02-12 法玛西雅厄普约翰美国公司 新的药物联合形式
US6372252B1 (en) 2000-04-28 2002-04-16 Adams Laboratories, Inc. Guaifenesin sustained release formulation and tablets
US6955821B2 (en) * 2000-04-28 2005-10-18 Adams Laboratories, Inc. Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients
US6277875B1 (en) * 2000-07-17 2001-08-21 Andrew J. Holman Use of dopamine D2/D3 receptor agonists to treat fibromyalgia
EP1318813A4 (en) * 2000-08-08 2005-09-07 Teva Pharma STABLE PERGOLIDE MESYLATE AND PROCESS FOR MAKING SAME
ES2187249B1 (es) * 2000-09-18 2004-09-16 Synthon Bv Procedimiento para la preparacion de 2-amino-6-(alquil)amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles.
SE0004671D0 (sv) * 2000-12-15 2000-12-15 Amarin Dev Ab Pharmaceutical formulation
AU2002355686B2 (en) 2001-07-04 2007-11-29 Sun Pharmaceutical Industries Limited Gastric retention controlled drug delivery system
FR2827872A1 (fr) 2001-07-30 2003-01-31 Roussy Inst Gustave Vesicules membranaires de fluide biologique preleve in vivo, leur preparation et utilisation dans la stimulation d'une reponse immunitaire
US20030032661A1 (en) * 2001-08-02 2003-02-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pramipexole as an anticonvulsant
GB0125088D0 (en) 2001-10-18 2001-12-12 Smithkline Beecham Cork Ltd New use
CA2470636A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Pharmacia Corporation Zero-order sustained released dosage forms and method of making the same
MXPA04006522A (es) 2002-01-04 2004-10-04 Ivax Research Inc Sistema de suministro de medicamentos para el suministro sostenido de glipizida.
EP1480618B1 (en) 2002-03-04 2009-06-03 Ipsen Pharma Sustained release drug formulations containing a carrier peptide
EP2425823A1 (en) 2002-04-05 2012-03-07 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
WO2003088952A1 (en) 2002-04-15 2003-10-30 Adams Laboratories, Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
US20030215498A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-20 Harland Ronald S. Rapidly disintegrating comressed tablets comprising biologically active compounds
BR0311693A (pt) 2002-06-10 2005-03-22 Wyeth Corp Sal de formato de o-desmetil-venlafaxina
MXPA05000018A (es) 2002-06-27 2005-04-08 Cilag Ag Formulaciones de pellas esfericas.
AU2003281181A1 (en) * 2002-07-11 2004-02-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing coated preparation
US20050226926A1 (en) * 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
AR040680A1 (es) * 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Composicion de tabletas de liberacion sostenida
US20040137156A1 (en) 2002-07-25 2004-07-15 Lee Ernest J Coated solid dosage form and method for preparing same
US20040121010A1 (en) * 2002-10-25 2004-06-24 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
WO2004058228A1 (en) 2002-12-24 2004-07-15 Lupin Limited Enteric coated fluoxetine composition
CA2415154C (en) 2002-12-24 2009-06-16 Biovail Laboratories Inc. Modified release formulations of selective serotonin re-uptake inhibitors
US20050020589A1 (en) * 2003-06-18 2005-01-27 Pfizer Inc. Sustained-release tablet composition comprising a dopamine receptor agonist
CA2576386A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
BRPI0513846A (pt) * 2004-08-13 2008-05-20 Boehringer Ingelheim Int formulação de comprimido de liberação prolongada contendo pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método para a fabricação do mesmo e o uso do mesmo
WO2007090883A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release formulation
WO2007090881A2 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Modified release formulation
EP1886665A1 (en) * 2006-08-01 2008-02-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Gastro retentive delivery system
CL2007002214A1 (es) * 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
EA200900270A1 (ru) * 2006-08-25 2009-08-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Системы регулируемого высвобождения и способ их приготовления

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102670550A (zh) * 2011-03-14 2012-09-19 北京天衡药物研究院 盐酸普拉克索渗透泵型控释片
CN102406626B (zh) * 2011-12-02 2013-08-28 深圳海王药业有限公司 盐酸普拉克索缓释片剂及其制备方法
CN102406626A (zh) * 2011-12-02 2012-04-11 深圳海王药业有限公司 盐酸普拉克索缓释片剂及其制备方法
CN104744400A (zh) * 2012-11-22 2015-07-01 刘炜 用于治疗神经疾病的四氢苯并噻唑衍生物
CN103058953B (zh) * 2012-11-22 2015-03-25 刘炜 用于治疗神经疾病的四氢苯并噻唑衍生物
CN103058953A (zh) * 2012-11-22 2013-04-24 刘炜 用于治疗神经疾病的四氢苯并噻唑衍生物
CN104744400B (zh) * 2012-11-22 2017-08-11 北京三泉医药技术有限公司 用于治疗神经疾病的四氢苯并噻唑衍生物
CN104606162A (zh) * 2015-01-07 2015-05-13 海南康虹医药科技开发有限公司 一种盐酸普拉克索缓释制剂及其制备方法
CN104606162B (zh) * 2015-01-07 2017-03-29 海南康虹医药科技开发有限公司 一种盐酸普拉克索缓释制剂及其制备方法
CN104784155A (zh) * 2015-05-15 2015-07-22 中国药科大学 一种盐酸普拉克索组合微丸胶囊及其制备方法
CN104784155B (zh) * 2015-05-15 2018-02-23 中国药科大学 一种盐酸普拉克索组合微丸胶囊及其制备方法
CN105030721A (zh) * 2015-08-30 2015-11-11 董贵雨 一种含有盐酸普拉克索的口服固体组合物
CN109310526A (zh) * 2016-10-07 2019-02-05 全崴生技股份有限公司 普拉克索经皮贴片系统与用法

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Publication number Publication date
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WO2004010999A1 (en) 2004-02-05
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PA8578501A1 (es) 2005-02-04
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EP2289514A1 (en) 2011-03-02
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IS7613A (is) 2004-12-23
EA200500080A1 (ru) 2005-06-30
DK2289514T3 (da) 2013-08-05
TW200418465A (en) 2004-10-01
MA27372A1 (fr) 2005-06-01
AR040682A1 (es) 2005-04-13
EP2289514B9 (en) 2013-08-21
ES2421787T3 (es) 2013-09-05

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