EA017595B1

EA017595B1 - Дозированная форма прамипексола, принимаемая один раз в день

Info

Publication number: EA017595B1
Application number: EA200500080A
Authority: EA
Inventors: Эрнест Дж. Ли; Джерард М. Бредаел; Джон Р. Болдуин; Стивен Р. Кокс; Марк Дж. Хайнтц
Original assignee: Фармация Корпорейшн
Priority date: 2002-07-25
Filing date: 2003-07-25
Publication date: 2013-01-30
Also published as: PT1536792E; CA2493629A1; JP4607584B2; RS115104A; PE20040134A1; ME00347B; NZ562681A; PL375444A1; MXPA05000980A; CN1671381B; KR101066374B1; TWI351955B; EP2289514B9; AU2003256921A1; HK1078007A1; KR20070062614A; CU23468B7; AP2005003206A0; ES2421787T3; WO2004010999A1

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции с замедленным высвобождением для орального применения один раз в день, включающей терапевтически эффективное количество прамипексола или его фармацевтически приемлемой соли, 30-60% НРМС, 40-70% крахмала и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, где указанная композиция демонстрирует по меньшей мере одно из свойств: (а) профиль высвобождения in vitro, при котором в среднем не более чем 20% прамипексола растворяется в течении 2 ч после помещения композиции в стандартный тест на растворимость; и (b) профиль поглощения прамипексола in vivo после орального введения одной дозы здоровым взрослым людям, где время достижения в среднем уровня 20% поглощения составляет более чем 2 ч, и/или время достижения в среднем уровня 40% поглощения составляет более чем 4 ч, при этом композиция содержит в одной дозированной единице полную ежедневную дозу, где указанная композиция при ее введении один раз в день демонстрирует биодоступность, эквивалентную таковой при равной ежедневной дозе образцовой композиции дигидрохлорида прамипексола с немедленным высвобождением, такой как Mirapex®, применяемой три раза в день, при этом композиция демонстрирует профиль высвобождения in vitro, при котором в среднем не более чем 20% прамипексола растворяется в течении 2 ч после помещения композиции в стандартный тест на растворимость, проводимый согласно USP 24, используя аппарат 1, при скорости вращения шпинделя 100 об./мин и среде растворения 0,05М фосфатного буфера, рН 6,8, при 37°С. Изобретение также относится к способу лечения субъекта, имеющего состояние или нарушение, для которого показан агонист допаминового рецептора, включающему оральное введение

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям прамипексола, агонисту допаминового рецептора и более конкретно к дозированным формам прамипексола с замедленным высвобождением, подходящим для применения один раз в день.

Уровень техники

Прамипексол (I) является антагонистом допаминового рецептора Э₂. применяется при лечении болезни Паркинсона. Прамипексол в виде дигидрохлоридной соли является коммерчески доступным как таблетки Мпарех® от Рйаттае1а & ир)о1т. Он представляет собой таблетки немедленного высвобождения с концентрациями 0,125, 0,25, 0,5, 1,0 и 1,5 мг по действующему веществу, предназначенные для орального применения из расчета по одной таблетке три раза в день для обеспечения ежедневной дозы от 0,375 до 4,5 мг. См. Ρΐινδίοίηηδ' Эекк ИеГегепее 57 изд. (2003), 2768-2772. Дозы в данном описании выражены, исходя из количества моногидрата дигидрохлорида прамипексола, если не определено иначе; 1,0 мг моногидрата дигидрохлорида прамипексола эквивалентен приблизительно 0,7 мг прамипексола в форме основания.

Режим дозирования из расчета три раза в день для таблеток дигидрохлорида прамипексола с немедленным высвобождением хорошо переносится, но приемлемость для больного была бы значительно улучшена, если бы имелась возможность приема по режиму из расчета один раз в день. В этой связи следует заметить, что первичным назначением препарата является болезнь Паркинсона, болезнь, которая становится более распространенной в пожилом возрасте и часто сопровождается ухудшением памяти. Режим приема один раз в день был бы особенно удобен для улучшения удобства приема пожилыми пациентами.

Подобно другим лекарственным средствам против болезни Паркинсона прамипексол обладает способностью вызывать нежелательные побочные эффекты. Как сообщалось, побочные эффекты прамипексола включают ортостатическую гипотензию, уровень которой связан с дозой. Также сообщается о случаях увеличения сонливости, особенно приступах сна при лечении прамипексолом. Такие приступы приводят к тому, что пациент засыпает в то время, когда он занят ежедневной деятельностью, включая управление автомобилем, что иногда заканчивается несчастными случаями. Совершенствование новой дозированной формы прамипексола для приема из расчета один раз в день должно учитывать возможность вызова таких побочных эффектов так,, чтобы новая дозированная форма, применяемая один раз в день, могла бы переноситься, по меньшей мере, так же, как и существующая композиция в виде таблетки немедленного высвобождения, применяемая три раза в день.

Целью настоящего изобретения является обеспечение дозированной формы прамипексола, принимаемой один раз в день, подходящей для орального применения. Следующей целью является обеспечение такой дозированной формы, у которой возможные побочные эффекты не превышают такие, как у таблеток прамипексола с немедленным высвобождением, принимаемых три раза в день. Также следующей целью является определение профиля высвобождения ίη νίΐτο, который мог бы быть характеристикой для хорошо переносимой дозированной формы прамипексола для приема один раз в день. Также следующей целью является определение фармакинетического (РК) профиля ίη νίνο, который соответствовал бы хорошей терапевтической эффективности дозированной формы прамипексола, принимаемой один раз в день. Также дальнейшей целью является обеспечение типовых дозированных форм, демонстрирующих такое высвобождение ίη νίΐτο и/или РК профиль ίη νίνο.

Композиции с замедленным высвобождением для многих лекарственных средств были описаны в литературе. Например, патент США № 6197339 раскрывает таблетки с замедленным высвобождением, включающие (К.)-5,6-дигидро-5-(метиламино)-4Н-имидазо[4,5-у]-хинолин-2(1Н)-он (Ζ)-2-бутендиоата (1:1) (суманирол малеат, агонист допаминового рецептора Э₂) в матрице, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС) и крахмал. Раскрытые таблетки предназначены для лечения болезни Паркинсона. Раскрытые подходящие крахмалы включают предварительно желатинизированный крахмал.

Патент США № 5458887 раскрывает таблетку с контролируемым высвобождением, включающую осмотическое ядро, которое состоит из лекарственного препарата с примесью набухающего в воде компонента, такого как НРМС или полиэтиленоксида, и покрытия, которое включает водостойкий полимер и незначительное количество растворимого в воде соединения, которое действует как порообразователь. После образования пор в покрытии, которое осуществляется растворением растворимого в воде соединения при контакте с желудочно-кишечной жидкостью, агент, набухающий в воде, как указано, расширяет ядро и обеспечивает поверхность, насыщенную препаратом.

Патент США № 5656296 раскрывает композицию с двойным контролируемым замедленным высвобождением, включающую ядро, которое включает лекарственный препарат и эксципиент с низкой температурой плавления, и слой, покрывающий ядро, который включает рН-независимый не раствори

- 1 017595 мый в воде полимер и растворимый в воде пленкообразующий полимер.

Европейская патентная заявка № ЕР 0933079 раскрывает крахмал, приемлемый, как указано, для получения таблеток, имеющих высокую прочность, но все же способных к быстрому распаду в водной среде. Предел прочности полученных таблеток рассчитывается, исходя из прочности.

НиЬЫе с1 а1. (1995), Сйшса1 №игорйаттасо1оду 18(4), 338-347, описали эффективность, безопасность, переносимость и фармакокинетику прамипексола, вводимого три раза в день пациентам с болезнью Паркинсона ранней стадии. Обзор применения прамипексола при терапии ранней и прогрессирующей стадий болезни Паркинсона был опубликован Эоо1еу и Маткйат (1998), Эгидз & Адшд 12(6), 495514. Не было сделано никакого раскрытия относительно композиции прамипексола принимаемой один раз в день или композиции с замедленным высвобождением.

Не так давно В1д1ап & Нойотеау (2002), Ехрей Ор1шоп оп РйаттасоШетару 3(2), 197-210, рассмотрели прамипексол и его клиническое применение при болезни Паркинсона и отметили, что ежедневная дозировка таблеток Мйарех® рекомендуется для пациентов с ослабленной почечной функцией, что было доказано клиренсом креатина 15-34 мл/мин. Они также указали, что в то время, как агонист допаминового рецептора в основном был связан с ортостатической гипотензией, прамипексол не являлся причиной указанного осложнения более чем плацебо в рандомизированных контролируемых испытаниях. Однако сообщалось, что доказательство из таких испытаний подтверждает увеличение случаев сонливости у пациентов, получающих прамипексол при ранней стадии болезни Паркинсона.

Об устойчивых РК свойствах прамипексола, вводимого три раза в день в форме таблеток дигидрохлорида прамипексола, было сообщено \Уппд е1 а1. (1997), 1оитпа1 о! Сйшса1 Рйаттасо1оду 37, 520-525, которые пришли к выводу, что устойчивые РК свойства были линейными вплоть до дневной дозы в 4,5 мг как для мужчин, так и для женщин.

Патенты и публикации, цитированные выше, включены в данном описании во всей своей полноте в виде ссылок.

Сущность изобретения

Предоставлена фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, предназначенная для орального применения один раз в день, включающая терапевтически эффективное количество прамипексола или его фармацевтически приемлемой соли, 30-60% НРМС, 40-70% крахмала, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, где указанная композиция демонстрирует по меньшей мере одно из свойств: (а) профиль высвобождения ίη νίΙΐΌ. при котором в среднем не более чем 20% прамипексола растворяется в течение 2 ч после помещения композиции в стандартный тест на растворимость; и (Ь) профиль поглощения прамипексола ίη у1уо после орального введения одной дозы здоровым взрослым людям, где время достижения в среднем уровня 20% поглощения составляет более чем 2 ч, и/или время достижения в среднем уровня 40% поглощения составляет более чем 4 ч, при этом композиция содержит в одной дозированной единице полную ежедневную дозу. При этом композиция при ее введении один раз в день демонстрирует биодоступность, эквивалентную таковой при равной ежедневной дозе образцовой композиции дигидрохлорида прамипексола с немедленным высвобождением, такой как М1гарех®, применяемой три раза в день. Композиция также демонстрирует профиль высвобождения ίη уйто, при котором в среднем не более чем 20% прамипексола растворяется в течение 2 ч после помещения композиции в стандартный тест на растворимость, проводимый согласно И8Р 24, используя аппарат 1 при скорости вращения шпинделя 100 об./мин и среде растворения 0,05М фосфатного буфера, рН 6,8, при 37°С.

Предпочтительно в композиции по изобретению не более чем 12% прамипексола растворяется в пределах 1 ч в указанном исследовании; при этом время достижения 50% растворения составляет по меньшей мере 4 ч, предпочтительно по меньшей мере 6 ч, более предпочтительно по меньшей мере 8 ч и наиболее предпочтительно по меньшей мере 12 ч.

Композиция по изобретению демонстрирует профиль поглощения прамипексола ίη у1уо после орального применения одной дозы здоровыми взрослыми людьми, при котором время достижения в среднем уровня 20% поглощения составляет более чем 2 ч и/или время достижения в среднем уровня 40% поглощения составляет более чем 4 ч; при этом время достижения в среднем уровня 40% поглощения может составлять по меньшей мере 5 ч, предпочтительно по меньшей мере 6 ч.

В предпочтительном варианте осуществления композиция по изобретению после применения одной дозы 0,375 мг, выраженной в качестве эквивалента моногидрата дигидрохлорида прамипексола, обеспечивает максимальную концентрацию в плазме (Стах) прамипексола, которая составляет не более чем 0,3 нг/мл.

Далее композиция по изобретению может демонстрировать время достижения максимальной концентрации в плазме (Т_тах) прамипексола, которое составляет по меньшей мере 6 ч, предпочтительно по меньшей мере 8 ч после применения композиции.

Предпочтительно указанная соль представляет собой дигидрохлорид прамипексола, а вышеупомянутая доза эквивалентна 0,375, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 3,0 или 4,5 мг моногидрата дигидрохлорида прамипексола.

- 2 017595

Изобретение также включает способ лечения субъекта, имеющего состояние или нарушение, для которого показан агонист допаминового рецептора, где способ включает оральное введение субъекту композиции по изобретению не более чем один раз в день. Вышеупомянутое состояние или нарушение может представлять собой болезнь Паркинсона или осложнение, связанное с ней.

Термин подходящий для орального применения в данном описании означает подходящий для орального, включая пероральное и интраоральное (например, подъязычное или буккальное) применение, но композиции по настоящему изобретению приспособлены, прежде всего, для перорального введения, т.е. для глотания. Если композиция находится в форме дискретного твердого изделия, такого как таблетка или капсула, она обычно проглатывается целиком или в разломленном виде, с помощью воды или другой жидкости для питья.

Терапевтически эффективное количество прамипексола в данном описании представляет собой ежедневное дозированное количество такое, что при применении как части режима приема, оно обеспечивает терапевтическую пользу при лечении состояния или расстройства, для которого показан агонист допаминового рецептора. Подходящие количества на одну дозу, вероятно, могут находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг, предпочтительно от приблизительно 0,3 до приблизительно 5 мг, например приблизительно 0,375, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0 или 4,5 мг, выраженные по моногидрату дигидрохлорида прамипексола в качестве эквивалента.

Стандартный тест на растворение в данном описании представляет собой тест, проводимый согласно Фармакопеи США 24-го издания (2000) (ИЗР 24), стр. 1941-1943, при использовании описанного в указанном документе аппарата 1, при скорости вращения шпинделя 100 об./мин и среды растворения из 0,05М фосфатного буфера, рН 6,8, при 37°С, или других условиях теста, в основном, эквивалентных этим.

Ιη νίνο поглощение в данном описании относится к проценту прамипексола, который поступает в кровообращение, как обычно рассчитывается из данных стандартного РК исследования при наличии орального введения одной дозы прамипексола. Должно быть понятно, что РК данные подвергаются обычному разнообразию, отмеченному при биологических данных, таким образом, процент поглощения, указанный выше, является средним из популяции, обычно по меньшей мере приблизительно 8 в ряду, индивидуальных здоровых взрослых в соответствии со стандартной статистической практикой.

Субъект в данном описании обозначает собой животное любого биологического вида, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человек. Состояния и нарушения у субъекта, которому агонист допаминового рецептора, как в данном описании указано, показан, не ограничены состояниями и нарушениями, для которых агонист допаминового рецептора был явно одобрен на постоянной основе, но также и включает другие состояния и нарушения, которые известны или полагаются врачом, поддающиеся лечению агонистом допаминового рецептора. Лечение в данном описании охватывает профилактическое лечение, если контекст не требует иначе.

Композиции по изобретению демонстрируют некоторое количество поразительных и неожиданных особенностей и выгод.

Во-первых, дозированные формы с замедленным высвобождением, как правило, ищутся, когда желательны более длинные интервалы времени между дозировками препарата, имеющего короткий полупериод в плазме, например, благодаря быстрому метаболизму, экскреции или другим путям истощения. Среди лекарств, используемых для лечения болезни Паркинсона, леводопа является известным примером, имея короткий полупериод элиминации (Т_1/2) приблизительно 1,5 ч. См. Τ'οίοκίιηο & Эе Мю11с1с (1999), Еигореап ΙοιίΓηαΙ ο£ Лсигокду 6(1), 1-21. Напротив, прамипексол имеет Т_1/2 от приблизительно 9 до приблизительно 14 ч в зависимости от конкретного исследования, и на этом основании не ожидается, что будет требоваться специальное внимание к композиции для приема один раз в день.

Во-вторых, прамипексол, по меньшей мере, в форме дигидрохлорида соли имеет высокую растворимость в воде (приблизительно 200 мг/мл при 20-25°С). Хорошо растворимые в воде лекарства, как правило, трудно изготавливать в форме с замедленным высвобождением из-за тенденции препарата к быстрому растворению из дозированной формы при воздействии водной среды, такой как желудочнокишечная жидкость.

В-третьих, как в данном описании показывается, дозированные формы прамипексола, имеющие очень похожие ίη νίίτο профили высвобождения, как характеризовано стандартными параметрами, такими как время достижения 50 или 80% растворения, могут, как в данном описании показывается, иметь РК профили ίη νίνο, которые очень значительно отличаются. Различия в РК профиле между дозированными формами, имеющими подобные времена 50 и 80% растворения в тестах ίη νίίτο, могут определять различие между дозированной формой, которая соответствует критериям по настоящему изобретению, и той, которая не соответствует.

Последнее обнаружение особенно неожиданно в свете сильной корреляции ίη νίίτο/ίη νίνο, которая является очевидной для индивидуальных дозированных форм, как в данном описании показывается. Неожиданно было установлено, что данные для ранних точек времени (до приблизительно 2 ч) и/или начальные показатели растворения (до приблизительно 20% растворения) в тесте ίη νίίτο, описанном в дан

- 3 017595 ном документе, являются показательными для РК профиля согласно настоящему изобретению. Таким образом, композиция прамипексола, показывающая не более чем приблизительно 20% растворение в момент времени 2 ч в исследовании ίη νίΐτο является весьма показательной для желательного РК профиля ίη νίνο, поскольку одно проявление быстрого раннего растворения, даже если интервалы времени 50% и 80% растворения не является различными, не так показательно.

Эти и другие особенности, выгоды и преимущества изобретения будут очевидны из раскрытия, которое следует далее.

Краткое описание фигур

Фиг. 1 представляет собой график, показывающий профили растворения ίη νίΐτο трех различных составов таблеток 0,375 мг моногидрата дигидрохлорида прамипексола с замедленным высвобождением, как более полно описано в примере 6.

Фиг. 2 представляет график исследования РК у человека, показывающий изменение во времени средней концентрации прамипексола в плазме после орального применения 0,375 мг моногидрата дигидрохлорида прамипексола или таблеток 0,125 мг с немедленным высвобождением при применении три раза при 8-часовых интервалах, или как одной дозой 0,375 мг каждой из трех различных таблеток с замедленным высвобождением, как более полно описано в примере 7.

Фиг. 3 показывает корреляцию ίη νίΐτο/ίη νίνο для таблеток дигидрохлорида прамипексола по примеру 1.

Фиг. 4 показывает корреляцию ίη νίΐτο/ίη νίνο для таблеток дигидрохлорида прамипексола по примеру 2.

Фиг. 5 показывает корреляцию ίη νίΐτο/ίη νίνο для таблеток дигидрохлорида прамипексола по примеру 5.

Подробное описание изобретения

В одном воплощении композиция прамипексола изобретения демонстрирует по меньшей мере одно из следующего:

(a) профиль высвобождения ίη νίΐτο, при котором в среднем не более чем приблизительно 20% прамипексола растворяется в течение 2 ч после помещения композиции в стандартный тест на растворимость; и (b) профиль поглощения прамипексола ίη νίνο после орального введения одной дозы здоровым взрослым людям, при котором время достижения в среднем уровня 20% поглощения больше чем приблизительно 2 ч и/или время достижения в среднем уровня 40% поглощения больше чем приблизительно 4 ч.

Соответственно, в определенном воплощении композиция удовлетворяет по меньшей мере тесту ίη νίΐτο, сформулированному в (а) выше.

В другом определенном воплощении композиция удовлетворяет по меньшей мере тесту ίη νίνο, сформулированному в (Ь) выше.

Чтобы соответствовать тесту ίη νίΐτο, в среднем не более чем приблизительно 20% прамипексола, первоначально содержащегося в композиции, должно раствориться в течение 2 ч после помещения в тест на растворимость, проводимый согласно И8Р 24, используя аппарат 1 при скорости вращения шпинделя 100 об./мин и среду растворения из 0,05М фосфатного буфера, рН 6,8, при 37°С или, по существу, в эквивалентный тест. Предпочтительно не более чем приблизительно 12% прамипексола растворяется в пределах 1 ч в таком тесте. Время достижения 50% растворения составляет предпочтительно по меньшей мере приблизительно 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 6 ч. Время достижения 80% растворения составляет предпочтительно по меньшей мере приблизительно 8 ч, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 12 ч.

Чтобы соответствовать тесту ίη νίνο, одна доза для РК исследования на здоровых взрослых людях должна обеспечить данные, согласующиеся с профилем поглощения, где к моменту времени приблизительно 2 ч после применения среднее поглощение еще не достигло 20% и/или к моменту времени приблизительно 4 ч после применения среднее поглощение еще не достигло 40%. Предпочтительно время достижения среднего 40% поглощения составляет по меньшей мере приблизительно 5 ч, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 6 ч.

Предпочтительно композиция, применяемая один раз в день, обеспечивает биодоступность, как традиционно выражается при помощи ЛИС_0-48 или ЛиС_0-/. которое является в основном эквивалентам той же самой ежедневной дозе указанной композиции с немедленным высвобождением дигидрохлорида прамипексола, например таблетки Мпарех®, применяемые три раза в день. В настоящем контексте по существу, эквивалентный означает, что биодоступность такой предпочтительной композиции составляет приблизительно от 0,8 до приблизительно 1,25 раз такового от указанной композиции.

Предпочтительно композиция после применения одной дозы 0,375 мг (выраженной как эквивалент моногидрата дигидрохлорида прамипексола) обеспечивает максимальную концентрацию в плазме (С_тах) прамипексола, которая составляет не более чем приблизительно 0,3 нг/мл. Если вводится более высокая доза, то предпочтительный верхний предел С_тах пропорционально больше, т.к. известно, что фармакоки

- 4 017595 нетика прамипексола является существенно линейно зависимой от дозы до ежедневной дозы 4,5 мг. \Угщ111 е! а1. (1997), см. выше.

Предпочтительно, что композиция, после применения одной дозы, обеспечивает время достижения максимальной концентрации в плазме (Т_тах) прамипексола, которое составляет по меньшей мере приблизительно 6 ч, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 8 ч.

Особенно предпочтительно композиция демонстрирует РК профиль, согласованно с установившимися концентрациями в плазме, имеющими величины флуктуации, которое не являются существенно большими, чем таковые у указанной композиции, как определено выше. Величина флуктуации (РК.) определена следующим уравнением:

ГВ

где С_тах, С_т1П и С... являются максимальной, минимальной и средней концентрациями в плазме соответственно.

Предпочтительно РК исследование, в котором обычно получают параметры, указанные выше для композиции-кандидата, проводится согласно протоколу, который является общепринятым в данной области. Предпочтительно по меньшей мере 6, более предпочтительно по меньшей мере 8, наиболее предпочтительно по меньшей мере 10 субъектов, являющихся зарегистрированными для исследования и получающих композицию-кандидат.

Композиция, имеющая ίη νίίτο высвобождение и/или ίη νίνο РК параметры, указанные выше, выгодна в том, что уменьшает потенциал вызова нежелательных побочных эффектов, которые могут быть связаны с комбинацией высокой С_тах и короткого Т_тах, по сравнению с другими дозированными формами для приема один раз в день. Предпочтительно сфера действия побочных эффектов является не более чем при дозированной форме с немедленным высвобождением, такой как таблетки Мпарех®, применяемые по режиму три раза в день. Более предпочтительно число случаев побочных эффектов является даже ниже, чем с таким режимом с немедленным высвобождением. Полагается, что эти преимущества станут более явными при увеличении ежедневной дозировки.

Композиция по изобретению включает прамипексол или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве ежедневной дозировки. Должно быть понятно, что упоминание о прамипексоле или другом активном фармацевтическом агенте в данном описании охватывает его рацематы, энантиомеры, полиморфы, гидраты и сольваты. Прамипексол используется предпочтительно в форме 8-энантиомера, (8)-2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол.

Предпочтительно использование соли прамипексола, особенно соли, проявляющей от умеренной до высокой растворимость в воде. Иллюстративные соли включают соли, приготовленные при использовании следующих кислот: соляной, бромисто-водородной, йодисто-водородной, фосфорной, серной, метансульфокислоты, этансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, бензолсульфоновой, п-гидроксибензойной, толуолсульфоновой, муравьиной, уксусной, пропионовой, бензойной, антраниловой, винной, малеиновой, яблочной, лимонной, изолимонной, янтарной, аскорбиновой, молочной, гликолевой, глюконовой, глюкуроновой, пировиноградной, щавелевоуксусной, фумаровой, аспарагиновой, глутаминовой, стеариновой, салициловой, фенилуксусной, тапбеБс, рато1с, пантотеновой, сульфаниловой, циклогексиламиносульфоновой, а1детс, β-гидроксимасляной, галактаровой и галактоуроновой кислот.

Предпочтительная соль прамипексола представляет собой дигидрохлоридную соль наиболее предпочтительно в форме моногидрата.

Прамипексол и его соли, включая дигидрохлоридную соль, используемую в данном описании, могут быть получены способами, известными сами по себе, включая способы, раскрытые в патентах и другой литературе, имеющей отношение к прамипексолу.

Композиция может принимать любую форму, подходящую для орального применения, но, как правило, готовится как дискретная твердая дозированная единица, такая как таблетка или капсула, где прамипексол или его соль присутствует как твердые частицы, и ее готовят вместе с одним или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Эксципиенты отобраны в том числе и для того, чтобы обеспечить профиль высвобождения и/или РК профиль, согласованные с определенными выше.

Количество прамипексола, присутствующего в композиции по изобретению, достаточно, чтобы обеспечить ежедневную дозу за один раз небольшим множеством единиц, применяемых за одни раз, например от 1 до приблизительно 4 дозированных единиц, которые вводятся одновременно. Предпочтительно полная ежедневная доза поставляется в 1 дозированной единице. Количество приблизительно от 0,1 до приблизительно 10 мг на дозированную единицу или от приблизительно 0,05% до приблизительно 5% веса композиции будет, как правило, подходящим. Предпочтительное количество от приблизительно 0,2 до приблизительно 6 мг, более предпочтительно количество от приблизительно 0,3 до приблизительно 5 мг прамипексола на дозированную единицу присутствует. Определенные количества на таблетку, рассмотренные в данном описании, включают 0,375, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 3,0 и 4,5 мг моногидрата дигидрохлорида прамипексола.

Конкретная композиция, выбранная для прамипексола, некритична, поскольку достигается профиль высвобождения и/или РК профиль, как в данном описании определено. Такой профиль может быть дос

- 5 017595 тигнут при использовании одного или более изменяющих высвобождение средств. Иллюстративно, изменяющие высвобождение средства, подходящие для использования в композиции по изобретению, включают полимерную матрицу, где прамипексол диспергирован; слой, контролирующий высвобождение, или покрытие, окружающее всю дозированную единицу, или прамипексолсодержащие частицы, гранулы, шарики или зоны внутри дозированной единицы; и осмотический насос.

В одном воплощении композиция принимает форму таблетки, включающей прамипексол или его соль, диспергированную в матрице, включающей гидрофильный полимер и крахмал. Предпочтительно крахмал имеет предел прочности по меньшей мере приблизительно 0,15 кН-см^-2 при содержании доли твердой фазы у показательной таблетки, например, от приблизительно 0,75 до приблизительно 0,85, иллюстративно 0,8.

Гидрофильные полимеры, используемые согласно настоящему воплощению, представляют собой фармацевтически приемлемые полимерные материалы, имеющие достаточные число и распределение гидрофильных заместителей типа гидрокси- и карбоксигрупп, придающих в целом гидрофильные свойства полимеру. Подходящие гидрофильные полимеры включают, без ограничения, метилцеллюлозу, НРМС (гипромеллозу), натрийкармелозу (натрийкарбоксиметилцеллюлоза) и карбомер (полиакриловая кислота). Необязательно может быть использован более чем один такой полимер.

НРМС является предпочтительным гидрофильным полимером. Доступны различные типы и сорта НРМС. В одном воплощении используется НРМС типа 2208, предпочтительно соответствующая спецификации, представленной в стандартной фармакопеи, такой как И8Р 24. НРМС типа 2208 содержит 19-24 мас.% метокси- и 4-12 мас.% гидроксипропоксизаместителей. Особенно подходящие типы НРМС имеют номинальную вязкость в пределах от приблизительно 100 до приблизительно 1000 0 мПа-с; иллюстративно, подходящая НРМС типа 2208 представляет собой НРМС типа 2208, имеющей номинальную вязкость приблизительно 4000, с измеренной вязкостью приблизительно от 3000 до приблизительно 5600 мПа-с. Такая НРМС доступна, например, такая как Ме11юсе1® К4МР от Όο\ν СЬеш1са1 Со., и доступны в основном эквивалентные продукты от других изготовителей.

Количество гидрофильного полимера в композиции зависит от конкретно отобранного полимера, от активного фармацевтического агента и от желательного установленного профиля высвобождения. Однако типично гидрофильный полимер включается в количестве от приблизительно 20 до приблизительно 70%, предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 60% и более предпочтительно от приблизительно 35 до приблизительно 50 вес.% композиции. В иллюстративном случае подходящее количество НРМС типа 2208 будет в общем случае находиться в диапазоне от приблизительно 30 до приблизительно 60%, предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 50%, например приблизительно 40 вес.% композиции.

Было предположено, без ограничения какой-либо теорией, что гидрофильный полимер действует так, чтобы обеспечить продленное или замедленное высвобождение прамипексола, например, постепенным растворением или размыванием полимера в желудочно-кишечном трактате.

Крахмалы, используемые в данном описании, включают крахмалы из любого подходящего ботанического источника, например кукурузы, пшеницы, риса, тапиоки, картофеля и т. д. Предпочтительные крахмалы имеют относительно высокое соотношение амилозы к амилопектину, содержащие, например, по меньшей мере приблизительно 20%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 25% амилозы. Особенно предпочтительным является предварительно желатинизированный крахмал, который является типом модифицированного крахмала, который был обработан с целью придания крахмалу большей сыпучести и непосредственно сжимаемости. Могут использоваться частично или полностью предварительно желатинизированные крахмалы.

Было предположено, без ограничения какой-либо теорией, что основная функция крахмала в композиции настоящего воплощения выражается в качестве связывающего агента. Крахмал, соответствующий предпочтительному критерию предела прочности, определенного в данном описании, иногда упоминается в данном описании как суперсвязывающее вещество.

Количество крахмала в композиции существующего воплощения, как правило, выше чем обычно присутствует в качестве связующего вещества в составах таблетки. Подходящие количества будут в общем случае находиться в диапазоне от приблизительно 25 до приблизительно 75 мас.%. Предпочтительно количество крахмала составляет от приблизительно 40 до приблизительно 70%, более предпочтительно приблизительно от 45 до приблизительно 65%, например приблизительно 50 вес.% композиции.

Предел прочности образца крахмала может быть измерен любым подходящим тестом. Иллюстративные испытательные методики описаны Н1е51апб & 8шйЬ (1984), Ро\\'бег Тес11по1оду 38, 145-159, апб Ьу Н|е51апб & 8шйЬ (1991), 1п1етайопа1 1оита1 о! РЬагшасеи11С5 67, 231-246, эти статьи включены сюда в виде ссылки.

Пример исследования предела прочности, который может использоваться (в данном описании упоминается как трехосное исследование предела прочности), требует подготовки ряда компактов образцов крахмала с последующим определением предела прочности компактов, используя компьютеризированный многофункциональный измеритель таблеток (МТТ). Компакты готовят с использованием раз

- 6 017595 личных степеней силы сжатия для обеспечения компактов, имеющих разный диапазон содержания твердой фракции. Поскольку композиция таблетки с замедленным высвобождением обычно имеет содержание твердой фракции на уровне 0,8, полезно приготовить компакты приблизительно с таким содержанием твердой фракции.

Абсолютная плотность образца крахмала может быть определена с использованием воздушногелиевого пикнометра.

Для приготовления компактов используется управляемый компьютером трехосный таблеточный пресс. Выходной электрический сигнал от датчика напряжений пуансона и матрицы таблеточного пресса сначала обнуляются. Пуансон и матрица смазываются порошком стеарата магния, и пресс-форма помещается в пресс. Параметры прессования и декомпрессии выбираются на компьютере. Желательное количество крахмала для уплотнения взвешивают и заполняют полость пресс-формы. Получившийся порошковый слой выравнивается с помощью шпателя. Пуансон вставляется в матрицу и начинается управляемый компьютером цикл прессования/декомпрессии.

Перед концом стадии прессования регистрируется толщина компакта, измеренная при помощи ЬУОТ. В конце стадии прессования конечная сила прессования регистрируется, измеренная по электрическому сигналу датчика напряжением пуансона.

При завершении стадии декомпрессии пуансон и матрица разъединяются. Компакт удаляется из матрицы и контролируется на наличие дефектов, таких как растрескивание или слипания. Растрескивание может быть уменьшено путем увеличения времени декомпрессии. Если компакт не содержит дефектов, его длина, ширина, толщина и вес измеряются для вычисления насыпной плотности. Содержание твердой фракции рассчитывается делением абсолютной плотности на насыпную плотность.

При подготовке МТТ для определения предела прочности запускается подходящая компьютерная программа. Пластина прикручивается к датчику напряжений МТТ, и устройство для измерения предела прочности придвигается к противоположной пластине МТТ. Сигнал датчика напряжений контролируется компьютером, и смещение нуля формирователя сигналов регулируется для обеспечения положительного исходного уровня напряжения насколько возможно ближе к нулю. Поступательная скорость выбирается таким образом, чтобы обеспечить постоянную времени приблизительно в 15 с (обычно скорость выбирается от приблизительно 0,8 до приблизительно 1,2 мм с^-1).

Протестированный компакт помещается в держатель устройства для измерения предела прочности. Двигатель запускается посредством компьютера, придвигая пластину к компакту до тех пор, пока не обнаруживается поверхность компакта, и пластина останавливается за несколько миллиметров от компакта. Включается осциллограф, записывая силу, приложенную к компакту, и двигатель повторно запускается. Пластина входит в компакт до тех пор, пока не обнаруживается трещина, или визуально или по звуку, и двигатель немедленно полностью останавливается.

Максимальная сила регистрируется, исходя из сигнала осциллографа. Предел прочности рассчитывается, исходя из максимальной силы, используя соответствующее программное обеспечение.

Данные нескольких измерений, с использованием компактов, в диапазоне содержания доли твердой фазы вблизи 0,8, наносятся на график, и оценивается предел прочности при содержании доли твердой фазы, равном 0,8. Если предел прочности при содержании доли твердой фазы, равном 0,8, составляет приблизительно 0,15 кН-см^-2 или больше, считается, что образец крахмала, как определено, является подходящим для использования при изготовлении композиции согласно настоящему воплощению по изобретению.

Неожиданно было обнаружено, что намного более простой тест, который является более удобным для выполнения в производственных условиях, может использоваться для оценки предела прочности образца крахмала, в частности, чтобы определить, имеет ли образец крахмала предел прочности по меньшей мере приблизительно 0,15 кН-см^-2 при содержании доли твердой фазы соответствующей желательной таблетки с замедленным высвобождением.

Согласно этому тесту компакт образца крахмала готовится на стандартном автоматизированном таблеточном прессе при ряде усилий прессования. Например, пресс Сатует (например, модель 3888.1ΌΤ0000), снабженный приспособлениями с плоскими поверхностями подходящего диаметра (например, 10/32 дюйма или приблизительно 0,7 см для 300 мг компакта), используемый при усилиях прессования от приблизительно 4 до приблизительно 16 кН (от приблизительно 900 до приблизительно 3600 фунтов) при времени обработки по меньшей мере приблизительно 4 с, как было установлено, давал удовлетворительные результаты. Иллюстративно, такой компакт может быть получен при силе 1000, 1500, 2000 и 3000 фунтов (4,45, 6,67, 8,90 и 13,34 кН). Предпочтительно используется время обработки по меньшей мере приблизительно 10 с, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 30 с и еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 60 с. Иллюстративно, было найдено, что время обработки 90 с дает удовлетворительные результаты. Вес, диаметр и толщина каждого компакта были точно измерены (альтернативно, диаметр может быть принят равным диаметру приспособления) для вычисления насыпной плотности и, следовательно, содержания доли твердой фазы, абсолютная плотность измерялась, как описано выше, например воздушно-гелиевым пикнометром.

- 7 017595

Прочность каждого компакта, приготовленного таким образом, далее определяется любым подходящим тестом таблеток на прочность, например при использовании измерителя прочности Кеу НТ 500. Прочность представляет собой величину силы, необходимой для того, чтобы вызвать разрушение компакта, и обычно выражается в таких единицах, как килофунты (кр) или единицы Стронга-Кобба (8СИ). Прочность приблизительно 10,2 кр или приблизительно 14,4 8СИ соответствует силе 0,1 кН.

Для настоящих целей предполагается, что прочность на раздавливание компакта эквивалентна пределу прочности. Таким образом, предел прочности (σ_τ, в кН-см^-2) может быть рассчитан из уравнения σ_τ = 2Γ/πϋΗ где Т представляет собой силу, необходимую для того, чтобы вызвать разрушение (кН), Ό представляет собой диаметр компакта (см) и Н представляет собой толщину компакта (см).

Например, компакт диаметром 0,7 см и толщиной 0,4 см, имеющий прочность 20 8СИ (эквивалентно силе 0,139 кН) имеет расчетный предел прочности 0,316 кН-см^-2.

Затем для образца крахмала устанавливаются отношения между пределом прочности и содержанием доли твердой фазы. Это может быть выполнено нанесением данных предела прочности и содержания доли твердой фазы на график (содержание доли твердой фазы имеет тенденцию увеличиваться с увеличением силы сжатия в ходе получения компакта) или проведением регрессионного анализа. Из этих отношений может быть оценен предел прочности по нормированной величине содержания доли твердой фазы. Выбранная нормированная величина представляет собой такую нормированную величину, которая является показательной для содержания доли твердой фазы желательной таблетки с замедленным высвобождением, например 0,8.

Если материал компакта представляет собой предварительно желатинизированный крахмал, то было установлено, что предел прочности, как определено в простом исследовании, которое описано непосредственно выше, является удивительно близким к истинному измерению предела прочности, определенному трехосным способом исследования предела прочности, предварительно описанным, который в свою очередь является, по существу, подобным способам, известным в данной области, таким как раскрыты Н1е81аиб & 8шйй (1984), цитированным выше.

Также было установлено, что при более длительном времени обработки (например, 90 с) в методе исследований по настоящему изобретению была получена лучшая корреляция с трехосным пределом прочности, чем при очень коротком времени обработки (например, 4 с). См. пример 1 ниже и фиг. 1 и 2.

Особенно предпочтительный крахмал имеет предел прочности по меньшей мере приблизительно 0,175 кН-см^-2, даже более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 0,2 кН-см^-2 при содержании доли твердой фазы образца желательной таблетки с замедленным высвобождением.

Даже среди коммерчески доступных предварительно желатинизированных крахмалов для предпочтительных типов крахмалов, используемых в композиции настоящего воплощения, имеет место значительное варьирование пределов прочности. Предварительно желатинизированные крахмалы, не соответствующие критерию предела прочности, установленного в данном описании, с трудом идентифицируются без исследования, например, такими способами, как раскрытые выше. Такие предварительно желатинизированные крахмалы в общем случае не подходят для коммерческого крупномасштабного производства композиции матрицы таблетки с замедленным высвобождением прамипексола из-за тех проблем, которые сформулированы непосредственно ниже.

Таблетке без покрытия или ядру таблетки до покрытия, включая крахмал и гидрофильный полимер, действующий как матрица для растворимого в воде препарата или пролекарства, необходимо иметь некоторую минимальную прочность для того, чтобы быть способным к сопротивлению разрушению и/или истиранию из-за механических напряжений, прилагаемых в течение быстрых операций таблетирования (включая все стадии вплоть до и включая заполнение таблеток в контейнеры). Минимальная приемлемая прочность зависит от ряда факторов, включая нагрузку от механических напряжений, но обычно составляет по меньшей мере приблизительно 20 8СИ, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 22 8СИ, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 24 8СИ (приблизительно 17 кр).

Прочность может быть увеличена при увеличении силы сжатия, приложенной таблеточным прессом, но только до определенного уровня. По меньшей мере в случае таблеток, описываемых в данном документе, дальнейшее увеличение силы сжатия, вышеопределенной силы сжатия дает малое или же отсутствие дополнительного увеличения прочности таблетки. Другими словами, существует максимальная прочность, достигаемая прессованием конкретного образца крахмал/гидрофильный полимер/активный агент композиции. Крахмал, обеспечивающий максимальную прочность, несоответствующий для того, чтобы противостоять механическим напряжениям при быстрых операциях таблетирования, является неподходящим для настоящей цели. Как показано на фиг. 3, определенные предварительно желатинизированные крахмалы были найдены для обеспечения максимальной прочности 20 8СИ или менее; в данном описании они идентифицированы как крахмалы, имеющие низкий предел прочности (0,1 кН-см^-2 или менее, согласно методу исследований по изобретению с использованием времени обработки 90 с).

Даже если максимальная прочность, по меньшей мере приблизительно 20 8СИ, достижима при ис

- 8 017595 пользовании крахмала с низким пределом прочности, то это может быть достижимо только с использованием чрезвычайно высоких усилий прессования. Потребность в таких силах уменьшает скорость и эффективность и увеличивает стоимость процесса таблетирования и по этим причинам является нежелательной.

Если таблетки должны быть подвергнуты дополнительной стадии способа после прессования, в конкретной стадии покрытия, то значительно увеличивается воздействие механических напряжений. Поэтому согласно предпочтительному воплощению таблетка с замедленным высвобождением изобретения дополнительно включает покрытие.

В частности, для хорошо растворимой в воде соли, такой как дигидрохлорид прамипексола, гидрофильная полимерная матрица часто не соответствует тому, чтобы обеспечить замедленное высвобождение с достаточно долгой продолжительностью для обеспечения применения один раз в день. Предполагается, что такая соль быстро выщелачивается вне гидрофильный матрицы, когда входит в контакт с водной средой, такой как желудочно-кишечная жидкость. Поэтому желательно дополнительно замедлить процесс высвобождения препарата путем создания покрытия, контролирующего высвобождение, вокруг таблетки. Такое покрытие обычно включает гидрофобный или водонерастворимый полимерный компонент, такой как этилцеллюлоза, в сочетании с гидрофильным или растворимым в воде порообразующим компонентом, таким как НРМС.

Если используется крахмал, имеющий предел прочности по меньшей мере приблизительно 0,15 кН-см^-2, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 0,175 кН-см^-2, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 0,2 кН-см^-2 при содержании доли твердой фазы образца таблетки (например, приблизительно от 0,75 до приблизительно 0,85), композиция считается особенно подходящей для быстрой операции таблетирования, которая включает стадию покрытия таблетки слоем, контролирующим высвобождение.

Альтернативно этилцеллюлозе и НРМС, как компонентам покрывающего слоя высвобождения, предлагают другие целлюлозные полимеры (например, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, сложные эфиры целлюлозы, такие как ацетат целлюлозы и т.д.), поливинилацетат, поливинилпирролидон, полимеры и сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты и их сложные эфиры, полиэтиленгликоль, каррагенан, другие смолы и т.п.

Слой, контролирующий высвобождение, если присутствует, то обычно составляет от приблизительно 1 до приблизительно 15%, предпочтительно от приблизительно 2,5 до приблизительно 10 вес.% таблетки в целом. Гидрофобный или водонерастворимый компонент предпочтительно включает этилцеллюлозу, которая обычно составляет от приблизительно 1 до приблизительно 10%, предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 7 вес.% таблетки в целом. Порообразующий компонент предпочтительно включает НРМС, который обычно присутствует в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 50%, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 40 вес.% водонерастворимого или гидрофобного компонента.

Покрытие, если присутствует, то может необязательно содержать дополнительные фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как пластификаторы, красители и т. д.

Иллюстративно, слой, контролирующий высвобождение, в количестве от приблизительно 2,5 до приблизительно 5 вес.% ядра таблетки (т.е. веса таблетки, исключая покрытие) включает материал на основе этилцеллюлозы (например, 8ите1еа5ед® от Со1огсоп) и порообразующий материал на основе НРМС (например, Орабгу® от Со1огсоп) в весовом соотношении от приблизительно 3:1 до приблизительно 4:1.

Слой, контролирующий высвобождение, или покрытие должны наноситься, насколько возможно, с постоянной толщиной для обеспечения оптимального контролирования скорости высвобождения прамипексола.

Альтернативно или кроме того, таблетка с замедленным высвобождением изобретения включает нефункциональное покрытие. Нефункциональное покрытие может включать полимерный компонент, например НРМС, необязательно с другими компонентами, например с одним или более пластификатором, красителем и т.д. Термин нефункциональный в настоящем контексте обозначает, как не имеющий существенного влияния на свойства высвобождения таблетки, и не должен расцениваться, что покрытие не имеет полезных функций, например, такое покрытие может придавать характерный внешний вид таблетке, обеспечивать защиту против истирания при упаковке и транспортировании, улучшать легкость проглатывания и/или иметь другие положительные свойства. Нефункциональное покрытие должно применяться в количестве, достаточном, чтобы обеспечить полное покрытие таблетки. Обычно в целом будет считаться подходящим количество от приблизительно 1 до приблизительно 10%, более типично количество от приблизительно 2,5 до приблизительно 5 вес.% таблетки.

Непокрытые таблетки и ядра покрытых таблеток настоящего воплощения могут произвольно содержать один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов в дополнение к крахмалу и гидрофильным полимерным компонентам, описанным выше. Такие эксципиенты включают без ограничения глиданты и лубриканты.

- 9 017595

Другие обычные эксципиенты, известные в данной области, также могут быть включены.

Глидант может использоваться для улучшения свойств текучести порошка до и в процессе таблетирования и для уменьшения комкования. Подходящие глиданты включают коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, порошковую целлюлозу, крахмал, тальк, трехосновный фосфат кальция и т.п. В одном воплощении коллоидный диоксид кремния включен как глидант в количестве до приблизительно 2%, предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,6 вес.% таблетки.

Лубрикант может использоваться для облегчения выхода таблетки из аппарата, на котором она производится, например, для предотвращения прилипания к лицевой поверхности верхнего пуансона (захватывание) или нижнего пуансона (прилипание). Подходящие лубриканты включают стеарат магния, кальция стеарат, масло канола, глицерилпальмитостеарат, гидрогенизированное растительное масло, окись магния, минеральное масло, полоксамер, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, тальк, гидрогенизированное растительное масло, стерат цинка и т.п. В одном воплощении стеарат магния включен в качестве лубриканта в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,5%, предпочтительно от приблизительно 0,3 до приблизительно 1 вес.% таблетки.

Таблетки могут иметь любой подходящий размер и форму, например круглую, овальную, многоугольную или быть в форме подушки, и необязательно нести на себе нефункциональные поверхностные маркировки. Особенно в случае покрытых таблеток, они предпочтительно предназначены для проглатывания целыми и поэтому обычно не обеспечиваются меткой для разлома. Дозированные единицы композиции по изобретению могут быть упакованы в контейнер, сопровождаться вкладышем, предоставляющим необходимую информацию, такую как, например, дозировка и информация о применении, противопоказания, предосторожности, взаимодействия препарата и неблагоприятные реакции.

Также обеспечивается способ лечения субъекта, имеющего состояния или расстройства, для которого показаны агонисты допаминового рецептора Ό₂, включающий оральное введение субъекту, не более чем один раз в день, фармацевтической композиции, подходящей для орального применения, содержащей терапевтически эффективное количество прамипексола или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, где указанная композиция демонстрирует по меньшей мере одно из свойств:

(a) профиль высвобождения ίη νίίτο, где не более чем приблизительно 20% прамипексола растворяется в течение 2 ч после помещения композиции в стандартный тест на растворимость, как в данном документе определено; и (b) профиль поглощения прамипексола ίη νίνο после орального введения одной дозы здоровым взрослым людям, где время достижения в среднем уровня 20% поглощения более чем приблизительно 2 ч и/или время достижения в среднем уровня 40% поглощения более чем приблизительно 4 ч.

Способ особенно полезен, если состояние или расстройство представляет собой болезнь Паркинсона или осложнение, связанное с ней.

Подходящие ежедневные дозированные количества прамипексола включают 0,375, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 3,0 и 4,5 мг, выраженные как моногидрат дигидрохлорида прамипексола.

Примеры

Пример 1.

Таблетки с замедленным высвобождением дигидрохлорида прамипексола были изготовлены, используя композиции, показанные в табл. 1.

Таблица 1

Состав таблеток дигидрохлорида прамипексола по примеру 1

Компонент	Количество (мг)
Моногидрат дигидрохлорида прамипексола	0,375	0,75	1,5	3,0	4,5	0,375	0,375	4,5
НРМС типа 2208, 4000 мПа· с	140,0	140,0	140,0	140,0	140,0	70,0	157,5	157,5
Предварительно желатинизированный крахмал	206,5	206,1	205,4	203,9	202,4	101,5	189,0	184,9
Коллоидный диоксид кремния	1,4	1,4	1,4	1,4	1,4	1,4	1,4	1,4
Стеарат магния	1,75	1,75	1,75	1,75	1,75	1,75	1,75	1,75
Всего	350	350	350	350	350	175	350	350

Все компоненты, кроме лубриканта (стерат магния), были просеяны для удаления комков и были тщательно смешаны в смесителе с низким сдвигом, работающим при 24 об./мин в течение 10-30 мин.

- 10 017595

Затем лубрикант был просеян непосредственно в смеситель, и вещества были перемешаны в течение следующих 2-5 мин. Полученная смесь с лубрикантом была спрессована в 350 мг таблетки в форме подушки с использованием машины для таблетирования КШаи 8100.

Пример 2.

Таблетки с покрытием с замедленным высвобождением дигидрохлорида прамипексола изготовлены с использованием композиции, показанной в табл. 2.

Таблица 2

Состав покрытых таблеток по примеру 2

Компонент	Количество (мг)
Моногидрат дигидрохлорида прамипексола	0, 375
НРМС типа 2208, 4000 мПа-с	140,0
Предварительно желатинизированный крахмал	206,5
Коллоидный диоксид кремния	1, 4
Стеарат магния	1, 75
Всего на ядро	350
Материал для покрытия на основе этилцеллюлозы (Зигебеазе®)	7, 88
Материал для покрытия на основе НРМС (Орабгу®)	2, 63
Всего на покрытие	10, 5

Ядра таблеток были изготовлены так же, как в примере 1. Раствор для покрытия был приготовлен следующим образом. Материал на основе НРМС Орабгу® в количестве 6,004 г был добавлен к 106,682 г воды и смешивался в течение 45 мин для получения НРМС смеси. Затем 72,045 г материала на основе этилцеллюлозы 8иге1еаве® было добавлено к НРМС смеси и смешивали в течение дополнительных 30 мин для получения раствора для покрытия.

Раствор для покрытия наносился на ядра таблеток в количестве, обеспечивающем увеличение веса на 3%. Получившиеся таблетки с покрытием были отверждены, используя 12-дюймовый (приблизительно 30 см) Уее1ог ЬСО8 или 24-дюймовый (приблизительно 60 см) Тйошав Леее1а-Соа!а барабан для покрытия в течение приблизительно 15 мин при температуре дна по меньшей мере приблизительно 70°С. После отверждения температура уменьшалась в течение приблизительно 8 мин до конечной температуры приблизительно 45°С.

Пример 3.

Таблетки с покрытием с замедленным высвобождением дигидрохлорида прамипексола были изготовлены с использованием композиции, показанной в табл. 3.

Таблица 3

Состав таблеток с покрытием по примеру 3

Компонент	Количество (мг)
Моногидрат дигидрохлорида прамипексола	0,375
НРМС типа 2208, 4000 мПа-с	140,0
Предварительно желатинизированный крахмал	206,5
Коллоидный диоксид кремния	1,4
Стеарат магния	1,75
Всего на ядро	350
Материал для покрытия на основе этилцеллюлозы (Зигебеазе®)	8,4
Материал для покрытия на основе НРМС (Орабгу®)	2,1
Всего на покрытие	10, 5

Ядра таблеток были изготовлены так же, как в примере 1. Раствор для покрытия был приготовлен следующим образом. Материал на основе НРМС Орабгу® в количестве 4,801 г был добавлен к 103,041 г

- 11 017595 воды и смешивался в течение 45 мин для получения НРМС смеси. Затем 76,819 г материала на основе этилцеллюлозы §цте1еа8е® было добавлено к НРМС смеси и смешивалось в течение дополнительных 30 мин для получения раствора для покрытия.

Покрытие увеличило вес на 3%, и отверждение покрытых таблеток было выполнено так же, как в примере 2.

Пример 4.

Таблетки с покрытием с замедленным высвобождением дигидрохлорида прамипексола были изготовлены с использованием композиции, показанной в табл. 4.

Таблица 4

Состав покрытых таблеток по примеру 4

Компонент	Количество (мг)
Моногидрат дигидрохлорида прамипексола	0, 375
НРМС типа 2208, 4000 мПа· с	140,0
Предварительно желатинизированный крахмал	206, 5
Коллоидный диоксид кремния	1,4
Стеарат магния	1,75
Всего на ядро	350
Материал для покрытия на основе этилцеллюлозы (Зиге1еазе®)	13,13
Материал для покрытия на основе НРМС (Орабгу®)	4, 38
Всего на покрытие	17, 5

Ядра таблетки были изготовлены так же, как в примере 1. Раствор для покрытия был приготовлен следующим образом. Материал на основе НРМС Орабту® в количестве 10,003 г был добавлен к 177,737 г воды и смешивался в течение 45 мин для получения НРМС смеси. Затем 120,03 г материала на основе этилцеллюлозы §ите1еа8е® было добавлено к НРМС смеси и смешивались в течение дополнительных 30 мин для получения раствора для покрытия.

Покрытие увеличило вес на 3%, и отверждение покрытых таблеток было выполнено так же, как в примере 2. После этой первой стадии отверждения покрытие было повторено для обеспечения увеличения на приблизительно 5% от полного веса таблетки с последующим отверждением в течение приблизительно 15 мин при температуре дна по меньшей мере приблизительно 70°С. После отверждения температура уменьшалась в течение приблизительно 8 мин до конечной температуры приблизительно 45°С.

Пример 5.

Таблетки с покрытием с замедленным высвобождением дигидрохлорида прамипексола были изготовлены с использованием композиции, показанной в табл. 5.

- 12 017595

Таблица 5

Состав таблеток с покрытием по примеру 5

Ядра таблеток были изготовлены так же, как в примере 1. Раствор для покрытия был приготовлен следующим образом. Материал на основе НРМС Орабгу® в количестве 8,002 г был добавлен к 171,735 г воды и смешивался в течение 45 мин для получения НРМС смеси. Затем 128,032 г материала на основе этилцеллюлозы 8ите1еаве® было добавлено к НРМС смеси и смешивались в течение дополнительных 30 мин для получения раствора для покрытия.

Покрытие увеличило вес на 5%, и отверждение покрытых таблеток было выполнено так же, как в примере 2.

Пример 6.

Профили растворения таблеток дигидрохлорида прамипексола каждого из примеров 1, 2 и 5 были оценены при помощи стандартных И8Р анализах на растворение ίη νίίτο при следующих условиях. Аппарат 1 по И8Р использовался для размешивания среды растворения (900 мл 0,05М фосфатного буфера при рН 6,8) при скорости вращения шпинделя 100 об./мин и при температура 37°С.

Данные представлены на фиг. 1. Таблетка без покрытия по примеру 1 и таблетка по примеру 2, имеющая покрытие 3%, включающее 25% порообразователя, показали очень схожие общие профили растворения. Однако при тщательном рассмотрении будет заметно, что таблетка без покрытия по примеру 1 показала более быстрое начальное растворение, так что на время отбора проб 1 и 2 ч процент растворения был больше, чем в случае покрытой таблетки примера 2. Например, на 1 ч таблетка с покрытием по примеру 2 показала растворение только 11% в то время, как таблетка без покрытия по примеру 1 показала 15% растворение. Точно так же на 2 ч таблетка с покрытием по примеру 2 показала не более чем 20% растворение в то время, как таблетка без покрытия по примеру 1 показала 24% растворение.

Растворение таблетки по примеру 5, имеющей 5% покрытия, включающего 20% порообразователя, продемонстрировало профиль растворения намного медленней, чем любая таблетка по примеру 1 или таблетка по примеру 2.

Пример 7.

Исследование ίη νίνο проводилось на здоровых добровольцах для оценки биодоступности прамипексола, приготовленного в виде таблеток с замедленным высвобождением или с продленным высвобождением (ХК) примеров 1, 2 и 5, по сравнению с референсным лечением с помощью таблеток дигидрохлорида прамипексола с немедленным высвобождением (1К), и оценки безопасности прамипексола, в случае когда профиль поглощения изменялся как и в таблетках с продленным высвобождением.

Способ.

Исследование было организовано как последовательное, с открытым индексом, 4-мерное, рандомизированное, перекрестное и проводилось на здоровых мужчинах и женщинах в возрасте от 18 до 55 лет. Субъекты получали каждое из четырех лечений в течение исследования, которое проводилось в одном центре. Всего участвовало 12 субъектов. Субъекты голодали в течение ночи и затем получали оральную дозу 0,375 мг моногидрата дигидрохлорида прамипексола. В случае 1К препарата, который обеспечивали таблетки М1гарех®, три одинаково разделенных дозы по 0,125 мг каждая, давались через 8-часовые интервалы, начиная с утра. В случае ХК препаратов по примерам 1, 2 и 5 одна 0,375 мг таблетка давалась утром. Образцы крови были взяты последовательно с 48-часовым периодом для оценки РК. Неблагоприятные случаи были зарегистрированы в течение периода тех же самых 48 ч.

Концентрации прамипексола в плазме были определены количественно НРЬС-М8/М8 способом, достоверным в диапазоне измерения 0,05-15 нг/мл. Все анализы соответствовали приемлемым биоаналитическим критериям для стандартов калибровки и контроля качества. Образцы не были разбавлены до

- 13 017595 анализа, поскольку все типовые концентрации были в пределах количественного анализа.

РК параметры для прамипексола были оценены без группировки, используя нелинейную программу регрессии Ктебса И'тарНабе. В анализе использовались индивидуальные данные концентрации в плазме и фактические точки времени отбора крови для каждого субъекта. Концентрации в плазме ниже нижнего предела количественного анализа при начальных точках времени были определены как нуль, принимая во внимание, что на конечной стадии они были исключены из анализа.

Данные поглощения прамипексола ίη νίνο были получены по процедуре обращения данных, используя программу Кшебса. Чтобы выполнить этот анализ, соответствующие данные по прамипексолу в случае референсного лечения были сначала выполнены для несгруппированной открытой РК модели для поглощения первого порядка. Основанные на этих допущениях концентрации в плазме прамипексола моделировались для 0,375 мг внутривенной болюсной дозы прамипексола. Эти моделированные концентрации прамипексола использовались в операции обращения данных.

Были исследованы корреляции ίη νίΐτο/ίη νίνο для каждого из препарата прамипексола ХИ, оценивая линейные отношения поглощения ίη νίνο, как функции высвобождения ίη νίΐτο.

Прогнозирование средних установившихся концентраций, являющихся результатом повторных ежедневных дозирований, было выполнено интерполяцией почасовых концентраций наблюдаемых данных концентрации/время у индивидуальных субъектов и затем по принципу суперпозиции оценивали концентрации в течение 6-го дня дозирования. Оценки полупериода, полученные из этого исследования, которые были сопоставимы со значениями, опрделенными предварительно, показывают, что устойчивое состояние было бы достигнуто к 4-му дню. Установившиеся параметры Т_тах, С_тах, С_тт, ЛИС_0-Т, С_ауд (рассчитанная как ЛИС_0-24/т) и БК (величина флуктуации, рассчитанная как (С_тах-С_тт)/С_ауд) также были оценены в течение этого исследования.

Результаты.

Из 12 зарегистрированных субъектов 10 выполнили исследование полностью. Два субъекта были исключены до получения референсного лечения, поэтому их данные не были включены в РК анализ.

Средние концентрации прамипексола в плазме за 48-часовой оценочный период представлены на фиг. 2. РК оценки, полученные из индивидуальных данных субъектов, представлены в табл. 6.

Таблица 6

РК параметры (среднеейййстандартное отклонение)

Параметр	ΙΚ таблетка (Мггарех®)	ХК таблетки
Пример 1	Пример 2	Пример 5
АОСо-» (нг·ч/мл)	9,93±3,05	9, 05±3, 24	9, 66±2,91	8,91±4,15
диСо-, (нг · ч/мл)	8,60+2,63	7,76±2,83	7,60+2,00	7,07±2,77
С_вдх (нг/мл)	0,433±0,083*	0,332±0,076	0,282±0,069	0,242+0,062
Ттах (Ч)	15,9±3,4*	6,2+2,0	12,0±5,3	15,б±6,2
Т1/2 (Ч)	9,1+2,6	11,4+4,1	11,9+2,8	12,1±6,0

* Достигнуто после третьей 0,125 мг таблетки

Средние кумулятивные данные поглощения (до 24 ч) для ХК таблеток представлены в табл. 7 вместе с соответствующими данными растворения ίη νίΐτο из примера 6.

- 14 017595

Таблица 7

Данные по растворению ίη νίΐτο и поглощению ίη νίνο для ХВ таблеток

Время (ч)	Пример 1	Пример 2	Пример 5
% раство рения (1Ω νΐί,ΕΟ )	% погло щения (ίη νίνο)	% раство рения (ίη νίί-ϋο]	% погло щения (ίη νίνο)	% раство рения (±п νίΐτο)	% погло щения (ίη νίνο)
0	0	0, 0	0	0,0	0	0, 0
1	15	10, 6	11	3,3	2	0, 0
2	24	21,1	20	13,2	7	0, 5
4	36	43,2	34	30,0	20	15,0
6	47	52, 3	46	39,4	31	23,9
8	55	57,8	55	45,6	41	29,6
12	69	68, 6	70	57,1	56	41,6
16	79	75, 5	80	67,4	69	51,1
24	90	83, 6	92	83,2	85	64,8

Графики корреляции ίη νίίτο/ίη νίνο, полученные из данных табл. 7, представлены на фиг. 3-5 для ХВ таблеток по примерам 1, 2 и 5 соответственно.

Рассчитанные РК параметры, вычисленные, исходя из предварительно оцененных установившихся концентраций, представлены в табл. 8.

Таблица 8 Рассчитанные установившиеся РК параметры (среднее ± стандартное отклонение)

Параметр	ΙΚ таблетка (Мггарех®)	ХВ таблетки
Пример 1	Пример 2	Пример 5
Ттах (ч)		5,4+1,9	5,6±1,3	8,0+2,8
С_так (НТ/МЛ)	0,53±0,13	0,49±0,15	0,48±0,14	0,41+0,14
С_ш (нг/мл)	0,29+0,14	0,22+0,12	0,27+0,11	0,25+0,15
С_ауд (НГ/МЛ)	0,40+0,13	0,36±0,14	0,38+0,12	0,34+0,15
Аис₀_, (нг·ч/мл)	9,63+3,12	8,66+3,29	9,00+2,92	8,06±3,52
ГВ	0,66±0,22	0,87+0,31	0,61+0,18	062±0,45

Субъекты, исключенные из исследования, испытали незначительные неблагоприятные проявления ортостатической гипотензии. Оба субъекта получали лечение ХВ таблетками по примеру 1, когда произошло это неблагоприятное проявление.

При исследовании никакие серьезные неблагоприятные случаи не были зафиксированы. Наиболее часто сообщаемыми случаями являлись случаи ортостатической гипотензии, при этом все, кроме двух, рассматривались как кратковременные по своей природе. Число индивидуальных незначительных неблагоприятных случаев, сообщенных для каждого лечения, приведены в табл. 9.

Таблица 9

Число сообщенных незначительных неблагоприятных случаев

	ΙΒ таблетки (Мтгарех®)	ХК таблетки
Пример 1	Пример 2	Пример 5
Номера субъектов	10	12	11	10
Все события	9	17	8	5
Ортостатическая гипотензия	1	5	2	1

Обсуждение.

Профиль средней концентрации в плазме прамипексола, представленный на фиг. 2, ясно показывает, что таблетки по примерам 1, 2 и 5 эффективно продлевают высвобождение прамипексола по сравнению с 1В таблеткой. ХВ таблетки по примерам 1 и 2 показывают задержку приблизительно в 1 ч в начале поглощения, принимая во внимание, что измеримые уровни прамипексола не наблюдались до приблизи

- 15 017595 тельно 3 ч после применения ХК таблетки по примеру 5.

Полученные РК параметры, приведенные в табл. 6, в частности данные С_тах и Т_тах, показывают, что ХК таблетки: таблетка по примеру 1 показала самое быстрое, а таблетка по примеру 5 - самое медленное поглощение, таблетка по примеру 2 является промежуточной в этом отношении.

Относительно высокая доля незначительных неблагоприятных случаев, связанных с таблеткой по примеру 1, предполагает, что относительно быстрое высвобождение прамипексола из этой композиции приводит к относительно высокой С_тах, что является нежелательным для профиля безопасности такой композиции. С другой стороны, таблетки по примерам 2 и 5 показывают профиль безопасности, который является, по меньшей мере, столь же благоприятным, как для 1К таблетки, применяемой три раза в день. Как показано в табл. 8, расчетная величина флуктуации была также самой большой для таблетки по примеру 1.

Как показано на фиг. 3-5, высокая корреляция ίη νίίΓο/ίη νίνο была установлена в пределах каждой композиции. Неожиданно, однако, данные растворения ίη νίίτο таблетки без покрытия по примеру 1 явно не отличались от таблетки с покрытием по примеру 2, кроме как указано выше, самых ранних временных интервалах отбора проб.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением для орального применения один раз в день, включающая терапевтически эффективное количество прамипексола или его фармацевтически приемлемой соли, 30-60% НРМС, 40-70% крахмала, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, где указанная композиция демонстрирует по меньшей мере одно из свойств: (а) профиль высвобождения ίη νίίτο, при котором в среднем не более чем 20% прамипексола растворяется в течение 2 ч после помещения композиции в стандартный тест на растворимость; и (Ь) профиль поглощения прамипексола ίη νίνο после орального введения одной дозы здоровым взрослым людям, где время достижения в среднем уровня 20% поглощения составляет более чем 2 ч, и/или время достижения в среднем уровня 40% поглощения составляет более чем 4 ч, при этом композиция содержит в одной дозированной единице полную ежедневную дозу, где указанная композиция при ее введении один раз в день демонстрирует биодоступность, эквивалентную таковой при равной ежедневной дозе образцовой композиции дигидрохлорида прамипексола с немедленным высвобождением, такой как Мттарех®, применяемой три раза в день, при этом композиция демонстрирует профиль высвобождения ίη νίίτο, при котором в среднем не более чем 20% прамипексола растворяется в течение 2 ч после помещения композиции в стандартный тест на растворимость, проводимый согласно И8Р 24, используя аппарат 1 при скорости вращения шпинделя 100 об./мин и среде растворения 0,05 М фосфатного буфера, рН 6,8, при 37°С.
2. Композиция по п.1, где не более чем 12% прамипексола растворяется в пределах 1 ч в указанном исследовании.
3. Композиция по п.2, где время достижения 50% растворения составляет по меньшей мере 4 ч, предпочтительно по меньшей мере 6 ч, более предпочтительно по меньшей мере 8 ч и наиболее предпочтительно по меньшей мере 12 ч.
4. Композиция по п.1, которая демонстрирует профиль поглощения прамипексола ίη νίνο после орального применения одной дозы здоровыми взрослыми людьми, где время достижения в среднем уровня 20% поглощения составляет более чем 2 ч и/или время достижения в среднем уровня 40% поглощения составляет более чем 4 ч.
5. Композиция по п.4, где время достижения в среднем уровня 40% поглощения составляет по меньшей мере 5 ч, предпочтительно по меньшей мере 6 ч.
6. Композиция по любому из предыдущих пунктов, которая после применения одной дозы 0,375 мг, выраженной в качестве эквивалента моногидрата дигидрохлорида прамипексола, обеспечивает максимальную концентрацию в плазме (Стах) прамипексола, которая составляет не более чем 0,3 нг/мл.
7. Композиция по любому из предыдущих пунктов, которая демонстрирует время достижения максимальной концентрации в плазме (Т_тах) прамипексола, которое составляет по меньшей мере 6 ч, предпочтительно по меньшей мере 8 ч после применения композиции.
8. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где указанная соль представляет собой дигидрохлорид прамипексола.
9. Композиция по п.1, в которой указанная доза эквивалентна 0,375, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 3,0 или 4,5 мг моногидрата дигидрохлорида прамипексола.
10. Способ лечения субъекта, имеющего состояние или нарушение, для которого показан агонист допаминового рецептора, включающий оральное введение субъекту композиции по любому из предыдущих пунктов не более чем один раз в день.
11. Способ по п.10, где состояние или нарушение представляет собой болезнь Паркинсона или осложнение, связанное с ней.