KR20070062614A

KR20070062614A - 프라미펙솔 １일 １회 투여 형태

Info

Publication number: KR20070062614A
Application number: KR1020077012380A
Authority: KR
Inventors: 어니스트 제이. 리; 제라드 엠. 브레델; 존 알. 발드윈; 스티븐 알. 콕스; 마크 제이. 헤인츠
Original assignee: 파마시아 코포레이션
Priority date: 2002-07-25
Filing date: 2003-07-25
Publication date: 2007-06-15
Also published as: PL375444A1; NZ562681A; PT2289514E; US20140141079A1; EP2289514B9; WO2004010999A1; IS7613A; US8679533B2; GEP20074047B; MA27372A1; EP2289514A1; ES2436745T3; RS52764B; CN1671381A; BR0312948A; JP4607584B2; PE20040134A1; DK2289514T3; HK1078007A1; CA2493629A1

Abstract

(a) 평균 약 20％ 이하의 프라미펙솔이 표준 용해 시험에서 조성물 투입후 2시간 내에 용해되는 시험관내 방출 프로필 및 (b) 평균 20％ 흡수율에 도달하는 시간이 약 2시간을 초과하고(하거나) 평균 40％ 흡수율에 도달하는 시간이 약 4시간을 초과하는, 건강한 성인에게 단일 투여량 경구 투여 후의 생체내 프라미펙솔 흡수 프로필 중 적어도 하나를 보이는, 치료 유효량의 프라미펙솔 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 경구 전달가능 제약 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 도파민 수용체 아고니스트가 처방되는 질환 또는 질병을 갖는 대상에게 1일 1회 이하로 경구 투여하기에 유용하다.

프라미펙솔, 디히드로클로라이드 모노히드레이트, 시험관내 방출 프로필, 흡수율, 도파민 수용체 아고니스트, 파킨슨병

Description

프라미펙솔 １일 １회 투여 형태{PRAMIPEXOLE ONCE-DAILY DOSAGE FORM}

도 1은 실시예 6에서 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 프라미펙솔 디히드로클로라이드 모노히드레이트의 3개의 상이한 0.375 mg 지속 방출 정제 제제의 시험관내 용해 프로필을 보여주는 그래프이다.

도 2는 실시예 7에서 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 8시간 간격으로 3회 투여된 0.125 mg 즉시 방출 정제로서 또는 3개의 상이한 지속 방출 정제 각각의 단일 0.375 mg 투여로서 0.375 mg 프라미펙솔 디히드로클로라이드 모노히드레이트의 경구 투여 후에 평균 혈장 프라미펙솔 농도의 시간 경로를 보여주는 인간 PK 연구 그래프이다.

도 3은 실시예 1의 프라미펙솔 디히드로클로라이드 정제의 시험관내/생체내 상호관계를 보여준다.

도 4는 실시예 2의 프라미펙솔 디히드로클로라이드 정제의 시험관내/생체내 상호관계를 보여준다.

도 5는 실시예 5의 프라미펙솔 디히드로클로라이드 정제의 시험관내/생체내 상호관계를 보여준다.

본 발명은 도파민 수용체 아고니스트 프라미펙솔의 제약 제제, 보다 구체적으로 프라미펙솔의 1일 1회 투여에 적합한 지속 방출 투여 형태에 관한 것이다.

프라미펙솔 (I)은 파킨슨병 치료에 유용한 도파민 D₂ 수용체 아고니스트이다. 그의 디히드로클로라이드염으로서의 프라미펙솔 (pramipexole)은 파마시아 ＆ 업존 (Pharmacia ＆ Upjohn)의 Mirapex (등록상표) 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 이는 0.375 내지 4.5 mg의 1일 투여량을 제공하도록 1일 3회 단일 정제를 경구 투여하도록 디자인된, 0.125 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1.0 mg 및 1.5 mg 강도의 즉시 방출 정제이다 (Physicians' Desk Reference 57th edition (2003), 2768-2772 참고). 본원에서 투여량은 다른 설명이 없으면 프라미펙솔 디히드로클로라이드 모노히드레이트의 양으로서 표현되고, 1.0 mg의 프라미펙솔 디히드로클로라이드 모노히드레이트는 약 0.7 mg의 프라미펙솔 베이스와 동등한 양이다.

즉시 방출 프라미펙솔 디히드로클로라이드 정제의 1일 3회 투여 요법은 허용성이 크지만, 1일 1회 요법이 가능하다면 환자의 순응도는 훨씬 개선될 것이다. 이러한 측면에서, 약물의 1차 처방 대상인 파킨슨병은 나이가 들면서 보다 심해지는 질병이고 종종 기억 상실을 수반함을 알 것이다. 1일 1회 요법은 노인 환자에서 순응도를 증강시키는데 특히 유용할 것이다.

다른 파킨슨병 치료 약물과 마찬가지로, 프라미펙솔은 바람직하지 않은 부작용이 발생할 가능성이 있다. 프라미펙솔의 부작용은 기립성 저혈압을 포함하는 것으로 보고되었고, 그 발생은 투여량에 관련된다. 또한, 프라미펙솔 투여시에 환자가 기면의 증가, 특히 "수면 발작"을 경험한다는 보고가 있다. 상기 발작은 자동차 운전을 포함하여 일상 생활 중에 수면 상태에 빠져 종종 사고를 발생시키는 경우를 수반한다. 프라미펙솔의 새로운 1일 1회 투여 형태의 개발은 1일 3회 투여되는 통상의 즉시 방출 정제 제제 뿐만 아니라 1일 1회 투여되는 새로운 투여 형태가 적어도 허용될 수 있도록 상기 부작용 발생 가능성을 고려하여야 한다.

본 발명의 목적은 경구 투여에 적합한 프라미펙솔의 1일 1회 투여 형태를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 프라미펙솔 즉시 방출 정제의 1일 3회 투여 요법보다 부작용이 크지 않은 상기 투여 형태를 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 프라미펙솔의 보다 허용성이 큰 1일 1회 투여 형태의 특성인 시험관내 방출 프로필을 확인하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 허용되지 않는 부작용의 발생 또는 심각한 부작용을 야기하지 않으면서 우수한 치료 효능과 일치하는 생체내 약동학 (PK) 프로필을 확인하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 상기 시험관내 방출 및(또는) 생체내 PK 프로필을 보이는 투여 형태의 예를 제공하는 것이다.

많은 약물의 지속 방출 제제가 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,197,339호에는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC) 및 전분을 포함하는 매트릭스 중에 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)- 온(Z)-2-부텐디오에이트 (1:1) (도파민 D₂ 수용체 아고니스트 수마니롤 말레에이트)를 포함하는 지속 방출 정제가 개시되어 있다. 정제는 파킨슨병 치료에 유용한 것으로 기재되어 있다. 적합한 것으로 기재된 전분은 전호화 (pregelatinized) 전분을 포함한다.

미국 특허 제5,458,887호에는 수팽창성 성분, 예를 들어 HPMC 또는 폴리에틸렌 옥사이드와 혼합된 약물로 이루어진 삼투압 코어 및 내수성 중합체 및 공극 형성제로서 작용하는 소량의 수용성 화합물을 포함하는 코팅을 포함하는 조절 방출 정제가 기재되어 있다. 수용성 화합물의 용해에 의해 코팅에 공극을 형성할 때, 수팽창제가 코어를 팽창시켜 위장액과 접촉하는 약물 풍부 표면을 제공한다고 언급되어 있다.

미국 특허 제5,656,296호에는 약물 및 저융점 부형제를 포함하는 코어 및 pH와 무관한 수불용성 중합체 및 수용성 필름 형성 중합체를 포함하는 코어 상의 코팅층을 포함하는 이중 조절 지속 방출 제제가 기재되어 있다.

유럽 특허 출원 제EP 0 933 079호에는 경도가 크지만 수성 매질 중에서 신속하게 붕해될 수 있는 정제의 제조에 적합한 전분이 개시되어 있다. 최종 정제의 인장강도는 경도로부터 계산된다.

문헌 [Hubble et al. (1995), Clinical Neurophai-niacology 18(4), 338-347]에는 초기 파킨슨병 환자에서 1일 3회 투여된 프라미펙솔의 효능, 안전성, 허용성 및 약동학이 기재되어 있다. 초기 및 진행 파킨슨병의 치료시에 프라미펙솔 사용에 대한 내용이 문헌 [Dooley ＆ Markham (1998), Drugs ＆ Aging 12(6), 495-514]에 발표되었다. 프라미펙솔의 1일 1회 투여 또는 지속 방출 제제에 내한 내용은 전혀 개시된 바 없다.

보다 최근에는, 문헌 [Biglan ＆ Holloway (2002), Expert Opinion on Phannacotherapy 3(2), 197-210]은 프라미펙솔 및 그의 파킨슨병에서의 임상적 유용성을 보고하였고, 15-34 ml/분의 크레아틴 소실율에서 알 수 있는 바와 같이 신장 기능 손상 환자에서 Mirapex (등록상표) 정제를 매일 투여하는 것이 권고된다고 언급하였다. 또한, 도파민 수용체 아고니스트가 일반적으로 기립성 저혈압에 관련되지만, 프라미펙솔은 무작위 조절 시험에서 위약보다 큰 합병증을 야기하는 것으로 보이지 않는다고 언급되었다. 그러나, 상기 문헌에는 상기 시험으로부터 얻은 증거는 초기 파킨슨병에서 프라미펙솔을 투여한 환자에서 기면 발생율 증가를 지지한다고 보고되었다.

프라미펙솔 디히드로클로라이드 정제 형태로 1일 3회 투여된 프라미펙솔의 항정 상태 (steady-state) PK 특성은 항정 PK 특성이 남성과 여성 모두에서 4.5 mg의 1일 투여량까지 직선 관계에 있다고 결론내린 문헌 [Wright et al. (1997), Journal of Clinical Pharmacology 37, 520-525]에서 보고되었다.

상기 언급한 특허 및 문헌은 본원에 참고로 포함된다.

본 발명은 경구 투여에 적합한 프라미펙솔의 1일 1회 투여 형태로서, 프라미펙솔 즉시 방출 정제의 1일 3회 투여 요법보다 부작용이 크지 않은 투여 형태를 제 공하기 위한 것이다.

<발명의 개요>

본 발명에서 (a) 평균 약 20％ 이하의 프라미펙솔이 표준 용해 시험에서 조성물 투입후 2시간 내에 용해되는 시험관내 방출 프로필 및 (b) 평균 20％ 흡수율에 도달하는 시간이 약 2시간을 초과하고(하거나) 평균 40％ 흡수율에 도달하는 시간이 약 4시간을 초과하는, 건강한 성인에게 단일 투여량 경구 투여 후의 생체내 프라미펙솔 흡수 프로필 중 적어도 하나를 보이는, 치료 유효량의 프라미펙솔 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 경구 전달가능 제약 조성물이 제공된다.

또한, (a) 약 20％ 이하의 프라미펙솔이 표준 용해 시험에서 조성물 투입후 2시간 내에 용해되는 시험관내 방출 프로필 및 (b) 평균 20％ 흡수율에 도달하는 시간이 약 2시간을 초과하고(하거나) 평균 40％ 흡수율에 도달하는 시간이 약 4시간을 초과하는, 건강한 성인에게 단일 투여량 경구 투여 후의 생체내 프라미펙솔 흡수 프로필 중 적어도 하나를 보이는, 치료 유효량의 프라미펙솔 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 경구 전달가능 제약 조성물을 1일 1회 이하로 투여 대상에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 도파민 수용체 아고니스트가 처방되는 질환 또는 질병을 갖는 대상의 치료 방법이 제공된다.

또한, 프라미펙솔의 지속 방출 경구 전달에 적합한 프라미펙솔 또는 그의 제 약상 허용되는 염의 제제를 선택하는 방법이 제공된다. 제1 실시태양에 따르면, 상기 방법은 평균 약 20％ 이하의 프라미펙솔이 용해 매질에 후보 제제 투입후 2시간 내에 용해될 경우 후보 제제가 선택에 적합한 것으로 간주하는 표준 시험관내 용해 시험의 조건 하에서 용해 매질에 후보 제제를 투입하는 것을 포함한다. 제2 실시태양에 따르면, 상기 방법은 평균 20％의 흡수율에 도달하는 시간이 약 2시간 초과 및(또는) 평균 40％의 흡수율에 도달하는 시간이 약 4시간 초과일 경우 후보 제제가 선택에 적합한 것으로 간주하는, 건강한 성인에게 후보 제제의 단일 투여량 경구 투여 후에 표준 약동학 연구를 수행하고 이 연구로부터 생체내 프라미펙솔 흡수 프로필을 유도하는 것을 포함한다.

본원에서 용어 "경구 전달가능"은 구강 및 구강내 (예를 들어, 설하 또는 구강) 투여를 포함하여 경구 투여에 적합함을 의미하지만, 본 발명의 조성물은 1차적으로 구강 투여, 즉 삼키는 것을 위해 적용된다. 조성물이 개별 고체 형태, 예를 들어 정제 또는 캡슐인 경우, 일반적으로 물 또는 다른 음용가능 유체를 사용하여 전체를 또는 파쇄하여 삼키게 된다.

본원에서 프라미펙솔의 "치료 유효량"은 요법의 일부로서 투여될 때 도파민 수용체 아고니스트가 처방되는 질환 또는 질병의 치료시에 치료 효과를 제공하는 1일 투여량이다. 투여당 적합한 양은 프라미펙솔 디히드로클로라이드 모노히드레이트 등가물로서 표현되는 약 0.1 내지 약 10 mg, 바람직하게는 약 0.3 내지 약 5 mg, 예를 들어 약 0.375, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0 또는 4.5 mg일 수 있다.

본원에서 사용되는 "표준 용해 시험"은 문헌 [United States Phannacopeia 24th edition (2000) (USP 24), pp. 1941-1943]에 따라 이 문헌에 기재된 스핀들 회전 속도 100 rpm의 장치 1을 사용하여 37 ℃의 0.05M 인산염 완충액 (pH 6.8)의 용해 매질에서 또는 이와 실질적으로 동등한 다른 시험 조건에서 수행한 시험이다.

본원에서 사용되는 생체내 "흡수율"은 단일 투여량의 프라미펙솔의 경구 투여를 수반하는 표준 PK 연구 데이타로부터 통상 계산되는, 혈류로 도입되는 프라미펙솔의 백분율을 의미한다. PK 데이타는 생물학적 데이타에서 관찰되는 통상의 편차를 적용하고, 따라서 상기 나타낸 흡수율은 표준 통계학적 관례에 따라 건강한 성인 집단, 일반적으로 적어도 약 8 개체의 평균으로 이해될 것이다.

본원에서 사용되는 "대상"은 임의의 종의 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간이다. 본원에서 도파민 수용체 아고니스트가 "처방"되는 것으로 언급되는 대상의 질환 및 질병은 도파민 수용체 아고니스트가 규제 당국에 의해 명시적으로 승인된 질환 및 질병으로 제한되지 않고, 도파민 수용체 아고니스트를 사용한 치료를 실시할 수 있는 것으로 의사에게 알려지거나 생각되는 다른 질환 및 질병을 포함한다. 본원에서 사용된 "치료"는 다른 설명이 없으면 예방적 치료를 포함한다.

본 발명의 조성물은 많은, 놀랍고 예기치 않은 특징 및 잇점을 보인다.

먼저, 지속 방출 투여 형태는 예를 들어 신속한 대사, 분비 또는 다른 고갈 경로에 의해 혈장내 반감기가 짧은 약물의 투여 사이에 보다 긴 시간 간격을 가능하게 하는 것이 요구되는 경우에 일반적으로 선택된다. 파킨슨병 치료에 사용되는 약물 중에서, 레보도파는 약 1.5시간의 짧은 제거 반감기 (T₁ _/2)를 갖는 공지된 예이다 (Colosimo ＆ De Michele (1999), European Journal of Neurology 6(1), 1-21 참고). 이와 달리, 프라미펙솔의 T_l _/2는 특정 연구에 따라 약 9 내지 약 14시간이고, 이를 기초로 하여 제제의 1일 1회 투여를 가능하게 하기 위해 특별한 주의를 필요로 하지 않을 것으로 예상된다.

두번째로, 적어도 그의 디히드로클로라이드염 형태의 프라미펙솔은 높은 수용해도를 갖는다(20-25℃에서 약 200 mg/ml). 고수용성 약물은 수성 매질, 예를 들어 위장액에 노출시에 약물이 투여 형태로부터 신속하게 용출되는 경향이 있기 때문에 일반적으로 지속 방출 형태로 제제화하기가 곤란하다.

세번째로, 본원에서 입증된 바와 같이 표준 파라미터, 예를 들어 50％ 또는 80％ 용해에 도달하는 시간에 의해 특성화된, 매우 유사한 시험관내 방출 프로필을 갖는 프라미펙솔 투여 형태는 본원에서 입증된 바와 같이 매우 의미있는 방식으로 상이한 생체내 PK 프로필을 보일 수 있다. 시험관내 시험에서 유사한 50％ 및 80％ 용해 시간을 갖는 투여 형태 사이의 PK 프로필의 차이는 본 발명의 기준을 충족시키는 투여 형태와 충족시키지 않는 투여 형태 사이의 차이를 규정할 수 있다.

상기 마지막 발견은 본원에서 입증된 바와 같이 개별 투여 형태에 대해 분명한 밀접한 시험관내/생체내 관계의 측면에서 특히 예기치 못한 것이다. 본원에서 설명되는 시험관내 시험에서 초기 시점 (약 2시간 이하) 및(또는) 초기 용해 속도 (약 20％ 이하의 용해율)의 데이타가 본 발명과 일치하는 PK 프로필을 나타낸다는 것은 놀라운 발견이다. 따라서, 시험관내 시험에서 2시간 시점에서 약 20％ 이하의 용해율을 보이는 프라미펙솔 조성물은 바람직한 생체내 PK 프로필을 강하게 나타내는 반면, 50％ 및 80％ 용해 시간은 상이하지 않지만 보다 신속한 초기 용해율을 보이는 조성물은 그렇지 않다.

본 발명의 상기 및 다른 특징, 잇점은 하기 상세한 설명으로부터 분명해질 것이다.

한 실시태양에서, 본 발명의 프라미펙솔 조성물은 (a) 평균 약 20％ 이하의 프라미펙솔이 표준 용해 시험에서 조성물 투입후 2시간 내에 용해되는 시험관내 방출 프로필 및 (b) 평균 20％ 흡수율에 도달하는 시간이 약 2시간을 초과하고(하거나) 평균 40％ 흡수율에 도달하는 시간이 약 4시간을 초과하는, 건강한 성인에게 단일 투여량 경구 투여 후의 생체내 프라미펙솔 흡수 프로필 중 적어도 하나를 보인다.

따라서, 특정 실시태양에서 조성물은 적어도 상기 (a)에 제시된 시험관내 시험을 충족시킨다.

또다른 특정 실시태양에서 조성물은 적어도 상기 (b)에 제시된 시험관내 시험을 충족시킨다.

시험관내 시험을 충족시키기 위해, 조성물에 초기에 포함된 평균 약 20％ 이하의 프라미펙솔은 USP 24에 따라 스핀들 회전 속도 100 rpm의 장치 1 및 37 ℃의 0.05M 인산염 완충액 (pH 6.8)의 용해 매질을 사용하여 수행한 용해 시험 또는 실질적으로 동등한 시험에서 투입후 2시간 내에 용해되어야 한다. 바람직하게는, 약 12％ 이하의 프라미펙솔은 상기 시험에서 1시간 내에 용해된다. 50％ 용해율에 도달하는 시간은 바람직하게는 적어도 약 4시간, 보다 바람직하게는 적어도 약 6시간이다. 80％ 용해율에 도달하는 시간은 바람직하게는 적어도 약 8시간, 보다 바람직하게는 적어도 약 12시간이다.

생체내 시험을 충족시키기 위해서, 건강한 성인 대상에서 단일 투여 PK 연구는 투여후 약 2시간의 시점에서 평균 흡수율이 20％에 도달하지 않고(않거나) 투여후 약 4시간의 시점에서 평균 흡수율이 40％에 도달하지 않는 흡수 프로필과 일치하는 데이타를 제공하여야 한다. 바람직하게는, 평균 40％ 흡수율에 도달하는 시간은 적어도 약 5시간, 보다 바람직하게는 적어도 약 6시간이다.

1일 1회 투여시에 조성물은 1일 3회 투여되는 즉시 방출 프라미펙솔 디히드로클로라이드 대조 제제, 예를 들어 Mirapex (등록상표) 정제의 동일한 1일 투여량과 실질적으로 동등한, AUC₀ _-48 또는 AUC_o _-∞로서 통상 표현되는 생체이용성을 보이는 것이 바람직하다. 본원 명세서에서, "실질적으로 동등한"은 상기 바람직한 조성물의 생체이용성이 대조 제제의 약 0.8 내지 약 1.25배임을 의미한다.

0.375 mg (프라미펙솔 디히드로클로라이드 모노히드레이트 동등물로서 표현됨)의 단일 투여량 투여 후에 조성물은 약 0.3 ng/ml을 초과하지 않는 프라미펙솔의 최대 혈장 농도 (C_max)를 보이는 것이 바람직하다. 보다 큰 투여량이 투여될 경우, C_max의 바람직한 상한은 그에 비례하여 더 크고, 프라미펙솔의 약동학은 4.5 mg의 1일 투여량까지는 투여량과 실질적으로 직선 관계에 있다고 공지되어 있다 (Wright et al. (1997), 상기 문헌).

단일 투여량 투여 후에 조성물은 적어도 약 6시간, 바람직하게는 적어도 약 8시간인 프라미펙솔 최대 혈장 농도 도달 시간 (T_max)을 보이는 것이 바람직하다.

조성물은 상기 정의된 바와 같이 대조 제제보다 실질적으로 크지 않은 변동 비율을 갖는 항정 상태 혈장 농도와 일치하는 PK 프로필을 보이는 것이 특히 바람직하다. 변동 비율 (FR)은 하기 식으로 정의된다.

FR = (C_max - C_min)/C_avg

상기 식에서, C_max, C_mim 및 C_avg는 각각 최대, 최소 및 평균 혈장 농도이다.

바람직하게는, 후보 조성물에 대해 상기 언급한 파라미터를 생성시키기 위해 사용된 PK 연구는 당업계에 일반적으로 허용되는 프로토콜에 따라 수행된다. 바람직하게는 적어도 6명, 보다 바람직하게는 적어도 8명, 가장 바람직하게는 적어도 10명의 대상을 연구에 등록하여 후보 조성물을 투여한다.

상기 언급한 시험관내 방출 및(또는) 생체내 PK 파라미터를 갖는 조성물은 다른 1일 1회 투여 형태에 비해 높은 C_max 및 짧은 T_max의 조합에 관련될 수 있는 바람직하지 않은 부작용을 야기할 가능성을 저하시킨다는 점에서 유리하다. 바람직하게는, 부작용 발생율은 1일 3회 투여 요법으로 투여되는 즉시 방출 투여 형태, 예를 들어 Mirapex (등록상표) 정제보다 크지 않다. 보다 바람직하게는, 부작용 발생율은 상기 즉시 방출 요법보다 훨씬 작다. 상기 잇점은 1일 투여량 증가와 함께 보다 현저해진다고 생각된다.

본 발명의 조성물은 치료 유효량의 1일 투여량의 프라미펙솔 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본원에서 언급되는 프라미펙솔 또는 다른 활성 제약제는 그의 라세미체, 에난티오머, 동질이상체, 수화물 및 용매화물을 포함함을 이해할 것이다. 프라미펙솔은 바람직하게는 그의 S-에난티오머, (S)-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로-6-(프로필아미노)-벤조티아졸의 형태로 사용된다.

프라미펙솔의 염, 특히 중등도 내지 높은 수용해도를 보이는 염을 사용하는 것이 바람직하다. 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-히드록시벤조산, 톨루엔술폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 안트라닐산, 타르타르산, 말레산, 말산, 시트르산, 이소시트르산, 숙신산, 아스코르브산, 락트산, 글리콜산, 글루콘산, 글루쿠론산, 피루브산, 옥살로아세트산, 푸마르산, 아스파르트산, 글루탐산, 스테아르산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 파모산, 판토텐산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 알겐산, β-히드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산을 사용하여 제조한 것을 포함한다.

프라미펙솔의 바람직한 염은 디히드로클로라이드염, 가장 바람직하게는 모노히드레이트의 형태이다.

본 발명에 유용한 프라미펙솔 및 디히드로클로라이드염을 포함하는 그의 염은 프라미펙솔에 관련된 특허 및 다른 문헌에 개시된 방법을 포함하여 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.

조성물은 경구 투여에 적합한 임의의 형태를 가질 수 있으나, 일반적으로 개 별 고체 투여 단위, 예를 들어 프라미펙솔 또는 그의 염이 고체 입자로 존재하는 정제 또는 캡슐로서 제제화되고, 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 제제화된다. 부형제는 부분적으로는 상기 정의된 바와 부합하는 방출 프로필 및(또는) PK 프로필을 제공하도록 선택된다.

본 발명의 조성물에 존재하는 프라미펙솔의 양은 한번에 투여되는 1 내지 작은 수, 예를 들어 1 내지 약 4의 투여 단위로 1일 투여량을 제공하기에 충분한 양이다. 바람직하게는, 전체 1일 투여량은 단일 투여 단위로 전달된다. 투여 단위당 약 0.1 내지 약 10 mg 또는 조성물의 약 0.05 중량％ 내지 약 5 중량％의 양이 일반적으로 적합할 것이다. 바람직하게는, 투여 단위당 약 0.2 내지 약 6 mg, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 약 5 mg의 프라미펙솔이 존재한다. 본원에서 고려되는 정제당 특정 양은 0.375, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 3.0 및 4.5 mg의 프라미펙솔 디히드로클로라이드 모노히드레이트를 포함한다.

프라미펙솔에 대해 선택되는 특정 제제는 본원에서 정의되는 방출 및(또는) PK 프로필을 달성하는 한 중요하지 않다. 상기 프로필은 하나 이상의 방출 개질 수단을 사용하여 달성할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물에 사용하기 적합한 방출 개질 수단은 프라미펙솔이 분산되는 중합체 매트릭스, 방출 조절층 또는 전체 투여 단위 또는 프라미펙솔 함유 입자, 과립, 비드 또는 투여 단위 내의 대역 주위를 둘러싸는 코팅 및 삼투압 펌프를 포함한다.

한 실시태양에서, 조성물은 친수성 중합체 및 전분을 포함하는 매트릭스에 분산된 프라미펙솔 또는 그의 염을 포함하는 정제 형태를 취한다. 바람직하게는, 전분의 인장강도는 정제를 대표하는 고체 비율, 예를 들어 약 0.75 내지 약 0.85, 특히 0.8에서 적어도 약 0.15 kN cm^-2이다.

본 발명의 실시태양에 따라 유용한 친수성 중합체는 전체로서 중합체에 친수성 특성을 부여하기 위해 친수성 치환체, 예를 들어 히드록시 및 카르복실기의 충분한 수 및 분포를 갖는 제약상 허용되는 중합체 물질이다. 적합한 친수성 중합체는 메틸셀룰로스, HPMC (히프로멜로스), 카르멜로스 나트륨 (나트륨 카르복시메틸셀룰로스) 및 카르보머 (폴리아크릴산)를 포함하고, 이로 제한되지 않는다. 상기 중합체 2 이상을 임의로 사용할 수 있다.

HPMC가 바람직한 친수성 중합체이다. 다양한 종류 및 등급의 HPMC를 이용할 수 있다. 한 실시태양에서, 바람직하게는 표준 약전, 예를 들어 USP 24에서 제시된 요건을 충족시키는 HPMC 타입 2208을 사용한다. HPMC 타입 2208은 19-24 중량％의 메톡시 및 4-12 중량％의 히드록시프로폭시 치환체를 포함한다. 특히 적합한 HPMC의 명목상 점도는 약 100 내지 약 10,000 mPa s이고, 예를 들어 적합한 HPMC 타입 2208은 명목상 점도가 약 4,000이고, 측정된 점도는 약 3,000 내지 약 5,600 mPa s이다. 상기 HPMC는 예를 들어 다우 케미칼 컴퍼니 (Dow Chemical Co.)로부터 Methocel (등록상표) K4MP로서 입수가능하고, 실질적으로 동등한 제품을 다른 제조사로부터 입수할 수 있다.

조성물 내의 친수성 중합체의 양은 선택된 특정 중합체, 활성 제약 물질 및 요구되는 지속 방출 프로필에 따라 결정된다. 그러나, 일반적으로 친수성 중합체 는 조성물의 약 20 중량％ 내지 약 70 중량％, 바람직하게는 약 30 중량％ 내지 약 60 중량％, 보다 바람직하게는 약 35 중량％ 내지 약 50 중량％의 양으로 포함된다. HPMC 타입 2208의 경우, 적합한 양은 일반적으로 조성물의 약 30 중량％ 내지 약 60 중량％, 바람직하게는 약 35 중량％ 내지 약 50 중량％, 예를 들어 약 40 중량％일 것이다.

특정 이론에 지지되지는 않지만, 친수성 중합체는 예를 들어 위장관에서 중합체의 점진적인 용해 또는 침식에 의해 프라미펙솔의 연장 또는 지속 방출을 제공하는 기능을 수행하는 것으로 생각된다.

본원에서 유용한 전분은 임의의 적합한 식물 공급원, 예를 들어 옥수수, 밀, 쌀, 타피오카, 감자 등에서 유래한 전분을 포함한다. 바람직한 전분은 예를 들어 적어도 약 20％, 보다 바람직하게는 적어도 약 25％의 아밀로스를 포함하는, 비교적 높은 아밀로스 대 아밀로펙틴의 비율을 갖는다. 특히 바람직한 것은 전분을 보다 유동가능하고 직접 압축가능하게 만들기 위해 처리된 개질 전분 타입인 전호화 전분이다. 부분적으로 또는 완전히 전호화된 전분을 사용할 수 있다.

특정 이론에 지지되지는 않지만, 본 발명의 실시태양의 조성물에서 전분의 1차 기능은 결합제인 것으로 생각된다. 본원에서 규정된 바람직한 인장강도 기준을 충족시키는 전분은 때로 본원에서 "초결합제"로서 언급된다.

본 발명의 실시태양의 조성물에서 전분의 양은 정제 제제에 통상 결합제로서 존재하는 것보다 일반적으로 더 크다. 적합한 양은 일반적으로 약 25 중량％ 내지 약 75 중량％이다. 바람직하게는, 전분의 양은 조성물의 약 40 중량％ 내지 약 70 중량％, 보다 바람직하게는 약 45 중량％ 내지 약 65 중량％, 예를 들어 약 50 중량이다.

전분 시료의 인장강도는 임의의 적합한 시험으로 측정할 수 있다. 예시적인 시험 과정은 본원에 참고로 포함된 문헌 [Hiestand ＆ Smith (1984), Powder Technology 38, 145-159, 및 Hiestand ＆ Smith (1991), International Journal ofPharmaceutics 67, 231-246]에 기재되어 있다.

사용될 수 있는 인장강도 시험 (본원에서 "3축 인장강도 시험"으로 언급됨)의 예는 전분 시료의 일련의 콤팩트의 제조 및 컴퓨터로 제어되는 다기능 정제 시험기 (MTT)를 사용한 콤팩트의 인장강도의 결정을 필요로 한다. 콤팩트는 일정 범위의 고체 비율을 갖는 콤팩트를 제공하기 위해 상이한 압축력을 사용하여 제조한다. 지속 방출 정제 제제는 일반적으로 약 0.8의 고체 비율을 갖기 때문에, 상기 고체 분율에 근접한 콤팩트를 제조하는 것이 유용하다.

전분 시료의 절대 밀도는 헬륨-공기 비중병을 사용하여 측정할 수 있다.

컴퓨터로 제어되는 3축 타정기를 사용하여 콤팩트를 제조한다. 펀치로부터의 전압 출력 및 타정기의 다이 로드 셀의 영점을 먼저 맞춘다. 펀치 및 다이는 스테아르산 마그네슘 분말로 윤활 처리하고, 다이 어셈블리를 프레스에 위치시킨다. 압축 및 탈압축 파라미터는 컴퓨터로 선택한다. 컴팩트화되는 전분의 요구되는 양을 칭량하여 다이 공간에 붓는다. 주걱을 사용하여 생성되는 분말 베드를 편평하게 만든다. 펀치를 다이에 삽입하고, 컴퓨터로 제어되는 압축/탈압축 사이클을 개시한다.

압축 단계 종료 직전에, LVDT로 측정한 콤팩트의 두께를 기록한다. 압축 단계 종료시에, 펀치 로드 셀의 전압에 의해 측정되는 최종 압축력을 기록한다.

탈압축 단계 종료시에, 펀치 및 다이 램을 원위치로 후퇴시킨다. 콤팩트를 다이로부터 분리하여 결함, 예를 들어 균열 또는 들러붙음을 조사한다. 균열은 탈압축 시간을 증가시킴으로써 감소시킬 수 있다. 콤팩트에 결함이 존재하지 않을 경우, 겉보기 밀도를 계산하기 위해 그의 길이, 폭, 두께 및 중량을 측정한다. 고체 비율은 절대 밀도를 겉보기 밀도로 나누어 계산한다.

인장강도 측정을 위한 MTT 제조시에, 적합한 소프트웨어 프로그램을 작동시킨다. 압반을 MTT의 로드 셀에 나사로 고정시키고, 인장강도 어셈블리를 압반 반대쪽의 MTT에 미끄러져 들어가게 한다. 로드 셀 시그날을 컴퓨터로 모니터링하고, 가능한 한 0에 근접한 양의 기준 전압을 제공하기 위해 시그날 컨디셔너 상의 0 오프셋을 조정한다. 약 15초의 시간 상수를 생성시키는 전방 속도를 선택한다 (일반적으로 선택되는 속도는 약 0.8 내지 약 1.2 mm s^-1일 것이다).

시험되는 콤팩트를 인장강도 어셈블리의 홀더에 배치한다. 모터는 컴퓨터를 통해 가동이 개시되어 콤팩트의 표면이 검출될 때까지 콤팩트를 향하여 압반을 이동시키고 콤팩트로부터 수 밀리미터 떨어진 지점에서 압반을 정지시킨다. 콤팩트에 인가된 힘을 기록하기 위해서 오실로스코프를 가동하고, 모터를 재가동시킨다. 압반은 시각 또는 청가에 의해 균열이 검출될 때까지 콤팩트 내로 이동시키고, 모터를 즉시 역회전시킨다.

피크 힘을 오실로스코프 궤적으로부터 기록한다. 인장강도는 적합한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 피크 힘으로부터 계산한다.

0.8 근처의 고체 비율 범위의 콤팩트를 사용하여 복수회 운전한 결과로부터, 데이타를 그래프로 표시하고, 0.8의 고체 비율에서 인장강도를 추정한다. 고체 비율 0.8에서의 인장강도가 약 0.15 kN cm^-2 이상일 경우, 전분 시료는 본 발명의 상기 실시태양에 따른 조성물 제조에 사용하기 적합한 것으로 평가한다.

본 발명자들은 제조시에 보다 실시가능한, 훨씬 단순한 시험을 사용하여 전분 시료의 인장강도를 평가하고, 특히 요구되는 지속 방출 정제를 대표하는 고체 비율에서 전분 시료의 인장강도가 적어도 약 0.15 kN cm^-2인지를 결정할 수 있음을 놀랍게도 밝혀내었다.

상기 시험에 따르면, 전분 시료의 콤팩트는 일정 범위의 압축력 하에 표준 자동화 타정기로 제조된다. 예를 들어, 적어도 약 4초의 체류 시간 동안 약 4 내지 약 16 kN (약 900 내지 약 3600 lbf)의 압축력에서 작동되는, 적합한 직경 (예를 들어, 300 mg 콤팩트의 경우 10/32 인치, 즉 약 0.7 cm)의 평면형 (flat-faced) 도구가 설치된 Carver 프레스 (예를 들어 Model 3888.1DT0000)는 만족스러운 결과를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 상기 콤팩트는 1000, 1500, 2000 및 3000 lbf (4.45, 6.67, 8.90 및 13.34 kN)에서 제조할 수 있다. 바람직하게는, 적어도 약 10초, 보다 바람직하게는 적어도 약 30초, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 60초의 체류 시간이 사용된다. 예를 들어, 90초의 체류 시간에서 만족스러운 결과를 얻을 수 있음이 밝혀졌다. 상기한 바와 같이, 예를 들어 헬륨-공기 비중병에 의해 측정된 겉보기 밀도 및 고체 비율, 절대 밀도를 계산하기 위해 각각의 콤팩트의 중량, 직경 및 두께를 정확하게 측정한다 (별법으로, 직경은 도구의 직경과 동일한 것으로 가정할 수 있다).

이어서, 이와 같이 제조한 각 콤팩트의 경도는 예를 들어 Key HT 500 경도 시험기를 사용하여 임의의 적합한 정제 경도 시험에 의해 결정된다. 경도는 콤팩트의 분쇄에 필요한 힘의 척도이고, 일반적으로 킬로폰드 (kp) 또는 Strong-Cobb 단위 (SCU)와 같은 단위로 표현된다. 약 10.2 kp 또는 약 14.4 SCU의 경도는 0.1 kN의 힘에 대응한다.

본 발명의 목적을 위해, 콤팩트의 분쇄 강도는 인장강도와 동등한 것으로 간주한다. 따라서, 인장강도 (σ_T, 단위 kN cm^-2)는 하기 식으로부터 계산할 수 있다.

σ_T = 2F/πDH

상기 식에서, F는 분쇄에 필요한 힘 (kN)이고, D는 콤팩트의 직경 (cm)이고, H는 콤팩트의 두께 (cm)이다. 예를 들어, 직경이 0.7 cm이고 두께가 0.4 cm이고 경도가 20 SCU (0.139 kN의 힘에 상당함)인 콤팩트의 계산된 인장강도는 0.316 kN cm^-2이다.

다음으로, 전분 시료의 인장강도와 고체 비율 사이의 관계를 확립한다. 이 것은 인장강도 및 고체 비율의 데이타를 그래프로 도식화함으로써 (고체 비율은 콤팩트의 제조 동안 압축력 증가와 함께 증가하는 경향이 있음) 또는 회귀 분석을 수행함으로써 실시할 수 있다. 상기 관계로부터, 표준화된 고체 비율값에서의 인장강도를 추정할 수 있다. 선택된 표준화된 값은 요구되는 지속 방출 정제의 고체 비율, 예를 들어 0.8을 나타내는 값이다.

콤팩트 물질이 전호화 전분인 경우, 바로 위에서 설명한 단일 시험에서 측정된 인장강도가 이전에 설명한, 당업계에 공지된, 예를 들어 문헌 [Hiestand ＆ Smith (1984), 상기 문헌]에 기재된 방법과 본질적으로 유사한 3축 인장강도 시험 방법에 의해 결정된 "진 (true)" 인장강도 측정치에 근접함이 놀랍게도 밝혀졌다.

또한, 본 발명의 시험 방법에서 긴 체류 시간 (예를 들어, 90초)은 매우 짧은 체류 시간 (예를 들어, 4초)보다 우수한 3축 인장강도와의 상호 관계를 제공하는 것으로 밝혀졌다 (하기 실시예 1 및 도 1 및 2 참조).

특히 바람직한 전분의 인장강도는 요구되는 지속 방출 정제의 고체 비율에서 적어도 약 0.175 kN cm^-2, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 0.2 kN cm^-2이다.

본 발명의 실시태양의 조성물에 사용하기 위한 바람직한 전분 종류인 상업적으로 입수가능한 전호화 전분 사이에는 인장강도에 큰 편차가 존재한다. 본원에서 확립된 인장강도 기준을 충족시키지 못하는 전호화 전분은 예를 들어 상기한 시험에 의한 시험을 실시하지 않으면 쉽게 확인되지 않는다. 상기 전호화 전분은 바로 아래에서 제시하는 문제 때문에 프라미펙솔의 지속 방출 매트릭스 정제 제제의 상 업적 규모의 제조에 일반적으로 부적합하다.

수용성 약물 또는 전구약물용 매트릭스로서 작용하는 전분 및 친수성 중합체를 포함하는 비코팅 정제, 또는 코팅 전의 정제 코어는 고속 타정 공정 동안 (정제를 용기에 충전하는 것을 포함한 모든 단계를 포함) 부가되는 기계적 스트레스에 의한 파쇄 및(또는) 마멸에 대해 견딜 수 있도록 특정한 최소 경도를 가질 필요가 있다. 허용가능한 최소 경도는 기계적 스트레스의 정도를 포함하여 많은 요인에 따라 결정될 것이지만, 일반적으로 적어도 약 20 SCU, 바람직하게는 적어도 약 22 SCU, 보다 바람직하게는 적어도 약 24 SCU (약 17 kp)이다.

경도는 타정기에 의해 인가되는 압축력 증가에 의해 증가할 수 있으나, 단지 특정 수준까지만 증가한다. 적어도 본원에서 설명하는 정제의 경우에, 특정 압축력 이상으로 압축력이 추가로 증가하여도 정제 경도는 추가로 거의 증가하지 않는다. 즉, 특정 전분/친수성 중합체/활성 물질 조성물의 압축에 의해 달성될 수 있는 최대 경도가 존재한다. 고속 타정 공정의 기계적 스트레스에 견디기에 부적당한 최대 경도를 제공하는 전분은 본 발명의 목적에 적합하지 않다. 도 3에 도시된 바와 같이, 특정 전호화 전분은 20 SCU 이하의 최대 경도를 제공하는 것으로 밝혀졌고, 이것은 낮은 인장강도 (90초의 체류 시간을 이용하여 본 발명의 시험 방법에 따라 0.1 kN cm^-2 이하)를 갖는 전분으로서 확인되었다.

인장강도가 작은 전분을 사용하여 적어도 약 20 SCU의 최대 경도를 달성할 수 있지만, 극히 높은 압축력의 사용에 의해서만 달성할 수 있다. 상기 힘의 필요 성은 속도 및 효율을 저하시키고, 타정 공정의 비용을 증가시키기 때문에 바람직하지 않다.

정제가 압축 후에 추가의 공정 단계, 특히 코팅 단계를 거칠 경우, 기계적 스트레스에 대한 노출이 크게 증가한다. 따라서, 바람직한 실시태양에 따르면, 본 발명의 지속 방출 정제는 추가로 코팅을 포함한다.

특히 수용성이 큰 염, 예를 들어 프라미펙솔 디히드로클로라이드의 경우, 친수성 중합체 매트릭스는 1일 1회 투여를 가능하게 하기에 충분히 긴 기간의 지속 방출을 제공하기에는 종종 부적합하다. 상기 염은 수성 매질, 예를 들어 위장관액에 접촉될 때 친수성 매트릭스로부터 쉽게 용해되는 것으로 생각된다. 따라서, 정제 주위에 방출 조절 코팅을 제공함으로써 약물 방출의 과정을 추가로 느리게 하는 것이 바람직하다. 상기 코팅은 일반적으로 소수성 또는 수불용성 중합체 성분, 예를 들어 에틸셀룰로스를 친수성 또는 수용성 공극 형성 성분, 예를 들어 HPMC와 함께 포함한다.

정제의 대표적인 고체 비율 (예를 들어, 약 0.75 내지 약 0.85)에서 인장강도가 적어도 약 0.15 kN cm^-2, 바람직하게는 적어도 약 0.175 kN cm^-2, 보다 바람직하게는 적어도 약 0.2 kN cm^-2인 전분이 사용될 경우, 조성물은 정제를 방출 조절층으로 코팅하는 단계를 포함하는 고속 타정 조작에 특히 적합한 것으로 밝혀졌다.

방출 코팅층의 성분으로서 에틸셀룰로스 및 HPMC에 대한 대체물은 다른 셀룰로스계 중합체 (예를 들어, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 셀룰로스 에스테르, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 등), 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈, 아크릴산 및 메타크릴산과 그의 에스테르의 중합체 및 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 카라기난 (carrageenan) 및 다른 검 등을 포함한다.

방출 조절층은 존재하는 경우 일반적으로 전체로서 정제 중량의 약 1％ 내지 약 15％, 바람직하게는 약 2.5％ 내지 약 10％를 구성한다. 바람직하게는 에틸셀룰로스를 포함하는 소수성 또는 수불용성 성분은 일반적으로 전체로서 정제 중량의 약 1％ 내지 약 10％, 바람직하게는 약 2％ 내지 약 7％를 구성한다. 바람직하게는 HPMC를 포함하는 공극 형성 성분은 일반적으로 수불용성 또는 소수성 성분의 중량의 약 5％ 내지 약 50％, 바람직하게는 약 10％ 내지 약 40％의 양으로 존재한다.

코팅은 존재하는 경우 임의로 부가적인 제약상 허용되는 부형제, 예를 들어 가소화제, 염료 등을 함유할 수 있다.

예시적으로, 정제 코어의 중량 (즉, 코팅을 제외한 정제 중량)의 약 2.5％ 내지 약 5％의 양의 방출 조절층은 에틸셀룰로스계 물질 (예를 들어, Surelease (등록상표), 컬러콘 (Colorcon) 제품) 및 HPMC계 공극 형성 물질 (예를 들어, Opadry (등록상표), 컬러콘 제품)을 약 3:1 내지 약 4:1의 중량비로 포함한다.

방출 조절층 또는 코팅은 프라미펙솔의 방출 속도의 최적 조절을 제공하도록 가능한 한 균일한 두께로 적용되어야 한다.

별법으로 또는 추가로, 본 발명의 지속 방출 정제는 비기능성 (nonfunctional) 코팅을 포함한다. 비기능성 코팅은 중합체 성분, 예를 들어 HPMC를 임의로 다른 성분, 예를 들어 하나 이상의 가소화제, 착색제 등과 함께 포함할 수 있다. 본원에서 용어 "비기능성"은 정제의 방출 특성에 실질적으로 영향을 끼치지 않는 것을 의미하며, 코팅이 유용한 목적을 수행하지 않는다는 것을 의미하도록 해석되어서는 안된다. 예를 들어, 상기 코팅은 정제에 구별되는 외관을 부여하고, 포장 및 운송하는 동안 마멸에 대한 보호를 제공하며, 삼킴의 용이함을 개선시키고(거나) 다른 잇점을 가질 수 있다. 비기능성 코팅은 정제를 완전히 덮기에 충분한 양으로 적용되어야 한다. 일반적으로 전체로서 정제 중량의 약 1％ 내지 약 10％, 보다 일반적으로 약 2.5％ 내지 약 5％의 양이 적합한 것으로 밝혀질 것이다.

본 실시태양의 비코팅 정제 및 코팅된 정제의 코어는 임의로 상기한 전분 및 친수성 중합체 성분에 추가로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 상기 부형제는 비제한적으로 활택제 및 윤활제를 포함한다. 당업계에 공지된 다른 통상의 부형제도 또한 포함될 수 있다.

활택제는 타정에 앞서 및 타정 동안 분말 유동성을 개선시키고 케이킹 (caking)을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 적합한 활택제는 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 트리실리케이트, 셀룰로스 분말, 전분, 탈크, 삼염기성 인산칼슘 등을 포함한다. 한 실시태양에서, 콜로이드성 이산화규소는 활택제로서 정제 중량의 약 2％ 이하, 바람직하게는 약 0.2％ 내지 약 0.6％의 양으로 포함된다.

윤활제는 예를 들어 상부 펀치의 면 ("피킹 (picking)") 또는 하부 펀치의 면 ("스티킹 (sticking)")에 부착하는 것을 방지함으로써 정제가 형성되는 장치로부터 정제의 방출을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 카놀라 오일, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 산화마그네슘, 광유, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 벤조산나트륨, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크, 수소화 식물성 오일, 스테아르산 아연 등을 포함한다. 한 실시태양에서, 스테아르산 마그네슘은 윤활제로서 정제 중량의 약 0.1％ 내지 약 1.5％, 바람직하게는 약 0.3％ 내지 약 1％의 양으로 포함된다.

정제는 임의의 적합한 크기와 형태, 예를 들어 원형, 타원형, 다각형 또는 베개형일 수 있고, 임의로 비기능성 표면 표지를 갖는다. 특히 코팅된 정제의 경우, 바람직하게는 전체를 삼키도록 설계되며 따라서 일반적으로 파괴값이 제공되지 않는다. 본 발명의 투여 단위 조성물은 예를 들어 용량 및 투여 정보, 금기, 주의, 약물 상호작용 및 유해 반응과 같은 부속 정보를 제공하는 포장 내부 설명서와 함께 용기 내에 포장될 수 있다.

도파민 D₂ 수용체 아고니스트가 처방되는 질환 또는 질병 환자의 치료 방법을 또한 제공하며, 상기 방법은 치료 유효량의 프라미펙솔 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 경구 전달가능 제약 조성물을 환자에게 1일 1회 이하로 경구 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은

(a) 조성물을 본원에 규정한 표준 용해 시험에 투입한 후 약 20％ 이하의 프 라미펙솔이 2시간 이내에 용해되는 시험관내 방출 프로필; 및

(b) 평균 20％ 흡수율에 도달하는 시간이 약 2시간을 초과하고(하거나) 평균 40％ 흡수율에 도달하는 시간이 약 4시간을 초과하는, 건강한 성인에게 단일 투여량 투여 후의 생체내 프라미펙솔 흡수 프로필

중의 적어도 하나를 보인다.

상기 방법은 질환 또는 질병이 파킨슨병 또는 그와 관련된 합병증인 경우 특히 유용하다.

프라미펙솔의 적합한 1일 투여량은 프라미펙솔 디히드로클로라이드 모노히드레이트로서 표시되어 0.375, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 3.0 및 4.5 mg을 포함한다.

실시예

실시예 1

표 1에 나타낸 조성을 갖는 프라미펙솔 디히드로클로라이드 지속 방출 정제를 제조하였다.

실시예 1의 프라미펙솔 디히드로클로라이드 정제의 조성

성분	양 (mg)
프라미펙솔 디히드로클로라이드 모노히드레이트	0.375	0.75	1.5	3.0	4.5	0.375	0.375	4.5
HPMC 타입 2208, 4000 mPa s	140.0	140.0	140.0	140.0	140.0	70.0	157.5	157.5
전호화 전분	206.5	206.1	205.4	203.9	202.4	101.5	189.0	184.9
콜로이드성 이산화규소	1.4	1.4	1.4	1.4	1.4	1.4	1.4	1.4
스테아르산 마그네슘	1.75	1.75	1.75	1.75	1.75	1.75	1.75	1.75
총	350	350	350	350	350	175	350	350

윤활제 (스테아르산 마그네슘)를 제외한 모든 성분을 덩어리를 제거하기 위해 체질하고 24 rpm으로 작동하는 저전단 혼합기 내에서 10-30분 동안 완전히 블렌딩하였다. 이어서 윤활제를 혼합기 내로 체질하고, 물질을 추가 2-5분 동안 블렌딩하였다. 생성된 윤활제 첨가된 혼합물을 Kilian S100 타정기를 사용하여 350 mg 베개형 정제로 압착시켰다.

실시예 2

표 2에 나타낸 조성을 갖는 프라미펙솔 디히드로클로라이드의 코팅된 지속 방출 정제를 제조하였다.

실시예 2의 코팅된 정제의 조성

성분	양 (mg)
프라미펙솔 디히드로클로라이드 모노히드레이트	0.375
HPMC 타입 2208, 4000 mPa s	140.0
전호화 전분	206.5
콜로이드성 이산화규소	1.4
스테아르산 마그네슘	1.75
총 코어	350
에틸셀룰로스계 코팅 물질 (Surelease(등록상표))	7.88
HPMC계 코팅 물질 (Opadry(등록상표))	2.63
총 코팅	10.5

정제 코어는 정확하게 실시예 1에서와 같이 제조하였다. 코팅 용액은 다음과 같이 제조하였다. Opadry(등록상표) HPMC계 물질을 6.004 g의 양으로 106.682 g의 물에 첨가하고 45분 동안 혼합하여 HPMC 혼합물을 제공하였다. 이어서, 72.045 g의 Surelease(등록상표) 에틸셀룰로스계 물질을 HPMC 혼합물에 첨가하고 추가로 30분 동안 혼합하여 코팅 용액을 제공하였다.

코팅 용액을 정제 코어에 3％ 중량 증가를 제공하는 양으로 적용하였다. 생성된 코팅된 정제를 12 인치 (약 30 cm) Vector LCDS 또는 24 인치 (약 60 cm) Thomas Accela-Coata 코팅 팬을 사용하여 약 15분 동안 적어도 약 70℃의 베드 온도에서 경화시켰다. 경화시킨 후, 온도를 약 8분에 걸쳐 약 45℃의 배출 온도까지 하강시켰다.

실시예 3

표 3에 나타낸 조성을 갖는 프라미펙솔 디히드로클로라이드의 코팅된 지속 방출 정제를 제조하였다.

실시예 3의 코팅된 정제의 조성

성분	양 (mg)
프라미펙솔 디히드로클로라이드 모노히드레이트	0.375
HPMC 타입 2208, 4000 mPa s	140.0
전호화 전분	206.5
콜로이드성 이산화규소	1.4
스테아르산 마그네슘	1.75
총 코어	350
에틸셀룰로스계 코팅 물질 (Surelease(등록상표))	8.4
HPMC계 코팅 물질 (Opadry(등록상표))	2.1
총 코팅	10.5

정제 코어는 정확하게 실시예 1에서와 같이 제조하였다. 코팅 용액은 다음과 같이 제조하였다. Opadry(등록상표) HPMC계 물질을 4.801 g의 양으로 103.041 g의 물에 첨가하고 45분 동안 혼합하여 HPMC 혼합물을 제공하였다. 이어서, 76.819 g의 Surelease(등록상표) 에틸셀룰로스계 물질을 HPMC 혼합물에 첨가하고 추가로 30분 동안 혼합하여 코팅 용액을 제공하였다.

3％ 중량 증가까지의 코팅 및 코팅된 정제의 경화는 정확하게 실시예 2에서와 같이 수행하였다.

실시예 4

표 4에 나타낸 조성을 갖는 프라미펙솔 디히드로클로라이드의 코팅된 지속 방출 정제를 제조하였다.

실시예 4의 코팅된 정제의 조성

성분	양 (mg)
프라미펙솔 디히드로클로라이드 모노히드레이트	0.375
HPMC 타입 2208, 4000 mPa s	140.0
전호화 전분	206.5
콜로이드성 이산화규소	1.4
스테아르산 마그네슘	1.75
총 코어	350
에틸셀룰로스계 코팅 물질 (Surelease(등록상표))	13.13
HPMC계 코팅 물질 (Opadry(등록상표))	4.38
총 코팅	17.5

정제 코어는 정확하게 실시예 1에서와 같이 제조하였다. 코팅 용액은 다음과 같이 제조하였다. Opadry(등록상표) HPMC계 물질을 10.003 g의 양으로 177.737 g의 물에 첨가하고 45분 동안 혼합하여 HPMC 혼합물을 제공하였다. 이어서, 120.03 g의 Surelease(등록상표) 에틸셀룰로스계 물질을 HPMC 혼합물에 첨가하고 추가로 30분 동안 혼합하여 코팅 용액을 제공하였다.

3％ 중량 증가까지의 코팅 및 코팅된 정제의 경화는 정확하게 실시예 2에서와 같이 수행하였다. 상기 제1 경화 단계 이후, 코팅을 반복하여 약 5％의 총 정제 중량 증가를 제공한 후, 약 15분 동안 적어도 약 70℃의 베드 온도에서 경화시켰다. 경화시킨 후, 온도를 약 8분에 걸쳐 약 45℃의 배출 온도까지 하강시켰다.

실시예 5

표 5에 나타낸 조성을 갖는 프라미펙솔 디히드로클로라이드의 코팅된 지속 방출 정제를 제조하였다.

실시예 5의 코팅된 정제의 조성

성분	양 (mg)
프라미펙솔 디히드로클로라이드 모노히드레이트	0.375
HPMC 타입 2208, 4000 mPa s	140.0
전호화 전분	206.5
콜로이드성 이산화규소	1.4
스테아르산 마그네슘	1.75
총 코어	350
에틸셀룰로스계 코팅 물질 (Surelease(등록상표))	14.0
HPMC계 코팅 물질 (Opadry(등록상표))	3.5
총 코팅	17.5

정제 코어는 정확하게 실시예 1에서와 같이 제조하였다. 코팅 용액은 다음과 같이 제조하였다. Opadry(등록상표) HPMC계 물질을 8.002 g의 양으로 171.735 g의 물에 첨가하고 45분 동안 혼합하여 HPMC 혼합물을 제공하였다. 이어서, 128.032 g의 Surelease(등록상표) 에틸셀룰로스계 물질을 HPMC 혼합물에 첨가하고 추가로 30분 동안 혼합하여 코팅 용액을 제공하였다.

5％ 총 중량 증가까지의 코팅 및 코팅된 정제의 경화는 정확하게 실시예 2에서와 같이 수행하였다.

실시예 6

실시예 1, 2 및 5의 각각의 프라미펙솔 디히드로클로라이드 정제의 용해 프로필을 다음 조건 하에 표준 시험관내 USP 용해 분석으로 평가하였다. USP 장치 1을 사용하여 용해 매질 (900 ml의 0.05M 인산염 완충액, pH 6.8)을 100 rpm의 스핀들 회전 속도 및 37℃의 온도에서 교반하였다.

데이타를 도 1에 나타낸다. 실시예 1의 비코팅 정제 및 25％ 공극 형성제를 포함하는 3％ 코팅을 갖는 실시예 2의 정제는 매우 유사한 전체 용해 프로필을 보였다. 그러나, 정밀 검사에서, 실시예 1의 비코팅 정제가 보다 빠른 초기 용해를 보여, 1시간 및 2시간 샘플링 시간에서 용해율 (％)은 실시예 2의 코팅된 정제의 경우보다 더 컸던 것을 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 1시간에서 실시예 2의 코팅된 정제는 11％의 용해율만을 보인 반면, 실시예 1의 비코팅 정제는 15％의 용해율을 보였다. 유사하게, 2시간에서 실시예 2의 코팅된 정제는 20％ 이하의 용해율을 보인 반면, 실시예 1의 비코팅 정제는 24％의 용해율을 보였다.

20％ 공극 형성제를 포함하는 5％ 코팅을 갖는 실시예 5의 정제의 용해율은 실시예 1의 정제 또는 실시예 2의 정제보다 훨씬 더 느린 용해 프로필을 보였다.

실시예 7

즉시 방출 (IR) 프라미펙솔 디히드로클로라이드 정제를 사용한 대조 치료와 비교함으로써 실시예 1, 2 및 5의 지속 방출 또는 지연 방출 (XR) 정제로서 제제화된 프라미펙솔의 생체이용성을 평가하고, 흡수 프로필이 상기 지연 방출 정제에서와 같이 변경될 때 프라미펙솔의 안전성을 평가하기 위해 건강한 지원자에게 생체내 연구를 수행하였다.

방법

오픈-라벨 (open-label), 4-웨이 (way), 무작위 교차 설계를 따른 연구를 18 내지 55세의 건강한 남자 및 여자에서 수행하였다. 피험자들은 연구 과정 동안 4가지 치료를 각각 받았으며, 이는 단일 센터에서 수행하였다. 총 12명을 참여시켰다. 피험자들은 밤새 단식시킨 후, 0.375 mg 경구 투여량의 프라미펙솔 디히드로클로라이드 모노히드레이트를 투여받았다. Mirapex (등록상표) 정제로서 제공된 IR 제제의 경우, 각각 3개의 균등하게 분할된 투여량 0.125 mg을 아침에 시작하여 8시간 간격으로 제공하였다. 실시예 1, 2 및 5의 XR 제제의 경우에, 단일 0.375 mg 정제를 아침에 제공하였다. PK 평가를 위해 48시간에 걸쳐 일련의 혈액 시료를 채취하였다. 동일한 48시간 동안 유해 사건을 기록하였다.

혈장 프라미펙솔 농도는 분석 범위 0.05-15 ng/ml에 걸쳐 인정된 HPLC-MS/MS 방법에 의해 정량하였다. 모든 수행은 검정 표준품 및 품질 대조물에 대한 생물분석적 허용 기준을 충족하였다. 모든 시료 농도는 정량 한계 내에 있으므로 시료는 분석 이전에 희석하지 않았다.

프라미펙솔에 대한 PK 파라미터는 인나페이스(Innaphase)의 비선형 회귀 프로그램인 Kinetica를 사용하여 비-컴파트먼트식 방법에 의해 측정하였다. 개별 혈장 농도 데이타 및 각 피험자로부터 실제 혈액 샘플링 시점을 분석에 이용하였다. 초기 시점에서 정량 하한 미만의 혈장 농도는 0으로 설정한 한편, 종점상에서의 혈장 농도는 분석에서 제외시켰다.

생체내 프라미펙솔 흡수 데이타는 Kinetica 프로그램을 이용하여 데콘볼루션 루틴 (deconvolution routine)에 의해 유도하였다. 상기 분석을 수행하기 위해, 대조 치료로부터의 프라미펙솔 데이타의 피트 (fit)를 먼저 1차 흡수를 갖는 1-컴파트먼트 개방 PK 배치 모델로 만들었다. 상기 피트에 기초하여, 혈장 프라미펙솔 농도를 0.375 mg 정맥 볼러스 투여량의 프라미펙솔에 대해 모의시험하였다. 상기 모의시험한 프라미펙솔 농도를 데콘볼루션 루틴에 사용하였다.

각각의 프라미펙솔 XR 제제에 대한 시험관내/생체내 상관관계는 시험관내 용해의 함수로서 생체내 흡수율의 선형 관계를 평가함으로써 검사하였다.

반복된 매일 투여로부터 일어나는 평균 정상 상태 농도의 예측은 개별 피험자의 관찰된 농도/시간 데이타로부터 매시간 농도의 내삽에 의해, 이어서 투여 제6일 동안 농도를 추정하는 중첩 (superposition) 원리에 의해 수행하였다. 예전에 보고된 값과 일치하는, 상기 연구로부터 얻은 반감기의 추정치는 정상 상태가 제4일에 도달될 것임을 나타낸다. 상기 과정 동안 정상 상태 파라미터 T_max, C_max, C_min, AUC_0-τ, C_avg (AUC₀ _-24/τ로서 계산됨) 및 FR (변동 비율, (C_max-C_min)/C_avg로서 계산됨)도 또한 추정하였다.

결과

참여한 12명의 피험자 중에서, 10명이 연구를 완료하였다. 2명의 피험자는 대조 치료를 받기 이전에 탈락되었고, 따라서 이들의 데이타는 PK 분석에 포함시키지 않았다.

48시간 평가 기간에 걸친 평균 혈장 프라미펙솔 농도를 도 2에 나타냈다. 개별 피험자 데이타로부터 유도된 PK 추정치를 표 6에 제공한다.

PK 파라미터 (평균 ±표준 편차)

파라미터	IR 정제 (Mirapex(등록상표))	XR 정제
파라미터	IR 정제 (Mirapex(등록상표))	실시예 1	실시예 2	실시예 5
AUC₀ _-∽ (ng.h/ml)	9.93 ±3.05	9.05 ±3.24	9.66 ±2.91	8.91 ±4.15
AUC₀ _-48 (ng.h/ml)	8.60 ±2.63	7.76 ±2.83	7.60 ±2.00	7.07 ±2.77
C_max (ng/ml)	0.433 ±0.083^*	0.332 ±0.076	0.282 ±0.069	0.242 ±0.062
T_max (h)	15.9 ±3.4^*	6.2 ±2.0	12.0 ±5.3	15.6 ±6.2
T₁ _/2 (h)	9.1 ±2.6	11.4 ±4.1	11.9 ±2.8	12.1 ±6.0
* 세번째 0.125 mg 정제 투여후 도달됨

XR 정제에 대한 평균 누적 흡수 데이타 (24시간까지)를 실시예 6로부터의 상응하는 시험관내 용해 데이타와 함께 표 7에 나타냈다.

XR 정제에 대한 시험관내 용해 및 생체내 흡수 데이타

시간 (h)	실시예 1		실시예 2		실시예 5
시간 (h)	용해율 (％) (시험관내)	흡수율 (％) (생체내)	용해율 (％) (시험관내)	흡수율 (％) (생체내)	용해율 (％) (시험관내)	흡수율 (％) (생체내)
0	0	0.0	0	0.0	0	0.0
1	15	10.6	11	3.3	2	0.0
2	24	21.1	20	13.2	7	0.5
4	36	43.2	34	30.0	20	15.0
6	47	52.3	46	39.4	31	23.9
8	55	57.8	55	45.6	41	29.6
12	69	68.6	70	57.1	56	41.6
16	79	75.5	80	67.4	69	51.1
24	90	83.6	92	83.2	85	64.8

표 7의 데이타로부터 유도된 시험관내/생체내 상관관계 플롯을 각각 실시예 1, 2 및 5의 XR 정제에 대해 도 3-5에 나타냈다.

예측된 정상 상태 농도로부터 계산된 추정 PK 파라미터를 표 8에 제시한다.

추정 정상 상태 PK 파라미터 (평균 ±표준 편차)

파라미터	IR 정제 (Mirapex(등록상표))	XR 정제
파라미터	IR 정제 (Mirapex(등록상표))	실시예 1	실시예 2	실시예 5
T_max (h)		5.4 ±1.9	5.6 ±1.3	8.0 ±2.8
C_max (ng/ml)	0.53 ±0.13	0.49 ±0.15	0.48 ±0.14	0.41 ±0.14
C_min (ng/ml)	0.29 ±0.14	0.22 ±0.12	0.27 ±0.11	0.25 ±0.15
C_avg (ng/ml)	0.40 ±0.13	0.36 ±0.14	0.38 ±0.12	0.34 ±0.15
AUC₀ _-τ(ng.h/ml)	9.63 ±3.12	8.66 ±3.29	9.00 ±2.92	8.06 ±3.52
FR	0.66 ±0.22	0.87 ±0.31	0.61 ±0.18	0.62 ±0.45

연구로부터 탈락된 피험자는 심각하지 않은 유해 사건, 즉 기립성 저혈압을 겪었다. 두 피험자 모두 상기 유해 사건이 발생할 때 실시예 1의 XR 정제를 사용하는 치료를 받았다.

심각하지 않은 유해 사건을 연구에서 기록하였다. 가장 빈번하게 기록된 사건은 기립성 저혈압이었지만, 그 중 2명을 제외한 모두는 일시성인 것으로 간주되었다. 각 치료에 대해 기록된 개별적인 심각하지 않은 유해 사건의 횟수를 표 9에 제시하였다.

기록된 심각하지 않은 유해 사건의 횟수

	IR 정제 (Mirapex(등록상표))	XR 정제
	IR 정제 (Mirapex(등록상표))	실시예 1	실시예 2	실시예 5
피험자 수	10	12	11	10
모든 사건	9	17	8	5
기립성 저혈압	1	5	2	1

논의

도 2에 나타낸 평균 혈장 프라미펙솔 농도 프로필은 실시예 1, 2 및 5의 정제가 IR 정제에 비해 프라미펙솔의 방출을 효과적으로 지연시켰음을 명백히 보여준다. 실시예 1 및 2의 XR 정제는 흡수 개시를 약 1시간 지체시킨 반면, 실시예 5의 XR 정제 투여후 약 3시간까지 정량가능한 수준의 프라미펙솔이 관찰되지 않았다.

표 6에 제시된 유도된 PK 파라미터, 특히 C_max 및 T_max 데이타는 XR 정제 중에서 실시예 1의 정제가 가장 빠른 흡수를 보이고 실시예 5의 정제는 가장 느린 흡수를 보이며, 실시예 2의 정제는 중간 정도인 것을 나타낸다.

실시예 1의 정제와 연관된 심각하지 않은 유해 사건의 비교적 높은 발생률은 비교적 높은 C_max를 일으키는, 상기 제제로부터의 프라미펙솔의 비교적 신속한 방출이 상기 제제의 안전 프로필에 불리하다는 것을 제안한다. 한편, 실시예 2 및 5의 정제는 적어도 1일 3회 투여된 IR 정제만큼 유리한 안전 프로필을 보인다. 표 8에 나타낸 바와 같이, 예측된 변동 비율도 또한 실시예 1의 정제에 대해 최대였다.

도 3-5에 도시된 바와 같이, 강한 시험관내/생체내 상관관계가 각 제제 내에서 확립되었다. 그러나, 놀랍게도, 시험관내 용해 데이타는 상기 지적한 바와 같이 최초 샘플링 시간에서를 제외하고는 실시예 1의 비코팅 정제를 실시예 2의 코팅된 정제로부터 명백하게 구분하지 않았다.

본 발명에 따르면 경구 투여에 적합한 프라미펙솔의 1일 1회 투여 형태로서, 프라미펙솔 즉시 방출 정제의 1일 3회 투여 요법보다 부작용이 크지 않은 투여 형태를 제공할 수 있다.

Claims

(a) 0.05 내지 5 중량%의 프라미펙솔 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및

(b) 20 내지 70 중량%의 친수성 중합체 및 25 내지 75 중량%의 전분을 포함하는 방출 개질 수단을 포함하며,

(i) 평균 약 20％ 이하의 프라미펙솔이 표준 용해 시험에서 조성물 투입후 2시간 내에 용해되는 시험관내 방출 프로필, 및

(ii) 건강한 성인에게 단일 투여량 경구 투여 후 평균 20％ 흡수율에 도달하는 시간이 약 2시간을 초과하고(하거나) 평균 40％ 흡수율에 도달하는 시간이 약 4시간을 초과하는 생체내 프라미펙솔 흡수 프로필

중 적어도 하나를 보이는, 경구 전달가능 제약 조성물.