MXPA05000980A - Forma de dosificacion de pramipexol en una dosis unica diaria. - Google Patents

Abstract

Una composicion farmaceutica administrable oralmente que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de pramipexol o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable presentando dicha composicion al menos (a) un perfil de liberacion in vitro en donde la cantidad no era mas de aproximadamente 20% de pramipexol se disolvia durante las 2 horas despues de la colocacion de la composicion en un ensayo de disolucion convencional; y (b) un perfil de absorcion de pramipexo! in vivo despues de la administracion oral de dosis unica a humanos adultos sanos en el que el tiempo para alcanzar una media de 20% de absorcion es mayor que aproximadamente 2 horas y/o el tiempo para alcanzar una media de 40% de absorcion es mayor que aproximadamente. 4 horas. La composicion es util para administrarse via oral, no mas de una vez al dia, a un sujeto que tiene una condicion o trastorno por lo que es indicado un agonista .del receptor de la dopamina.

Description

FORMA DE DOSIFICACIÓN DE PRAMIPEXOL EN UNA DOSIS ÚNICA DIARIA . CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas del agonista receptor de la dopamina pramipexol y más particularmente a formas de dosificación de liberación prolongada adecuadas para administración de pramipexol en una dosis única diaria . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El pramipexol (I) es un agonista del receptor D2 de la dopamina útil en el tratamiento de enfermedad de Parkinson. El pramipexol y su sal de dihidrocloruro están disponibles comercialmente como comprimidos Mirapex®, de Pharmacia & Upjohn. Estos son comprimidos de liberación inmediata en concentraciones de 0,125 mg, 0,25 mg, 1 ,0 mg y 1 ,5 mg, diseñados para la administración oral de un solo comprimido tres veces al día para proporcionar una dosis diaria de 0,375 a 4,5 mg. Véase Physicians' Desk Reference, 57a edición (2.003), 2.765-2.772. Las dosis en este texto se expresan en cantidades de dihidrocloruro de pramipexol monohidrato a menos que se especifique de otra manera; 1 ,0 mg de dihidrocloruro de pramipexol monohidrato es equivalente a aproximadamente 0,7 mg de pramipexol base.

Un régimen de dosificación de tres veces al día para comprimidos de liberación inmediata de dihidrocloruro de pramipexol se tolera bien, pero la adhesión al tratamiento del paciente mejoraría mucho si fuera posible un régimen de una dosis única diaria. A este respecto se notará que la indicación principal para el fármaco, la enfermedad de Parkinson, es un mal que se vuelve más frecuente con el avance de la edad y a menudo está acompañado por pérdida de memoria. Un régimen de una dosis única diaria seria especialmente útil para mejorar la adhesión del paciente al tratamiento entre los pacientes de mayor edad. Como otros fármacos contra la enfermedad de Parkinson, el pramipexol tiene potencial para producir efectos colaterales no deseables. Se ha informado de efectos colaterales del pramipexol que incluyen hipotensión ortostática cuya incidencia está relacionada con la dosis. También hay información de sujetos que experimentan aumento de somnolencia, en particular "ataques de sueño" por medicación con pramipexol. Tales ataques suponen que un sujeto caiga dormido mientras está ocupado en actividades de la vida diaria, incluyendo la operación de un vehículo a motor, produciendo algunas veces accidentes. El desarrollo de una nueva forma de dosificación en una dosis única diaria de pramipexol debe tener en cuenta el potencial para producir tales efectos colaterales, de manera que la forma de dosificación, administrada una vez al día, pueda tolerarse al menos tan bien como la presente formulación en comprimidos de liberación inmediata administrados tres veces al día. Un objetivo de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación de pramipexol en una dosis única diaria adecuada para administración oral. Un objetivo adicional es proporcionar tal forma de dosificación que tenga potencial de efectos colaterales no mayores que un régimen de tres veces al día de comprimidos de liberación inmediata de pramipexol. Es todavía un objetivo adicional identificar un perfil de liberación in vitro que pueda ser característico de una forma de dosificación de una dosis única diaria de pramipexol. Todavía es otro objetivo adicional identificar un perfil farmacocinético (denominado generalmente PK por sus iniciales en inglés: D_harmacokinetic) in vivo que pueda ser consistente con una eficacia terapeútica buena sin producir una incidencia o severidad inaceptable de efectos colaterales. Es todavía un objetivo adicional proporcionar formas de dosificación ejemplares que presenten tal liberación in vitro y/o perfil PK in vivo. En la bibliografía se han descrito formulaciones de liberación prolongada de muchos fármacos. Por ejemplo, la patente estadounidense N° 6.197.339 describe un comprimido de liberación prolongada que comprende (Z)-2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-il]-quinolin-2(1 H)-ona (1 :1 ) (el agonista del receptor D2 de dopamina maleato de sumanirol) en una matriz que comprende hidroxipropilmetilceluiosa (HPMC) y almidón. Se describe que el comprimido es útil para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Los almidones descritos en este texto como útiles incluyen almidón pregelatinizado. La patente estadounidense N° 5.458.887 describe un comprimido de liberación controlada que comprende un núcleo osmótico que consta de un fármaco en mezcla con un componente que se hincha con el agua, tal como HPMC u óxido de polietileno, y un revestimiento que comprende un polímero resistente al agua y una cantidad menor de un compuesto soluble en agua que actúa como formador de poros. Con la formación de poros en el revestimiento por disolución del compuesto soluble en agua, se dice que el agente hinchable con el agua expande el núcleo y proporciona una superficie rica en fármaco en contacto con el fluido gastrointestinal. La patente estadounidense N° 5.656.296 describe una formulación de liberación prolongada con control doble que comprende un fármaco y un excipiente de bajo punto de fusión y una capa de revestimiento sobre el núcleo que comprende un polímero insoluble en agua independiente del pH y un polímero soluble en agua que forma una película. La solicitud de patente europea N° EP0933079 describe un almidón del que se dice que es adecuado para preparar comprimidos que tienen alta dureza, siendo todavía capaces de desintegración rápida en un medio acuoso. La resistencia a la rotura de los comprimidos terminados se calcula a partir de la durreza.

Hubble et al. (1.995), Clinical Neuropharmacology 18 (4), 338-347 describieron la eficacia, seguridad, tolerancia y farmacocinética del pramipexol administrado tres veces al día en pacientes con enfermedad de Parkinson temprana. Una revisión de la utilización del pramipexol en el control de la enfermedad de Parkinson temprana y avanzada se ha publicado por Dooley & arkham (1.998), Drugs & Aging 12 (6), 495-514. En este texto no se describe la administración en una dosis única diaria ni la formulación de liberación prolongada del pramipexol. Más recientemente, Biglan & Holloway (2.002), Expert Opinión on Pharmacotherapy 3 (2), 197-210, revisaron el pramipexol y su utilidad clínica en la enfermedad de Parkinson y señalaron que se recomienda una dosificación diaria con comprimidos de Mirapex® en pacientes con función renal perjudicada, como evidenció el aclaramíento de la creatina de 15-34 mL/minuto. También indicaron que mientras que los agonistas del receptor de la dopamina generalmente se han asociado con hipotensión ortostáttca, el pramipexol no parece producir esta complicación más que el placebo en ensayos al azar controlados. En este texto se informa, sin embargo, que la evidencia de tales ensayos prueban una incidencia aumentada de somnolencia en pacientes que reciben el pramipexol con enfermedad de Parkinson temprana. El régimen permanente de las propiedades PK del pramipexol, administrado tres veces al día en forma de comprimidos de díchidrocloruro de pramipexol, fue publicado por Wrlght et al. (1.997), Journal of Clinical Pharmacology 37, 520-525, que concluyeron que el régimen permanente de las características PK era lineal hasta una dosis diaria de 4,5 mg tanto para hombres como para mujeres. Las patentes y publicaciones citadas anteriormente se incorporan en este texto como referencia. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se ha proporcionado ahora una composición farmacéutica administrable oralmente que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de pramipexol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, presentando dicha composición al menos (a) un perfil de liberación in vitro en el que de media no más de aproximadamente 20% del pramipexol se disuelve en 2 horas después de la colocación de la composición en un ensayo de disolución convencional; y (b) un perfil de absorción de pramipexol in vivo después de la administración oral de una dosis única a humanos adultos sanos en el que el tiempo para alcanzar una media de 20% de absorción es mayor que aproximadamente 2 horas y/o el tiempo para alcanzar una media de 40% de absorción es mayor que aproximadamente 4 horas. Se ha proporcionado además un método de tratamiento de un sujeto que tiene una condición o trastorno para el que está indicado un agonista del receptor de la dopamina, comprendiendo el método administrar oralmente al sujeto, no más de una vez diaria, una composición farmacéutica administrable oralmente que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de pramipexol o una de sus sales farmacéuticamente acpetables y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, presentando dicha composición al menos (a) un perfil de liberación in vitro en el que de media no más de aproximadamente 20% del pramipexol se disuelve en 2 horas después de la colocación de la composición en un ensayo de disolución convencional; y (b) un perfil de absorción de pramipexol in vivo después de la administración oral de una dosis única a humanos adultos sanos en el que el tiempo para alcanzar una media de 20% de absorción es mayor que aproximadamente 2 horas y/o el tiempo para alcanzar una media de 40% de absorción es mayor que aproximadamente 4 horas. Se ha proporcionado además un procedimiento para elegir una formulación de pramipexol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables adecuada para administración oral de liberación prolongada de pramipexol. Según un primer modo de modalidad, el procedimiento comprende situar una formulación candidata en un medio de disolución en condiciones de un ensayo de disolución in vitro convencional, en el que si de media no más de aproximadamente 20% del pramipexol se disuelve en 2 horas después de la colocación de la formulación candidata en el medio de disolución, se considera que la formulación candidata es adecuada para ser elegida. Según un segundo modo de modalidad, el procedimiento comprende realizar un estudio farmacocinético convencional después de la administración oral de una dosis única de una formulación candidata a humanos adultos sanos y deducir, a partir de dicho estudio, un perfil de absorción de pramipexol in vivo, en el que si el tiempo necesario para alcanzar una media de 20% de absorción es mayor que aproximadamente 2 horas y/o el tiempo necesario para alcanzar una media de 40% de absorción es mayor que aproximadamente 4 horas, se considera que la formulación candidata es adecuada para ser elegida. El término "administrable oralmente" en este texto significa adecuada para administración oral, incluyendo peroral e infraoral (por ejemplo, sublingual o bucal), pero las composiciones según la presente invención están adaptadas principalmente para administración peroral, es decir para tragar. Cuando la composición está en forma de un artículo sólido individual, tal como un comprimido o una cápsula, se traga típicamente entero o roto con ayuda de agua u otro fluido que se pueda beber. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de pramipexol es en este texto una cantidad de dosificación diaria que, cuando se administra como parte de un régimen, proporciona beneficio terapéutico en el tratamiento de una condición o trastorno para el que está indicado un agonista del receptor de la dopamina. Cantidades adecuadas por dosis se encuentran probablemente en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 5 mg, por ejemplo aproximadamente 0,375, 0,5, 0,75, 1 ,0, 1 ,5, 2,0, 3,0 o 4,5 mg, expresados como equivalente de dihidrocloruro de pramipexol monohidrato.

Un "ensayo de disolución convencional" en este texto es un ensayo realizado según United States Pharmacopeia 24a edición (2.000) (USP 24), págs 1.941 -1.943, utilizando el dispositivo 1 descrito en este texto y una velocidad de rotación del eje de 100 rpm y un medio de disolución de un tampón de fosfato 0.05 , pH 6,8 a 37°C, u otras condiciones de ensayo esencialmente equivalentes a estas. La "absorción" in vivo se refiere en este texto al porcentaje de pramipexol que entra en la corriente sanguínea como se calcula convencionalmente a partir de los datos de un estudio PK convencional que implica la administración oral de una dosis única de pramipexol. Se comprenderá que los datos PK están sujetos a la variación usual observada en datos biológicos, por tanto los porcentajes de absorción especificados anteriormente son la media de una población, típicamente de al menos un número de aproximadamente 8, de individuos adultos sanos según la práctica estadística convencional. En este texto un "sujeto" es un animal de cualquier especie, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano. Las condiciones y trastornos en un sujeto para el que se dice en este texto que un agonista del receptor de la dopamina está "indicado" no están restringidos a condiciones y trastornos para los que ha sido expresamente aprobado un agonista del receptor de la dopamina por las autoridades reguladoras, sino que también incluyen otras condiciones y trastornos para las que un médico conoce o cree que son sujetas a tratamiento con un agonista del receptor de la dopamina. En este texto, "tratamiento" incluye el tratamiento profiláctico, a menos que el contexto requiera que sea de otro modo.

Las composiciones de la invención presentan varias características y beneficios sorprendentes e inesperados. En primer lugar, típicamente se buscan formas de dosificación de liberación prolongada cuando se desea posibilitar intevalos de tiempo más largos entre dosis de un fármaco que tiene una semivida en el plasma corta, debido por ejemplo a su metabolismo rápido, excreción u otras vías de agotamiento. Entre los fármacos utilizados para tratar la enfermedad de Parkinson, la levodopa es un ejemplo bien conocido que tiene una corta semivida de eliminación (T1/2) de aproximadamente 1 ,5 horas. Véase Colosimo & De ichele (1.999), European Journal of Neurology, 6 (1 ), 1 -21. Por el contrario, el pramipexol tiene una T1/2 de aproximadamente 9 a aproximadamente 14 horas, dependiendo del estudio particular y por este motivo no se esperaría que sea necesaria una especial atención para una formulación que permita una dosificación de una dosis única diaria. En segundo lugar, el pramipexol, al menos en al forma de su sal de dihidrocloruro, tiene una elevada solubilidad en agua (aproximadamente 200 mg/mL a 20-25°C). Los fármacos de solubilidad elevada en agua son típicamente difíciles de formular en forma de liberación prolongada debido a la tendencia del fármaco a lixiviarse de la forma de dosificación al exponerlo a un medio acuoso tal como el fluido gastrointestinal. En tercer lugar, como se demuestra en este texto, formas de dosificación de pramipexol que tienen perfiles de liberación in vitro muy similares, caracterizadas por parámetros convencionales tales como el tiempo necesario para alcanzar 50% a 80% de disolución pueden, como se demuestra en este texto, tener perfiles PK in vivo que difieren de muchas formas significativas. Las diferencias en el perfil PK entre formas de dosificación que tienen tiempos de disolución de 50% y 80% similares en ensayos in vitro pueden definir la diferencia entre una forma de dosificación que satisface los criterios de la presente invención y una que no los satisface.

Este último descubrimiento es especialmente inesperado con vistas a una correlación cercana in vitro/in vivo que sea evidente para formas de dosificación individuales, como se demuestra en este texto. Se ha encontrado sorprendentemente que los datos de puntos temporales iniciales (hasta aproximadamente 2 horas) y/o las tasas de disolución iniciales (hasta aproximadamente disolución de 20%) en el ensayo in vitro descrito en este texto son indicativos de un perfil PK consistente con la presente invención. Por lo tanto, una composición de pramipexol que no presenta más que una disolución de aproximadamente 20% en un punto temporal a 2 horas en el ensayo in vitro, es fuertemente indicativo de un perfil PK in vivo adecuado, mientras que una composición que presente una disolución temprana más rápida, incluso si los tiempos de disolución de 50% y 80% no son diferentes, no es tan indicativa. Estas y otras características, beneficios y ventajas de la invención serán evidentes en la descripción que sigue a continuación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS. La Fig. 1 es un gráfico que muestra los perfiles de disolución in vitro de tres formulaciones de comprimidos de liberación prolongada de 0,375 mg de dihidrocloruro de pramipexol monohidrato, como se describe más completamente en el ejemplo 6. La Fig. 2 es un gráfico de un estudio PK humano que muestra la evolución temporal de la concentración media de pramipexol en plasma después de la administración oral de 0,375 mg de dihidrocloruro de pramipexol monohidrato, bien como un comprimido de 0,125 mg de liberación inmediata administrado tres veces en intervalos de 8 horas o bien como una dosis única de 0,375 mg de tres comprimidos de liberación prolongada diferentes, como se describe más completamente en el ejemplo 7. La Fig. 3 muestra la correlación in vitro/in vivo de los comprimidos de dihidrocloruro de pramipexol del ejemplo 1. La Fig. 4 muestra la correlación in vitro/in vivo de los comprimidos de dihidrocloruro de pramipexol del ejemplo 2. La Fig. 5 muestra la correlación in vitro/in vivo de los comprimidos de dihidrocloruro de pramipexol del ejemplo 5. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN. En un modo de modalidad, una composición de pramipexol según la invención presenta al menos uno de los siguientes: (a) un perfil de liberación in vitro en el que de media no más de aproximadamente 20% del pramipexol se disuelve en 2 horas después de la colocación de la composición en un ensayo de disolución convencional; y (b) un perfil de absorción de pramipexol in vivo después de la administración oral de una dosis única a humanos adultos sanos en el que el tiempo para alcanzar una media de 20% de absorción es mayor que aproximadamente 2 horas y/o el tiempo para alcanzar una media de 40% de absorción es mayor que aproximadamente 4 horas. Consecuentemente, en un modo de modalidad particular, la composición satisface al menos el ensayo in vitro expuesto anteriormente en (a). En otro modo de modalidad particular, la composición satisface al menos el ensayo in vivo expuesto anteriormente en (b). Para satisfacer el ensayo in vitro, no más de aproximadamente 20% de media del pramipexol contenido inicialmente en la composición debe disolverse en 2 horas después de la colocación en un ensayo de disolución realizado según la USP 24 utilizando el dispositivo 1 con una velocidad de rotación del eje de 100 rpm y un medio de disolución de un tampón de fosfato 0.05M, pH 6,8 a 37°C, o en un ensayo esencialmente equivalente. Preferiblemente, no más de aproximadamente 12% del pramipexol se disuelve en 1 hora en dicho ensayo. El tiempo necesario para alcanzar una disolución de 50% es preferiblemente al menos aproximadamente 4 horas, más preferiblemente al menos aproximadamente 6 horas. El tiempo necesario para alcanzar una disolución de 80% es preferiblemente al menos aproximadamente 8 horas, más preferiblemente al menos aproximadamente 12 horas. Para satisfacer el ensayo in vivo, un estudio PK en dosis única en sujetos humanos adultos sanos debe proporcionar datos consistentes con un perfil de absorción en el que, en un punto temporal a aproximadamente 2 horas después de la administración, la absorción media no ha alcanzado todavía el 20%, y/o en un punto temporal a aproximadamente 4 horas después de la administración, la absorción media no ha alcanzado todavía el 40%. Preferiblemente, el tiempo necesario para alcanzar una media de absorción de 40% es al menos aproximadamente 5 horas, más preferiblemente al menos aproximadamente 6 horas. Se prefiere que la composición, cuando se administra en una dosis única diaria, presente una biodisponibilidad, expresada convencionalmente por la AUC0. 8 o AUCo-», que es esencialmente equivalente a la misma dosis diaria de una formulación de referencia de liberación inmediata de dihidrocloruro de pramipexol, por ejemplo comprimidos irapex®, administrada tres veces al día. En el contexto presente, "esencialmente equivalente" significa que la biodisponibilidad de tal composición preferida es aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1 ,25 veces la de la formulación de referencia. Se prefiere que la composición, después de ia administración de una dosis única de 0,375 mg (expresada como equivalente de dihidrocloruro de pramipexol monohidrato), presente una concentración máxima en plasma (Cmax) que no es mayor que 0,3 ng/mL. Cuando se administra una dosis mayor, el límite superior de Cmax preferido es proporcionalmente mayor, sabiendo que la farmacocinética del pramipexol está relacionada de forma esencialmente lineal con la dosis hasta una dosis diaria de 4,5 mg, Wright ef al. (1997), op. cit. Se prefiere que la composición, después de la administración de una dosis única, presente un tiempo (Tmax) para alcanzar la concentración máxima de pramipexol en plasma que es de al menos aproximadamente 6 horas, preferiblemente al menos 8 horas. Se prefiere especialmente que la composición presente un perfil PK consistente con concentraciones de régimen permanente en plasma que tienen una relación de fluctuación que no es esencialmente mayor que la de la formulación de referencia definida anteriormente. La relación de fluctuación (denominada generalmente FR por sus iniciales en inglés: fluctuation ratio) se define por la siguiente ecuación: donde Cmax, Cm¡n y Cmed son repectivamente las concentraciones máxima, mínima y media en el plasma. Preferiblemente, el estudio PK utilizado para generar los parámetros especificados anteriormente para una composición candidata se realiza según un protocolo que está generalmente aceptado en la técnica. Preferiblemente, se registran al menos 6, más preferiblemente al menos 8 y más preferiblemente al menos 10 sujetos en el estudio y reciben la composición candidata.

Una composición que tiene una liberación in vitro y/o los parámetos PK in vivo especificados anteriormente es ventajosa porque tiene potencial reducido para producir efectos colaterales no deseables que pueden estar relacionados con una combinación de Cmax elevada y Tmax pequeño, en comparación con otras formas de dosificación de una dosis única diaria. Preferiblemente, la incidencia de los efectos colaterales no es mayor que la de una forma de dosificación de liberación inmediata, tal como los comprimidos Mirapex® administrados en un régimen de tres veces diarias. Más preferiblemente, la incidencia de los efectos colaterales es incluso menor que con tal régimen de liberación inmediata. Se contempla que estas ventajas lleguen a ser más pronunciadas con un aumento de la dosificación diaria. Una composición según la invención comprende pramipexol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una cantidad de dosificación diaria terapéuticamente eficaz. Se comprenderá que la mención del pramipexol o de otro agente farmacéuticamente activo comprende en este texto sus racematos, enantiómeros, polimorfos, hidratos y solvatos. El pramipexol se utiliza preferentemente en la forma de su enantiómero S, (S)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)-benzotiazol. Se prefiere utilizar una sal de pramipexol, especialmente una sal que presenta solubilidad en agua de moderada a alta. Sales ilustrativas incluyen aquellas preparadas utilizando los siguientes ácidos: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, metanosulfónico, etanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, p-hidroxibenzoico, toluenosulfónico, fórmico, acético, propiónico, benzoico, antranílico, tartárico, maleico, málico, cítrico, isocítrico, succinico, ascórbico, láctico, glicólico, glucónico, glucurónico, pirúvico, oxaloacético, fumárico; aspártico, glutámico, esteárico, salivílico, fenilacético, mandélico, pamoico, pantoténico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, ß-hidroxibutírico, galactárico y galacturónico Una sal preferida de pramipexol es la sal de dihidrocloruro, más preferiblemente en la forma del monohidrato. El pramipexol y sus sales, incluyendo la sal de dihidrocloruro, útiles en este texto se pueden preparar por procedimientos conocidos por si mismos, incluyendo los procesos descritos en las patentes y otra bibliografía concerniente al pramipexol. La composición puede tomar cualquier forma adecuada para administración oral, pero se formula típicamente como unidad de dosificación sólida individual, tal como un comprimido o cápsula, en la que el pramipexol o su sal está presente como partículas sólidas, y se formula junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes se eligen en parte para proporcionar un perfil de liberación y/o perfil PK consistente con los definidos anteriormente. La cantidad de pramipexol presente en una composición según la invención es suficiente para proporcionar una dosis diaria en una o en una pequeña cantidad, por ejemplo de uno a aproximadamente 4, unidades de dosificación para ser administradas de una vez. Preferiblemente, la dosis diaria completa se suministra en una única unidad de dosificación. Generalmente será adecuada una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg por unidad de dosificación. Preferiblemente está presente una cantidad de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 6 mg, más preferiblemente una cantidad de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 5 mg de pramipexol por unidad de dosificación. Las cantidades específicas por comprimido contempladas en este texto incluyen 0,375, 0,5, 0,75, 1 ,0, 1 ,5, 3,0 y 4,5 mg de dihidrocloruro de pramipexol monohidrato. La formulación particular elegida para el pramipexol no es crítica con tal de que se obtenga un perfil de liberación y/o perfil PK como se ha definido en este texto. Tal perfil se puede obtener utilizando uno o más medios de modifiación de la liberación. Medios de modificación de la liberación adecuados ilustrativos para utilizarse en una composición según la invención incluyen una matriz polimérica en la que se dispersa el pramipexol, una capa o recubrimiento que controla la liberación rodeando la unidad de dosificación completa o las partículas, gránulos, glóbulos o zonas que contienen el pramipexol dentro de la unidad de dosificación; y una bomba osmótica. En un modo de modalidad, la composición toma la forma de un comprimido que comprende pramipexol o una de sus sales disperso en una matriz que comprende un polímero hidrofílico y almidón. El almidón tiene preferiblemente una resistencia a la rotura de al menos 0,15 kN-cm'2 en una fracción sólida representativa del comprimido, por ejemplo aproximadamente 0,75 a aproximadamente 0,85, de forma ilustriva 0,8. Los polímeros hidrofílicos útiles según el presente modo de modalidad son materiales poliméricos farmacéuticamente aceptables que 5 tienen un número y distribución suficiente de sustituyentes hidrofílicos, tales como grupos hidroxi y carboxi, para impartir propiedades hidrofílicas al polímero como un todo. Polímeros hidrofílicos adecuados incluyen, sin limitación, metil-celulosa, HPMC (hipromelosa), carmelosa sódica (carboximetilcelulosa sódica) y carbómero (ácido poliacrílico). Se puede ío utilizar opcionalmente más de uno de tales polímeros. La HPMC es un polímero hidrofílico preferido. Hay disponibles varios tipos y grados de HPMC. En una forma de modalidad se utiliza HPMC tipo 2208, preferiblemente satisfaciendo las especificaciones descritas en una farmacopea de referencia como la USP 24. La HPMC tipo 2208 contiene 19- 15 24% en peso de sustituyentes metoxi y 4-12% en peso de sustituyentes hidroxipropoxi. HPMC especialmente adecuadas tienen una viscosidad nominal que varía de aproximadamente 100 a aproximadamente 10.000 mPa-s; ilustrativamente, una HPMC tipo 2208 adecuada es una que tiene una viscosidad nominal de aproximadamente 4.000, con una viscosidad medida 20 de aproximadamente 3.000 a aproximadamente 5.000 mPa s. Tal HPMC está disponible, por ejemplo, como Methocel® K4MP en Dow Chemical Co., y productos esencialmente equivalentes están disponibles en otros fabricantes. La cantidad de polímero hidrofílico en la composición depende del polímero particular elegido, del agente farmacéutico activo y del perfil de liberación prolongada deseado. Sin embargo, típicamente, el polímero hidrofílico está incluido en una cantidad de aproximadamente 20% a 70%, preferiblemente de aproximadamente 30% a aproximadamente 60% y más preferiblemente de aproximadamente 35% a aproximadamente 50% en peso de la composición. En el caso ilustrativo de la HP C tipo 2208, una cantidad adecuada se encontrará generalmente en el intervalo de aproximadamente 30% a aproximadamente 60%, preferiblemente de aproximadamente 35% a aproximadamente 50%, por ejemplo aproximadamente 40% en peso de la composición. Se cree, sin estar limitado por la teoría, que las funciones poliméricas hidrofílicas proporcionan liberación extensa o prolongada del pramipexol, por ejemplo por disolución o erosión gradual del polímero en el tracto gastrointestinal. Almidones útiles en este texto incluyen almidones de cualquier fuente botánica adecuada, por ejemplo maíz, trigo, arroz, tapioca, patata, etc. Los almidones preferidos tienen una relación entre amilosa y amilopectina relativamente alta, conteniendo por ejemplo al menos aproximadamente 20%, más preferiblemente al menos 25% de amilosa. Se prefiere especialmente el almidón pregelatinizado que es un tipo de almidón modificado que se ha procesado para hacer el almidón más fluido y directamente compresible. Se pueden utilizar almidones total o parcialmente pregelatinizados. Se cree, sin estar limitado por la teoría, que la función principal del almidón en una composición del modo de modalidad presente es como agente aglomerante. Un almidón que satisface el criterio de resistencia a la rotura definido en este texto se denomina a veces en este texto "superaglomerante". La cantidad de almidón en una composición del presente modo de modalidad es típicamente mayor que la que está presente convencionalmente como aglomerante en formulaciones de comprimidos. Cantidades adecuadas se encontrarán en el intervalo de aproximadamente 25% a aproximadamente 75% en peso. Preferiblemente, la cantidad de almidón es de aproximadamente 40% a aproximadamente 70%, más preferiblemente de aproximadamente 45% a aproximadamente 65%, por ejemplo aproximadamente 50% en peso de la composición. La resistencia a la rotura de una muestra de almidón se puede medir mediante cualquier ensayo adecuado. Procedimientos de ensayo ilustrativos se describen en Hiestand & Smith (1 .984), Powder Technology 38, 145-159, y en Hiestand & Smith (1.991 ), International Journal of Pharmaceutics 67, 231-246, incorporándose estos artículos en este texto como referencia. Un ejemplo de un ensayo de resistencia a la rotura que se puede utilizar (referido en este texto como "ensayo de resistencia a la rotura triaxial") requiere de la preparación de una serie de compactos de la muestra de almidón, seguido por determinación de la resistencia a la rotura de los compactos utilizando una máquina de ensayos de comprimidos multifunción (denominada TT por sus iniciales en inglés: multifunction tablet tester) controlada por ordenador. Los compactos se preparan con varios grados de fuerza de compresión para proporcionar compactos que presenten un intervalo de fracción sólida. Como una formulación para comprimidos de liberación prolongada típicamente tiene una fracción sólida de aproximadamente 0,8, es útil preparar compactos que tengan aproximadamente dicha fracción sólida. La densidad absoluta de la muestra de almidón se puede determinar utilizando un picnómetro de helio-aire. Para preparar los compactos se utiliza una prensa de comprimidos triaxial controlada por ordenador. En primer lugar se pone a cero la salida de voltaje de las células de carga del punzón y el troquel. Se lubrican el punzón y el troquel con polvo de estearato de magnesio y el conjunto del troquel se coloca en la prensa. Los parámetros de compresión y descompresión se eligen en el ordenador. Se pesa la cantidad deseada de almidón que se va a compactar y se vierte en la cavidad. El lecho de polvo resultante se nivela con una espátula. El punzón se inserta en el troquel y se inicia el ciclo de compresión/descompresión controlado por ordenador. Inmediatamente antes del final de la fase de compresión se registra el grosor del compacto medido por LVDT. Al final de la fase de compresión, se registra la fuerza final de compresión medida por el voltaje de la célula de carga del punzón. Al final de la fase de descompresión, se retraen los émbolos del punzón y el troquel. El compacto se retira del troquel y se controlan los defectos tales como grietas o adherencia. El agrietamiento puede reducirse aumentando el tiempo de descompresión. Si el compacto no tiene defectos, se miden su longitud, anchura, grosor y peso para permitir el cálculo de la densidad aparente. La fracción sólida se calcula dividiendo la densidad absoluta entre la densidad aparente. Para preparar la TT para la determinación de la resistencia a la rotura se usa el programa informático adecuado. Se atornilla la platina en la célula de carga de la MTT y el conjunto de resistencia a la rotura se desliza en la MTT opuesto a la platina. La señal de la célula de carga se sigue por medio del ordenador y se ajusta el cero del acondicionador de señal para proporcionar un voltaje de linea base positivo tan próximo al cero como sea posible. Se elige una velocidad hacia delante que generará una constante de tiempo de aproximadamente 15 segundos (generalmente la velocidad elegida será de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1 ,2 mm-s"1). El compacto que se va a ensayar se coloca en el portamuestras del conjunto de resistencia a la rotura. Se inicializa el motor mediante el ordenador, llevando la platina hacia la superficie del compacto hasta que se detecta la superficie del compacto y se detiene la platina a unos pocos milímetros del compacto. Se dispara el osciloscopio para recoger la fuerza aplicada al compacto, y se vuelve a inicializar el motor. Se introduce la platina en el compacto hasta que se detecta una grieta, bien por la vista o bien por el sonido, y el motor se invierte inmediatamente.

La fuerza máxima se recoge de la señal del osciloscopio. Se calcula la resistencia a la rotura a partir de la fuerza máxima utilizando un programa informático adecuado. Se grafican los datos de varios ensayos utilizando compactos en un intervalo de fracciones sólidas de arpoximadamente 0,8 y se calcula la resistencia a la rotura para una fracción sólida de 0,8. Si la resistencia a la rotura para una fracción sólida de 0,8 es de aproximadamente 0,15 kN-cm"2 o superior, la muestra de almidón se considera adecuada para utilizarla para preparar una composición según el presente modo de modalidad de la invención. Se ha descubierto ahora sorprendentemente que se puede utilizar un ensayo mucho más sencillo, uno que es más fácil de ejecución en un montaje de fabricación, para calcular la resistencia a la rotura de una muestra de almidón, en particular para determinar si la muestra de almidón tiene una resistencia a la rotura de al menos 0,15 kN-cm"2 para una fracción sólida representativa del comprimido de liberación prolongada deseado. Según este ensayo, se preparan los compactos de la muestra de almidón en una prensa para comprimidos convencional con un intervalo de fuerzas de comprensión. Por ejemplo, se han obtenido resultados satisfactorios con una prensa Carver (por ejemplo, Módelo 3888.1 DT0000) ajustada con una herramienta de caras planas de diámetro adecuado (por ejemplo, 10/32 pulgadas o 0,7 cm para un compacto de 300 mg), operada con fuerzas de compresión de aproximadamente 4 a aproximadamente 16 kN (aproximadamente 900 a aproximadamente 3.600 Ibf) para un tiempo de permanencia de al menos aproximadamente 4 segundos. Ilustrativamente, tales compactos se pueden preparar con 1.000, 1.500 2.000 y 3.000 Ibf (4,45, 6,67, 8,90 y 13,34 kN). Preferiblemente, se utiliza un tiempo de permanencia de al menos aproximadamente 10 segundos, más preferiblemente al menos aproximadamente 30 segundos, todavía más preferentemente al menos aproximadamente 60 segundos. Ilustrativamente, un tiempo de permanencia de 90 segundos se ha encontrado que da resultados satisfactorios. Se miden de forma precisa el peso, diámetro y grosor de cada compacto (de forma alternativa, se puede suponer que el diámetro es igual al de la herramienta) para permitir el cálculo de la densidad aparente y, por lo tanto de la fracción sólida, habiéndose medido la densidad absoluta como se ha descrito anteriormente, por ejemplo por picnometria de helio-aire. La dureza de cada compacto preparado de esta forma se determina entonces mediante cualquier ensayo de dureza de comprimidos, por ejemplo utilizando un instrumento de ensayos de dureza Key HT 500. La dureza es una medida de la fuerza necesaria para producir la compresión del compacto y típicamente se expresa en unidades tales como kilopondios (kp) o unidades de Strong-Cobb (SCU). Una dureza de aproximadamente 10,2 kp o aproximadamente 14,4 SCU corresponde a una fuerza de 0,1 kN Para los objetivos presentes se considera que la resistencia a la compresión del compacto es equivalente a la resistencia a la rotura. Por lo tanto, la resistencia a la rotura (st, en kN cm"2) se puede calcular a partir de la ecuación: donde F es la fuerza necesaria para producir la compresión (en kN), D es el diámetro del compacto y H es el grosor del compacto (en cm). Por ejemplo, un compacto de 0,7 cm de diámetro y 0,4 cm de grosor que tiene una dureza de 20 SCU (equivalente a una fuerza de 0, 139 kN) tiene una resistencia a la rotura calculada de 0,316 kN cm"2. A continuación, se establece la relación entre la resistencia a la rotura y la fracción sólida para la muestra de almidón. Esto puede hacerse dibujando los datos de la resistencia a la rotura y la fracción sólida en un gráfico (la fracción sólida tiende a aumentar al hacerlo la fuerza de compresión durante la preparación del compacto o realizando un análisis de regresión. A partir de esta relación, se puede calcular la resistencia a la rotura para un valor de referencia de la fracción sólida. El valor de referencia elegido es uno que es representativo de la fracción sólida de un comprimido de liberación prolongada deseado, por ejemplo 0,8. Cuando el material del compacto es almidón pregelatinizado, se ha encontrado que la resistencia a la rotura determinada en un ensayo sencillo como se ha descrito inmediatamente antes es sorprendentemente cercano a una medida "verdadera" de la resistencia a la rotura determinada por el método de ensayo de resistencia a la rotura triaxial descrito previamente, que a su vez es esencialmente similar a los métodos conocidos en la técnica, tales como el descrito por Hiestand & Smith (1.984), op. cit.

También se ha encontrado que un tiempo de permanencia mayor (por ejemplo 90 segundos) en el método de ensayo de la presente invención da una mejor correlación con la resistencia a la rotura triaxial que un tiempo de permanencia muy corto (por ejemplo, 4 segundos). Véanse el ejemplo 1 a continuación y las figuras 1 y 2. Un almidón especialmente preferido tiene una resistencia a la rotura de al menos aproximadamente 0,175 kN-cm'2, incluso más preferiblemente al menos aproximadamente 0,2 kN-cm"2, para una fracción sólida representativa de un comprimido de liberación prolongada deseado. Incluso entre los almidones pregelatinizados comercialmente disponibles, el tipo preferido de almidón para su uso en una composición del presente modo de modalidad, existen considerables variaciones en la resistencia a la rotura. Los almidones pregelatinizados que no satisfacen el criterio de resistencia a la rotura establecido en este texto no se identifican fácilmente sin ensayarlos, por ejemplo por un método como el descrito anteriormente. Tales almidones pregelatinizados son generalmente inadecuados para la producción a escala comercial de una formulación para comprimido de matriz de liberación prolongada de pramipexol, debido a un problema como se expone inmediatamente a continuación. Un comprimido no revestido, o un núcleo de comprimido antes de revestimiento, que comprende almidón y un polímero hidrofílico soluble en agua que actúa como una matriz para un fármaco o profármaco necesita tener cierta dureza mínima con el fin de poder resistir la rotura y el desgaste debido a las tensiones mecánicas impuestas durante la operación de fabricación de comprimidos a alta velocidad (incluyendo todas las etapas hasta e incluyendo el llenado de los contenedores con los comprimidos). La dureza mínima aceptable dependerá de varios factores, incluyendo la severidad de las tensiones mecánicas, pero típicamente es de al menos aproximadamente 20 SCU, preferiblemente al menos aproximadamente 22 SCU y más preferiblemente al menos aproximadamente 24 SCU (aproximadamente 17 kp). Se puede aumentar la dureza aumentando la fuerza de compresión aplicada por la prensa de comprimidos, pero solo hasta un cierto nivel. Al menos en el caso de comprimidos como los que se describen en este texto, por encima de una cierta fuerza de compresión, incrementos adicionales de la fuerza de comprensión producen un incremento pequeño o ningún incremento adicional en la dureza del comprimido. Existe, en otras palabras, una dureza máxima que se puede obtener por compresión de una composición particular almidón/polímero hidrofílico/agente activo. Un almidón que proporcione una dureza máxima inadecuada para soportar las tensiones mecánicas de la operación de elaboración de comprimidos a alta velocidad es inadecuada para el objetivo presente. Como se muestra en la figura 3, se ha encontrado que algunos almidones pregelatinizados proporcionan una dureza máxima de 20 SCU o menos: se han identificado ahora como almidones que tienen una resistencia a la rotura baja (0,1 kN-cm"2 o menos según el método de ensayo de la invención utilizando un tiempo de permanencia de 90 segundos). Incluso si se puede obtener una dureza máxima de al menos aproximadamente 20 SCU con un almidón de resistencia a la rotura baja, puede ser obtenida sólo utilizando fuerzas de comprensión extremadamente elevadas. La necesidad de tales fuerzas disminuyen la velocidad y eficacia y aumenta el coste de la operación de elaboración de comprimidos y por estas razones no es adecuada. Cuando los comprimidos deben someterse a una etapa de procedimiento adicional después de la compresión, en particular una etapa de revestimiento, la exposición a tensiones mecánicas aumenta de forma importante. Según un modo de modalidad preferido, por lo tanto, el comprimido de liberación prolongada según la invención comprende además un revestimiento. Particularmente para sales muy solubles en agua, tal como el dihidrocloruro de pramipexol, una matriz polimérica hidrofílica es inadecuada para proporcionar una liberación prolongada de duración suficientemente larga para permitir una administración en una dosis única diaria. Se cree que tal sal es fácilmente lixiviada de la matriz hidrofílica cuando está en contacto con un medio acuoso tal como el fluido gastrointestinal. Por lo tanto es deseable ralentizar adicionalmente el procedimiento de liberación del fármaco proporcionando un revestimiento alrededor del comprimido que controle la liberación. Tal revestimiento comprende típicamente un componente polimérico hidrofóbico o ¡nsoluble en agua, tal como etilcelulosa junto con un componente hidrofílico o soluble en agua formador de poros, tal como HPMC.

Cuando se utiliza un almidón que tiene una resistencia a la rotura de al menos aproximadamente 0,15 kN-cm 2, preferiblemente al menos aproximadamente 0,175 kN-cm"2, más preferiblemente al menos aproximadamente 0,2 kN-cm"2, con una fracción sólida representativa del comprimido (por ejemplo, aproximadamente 0,75 a aproximadamente 0,85), se encuentra que la composición es especialmente conveniente para una operación de elaboración de comprimidos a alta velocidad que incluye una etapa de revestimiento del comprimido con una capa de control de la liberación. Alternativas a la etilcelulosa y la HPMC como componentes de una capa de revestimiento controladora de la liberación incluye otros polímeros celulósicos (por ejemplo, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, ésteres de celulosa, tal como acetato de celulosa, etc.), poli(acetato de vinilo), poli(pirrolidona de vinilo), polímeros y copolímeros del ácido acríllco y del ácido metacrílico y sus ésteres, polietilenglicol, carrageano y otras gomas y similares. Una capa de control de la liberación, si está presente, constituye típicamente aproximadamente 1% a aproximadamente 15%, preferiblemente aproximadamente 2,5% a aproximadamente 10%, en peso de los comprimidos como un todo. El componente hidrofóbico o insoluble en agua, que comprende preferiblemente etilcelulosa, constituye aproximadamente 1 % a aproximadamente 10%, preferiblemente aproximadamente 2% a aproximadamente 7%, en peso de los comprimidos como un todo. El componente formador de poros, que comprende preferiblemente HPMC, está presente típicamente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 50%, preferiblemente aproximadamente 10% a aproximadamente 40%, en peso del componente hidrofóbico o insoluble en agua. El revestimiento, si está presente, puede contener opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales, tales como plastificantes, colorantes, etc. Ilustrativamente, una capa controladora de la liberación en una cantidad de aproximadamente 2,5% a aproximadamente 5% en peso del núcleo del comprimido (es decir, el peso del comprimido excepto el recubrimiento) comprende un material de base etilcelulosa (por ejemplo, Surelease® de Colorcon) y un material formador de poros de base HPMC (por ejemplo, Opadry® de Colorcon) en una relación en peso de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 4:1. Una capa o revestimiento controlador de la liberación debería aplicarse con un grosor tan uniforme como sea posible para proporcionar un control óptimo de la tasa de liberación del pramipexol. Alternativamente o además, el comprimido de liberación prolongada de la invención comprende un revestimiento no funcional. Un revestimiento no funcional puede comprender un componente polimérico, por ejemplo HPMC, opcionalmente con otros ingredientes, por ejemplo uno o más plastificantes, colorantes, etc. El término "no funcional" en el contexto presente significa que no tiene esencialmente ningún efecto en las propiedades de liberación del comprimido, y no debería entenderse como que el revestimiento no presenta ningún propósito de utilidad. Por ejemplo, tal revestimiento puede proporcionar una apariencia distintiva al comprimido, proporcionar protección contra el desgaste durante el empaquetamiento y el transporte, mejorar la facilidad para tragarlo y/o tener otros beneficios. Un revestimiento no funcional debería aplicarse en una cantidad suficiente para proporcionar el recubrimiento completo del comprimido. Se encontrará adecuado típicamente una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10%, más típicamente una cantidad de aproximadamente 2,5% a aproximadamente 5%, en peso del comprimido como un todo. Los comprimidos sin revestimiento y núcleos de los comprimidos revestidos del presente modo de modalidad pueden contener opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables además del almidón y los componentes poliméricos hidrofílicos descritos anteriormente. Tales excipientes incluyen sin limitación ligantes y lubricantes. También pueden incluirse otros excipientes convencionales conocidos en la técnica. Puede utilizarse un ligante para mejorar las propiedades de fluidez del polvo antes y durante la elaboración del comprimido y para reducir la sedimentación compacta. Ligantes adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco, fosfato tribásico de calcio y similares. En un modo de modalidad se incluye dióxido de silicio coloidal como ligante en una cantidad de hasta aproximadamente 2%, preferiblemente aproximadamente 0,2% a aproximadamente 0,6% en peso del comprimido. Se puede usar un lubricante para mejorar la liberación de un comprimido del dispositivo en el que se elabora, por ejemplo para evitar la adherencia a la capa de un punzón superior ("arrancamiento") o de un punzón inferior ("resistencia a la expulsión"). Lubricantes adecuados incluyen estereato de magnesio, estearato de calcio, aceite de canela, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, óxido de magnesio, aceite mineral, poloxámero, polietilenglicol, alcohol polivinílico, benzoato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, talco, aceite vegetal hidrogenado, estearato de zinc y similares. En un modo de modalidad se incluye estearato de magnesio como lubricante en una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1 ,5%, preferiblemente aproximadamente 0,3% a aproximadamente 1% en peso del comprimido. Los comprimidos pueden ser de cuaquier tamaño y forma adecuados, por ejemplo redondos, ovales, poligonales o con forma de almohadilla, y opcionalmente pueden llevar marcas de superficie no funcionales. Especialmente en el caso de comprimidos revestidos se diseñan especialmente para ser tragados enteros y por lo tanto típicamente no están provistos de marca de rotura. Las composiciones de unidad de dosificación de la invención pueden envasarse en un contenedor, acompañados de un prospecto de envase que proporciona la información pertinente tales como, por ejemplo, información de la dosificación y administración, contraindicaciones, precauciones, interacciones del fármaco y reacciones adversas. También se proporciona un método de tratamiento de un sujeto 5 que tiene una condición o trastorno para el que está indicado un agonista del receptor D2 de la dopamina, comprendiendo el método administrar oralmente al sujeto, no más de una vez al día, una composición farmacéutica administrable oralmente que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de pramipexol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al 10 menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, presentando dicha composición al menos una de: (a) un perfil de liberación in vitro en el que no más de aproximadamente 20% del pramipexol se disuelve en 2 horas después de la colocación de la composición en un ensayo de disolución convencional como i s se ha definido en este texto; y (b) un perfil de absorción de pramipexol in vivo después de la administración de una dosis única a humanos adultos sanos en el que el tiempo para alcanzar una media de 20% de absorción es mayor que aproximadamente 2 horas y/o el tiempo para alcanzar una media de 40% de 20 absorción es mayor que aproximadamente 4 horas. El método es particularmente útil cuando la condición o trastorno es la enfermedad de Parkinson o una complicación asociada con ella. Cantidades de dosificación diaria adecuada de pramipexol incluyen 0,375, 0,5, 0,75, 1 ,0, 1 ,5, 3,0 y 4,5 mg, expresadas como dihidrocloruro de pramipexol monohidrato. EJEMPLOS Ejemplo 1 Se prepararon comprimidos de liberación prolongada de dihidrocloruro de pramipexol que tenían la composición mostrada en la Tabla 1. Tabla 1. Composición de los comprimidos de dihidrocloruro de pramipexol del ejemplo 1.

Todos los ingredientes excepto el lubricante (estearato de magnesio) se tamizaron para eliminar los terrones y se mezclaron cuidadosamente en un mezclador de bajo cizallamiento operando a 24 rpm durante 10-30 minutos. El lubricante se tamizó entonces en el mezclador y se mezclaron los materiales durante 2-5 minutos adicionales. La mezcla lubricada resultante se comprimió en comprimidos con forma de almohadilla de 350 mg utilizando una máquina de fabricación de comprimidos Kilian S100. Ejemplo 2 Se prepararon comprimidos revestidos de liberación prolongada de dihidrocloruro de pramipexol que tenían la composición mostrada en la Tabla 2. Tabla 2. Composición de los comprimidos revestidos del ejemplo I 5 20 Los núcleos de los comprimidos se prepararon exactamente como en el ejemplo 1. Se preparó una disolución de revestimiento como sigue. Se añadió material de base HPMC Opadry® en una cantidad de 6,004 g a 106,682 g de agua y se mezclaron durante 45 minutos para proporcionar una mezcla de HPMC. A continuación, se añadieron 72,045 g de material de base etilcelulosa Surelease® a la mezcla de HPMC y se mezcló durante 30 minutos adicionales para proporcionar una disolución de revestimiento. La disolución de revestimiento se aplicó a los núcleos de comprimido en una cantidad que proporcionó una ganancia de peso de 3%. Los comprimidos revestidos resultantes se curaron utilizando un recipiente de revestimiento de 12 pulgadas (aproximadamente 30 cm) Vector LCDS o de 24 pulgadas (aproximadamente 60 cm) Thomas Accela-Coata durante 15 minutos con una temperatura del lecho de al menos 70°C. Después del curado, la temperatura se disminuyó en rampa durante un periodo de aproximadamente 8 minutos hasta una temperatura de gases de salida de 45°C. Ejemplo 3 Se prepararon comprimidos revestidos de liberación prolongada de dihidrocloruro de pramipexol que tenían la composición mostrada en la Tabla 3. Tabla 3. Composición de los comprimidos revestidos del ejemplo 3.

Ingrediente Cantidad (mg) dihidrocloruro de pramipexol mono idrato 0,375 HPMC tipo 2208, 4,000 mPa S 140,0 almidón pregelatinizado 206,5 dióxido de silicio coloidal 1 ,4 estearato de magnesio, 1,75 núcleo total 350 material de revestimiento con base de etilcelulosa 6,4 (Surelease®) material de revestimiento con base de HPMC (Opadrv®) 2,1 revestimiento total 10,5 Los núcleos de los comprimidos se prepararon exactamente como en el ejemplo 1. Se preparó una disolución de revestimiento como sigue. Se añadió material de base HPMC Opadry® en una cantidad de 4,801 g a 103,041 g de agua y se mezclaron durante 45 minutos para proporcionar una mezcla de HPMC. A continuación, se añadieron 76,819 g de material de base etilcelulosa Surelease® a la mezcla de HPMC y se mezcló durante 30 minutos adicionales para proporcionar una disolución de revestimiento. El revestimiento hasta un 3% de ganancia de peso y el curado de los comprimidos revestidos se realizaron exactamente como en el ejemplo 2.

Ejemplo 4 Se prepararon comprimidos revestidos de liberación prolongada de dihidrocloruro de pramipexol que tenían la composición mostrada en la Tabla 4. Tabla 4. Composición de los comprimidos revestidos del ejemplo 4.

Los núcleos de los comprimidos se prepararon exactamente como en el ejemplo 1. Se preparó una disolución de revestimiento como sigue. Se añadió material de base HPMC Opadry® en una cantidad de 10,003 g a 177,737 g de agua y se mezclaron durante 45 minutos para proporcionar una mezcla de HPMC. A continuación, se añadieron 120,03 g de material de base etilcelulosa Surelease® a la mezcla de HPMC y se mezcló durante 30 minutos adicionales para proporcionar una disolución de revestimiento. El revestimiento hasta un 3% de ganancia de peso y el curado de los comprimidos revestidos se realizaron exactamente como en el ejemplo 2. Después de esta primera etapa de curado, se repitió el revestimiento para proporcionar una ganancia de peso total del comprimido de aproximadamente 5%, seguido por curado durante aproximadamente 15 minutos con una temperatura del lecho de al menos aproximadamente 70°C. Después del curado, la temperatura se disminuyó en rampa durante un periodo de aproximadamente 8 minutos hasta una temperatura de gases de salida de 45°C. Ejemplo 5 Se prepararon comprimidos revestidos de liberación prolongada de dihidrocloruro de pramipexol que tenían la composición mostrada en la Tabla 5. Tabla 5. Composición de los comprimidos revestidos del ejemplo 5. Ingrediente Cantidad (mg) dihidrocloruro de pramipexol monohidrato 0,375 HP C tipo 2208, 4.000 mPa-s 140,0 almidón pregelatinízado 206,5 dióxido de silicio coloidal 1,4 estearato de magnesio, 1 ,75 núcleo total 350 material de revestimiento con base de etilcelulosa 14,0 (Surelease®) material de revestimiento con base de HPMC (Opadrv®) 3,5 revestimiento total 17,5 Los núcleos de los comprimidos se prepararon exactamente como en el ejemplo 1. Se preparó una disolución de revestimiento como sigue. Se añadió material de base HPMC Opadry® en una cantidad de 8,002 g a 171 ,735 g de agua y se mezclaron durante 45 minutos para proporcionar una mezcla de HPMC. A continuación, se añadieron 128,032 g de material de base etilcelulosa Surelease® a la mezcla de HPMC y se mezcló durante 30 minutos adicionales para proporcionar una disolución de revestimiento. El revestimiento hasta un 5% de ganancia de peso total y el curado de los comprimidos revestidos se realizaron exactamente como en el ejemplo 2. Ejemplo 6 Los perfiles de disolución de los comprimidos de dihidrocloruro de pramipexol de cada uno de los ejemplos 1 , 2 y 5 se evaluaron en un ensayo de disolución convencional USP in vitro en las condiciones siguientes. El dispositivo USP 1 se utilizó para agitar un medio de disolución (900 mL de disolución tampón de fosfato 0.05M a un pH de 6,8) con una velocidad de rotación del eje de 100 rpm y una temperatura de 37°C. Los datos se muestran en la figura 1. El comprimido sin revestimiento del ejemplo 1 y el comprimido del ejemplo 2 que tiene un revestimiento de 3% que comprende 25% de formador de poros presentaron perfiles de disolución muy similares en conjunto. Sin embargo, tras inspección cercana se notará que el comprimido sin recubrimiento del ejemplo 1 mostró una disolución inicial más rápida, de forma que en los tiempos de muestreo a 1 hora y 2 horas el porcentaje disuelto fue mayor que en el caso del comprimido recubierto del ejemplo 2. Por ejemplo, en 1 hora, el comprimido recubierto del ejemplo 2 mostró solo disolución de 1 1 %, mientras que el comprimido sin revestimiento del ejemplo 1 mostró una disolución de 15%. De forma similar, en 2 horas, el comprimido recubierto del ejemplo 2 mostró una disolución de no más de 20%, mientras que el comprimido sin revestimiento del ejemplo 1 mostró una disolución de 24%. La disolución del comprimido del ejemplo 5 que tiene un recubrimiento de 5% que comprende 20% de formador de poro presentó un perfil de disolución mucho más lento tanto que el comprimido del ejemplo 1 como que el comprimido del ejemplo 2. Ejemplo 7 Se realizó un estudio in vivo con voluntarios humanos sanos para evaluar la biodisponibilidad del pramipexol formulado como comprimidos de liberación prolongada o de liberación extendida (denominados XR en la parte restante de este texto por sus iniciales en inglés: extended-release) de los ejemplos 1 , 2 y 5 por comparación con un tratamiento de referencia con comprimidos de liberación inmediata (denominados IR en la parte restante de este texto por sus iniciales en inglés: immediate-release) de dihidrocloruro de pramipexol, y para evaluar la seguridad del pramipexol cuando se altera su perfil de absorción en estos comprimidos de liberación extendida. MÉTODO El estudio siguió un diseño de cruzamiento al azar en 4 vías, de etiqueta abierta, y se realizó en sujetos masculinos y femeninos con edades que variaban de 18 a 55 años. Los sujetos recibieron cada uno de los cuatro tratamientos durante el transcurso del estudio que se realizó en un centro único. Se inscribieron un total de 12 sujetos. Los sujetos se mantuvieron en ayunas durante la noche y entonces se les dió una dosis oral de 0,375 mg de dihidrocloruro de pramipexol monohidrato. En el caso de la formulación IR, que se proporcionó como comprimidos Mirapex®, se dieron tres dosis divididas igualmente de 0,125 mg cada una en intervalos de 8 horas, comenzando por la mañana. En el caso de las formulaciones XR de los ejemplos 1 , 2 y 5, se dió un comprimido único de 0,375 mg en la mañana. Se tomaron muestras de sangre en serie durante un periodo de 48 horas para evaluación PK. Se recogieron los eventos adversos durante el mismo periodo de 48 horas. Se cuantificaron las concentraciones de pramipexol en plasma por un método de HPLC-MS/MS, validado para un intervalo de ensayo 0,05-15 ng/mL. Todos los ensayos safisficieron los criterios de aceptación bioanalítica para patrones de calibración y control de calidad. Las muestras no se diluyeron antes de los análisis ya que todas las concentraciones de las muestras estaban dentro de los límites de cuantificación.

Los parámetros PK para el pramipexol se calcularon por métodos no compartimentales utilizando el programa de regresión no lineal Kinetica de Innaphase. En el análisis se utilizaron los datos de concentración en plasma individuales y los puntos temporales reales de muestreo sanguíneo para cada individuo. Las concentraciones en el plasma por debajo del límite inferior de cuantificación en los puntos temporales iniciales se consideraron como cero, mientras que los de la fase terminal se excluyeron del análisis. Los datos de absorción de pramipexol in vivo se obtuvieron mediante una rutina de deconvolución empleando el programa Kinetica. Para realizar este análisis, se realizó en primer lugar un ajuste de los datos del pramipexol del tratamiento de referencia a un modelo de disposición PK en un compartimento con una absorción de primer orden. En base a este ajuste, se simularon las concentraciones de pramipexol en plasma para una dosis de 0,375 mg en un bolo intravenoso. Estas concentraciones de pramipexol simuladas se utilizaron en la rutina de deconvolución. Las correlaciones in vitro/in vivo para cada una de las formulaciones XR de pramipexol se examinaron evaluando la relación lineal de la absorción in vivo en función de la disolución in vitro. La predicción de las concentraciones medias en régimen permanente originadas por las dosis diarias repetidas se realizaron por interpolación de las concentraciones horarias de los datos observados de concentración/tiempo y luego por el principio de superposición, calculando las concentraciones durante el 6o día de dosificación. Los cálculos de la semivida obtenidos de este estudio, que fueron consistentes con los valores publicados previamente, indican que el régimen permanente se alcanzaría en el 4o día. Los parámetros del régimen permanente Tmax, Cmax, Cm¡n, AUC0.T, Cmeú (calculada como AUCo /t) y FR (relación de fluctuación, calculada como (Cmax — Cm¡n)/Cmed) también se calcularon durante este ejercicio. RESULTADOS De los 12 sujetos inscritos, 10 completaron el estudio. Dos sujetos abandonaron antes de recibir el tratamiento de referencia por lo que sus datos no se incluyeron en el análisis PK. Las concentraciones medias de pramipexol en el plasma durante el periodo de evaluación de 48 horas se muestran en la figura 2. Los cálculos PK obtenidos de los datos de los sujetos individuales se recogen en la tabla 6. Tabla 6. Parámetros de PK (media ± desviación estándar) * alcanzado después del tercer comprimido de 0,125 mg. Los datos de absorción media acumulada (hasta 24 horas) para el comprimido XR se muestran en la tabla 7 junto con los datos de disolución in vitro correspondientes del ejemplo 6. Tabla 7. Datos de disolución in vitro y absorción in vivo para los comprimidos XR Los gráficos de correlación in vitro in vivo obtenidos de los datos de la tabla 7 se muestran en las figuras 3-5 para los comprimidos XR de los ejemplos 1 , 2 y 5 respectivamente. Los parámetros PK calculados a partir de las concentraciones del régimen permanente se dan en la tabla 8.

Tabla 8. Parámetros PK del régimen permanente calculados (media ± desviación estándar) Los sujetos que abandonaron el estudio experimentaron un evento adverso no serio: hipotensión ortostática. Ambos sujetos estaban recibiendo tratamiento con el comprimido XR del ejemplo 1 cuando este evento adverso ocurrió. No se informó de eventos adversos serios en este estudio. El evento del que se informó más frecuentemente fue hipotensión ortostática, todos los cuales, excepto dos, se consideraron de naturaleza transitoria. El número de eventos adversos no serios individuales de los que se informó para cada tratamiento se da en la tabla 9.

Tabla 9. Número de eventos adversos no serios informados Comprimido IR Comprimidos XR (Mirapex©) Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3 N° de sujetos 10 12 11 10 Total de eventos 9 17 8 5 Hipotensión ortostática 1 5 2 1 DISCUSIÓN El perfil de la concentración media de pramipexol en plasma mostrado en la figura 2 muestra claramente que los comprimidos de los ejemplos 1 , 2 y 5 extendieron efectivamente la liberación del pramipexol con respecto al comprimido IR. Los comprimidos XR de los ejemplos 1 y 2 presentaron una demora de aproximadamente 1 hora en el inicio de la absorción, mientras que no se observaron niveles cuantificables de pramipexol hasta aproximadamente 3 horas después de la administración del comprimido XR del ejemplo 5. Los parámetros PK obtenidos dados en la tabla 6, en particular los datos de Cmax y Tmax, indicaron que de los comprimidos XR, el comprimido del ejemplo 1 presentó la absorción más rápida y el comprimido del ejemplo 5 la más lenta, siendo el comprimido del ejemplo 2 intermedio a este respecto.

La incidencia relativamente alta de eventos adversos no serios asociados con el comprimido del ejemplo 1 sugieren que la liberación relativamente rápida del pramipexol de esta formulación, llevando a una Cmax relativamente elevada, es perjudicial para el perfil de seguridad de dicha formulación. Por otra parte, los comprimidos de los ejemplos 2 y 5 presentan un perfil de seguridad que es al menos tan favorable como el comprimido IR administrado tres veces al día. Como se muestra en la tabla 8, la relación de fluctuación predicha también fue mayor para el comprimido del ejemplo 1. Como se muestra en las figuras 3-5 se estableció una fuerte correlación in vitro/in vivo en cada formulación. Sorprendentemente, sin embargo, los datos de disolución in vitro no distinguieron claramente el comprimido sin revestimiento del ejemplo 1 del comprimido con revestimiento del ejemplo 2, excepto, como se ha señalado anteriormente, por los tiempos de muestreo más tempranos.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . - Una composición farmacéutica administrable oralmente que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de pramipexol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, presentando dicha composición al menos uno entre (a) un perfil de liberación in vitro en el que de media no más de aproximadamente 20% del pramipexol se disuelve en 2 horas después de la colocación de la composición en un ensayo de disolución convencional; y (b) un perfil de absorción de pramipexol in vivo después de la administración oral de una dosis única a humanos adultos sanos en el que el tiempo para alcanzar una media de 20% de absorción es mayor que aproximadamente 2 horas y/o el tiempo para alcanzar una media de 40% de absorción es mayor que aproximadamente 4 horas. 2. - La composición según la reivindicación 1 que presenta un perfil de liberación in vitro en el que de media no más de aproximadamente 20% del pramipexol se disuelve en 2 horas después de la colocación de la composición en un ensayo de disolución convencional realizado según la USP 24 utilizando el dispositivo 1 con una velocidad de rotación del eje de 100 rpm y un medio de disolución de un tampón de fosfato 0,05 , pH 6,8, a 37°C, o un ensayo esencialmente equivalente a él. 3. - La composición según la reivindicación 2, en la que no más de aproximadamente 12% del pramipexol se disuelve en 1 hora en dicho ensayo. 4. - La composición según cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3, en la que el tiempo para alcanzar la disolución de 50% es de al menos aproximadamente 4 horas, preferiblemente al menos aproximadamente 6 horas, más preferiblemente al menos aproximadamente 8 horas y más preferiblemente al menos aproximadamente 12 horas. 5. - La composición según la reivindicación 1 que presenta un perfil de absorción de pramipexol in vivo después de la administración oral de una dosis única a humanos adultos sanos en el que el tiempo para alcanzar una media de absorción de 20% es mayor que aproximadamente 2 horas y/o el tiempo para alcanzar una media de absorción de 40% es mayor que aproximadamente 4 horas. 6. - La composición según la reivindicación 5, en la que el tiempo necesario para alcanzar una media de absorción de 40% es al menos aproximadamente 5 horas, preferiblemente al menos aproximadamente 6 horas. 7. - La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que, cuando se administra en una dosis única diaria, presenta una biodisponibilidad esencialmente equivalente a una dosis diaria igual de una formulación de referencia de dihidrocloruro de pramipexol de liberación inmediata, administrada tres veces al día. 8. - La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que, después de la administración de una dosis única de 0,375 mg, expresada como equivalente de dihidrocloruro de pramipexol monohidrato, presenta una concentración máxima (Cmax) de pramipexol en plasma que no es mayor que aproximadamente 0,3 ng/mL. 9. - La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que presenta un tiempo (Tmax) para alcanzar la concentración máxima de pramipexol en plasma que es al menos aproximadamente 6 horas, preferiblemente al menos aproximadamente 8 horas, después de la administración de la composición. 10. - La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que presenta un perfil farmacocinético consistente con concentraciones de régimen permanente en plasma que tienen una relación de fluctuación que no es esencialmente mayor que la de una dosis diaria igual de una formulación de referencia de dihidrocloruro de pramipexol de liberación inmediata, administrada tres veces al día. 1 1. - La composición según la reivindicación 1 que comprende medios de modificación de la liberación efectivos para proporcionar dicho perfil de liberación in vitro y/o dicho perfil de absorción de pramipexol in vivo. 12. - La composición según la reivindicación 1 1 , en la que dichos medios de modificación de la liberación se eligen entre el grupo que consta de una matriz polimérica en la que se dispersa el pramipexol; una capa o revestimiento controlador de la liberación; y una bomba osmótica. 13. - La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el pramipexol está en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables que tiene una solubilidad en agua de moderada a alta. 14. - La composición según la reivindicación 13, en la que dicha sal es dihidrocloruro de pramipexol. 15. - La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que está en forma de unidades de dosificación individuales. 16. - La composición según la reivindicación 15, en la que la cantidad de pramipexol en cada unidad de dosificación es suficiente para proporcionar una dosis diaria en una o en una pequeña cantidad de unidades de dosificación administradas de una vez. 17.- La composición según la reivindicación 16, en la que una dosis diaria completa está contenida en una unidad de dosificación única. 18. - La composición según la reivindicación 16 que comprende aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg, preferiblemente aproximadamente 0,2 a aproximadamente 6 mg y más preferiblemente aproximadamente 0,3 a aproximadamente 5 mg de pramipexol, expresado como equivalente de dihidrocloruro de pramipexol monohidrato, por unidad de dosificación. 19. - Un método de tratamiento de un sujeto que tiene una condición o trastorno para el que está indicado un agonista del receptor de la dopamina, comprendiendo el método administrar oralmente al sujeto, no más de una vez diaria, la composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes. 20.- El método según la reivindicación 19, en el que la condición o trastorno es la enfermedad de Parkinson o una complicación asociada con ella.