CN109310526A - 普拉克索经皮贴片系统与用法 - Google Patents

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Abstract

一种用于治疗包含帕金森氏症的神经性疾病的普拉克索经皮贴片，其可每日投予。本发明的普拉克索经皮贴片较佳包括含药层，其包括普拉克索或其医药上可接受的盐，其占该含药层重量约2％至约15％，以及至少二个丙烯酸聚合物，其中各个聚合物可另包括羧基与/或羟基官能基团。本发明的普拉克索经皮贴片可另包括具两种或多种渗透增强剂，具有结合的普拉克索溶解度为大于50mg/mL。

Description

普拉克索经皮贴片系统与用法
技术领域
本发明是关于普拉克索经皮贴片(pramipexole transdermal patch)。更具体而言，本发明是关于用于每日投予的普拉克索经皮贴片及其制造方法与方法。
背景技术
帕金森氏症(Parkinson’s disease，PD)是慢性且进行性的神经退化性疾病，其症状例如静息性震颤，僵硬，运动迟缓和姿势不稳定。主要是由于黑质致密部(substantianigra compacta)中持续丧失多巴胺神经元，最终减少多巴胺进入纹状体(striatum)与其他脑部区域而造成这些症状(Ferrer I,Martinez A,Blanco R,Dalfo′E,Carmona M(2011)Neuropathology of sporadic Parkinson disease before the appearance ofparkinsonism:preclinical Parkinson disease.J Neural Transm 118:821–839)。治疗PD症状的药物典型为锭剂或胶囊的口服投予型式，其含有活性医药成分左旋多巴(levodopa)或普拉克索以及例如罗匹尼罗(ropinirole)、阿曼他丁(amantadine)、儿茶酚-O-甲基转移酶(catechol-omethyl transferase，COMT)抑制剂、雷沙吉兰(rasagiline)、罗替高婷(rotigotine)与比哌立登(biperidine)的其他成分。
左旋多巴(levodopa)(L-二羟基苯丙胺酸或L-多巴)为多巴胺前驱物，其与多巴-脱羧酶(dopa-decarboxylase，DDC)抑制剂卡比度巴(carbidopa)一起投予，使得中枢神经系统内的左旋多巴大体上被脱羧。然而，左旋多巴的长期使用可能使病患发生运动控制的变化，其频率与严重程度增加，最终导致病患失能。
普拉克索为已知的多巴胺促效剂(dopamine agonist，DA)的药物种类之一，可与左旋多巴同时投予以协助减缓运动控制的变化。多巴胺促效剂(DA)为合成剂，直接模拟多巴胺受体并且用于治疗PD疾病早期或疾病后期的运动症状的单一治疗，以减轻与左旋多巴治疗相关的运动并发症。
虽然PD药物典型为锭剂与胶囊型式，经皮贴片(transdermal patch)提供另一种投予型式。具体而言，相较于锭剂与胶囊，经皮贴片提供降低投予频率、延长治疗效期、避免肠胃吸收以及肝脏首过代谢(hepatic first-pass metabolism)、血浆药物浓度变化最小化、相较于口服投予路径为非侵入性投予、通过自皮肤移除贴片即可简单终止药物投予、以及改善病患顺从性(patient compliance)(Prausnitz M,Langer R.,Transdermal drugdelivery,Nat Biotechnology.2008November；26(11):1261–1268；Gaikwad A.,Transdermal drug delivery system:Formulation aspects and evaluation,Comprehensive Journal of Pharmaceutical Sciences.Feb.2013,Vol.1(1),pp.1-10)。
关于改善病患顺从性，相较于锭剂或胶囊，经皮贴片对于PD病患特别有利。理由在于相较于经皮贴片，PD锭剂与胶囊需要一日多次剂量，而经皮贴片仅单一次施用即可提供持续的治疗效期、简化给药方案，因而促进病患顺从性。此外，病患很容易忘记他或她是否已经服用胶囊或锭剂，然而，相对地，病患可轻易分辨是否已经施用新的经皮贴片，使得病患更容易依循所要求的给药方案。由于PD是进行性的神经疾病，需要终身治疗，因此，给药方案顺从性对于PD病患而言特别重要。经简化的给药方案实质改良PD病患与其照护人员的生活品质。
公开的专利申请案CN 103432104、Tingting Pu等人于2016年5月31日线上发表的AAPS PharmaSciTech 2016，以及US 2016/0113908，其揭露内容并入本案作为参考，各自揭露普拉克索经皮贴片施用于多天使用的治疗效期，前二者参考文献描述每一贴片使用五至七天，而后者US公开案描述每一贴面的治疗使用范围自至少两天至一百六十八小时(七天)。此公开案亦于第0073段中描述丙烯酸基(acrylic base)粘着剂较佳以缺少羧酸官能基的丙烯酸酯(acrylate)为基础。
虽然相较于锭剂与胶囊，周长的(week-long)普拉克索经皮贴片实质提供较简单的给药方案，然而延长的治疗效期本身可产生挑战。例如，周长的普拉克索经皮贴片需要高药物装载，增加关于毒性与剂量倾卸(dose dumping)的潜在风险。此外，由于湿气促进普拉克索结晶化的可能性，因而通过设计，高药物装载与延长治疗效期使得贴片不允许湿气通过。在病患皮肤上的经皮贴片一次数天不允许湿气穿过，可致过度刺激皮肤甚至造成严重刺激皮肤(Paude K.,Milewski M.,Swadley C.,Brogden N.,Ghosh P.and StinchcombA.,Challenges and opportunities in dermal/transdermal delivery,NIH PublicAccess；2010July 1`(1):109-131)。再者，从实际的观点而言，需要一次数天施用于皮肤的经皮贴片亦可能成为病患其他日常需求的障碍，例如淋浴或泡澡。因此，不仅相较于锭剂与胶囊，亦相较于周长期间的经皮贴片，治疗效期约24小时的普拉克索经皮贴片或日用的普拉克索经皮贴片可提供投予普拉克索的优点。
已有日用投予的市售经皮贴片提供多巴胺促效剂用于治疗PD，称为经皮贴片，其含有罗替高婷(rotigotine)作为活性医药组成分。然而，已报导罗替高婷(rotigotine)比普拉克索具有较高的低血压与嗜睡风险(Etminan M,Gill S and SamilA.,Comparison of the risk of adverse events with pramipexole and ropinirolein patients with Parkinson’s disease:a meta-analysis.,Drug Saf,2003；26(6):439-44)。此外，美国专利7,344,733提及经皮的普拉克索与罗匹尼罗ropinirole贴片，并且提及EP-B1-0 428 038所描述的普拉克索贴片的产品缺陷，活性组成分非常快速分解，伴随着变色与普拉克索结晶化。’733专利描述丙烯酸酯单体粘着剂(acrylate monomeradhesive)单独或是与功能性单体聚合的使用。然而，所列示的丙烯酸酯无一使用含有功能性羟基与羧酸基二者的粘着剂混合物。
因此，本发明的目的是提供具有最小普拉克索血液浓度变动的日用投予的普拉克索经皮贴片。本发明的另一目的是提供具有高通量与低普拉克索结晶化的普拉克索经皮贴片。
发明内容
本发明提供用于治疗帕金森氏症的经皮贴片，包括含药层、背层、以及保护层，其中该含药层包括普拉克索或是其医药上可接受的盐类以及两种或多种聚合物，其中该聚合物的至少二者各自另包括羧基官能基团(carboxyl functional group)与/或羟基官能基团。在一些实施例中，普拉克索或其医药上可接受的盐类包括普拉克索游离碱基(freebase)、普拉克索二盐酸盐、或右旋普拉克索(dexpramipexole)。在另一实施例中，普拉克索或其医药上可接受的盐类的含量为该含药层重量约2％至约15％。在另一实施例中，该至少二种聚合物包括两种以丙烯酸酯为基础的聚合物。在一些实施例中，以丙烯酸酯为基础的聚合物包括含有羧基基团的丙烯酸为基础的聚合物以及含有羟基基团的丙烯酸为基础的聚合物。在其他的实施例中，含有羧基基团的丙烯酸为基础的聚合物源自于包括丙烯酸与丙烯酸2-乙基己酯的交联的丙烯酸酯共聚物溶液。在其他的实施例中，含有羟基基团的丙烯酸为基础的聚合物源自于包括丙烯酸2-羟基乙酯的丙烯酸酯共聚物的聚合物溶液，或源自于包括乙烯乙酸酯与丙烯酸2-羟基乙酯的丙烯酸酯共聚物的聚合物溶液。在一些实施例中，含有羧基基团的丙烯酸为基础的聚合物与含有羟基基团的丙烯酸为基础的聚合物重量比例自约2：1比例至约1：2比例。
在一些实施例中，含药层另包括两种或多种渗透增强剂的组合。在其他的实施例中，两种或多种渗透增强剂的组合具有普拉克索溶解度高于约50mg/mL。在其他的实施例中，该两种或多种渗透增强剂包括脂肪酸、脂肪醇、溶剂与/或界面活性剂。在一些实施例中，该两种或多种渗透增强剂包括脂肪族醇、具有8至20个碳链的脂肪酸、脂肪酸酯、醇胺、多元醇烷基酯(polyhydric alcohol alkyl ether)、聚氧乙烯烷基醚(polyoxyethylenealkyl ether)、甘油酯、具有8至20的碳原子链的多元醇的中链脂肪酸酯、具有1至6个碳原子链的烷基酯、酰化的胺基酸(acylated amino acid)、吡咯啶酮(pyrrolidone)、吡咯啶酮衍生物、乙氧基化脂肪醇(ethoxylated fatty alcohol)、界面活性剂、或其组合。
在一些实施例中，本发明的经皮贴片提供通量速度(flux rate)高于约0.8μg/cm2hr与低于约10μg/cm2hr之间，且可维持至约40小时。在其他的实施例中，本发明的经皮贴片的迟滞时间(lag time)小于约8小时。
本发明亦提供治疗神经疾病的方法，包括步骤为对于有需要的患者经皮肤投予本发明的经皮贴片达约24小时。在其他的实施例中，普拉克索的总递送量每日自约0.2mg至约10mg。在其他的实施例中，该神经疾病包括帕金森氏症、不宁腿症候群(Restless LegSyndrome)、偏头痛、或肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。
附图说明
图1是说明分别由Duro Tak 87-2852、Duro Tak 87-2510、Duro Tak 87-2054与Duro Tak 87-4287制成的经皮贴片30小时的体外(in vitro)累积渗透的普拉克索(mg/cm2)与时间(小时)的关系图。
图2说明体外(in vitro)渗透增强剂对于普拉克索渗透的影响。图式说明配方F6-32与F6-34约30小时累积渗透的普拉克索(mg/cm2)与时间(小时)的关系，其中该两种配方仅有渗透增强剂的选择不同。例如，F6-32包括十二酸甲酯(methyl laurate)与丙二醇渗透增强剂的组合，而F6-34包括十二酸甲酯与Brij 30渗透增强剂的组合。
图3是说明在投予配方F6-20与F6-24之后的前48小时的普拉克索血浆浓度概况(ng/mL)与时间(小时)关系图，对照于0.375ER锭剂。
具体实施方式
在本说明书与申请专利范围中，除非内文中有特别说明，否则单数的“一”与“该”包含多个指示对象。因此，例如，“一组成分”包含组成分的混合物，“一活性医药剂”包含超过一种活性医药剂、以及类似者。
“活性剂”、“医药活性剂”以及“药物”语词在本文中交互使用，以指示化学材料或化合物，其包含所欲的医药、生理效果，并且包含治疗有效剂。该等语词亦包括医药可接受的、医药活性衍生物、以及本文所述的那些活性剂的类似物，其包含但不限于盐类、酯、酰胺、前药、活性代谢物、包藏错合物(inclusion complex)、旋光性异构物S(-)或R(+)(参阅美国专利8,445,474，其揭露内容并入本案作为参考)、类似物与类似者。
如本文所使用，“约”一词作为量的修饰，是指包含所修饰的量的+或-10％。
如本文所述，“脂肪族(aliphatic)”是指非芳香族碳氢化合物，其中碳原子为直链或支链或环状并且为饱和或不饱和。
药物或医药活性剂的“有效量”或“治疗有效量”的词是指提供所欲治疗效果的药物或活性剂的非毒性但足够的量。“治疗有效”的量将依个体而变化，取决于年龄与个体的一般状态、特定的活性剂、以及类似者。在任何个案中，适当的“治疗有效”的量可由本领域技术人员使用常规实验而决定。
“经皮贴片”一词是指自成体系的(self-contained)离散剂型，当施用于皮肤时，经设计以经由该皮肤递送药物至系统循环中。经皮贴片的一些重要特性包含通量速度、迟滞时间与稳定性。通量速度是关于经皮贴片递送普拉克索的速度。迟滞时间是关于在施用该经皮贴片之后，普拉克索血液浓度达到稳定状态所需要的时间。迟滞时间较佳符合普拉克索代谢速度，以将连续使用经皮贴片之间的血液浓度变动最小化。最后，稳定度是关于在储存过程中，经皮贴片内产生的杂质量。
相较于周长的普拉克索经皮贴片，日用的经皮贴片具有显著不同的通量速度与迟滞时间。理由在于投予日用的经皮贴片定义上需要一天中断药物递送一次，因而当进行日用经皮贴片替换时，新的贴片需要提供较高的通量速度与较短的迟滞时间，快速加速递送普拉克索至病患，以维持固定的普拉克索血液浓度，同时最小化血液浓度变动。具体而言，日用的普拉克索经皮贴片较佳提供稳定状态通量速度为约0.8μg/cm2hr并且上至约13μg/cm2hr，以及迟滞时间小于约8小时。
日用与周用(weekly)普拉克索经皮贴片的其他差别为相对于周长的普拉克索经皮贴片，本发明的日用经皮贴片可耐受湿气。由于相较于周长的贴片，本发明的日用经皮贴片包含较低的药物装载并且具有显著较短的治疗效期，因而可耐受湿气。此外，较低的药物装载使得其尺寸小于周长贴片。例如，在一实施例中，本发明的日用普拉克索经皮贴片可为约30cm2或更小。耐受湿气与较小的贴片尺寸皆有助于降低严重刺激皮肤的风险。
本发明的普拉克索经皮贴片包括含药层，其包括普拉克索游离碱基或是其医药可接受的盐作为活性医药组成分。普拉克索或其医药可接受的盐可包括普拉克索自由碱基、普拉克索二盐酸盐、或右旋普拉克索(dexpramipexole)。
本发明的经皮贴片的普拉克索含药层另包括一个或多个聚合物，用于覆盖普拉克索，对于决定普拉克索通量速度扮演重要角色。具体而言，可通过降低普拉克索在聚合物内的溶解度相对于在使用者皮肤的角质层内的溶解度，而达到较高的通量(J.W.Wiechers,C.I.,Kelly,T.G.Blease and J.C.Dederen,Formulating for Efficacy,InternationalJournal of Cosmetic Science,2004,26,173-183)。然而，普拉克索的低溶解度可造成普拉克索在皮肤贴片内的结晶化，减少普拉克索可递送至使用者的量。
此外，经皮贴片的个别组成分的低溶解度或低互溶性可造成制造问题，因为其可能防止普拉克索均匀分布于聚合物内并且造成相分离。
因此，当选择聚合物以及使用所选聚合物产生配方作为本发明的经皮贴片时，聚合物内的普拉克索的溶解度与经皮贴片的个别组成分的互溶性为重要考量，其需要适当平衡。
用于本发明的普拉克索经皮贴片中的聚合物的一可能种类为丙烯酸酯为基础的聚合物。由于丙烯酸酯为基础的聚合物相较于其他聚合物为相对低成本、对于许多药物提供高溶解度，包含普拉克索及其医药可接受的盐、对于不同表面粘着良好、并且可经调配而提供粘着性质，因而丙烯酸酯为基础的聚合物广泛用于经皮药物递送系统。
丙烯酸酯聚合物可包括各种单体的共聚物，其可为“软”单体或“硬”单体、或其组合。软单体特性在于具有较低的玻璃过渡温度。软单体的范例包含但不限于丙烯酸正盯酯、丙烯酸2-乙基己酯、以及丙烯酸异辛酯。硬单体特性在于具有较高的玻璃过渡温度。硬单体的范例包含但不限于甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯以及丙烯酸甲酯。相较于硬单体，具有较低玻璃过渡温度的软单体通常具有较高的溶解度与较佳的稳定性。
可产生丙烯酸酯聚合物的单体可包括丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸环氧丙酯、丙烯酸2羟基乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸2乙基己酯、以及甲基丙烯酸2乙基己酯。丙烯酸粘着剂单体的其他范例描述于Satas,"Acrylic Adhesives,"Handbookof Pressure-Sensitive Adhesive Technology,2nd ed.,pp.396-456(D.Satas,ed.),VanNostrand Reinhold,New York(1989)。
丙烯酸酯聚合物可包括二聚合物、三聚合物或四聚合物、或是甚至更多单体的共聚物，包含丙烯酸烷酯、甲基丙烯酸烷酯、可共聚核的第二单体与/或具有官能基团的单体的共聚物。
此外，丙烯酸酯为基础的共聚物可具有羟基官能基团与/或羧基官能基团，其可影响聚合物的性质，例如普拉克索的溶解度、与经皮贴片的其他成分的互溶性、以及普拉克索通量速度。官能基团的影响取决于聚合物，因此难以预测。
再者，丙烯酸酯为基础的聚合物亦可包含交联剂，其在聚合物链之间提供化学键，以于本发明的经皮贴片内减轻冷流(cold flow)。在一些实施例中，交联剂包括含药层重量的约0.01％至约6％。可用于含有羟基官能基团的丙烯酸酯为基础的聚合物的交联剂的范例包含但不限于钛酸聚丁酯(polybutyl titanate，PBT)、钛酸四丁酯(tetrabutyltitanate，TBT)、双(乙酰丙酮基)二烷氧钛酸酯(titanium dialkoxide bis(acetylacetonate))与/或钛金属螯合物(titanium metal chelate)。可用于含有羧基官能基团的丙烯酸酯为基础的聚合物的交联剂的范例包含但不限于三(乙酰丙酮)铝(aluminum tris(acetyl acetonate))与/或铝金属螯合物(aluminium metal chelate)。此外，丙烯酸酯为基础的聚合物可结合胶粘剂(tackifier)以提供粘着性质。
市售可得的丙烯酸酯为基础的聚合物为丙烯酸-碳氢化合物混合聚合物的范例可源自于聚合物溶液，该聚合物溶液包含但不限于Duro-TakTM87-502B与Duro-TakTM87-504B、Duro-TakTM87-502A、Duro-TakTM87-503A与Duro-TakTM87-504A。无官能基团的丙烯酸酯为基础的聚合物范例可源自于聚合物溶液，该聚合物溶液包含但不限于Duro-TakTM87-4098、Duro-TakTM87-900A与Duro-TakTM87-9301。具有羧基官能基团的丙烯酸酯为基础的聚合物可源自于溶液，该溶液包含但不限于Duro-TakTM87-235A、Duro-TakTM87-2353、Duro-TakTM87-2852、Duro-TakTM87-2051、Duro-TakTM87-2052、Duro-TakTM87-2054、Duro-TakTM87-2194与Duro-TakTM87-2196。具有羟基官能基团的丙烯酸酯为基础的聚合物可源自于溶液，该溶液包含但不限于Duro-TakTM87-2510、Duro-TakTM87-2287、Duro-TakTM87-4287与Duro-TakTM87-2516。具有羟基与羧基官能基团的丙烯酸酯为基础的聚合物可源自于溶液，该溶液包含但不限于Duro-TakTM87-2074与Duro-TakTM87-2979。
表1
进行实验评估普拉克索在各种聚合物中的溶解度，结果如表2所示，实验细节如以下范例1所述。本案发明人发现溶解度小于5％可防止普拉克索于经皮贴片内的适当分布。在所测试的聚合物中，源自于Duro-Tak 87-2979的包含羧基与羟基基团的丙烯酸酯聚合物、源自于Duro-Tak 87-2054的包含羧基基团的丙烯酸酯聚合物、以及源自于Duro-Tak87-2510与Duro-Tak 87-4287的包含羟基基团的丙烯酸聚合物提供适当的溶解度。
表2
为了利用所需要的性质，例如高通量，同时将不想要有的性质最小化，例如低溶解度或是造成结晶化的倾向，而不是仅使用单一聚合物，可结合具有不同性质的聚合物以实现优越的性质。因此，在一些实施例中，本发明的普拉克索经皮贴片可包括两种或多种聚合物的组合。在一些实施例中，该二种聚合物可包括二种丙烯酸酯为基础的聚合物。此外，各个聚合物可包括羧基官能基团、羟基官能基团、或二者官能基团。
然而，当考量组合多个聚合物于经皮贴片中时，聚合物之间适当的互溶性变得重要，以避免例如层与相分离的问题。进行实验以评估丙烯酸酯为基础的压力敏感粘着剂的各种组合的互溶性。一些结果概述于表3中。
表3
对于本发明的日用普拉克索经皮贴片而言，迟滞时间为另一重要考量，并且可受到渗透增强剂的影响。
合适的增强剂组合物可包含但不限于脂肪族醇，例如但不限于饱和或不饱和的具有12至22个碳原子的较高醇，例如十八烯醇(oleyl alcohol)与月桂醇(lauryl alcohol)；饱和或不饱和的具有8至20个碳原子的脂肪酸，例如但不限于亚麻仁酸、十八烯酸、亚麻仁油酸、硬脂酸、异硬脂酸与棕榈酸；脂肪酸酯，例如但不限于肉豆蔻酸异丙酯(isopropylmyristate)、己二酸二异丙酯(diisopropyl adipate)与棕榈酸异丙酯(isopropylpalmitate)；醇胺，例如但不限于三乙醇胺、三乙醇胺盐酸盐与二异丙醇胺；多元醇烷基酯，例如但不限于多元醇的烷基酯，该多元醇例如丙三醇、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、二丙三醇、聚丙三醇、二乙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、去水山梨醇(sorbitan)、山梨醇、异山梨醇(isosorbide)、甲基葡萄糖苷(methyl glucoside)、寡醣、还原寡糖，其中多元醇烷基酯中的烷基部分的碳原子数目较佳是6至20；聚氧乙烯烷基醚，例如但不限于烷基部分的碳原子数目为6至20且聚氧乙烯链的重复单元(例如OCH2CH2-)的数目为1至9的聚氧乙烯烷基醚，例如但不限于二乙二醇单乙醚、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯十六醚、聚氧乙烯硬脂醚与聚氧乙烯油酰醚(polyoxyethylene oleyl ether)；甘油酯(亦即丙三醇的脂肪酸酯)，例如但不限于具有6至18个碳原子的脂肪酸的丙三醇酯，其中甘油酯可为单甘油酯(亦即丙三醇分子经由酯连结而共价键结至一个脂肪酸链)、二甘油酯(亦即丙三醇分子经由酯连结而共价键结至二个脂肪酸链)、三甘油酯(亦即丙三醇分子经由酯连结而共价键结至三个脂肪酸链)或是其组合，其中形成甘油酯的脂肪酸成分包含但不限于辛酸、癸酸、十二酸、十四酸(tetradecanoic acid)、十六烷酸(hexadecanoic acid)、十八酸(octadecanoic acid)(亦即硬脂酸)与十八烯酸(oleic acid)；多元醇的中链脂肪酸酯，具有6至20个碳原子的脂肪族尾；烷基酯，例如但不限于乳酸烷基酯与具有1至6个碳原子的二元酸烷基酯；酰化的胺基酸；吡咯啶酮(pyrrolidone)、吡咯啶酮衍生物；以及其组合。
在一些实施例中，合适的增强剂包含但不限于乙氧基化的脂肪醇，例如但不限于聚乙二醇醚、月桂醇的聚氧醚(polyoxyether)、十六醇的聚乙二醇醚、硬脂酸的聚乙二醇醚、十八烯醇的聚乙二醇醚、十六醇与硬脂醇的混合物的聚氧乙烯醚、乙氧基化的直链醇、以及其组合。
在一些实施例中，合适的增强剂组合物包含但不限于乳酸、酒石酸、1,2,6-己三醇、苯甲醇、羊毛脂(lanoline)、氢氧化钾(KOH)、以及三(羟基甲基)胺基甲烷(tris(hydroxymethyl)aminomethane)。其他合适的渗透增强剂可包括单甘油酸甘油酯(glycerol monooleate，GMO)与去水山梨醇月桂酸酯(sorbitan monolaurate，SML)、乳酸酯，例如乳酸月桂酯(lauryl lactate)、月桂酸甲酯、己酰乳酸(caproyl lactic acid)、月桂酰胺二乙醇胺(lauramide diethanolamine，LDEA)、二甲基月桂酰胺(dimethyllauramide)、聚乙二醇-4月桂醚(Laureth-4)、焦麸胺酸月桂酯(lauryl pyroglutamate，LP)、去水山梨醇单月桂酸酯(sorbitan monolaurate)、乙醇、以及其组合。
渗透增强剂亦可包括界面活性剂，包含半极性溶剂的组合，例如丙二醇、丁二醇、N-甲基吡咯啶酮(N-methylpyrrolidone)、二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide)、二乙二醇甲醚(diethylene glycol methyl ether)、以及二甲基异山梨醇酯(dimethyl isosorbide)。其他的界面活性剂渗透增强剂可包括肉豆蔻酸异丙酯(isopropyl myristate)、十八烯酸(oleic acid)、乳酸月桂酯以及其组合。
再者，在一些实施例中，渗透增强剂可包括鲨烷(squalane)、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、去水山梨醇月桂酸酯(sorbitan laurate)、DL-柠檬烯(DL-limonene)、十八烯酸乙酯(ethyl oleate)、十二酸甲酯(methyl dodecanoate)、丙二醇二辛基辛酸酯(propylene glycol dicaprylocaprate)、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(propylene glycoldicaprylate/dicaprate)、LabrafacTMPG、辛醇、十二醇、聚氧乙烯(4)月桂醚、30、十八烯醇(oleyl alcohol)、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯(polyoxyethylene sorbitanmonooleate)、80、丙二醇、二甘醇(diethylene glycol)、乙二醇单乙醚、丙二醇单辛酸酯(propylene glycol monocaprylate)、Capryol PGMC、1-甲基-2比咯烷酮、三乙酸甘油酯(glyceryl triacetate)、甘油三乙酸酯(triacetin)、聚氧乙烯蓖麻油(polyoxylcastor oil)、油酰聚乙烯二醇-6甘油酯(oleoyl macrogol-6glycerides)、LabrafilTMM1944CS、亚油酸聚乙二醇-6甘油酯(linoleoyl polyoxyl-6glycerides)、LabrafilTMM2125CS、辛基己酰基聚乙烯二醇-8甘油酯(caprylocaproylmacrogol-8 glycerides)、聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyl castor oil)、油酰聚乙烯二醇-6甘油酯(oleoyl macrogol-6 glycerides)、亚油酸聚乙二醇-6甘油酯(linoleoylpolyoxyl-6 glycerides)、辛基己酰基聚乙烯二醇-8甘油酯(caprylocaproyl macrogol-8glycerides)、以及N-甲基吡咯啶酮。
评估许多渗透增强剂以确认合适的渗透增强剂，包含以下表4所列示的渗透增强剂，其列示普拉克索在各个渗透增强剂的溶解度。提供良好溶解度的较佳的渗透增强剂包含脂肪酸，例如十八烯酸、饱和或不饱和的具有8-26个碳原子的脂肪醇，例如辛醇与十八烯醇，例如Tween 80与Brij 30的界面活性剂，以及溶剂，例如Transcutal P、异丙醇、甲醇、丙二醇(PG)以及乙酸乙酯。
表4
增强剂 种类 普拉克索的溶解度(mg/mL)
十八烯酸 脂肪酸 58.96
月桂酸甲酯 脂肪酸酯 7.07
辛醇 脂肪醇 113.04
十八烯醇 脂肪醇 113.04
柠檬烯 溶剂 5.34
乙酸乙酯 溶剂 34.28
丙二醇(PG) 溶剂 55.61
甲醇 溶剂 100.08
异丙醇 溶剂 106.67
Transcutal P 溶剂 121.99
Tween 80 界面活性剂 86.07
Brij 30 界面活性剂 111.14
再者，范例2与图2详细说明具有各种渗透增强剂的实验，使用配方F6-32与F6-34，其差别仅在于一渗透增强剂，亦即F6-32使用丙二醇，而F6-34使用Brij 30。如图2所示，差别仅有一渗透增强剂造成超过30％差异的普拉克索累积渗透量。因此，渗透增强剂可显著影响本发明的日用经皮贴片的通量速度与迟滞时间。
然而，渗透增强剂的一个主要问题为他们可刺激皮肤。为了将此问题最小化，可通过组合两种或多种渗透增强剂，降低各个渗透增强剂的含量而不妥协渗透增强效果。因此，在一些实施例中，本发明的普拉克索经皮贴片包括两种或多种渗透增强剂的组合。在其他的实施例中，本发明的普拉克索经皮贴片包括脂肪族醇、脂肪酸、脂肪酸酯、醇胺、多元醇烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、甘油酯、多元醇的中链脂肪酸酯、乳酸烷基酯、二元酸烷基酯、酰化的胺基酸、吡咯啶酮(pyrrolidone)、吡咯啶酮衍生物、乙氧基化的脂肪醇与/或界面活性剂的组合。在另一实施例中，本发明的普拉克索经皮贴片包括脂肪酸与/或脂肪醇的组合，例如十八烯酸与月桂酸、十八烯酸与月桂醇、十八烯醇与月桂酸或十八烯醇、月桂醇、界面活性剂、或其组合。
重要的是，在本发明具有各种渗透增强剂的组合的实验中，发明人惊讶地发现提供较高通量的渗透增强剂的组合亦具有较高的普拉克索溶解度。此发现与Wiechers等人的参考文献所讨论的已知较高通量典型为具有较低溶解度相反。更具体而言，具有普拉克索溶解度大于约50mg/mL的渗透增强剂的组合比具有较低溶解度的那些组合提供较高的通量速度。因此，在一实施例中，本发明的日用普拉克索经皮贴片包括具有普拉克索溶解度等于或大于约50mg/mL的渗透增强剂的组合。
给定聚合物与渗透增强剂的各种性质，使用表5所示的聚合物与渗透增强剂的各种组合，产生许多配方。如表5所概述的通量结果，发明人发现一些组合造成令人惊讶地提供高通量速度。
表5
如表5所示，配方F6-20、F6-24、F6-31、F6-32、F6-33、F6-34、F6-35与F6-36各自展现稳定状态普拉克索通量速度范围为约2.3至约10μg/cm2-hr，皆高于所欲的最小通量速度约0.8μg/cm2-hr。令人惊讶地，各个配方包括含有羧基基团的丙烯酸聚合物组合含有羟基基团的丙烯酸聚合物。这些高通量速度明显对比于发明人所测试的显著较低的通量速度，该显著较低的通量速度不包括含有羧基官能基团的丙烯酸聚合物组合含有羟基官能基团的丙烯酸聚合物。在许多例子中，通量速度的差异超过降低一个数量级。这表示含有羧基官能基团的丙烯酸聚合物组合含有羟基官能基团的丙烯酸聚合物造成增强。例如，Duro-TakTM87-2054包含具有羧基官能基团的丙烯酸聚合物组合具有羟基官能基团的丙烯酸聚合物造成达到高通量速度的增强。此外，这些配方避免再结晶与互溶问题，同时提供所欲的通量速度，显示适当的选择与各种成分的比例。此外，范例3与图3说明具有最高通量速度的两种配方F-20与F24各自具有迟滞时间约3至4小时，而后，它们可维持高达约30小时的稳定普拉克索血液浓度。值得注意的是对照组锭剂提供显著较大的血液浓度变动。再者，如表6所示，配方F20与F24皆具有良好的稳定性特性。更具体而言，储存于60℃相对湿度为75％达14天，两种配方皆含有实质小于1％WW杂质。
表6
因此，在一实施例中，本发明的普拉克索经皮贴片包括含有羧基基团的丙烯酸聚合物组合含有羟基基团的丙烯酸聚合物。更具体而言，本发明的普拉克索经皮贴片包括源自于Duro-TakTM87-2054的聚合物组合源自于Duro-TakTM87-2510或Duro-TakTM87-4287的聚合物。
在一些实施例中，羧基基团的丙烯酸粘着剂含量与羟基基团的丙烯酸粘着剂含量的重量比例是自约5：1至约1：5；较佳是自约4：1至约1：4；更佳是自约3：1至约1：3；以及再更佳是自约2：1至约1：2。
在其他的实施例中，普拉克索为游离碱基(free base)形式。基质中的普拉克索量是自约2至约10％；较佳是自约4％至约10％；更佳是自约6至约10％；以及再更佳是自约8至约10％。
在一些实施例中，渗透增强剂包括脂肪族醇、脂肪酸、脂肪酸酯、醇胺、多元醇烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、甘油酯、乙氧基化的脂肪醇、或其组合。在其他的实施例中，渗透增强剂包括月桂酸甲酯、丙二醇、transcutol P、Brij 30、十八烯酸乙酯、十八烯酸、肉豆蔻酸异丙酯、月桂醇、界面活性剂、或其组合。
基质中的渗透增强剂的总量包括自约10至约15％。在一些实施例中，本发明的普拉克索经皮贴片包括两种渗透增强剂，其总量为基质的10％。在一些实施例中，本发明的普拉克索经皮贴片包括两种渗透增强剂，其总量为基质的约15％。在一些实施例中，本发明的普拉克索经皮贴片包括三种渗透增强剂，其总量为基质的约15％。
在一些实施例中，本发明的普拉克索经皮贴片包括月桂酸甲酯与丙二醇渗透增强剂的组合，其中月桂酸甲酯含量与丙二醇渗透增强剂含量的重量比例是约2：1。
在一些实施例中，本发明的普拉克索经皮贴片包括Transcutol P与Brij 30的组合，其中Transcutol P含量与Brij 30含量的重量比例较佳是约1：1。
在一些实施例中，本发明的普拉克索经皮贴片包括十八烯酸乙酯与十八烯酸的组合，其中十八烯酸乙酯含量与十八烯酸含量的重量比例较佳是约1：1。
在一些实施例中，本发明的普拉克索经皮贴片包括肉豆蔻酸异丙酯与月桂醇的组合，其中肉豆蔻酸异丙酯含量与月桂醇含量的重量比例较佳是约1：1。
在一些实施例中，本发明的普拉克索经皮贴片包括丙二醇、Transcutol P与Brij30的组合，其中丙二醇含量、Transcutol P含量与Brij 30含量的重量比例较佳是约1：1：1。
II.普拉克索经皮贴片的制备
可根据背景技术例如CN 103432,104、US公开案2016/0113908与2016年5月31日Tingting等人网上发表于AAPS Pharma SciTech(2016)所揭露的程序而调配普拉克索经皮贴片，该等背景技术并入本案作为参考。
例如，可通过制备适当量的一个或多个聚合物溶液的混合物，例如Duro-TakTM87-2054、Duro-TakTM87-2510或Duro-TakTM87-4287，而制成本发明的日用普拉克索经皮贴片。这些聚合物溶液可包括溶剂，例如乙酸乙酯、庚烷、正庚烷、己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、2,4-戊二酮、甲苯、二甲苯、或其组合。接着，将普拉克索或其医药可接受的盐、渗透增强剂以及胶粘剂加至该混合物。重要的是，该混合物应具有约0.1至18Pascal seconds(Pa-s)的黏度，低粘度防止含药层形成，且高粘度可产生具有药物不均匀分布的不均匀厚度的含药层。
而后，该混合物铸至脱离衬垫(release liner)，于适当干燥条件干燥，以形成该含药层。在干燥工艺期间，溶剂蒸发，因而只留下微量(trace)。在干燥工艺之后，该含药层被压层于一侧至背膜上，而施加脱离衬垫于该含药层的另一侧。
III.普拉克索经皮贴片的使用
在施加于皮肤时，贴片的基质中的普拉克索扩散至皮肤中，其被吸收至血流中，以产生系统性药效。药效的发生取决于各种因素，例如普拉克索的效力、皮肤中的普拉克索的溶解度与扩散性、皮肤的厚度、皮肤施加处内的普拉克索浓度、基质中的普拉克索浓度、以及类似者。本发明的日用普拉克索经皮贴片维持于皮肤上24小时而不移除，直到24小时期间结束，于该时点之后立即施加新的本发明的日用普拉克索经皮贴片，以将普拉克索血液浓度变动最小化。
以下代表性范例是用以协助说明本发明，而非用于或是解读为限制本发明的范围。事实上，除了本文所示与所述的内容，对于本领域技术人员而言，由本申请案的全部内容，包含以下范例与本文所载的科学与专利文献，本发明的各种修饰及其许多进一步实施例变得明显。进一步应理解除非特别说明，本文所载的参考数据各自的全部内容皆并入本案作为参考，以助于说明本发明的内容。以下范例包含重要的其他信息、举例与指导，可用以于各种实施例中实施本发明及其均等物。
在考量以下范例之后，将更理解本发明的这些与其他态样，以下范例是用以说明本发明的一些特定实施例而非限制其范围，本发明的范围由权利要求定义。
范例
范例1：体外渗透研究-压力敏感粘着剂的效果
如Strasinger C.,Raney S.,Tran D.,Ghosh P.,Newman B.,Bashaw E.,GhoshT.and Shukla C.,Navigating sticky areas in transdermal product development,Journal of Controlled Release:233(2016)1-9所述，使用Franz渗滤池与人类尸体皮肤，以标准程序测量本发明的普拉克索经皮贴片的通量速度。
具体而言，在各个Franz渗滤池中，人类尸体皮肤圆盘(disc)(直径为25mm)放置于受体隔间(receptor compartment)上。经皮递送系统被切割为与皮肤相同尺寸并且放置于该受体的中心中的扩散区域上方。而后，将供体隔间加入并且夹至组合。在时间0，受体媒介溶液14mL加至受体隔间中，并且将细胞维持于32℃。周期性取出受体隔间的样品，以判定皮肤通量，并且以HPLC分析。以HPLC分析取样溶液中的普拉克索浓度，并且计算通量值(稳定状态中的药物皮肤渗透速度的值)与24小时累积渗透。
根据上述的经皮贴片制备程序，制备各种配方。图1绘示由Duro Tak 87-2852、Duro Tak 87-2510、Duro Tak 87-2054与Duro Tak 87-4287制成的经皮贴片的累积渗透量。如图1所示，各种聚合物造成极大不同的累积渗透。值得注意的是相较于具有羧基官能基团的聚合物，具有羟基官能基团的聚合物倾向于提供较高的通量速度。
范例2：体外皮肤渗透研究-渗透增强剂的效果
使用范例1所述的相同方法，得到配方F6-32与F6-34的累积渗透量，结果如表4所示。两种配方接包括相同的成分，差别在于渗透增强剂。更具体而言，两种配方包括普拉克索游离碱基8％(w/w)、DT2054 27％(w/w)以及DT4287 50％(w/w)。然而，配方F6-32包括月桂酸甲酯10％(w/w)与丙二醇5％(w/w)作为渗透增强剂，而配方F6-34包括月桂酸甲酯10％(w/w)与Brij 30 5％(w/w)作为渗透增强剂。在体外皮肤渗透研究24小时期间的普拉克索累积渗透量为F6-32是0.221mg/cm2以及F6-34是0.165mg/cm2，差异超过30％，显示渗透增强剂对于通量速度与迟滞时间的显著影响。
范例3：普拉克索经皮贴片的药物动力学
对于12位健康志愿者，评估配方F6-20与F6-24的药物动力学研究。对于健康个体，在其上胸局部施加经皮系统一天。周期性收集血液样品。
两种测试配方F6-20与F6-24以及对照组Sifrol 0.375ER锭剂的平均普拉克索血浆浓度(ng/mL)与时间(小时)的关系如图3所示。如图3所示，配方F6-20与F6-24皆分别具有迟滞时间约4与约3小时，其在所欲的约8小时之内或更小。此外，F6-20与F6-24可在初始迟滞时间后分别提供实质稳定的血浆浓度约0.2ng/mL与0.8ng/mL达超过20小时。相对地，在相同图式的相同期间上，寻找拋物线，结果显示Sifrol锭剂提供较大的血浆浓度变动。
虽然本发明已经描述特定的例示实施例与范例，然而可理解本领域技术人员可变化上述范例，而不脱离本发明的概念。因此，可理解本发明不受限于所揭露的特定范例，但其是用以涵盖权利要求所定义的本发明的精神与范围内的修饰。
可理解前述一般说明与以下详细的说明仅作为例示与说明而非用于限制权利要求所主张的本发明。
根据详细说明的内容，可对于技术进行这些与其他变化。通常，以下揭露所使用的语词不应解读为将技术限制于说明书所揭露的特定实施例，除非上述详细说明明确定义该等语词。据此，技术的实际范围包含所揭露的实施例以及实现或实施该技术的所有均等物。

Claims (18)

1.一种用于治疗帕金森氏症的经皮贴片，其包括：
(i)一含药层；
(ii)一背层；以及
(iii)一保护层，
其中该含药层包括普拉克索或其医药上可接受的盐以及两种或多种聚合物，其中该多种聚合物的至少二者各自另包括一羧基官能基团与/或一羟基官能基团。
2.如权利要求1所述的经皮贴片，其中该普拉克索或其医药上可接受的盐包括普拉克索游离碱基、普拉克索二盐酸盐、或右旋普拉克索。
3.如权利要求1所述的经皮贴片，其中该普拉克索或其医药上可接受的盐的量为该含药层的重量的约2％至约15％。
4.如权利要求1所述的经皮贴片，其中该至少二聚合物各自包括一丙烯酸酯为基础的聚合物。
5.如权利要求4所述的经皮贴片，其中该丙烯酸酯为基础的聚合物包括一含有羧基基团的丙烯酸为基础的聚合物以及一含有羟基基团的丙烯酸为基础的聚合物。
6.如权利要求6所述的经皮贴片，其中该含有羧基基团的丙烯酸为基础的聚合物源自于包括丙烯酸与丙烯酸2-乙基己酯的交联的丙烯酸酯共聚物的一聚合物溶液。
7.如权利要求6所述的经皮贴片，其中该含有羟基基团的丙烯酸为基础的聚合物源自于包括丙烯酸2-羟基乙酯的丙烯酸酯共聚物的一聚合物溶液，或是源自于包括醋酸乙烯酯与丙烯酸2-羟基乙酯的丙烯酸酯共聚物的一聚合物溶液。
8.权利要求6所述的经皮贴片，其中该含有羧基基团的丙烯酸为基础的聚合物与该含有羟基基团的丙烯酸为基础的聚合物的重量比例是自约2：1比例至约1：2比例。
9.如权利要求1所述的经皮贴片，其中该含药层另包括两种或多种渗透增强剂的一组合。
10.如权利要求9所述的经皮贴片，其中该两种或多种渗透增强剂的该组合具有普拉克索溶解度为大于约50mg/mL。
11.如权利要求9所述的经皮贴片，其中该两种或多种渗透增强剂选自脂肪酸、脂肪醇、医药上可接受的溶剂与/或医药上可接受的界面活性剂。
12.如权利要求9所述的经皮贴片，其中该两种或多种渗透增强剂选自脂肪族醇、具有8至20个碳链的脂肪酸、脂肪酸酯、醇胺、多元醇烷基醚、聚乙氧烯烷基醚、甘油酯、具有8至20个碳原子链的多元醇的中链脂肪酸酯、具有1至6个碳原子链的烷基酯、酰化的胺基酸、吡咯啶酮、吡咯啶酮衍生物、乙氧基化脂肪醇、医药上可接受的界面活性剂、或其组合。
13.如权利要求9所述的经皮贴片，其中该经皮贴片提供通量速度高于约0.8μg/cm2hr与低于约10μg/cm2hr之间且可维持至约40小时。
14.如权利要求9所述的经皮贴片，其中该经皮贴片的迟滞时间小于约8小时。
15.如权利要求9所述的经皮贴片，其中该经皮贴片储存于高达约60℃温度且高达75％相对湿度的环境长达2周后，普拉克索内的杂质重量低于约1.0％。
16.一种用于治疗神经性疾病的方法，其包括对于有需要的患者经皮肤投予有效量的权利要求1的组合物达约24小时。
17.如权利要求16所述的方法，其中普拉克索的总递送量是每日约0.2mg至约10mg。
18.如权利要求16所述的方法，其中该神经性疾病包括帕金森氏症、不宁腿症候群、偏头痛、或肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
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