CN1826113A - 含有普拉克索活性剂的透皮治疗系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种透皮治疗系统(TTS)，其在时间4～7天范围内释放活性物质普拉克索。

Description

含有普拉克索活性剂的透皮治疗系统
本发明涉及给予普拉克索的透皮治疗系统(TTS)。尤其涉及自粘性的普拉克索TTS，其能够在更长时间，优选地，4～7天持续释放用作为碱的活性成分普拉克索到依赖于持续供应有效量的这种活性成分的病人。
透皮治疗系统(TTS)是一种具有分层结构的药剂学剂量形式，至少由一层含活性成分的聚合物层和一层活性成分通常不能透过的背衬层组成。TTS可以选择性地含有更多的层，经常有例如控制活性成分释放速度的膜层，确保TTS粘附到病人皮肤上的粘附层，屏障层，和直至使用的覆盖在TTS活性成分释放面上的保护层。在特别简单构造的TTS中，含活性成分的聚合物层本身具有粘附性，使得其可以放弃另外的粘附层，例如封入环状的储库的粘附圈或另外的粘附性外层膏剂(覆盖膏剂)。由于其结构要素，TTS能持续地并受控地释放活性成分到病人皮肤。在通过皮肤的多种外层后，药学活性成分由下面的血管吸收。持续的释放尤其地导致均匀的血浆水平。透皮给药也必然具有回避胃肠道的优点。
活性成分普拉克索的化学名称是(S)-2氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙胺基)苯并噻唑。该活性成分在化学上是一种碱。具有CAS登录号[104632-26-0]，并认为是第一个非-麦角的(nicht-ergotische)、突触前的多巴胺-D2-激动剂。该活性成分能以盐酸盐形式得自于商标名Sifrol和Mirapex的片剂。它们作为抗帕金森剂和治疗锥体束外障碍使用。普拉克索用于原发性的(没有可识别的原因，似乎是自我起源)帕金森病的早期和发展期，也与左旋多巴联用。
普拉克索的化学式是：
当使用能口服给予的普拉克索治疗帕金森病时，首先必须建立依据效果和耐受性最佳地调整每个病人的个体剂量。通常采取以周间隔调节剂量，在第一周每天三次给予盐酸普拉克索，其相应于0.088mg的普拉克索碱。在第二周每天三次给予盐酸普拉克索，其相应于0.18mg的普拉克索碱。最后，在第三周每天三次给予普拉克索碱的盐酸普拉克索，其相应于0.36mg。
一旦以这种方式调好个体剂量，每日平均剂量通常相当于1.5mg盐酸普拉克索，这意味每天三次口服给予0.36mg的普拉克索碱。
帕金森病意指基底神经节病症，其尤其通过运动障碍表现。
除了治疗帕金森病，普拉克索也用于治疗所谓的多动腿综合征，参照DE 197 01 619 A1，在此引入其全部内容。
现有技术包括具有活性成分普拉克索的透皮治疗系统(TTS)，尤其是其(—)对映异构体和药学上可接受的酸加成盐的TTS。因此，EP 428 038 A2描述由5～30重量％的活性成分普拉克索和乳化-聚合的聚丙烯酸酯组成的活性成分储藏库的透皮治疗系统。载体材料优选用Rhm Gmbh Darmstadt公司的Eudragit NE 30 D。该产品可以干物质含量为30％的基于丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的中性共聚物的水分散体获得。平均的分子量是800 000。含活性成分的片层能由Eudragit NE 30 D制备，但不是粘附性的。在这种TTS的特别实施形式中，所述含活性成分的储藏库具有面积20cm2，厚200μm和9重量％的活性成分。所述用外层膏剂固定于皮肤上的含活性成分的储库能够释放约2.5mg的日剂量于两名受试者分别为3天和4天的时间。这些TTS样品的体外研究显示在4天后活性成分量的约70％已经被释放，在随后的3天仅有在储库中原有活性成分的约10％进一步被释放。
美国专利6,465,004 B1公开一种透皮治疗系统，除药学活性成分和一或多种粘附剂外，还包含不溶于水但溶于粘附剂的醋酸丁酸纤维素组分。醋酸丁酸纤维素是纤维素酯化的衍生物用来防止粘附剂中的活性成分的结晶。普拉克索也被看作是一种药学活性成分。然而，没有公开具有相应结构的普拉克索TTS是否适合持续给予活性成分于更长的时间，优选地，4～7天。
德国公开的DE 100 33 853 A1说明书揭示的透皮治疗系统，除药学活性成分(包括普拉克索)和一种基质材料外，还包含高分散的二氧化硅组分。但没有公开能够持续给予有效量的活性成分于更长的时间，优选地，4～7天，的普拉克索TTS。
本发明的目的是提供一种自粘性的透皮治疗系统(TTS)，它-在建立个体的日剂量后-持续释放活性成分普拉克索给在长期治疗中的病人，不再需要每天三次口服给予片剂。含活性成分的聚合物层或面向皮肤的TTS面还应当是粘附性的，使得其可以放弃用于固定到皮肤上的另外的粘附性外层膏剂。优选地，对长期治疗中的病人应当以这种方式给予透皮治疗系统，其使得病人在更长时间内被充分供应活性成分，优选地，4～7天。
凭借一种含有活性成分普拉克索的透皮治疗系统(TTS)实现该目的，其持续释放活性成分于更长的时间，优选地4～7天，给需要活性成分普拉克索的病人。
这样的TTS含有一层-优选地活性成分-不能透过的-背衬层，至少一层含活性成分层和使用前除去的保护层，其中含有活性成分的层含有活性成分普拉克索。术语普拉克索在本发明内容中意指S-(-)对映异构体，和R-(+)对映异构体和优选消旋的这两种对映异构体的混合物，优选S-(-)对映异构体。在这些形式中，普拉克索能以游离碱、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐(例如盐酸盐)包含于至少一层活性成分层中。尤其优选使用普拉克索的S-(-)对映异构体的游离碱形式。
活性成分层还包含能使TTS在整个应用期间，优选地，4～7天确保地贴在使用者皮肤的单一位置上的粘附剂。所述TTS还可包括其它层，例如控制活性成分释放速度的膜层，至少一层含附加活性成分层，至少一层用于增加该TTS机械稳定性的支持层，和位于面向皮肤的TTS面的粘附层。
适合于含活性成分层和适合于可选的位于面向皮肤的TTS面的粘附层的粘附剂来自由硅酮、聚异丁烯和聚丙烯酸酯组成的组。没有羧基的聚丙烯酸酯(丙烯酸酯附剂)被证实特别适合。
同样适合的是硅酮粘附剂(Dow Corning Bio-PSA Q7-4301)，和基于聚异丁烯/聚丁烯(PIB/PB)和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与粘附性树脂的联合体的粘附剂。
活性成分层可以由单个的，优选均质的，含活性成分的粘附层组成，也可以由聚合物和活性成分组分不同的二或多层组成。粘附层也可以由二或多种不同的粘附剂的混合物构成。
聚丙烯酸酯的制备通常由各种单体(至少一种单体来自包括丙烯酸、异丁烯酸、丙烯酸酯和异丁烯酸酯，视需要与乙酸乙烯酯合用)和尤其是其混合物聚合而成。在聚合反应制备合适的聚丙烯酸酯中使用的溶剂优选为有机溶剂，在一些情况也可以是水。
依赖于在聚合反应中应用的单体结构，所产生的聚丙烯酸酯可包含官能基团。广泛使用的聚丙烯酸酯具有-OH(羟基)或-COOH(羧基)作为官能基团。在使用含羟基的丙烯酸酯和/或含羟基的异丁烯酸酯作为唯一的单体或作为单体混合物的组分时获得含羟基的聚丙烯酸酯。当丙烯酸和/或异丁烯酸作为单体或用在单体混合物中，产生含羧基聚丙烯酸酯。因此不含羧基的聚丙烯酸酯是由不使用丙烯酸或异丁烯酸的丙烯酸或异丁烯酸衍生物单体或相应的单体混合物制备的。
含羟基的聚丙烯酸酯包括例如Durotak 2287，其单体组成根据WO96/40087为乙酸乙烯酯、2-乙基己基丙烯酸酯、羟乙基丙烯酸酯和丙烯酸缩水甘油酯，并由National Starch公司生产。这种聚丙烯酸酯被证实是稳定的和耐受性好用于生产透皮治疗系统的粘附剂。
令人惊讶地地显示，能够容纳足够量的普拉克索并满足控释更长时间，优选地，4～7天的预期需求的粘附剂，其来自那些不含羧基的聚丙烯酸酯的组。不需要以促进渗透的量将产生皮肤上pH-控制条件(例如弱酸，弱碱或无机或有机盐，其在皮肤上形成缓冲系统)的辅剂、结晶抑制剂或高分散性的二氧化硅加入到基质中。由聚丙烯酸酯组制备这种粘附剂，是仅通过在有机溶剂或溶剂混合物(不在水或水分散体中)中的聚合反应进行的。
因此，作为聚丙烯酸酯考虑由包括丙烯酸酯、异丁烯酸酯和其混合物组成的组中的单体(视需要与乙酸乙烯酯一起)制备的聚合物(均聚物、共聚物和嵌段共聚物)。
最合适的丙烯酸酯和异丁烯酸酯具有线性的、支化的或环脂族的C1-C12取代基而无另外官能基团。此组尤其包括正-丙烯酸丁酯、正-异丁烯酸丁酯、丙烯酸乙酯、2-乙基己基丙烯酸酯、异丁烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、异丁烯酸甲酯、叔丁基丙烯酸酯、仲丁基丙烯酸酯、叔丁基异丁烯酸酯、环己基异丁烯酸酯、2-乙基己基异丁烯酸酯、异冰片基异丁烯酸酯、异丁基异丁烯酸酯、异丙基丙烯酸酯和异丙基异丁烯酸酯。特别优选的是2-乙基己基丙烯酸酯和丙烯酸甲酯。
然而，具有官能基团丙烯酸酯和异丁烯酸酯也可以包含于用于制备聚丙烯酸而使用的单体混合物。其中首先是含羟基的酯，即2-羟乙基丙烯酸酯、2-羟乙基异丁烯酸酯、3-羟丙基丙烯酸酯和3-羟丙基异丁烯酸酯。然而，化学物质例如丙烯酰胺、二甲基氨乙基丙烯酸酯等也可以在本说明书的意义内用作为含有官能基团的丙烯酸酯和异丁烯酸酯。
在单体混合物中具有上述官能基团的丙烯酸酯和异丁烯酸酯的份额应该少于和等于10重量％。在单体混合物中具有官能基团的丙烯酸酯和具有官能基团的异丁烯酸酯的份额优选小于2重量％。在优选的实施例中，在单体混合物中具有官能基团的丙烯酸酯和具有官能基团的异丁烯酸酯的份额优选小于0.2重量％。尤其优选单体混合物是一种不含官能基团的丙烯酸酯和异丁烯酸酯。
如已提及的，乙酸乙烯酯也能作为共聚单体与至少一种选自丙烯酸酯和异丁烯酸酯的单体一起用于制备聚丙烯酸酯。在单体混合物中用于制备这种聚丙烯酸酯的乙酸乙烯酯的份额应该低于50重量％，优选低于25重量％。乙酸乙烯酯含量为0～5重量％是尤其优选的。
以溶解的、乳化的或分散形式存在于上述粘附剂中的碱形式的普拉克索的份额可以小于75重量％。优选为2～40重量％，更优选为10～25重量％。然而，粘附剂的活性成分最佳负载量还依赖于与期望的释放时间相关的特定需要，依赖于含有活性成分的粘附层中另外存在的组分，和依赖于因此存在的物理化学状态。如果活性成分普拉克索分散地存在于活性成分层中，活性成分的固体粒子优选小于20μm。
透皮治疗系统可以含有一或多种溶剂用来改善聚合物中活性成分的溶解性。适合此目的的溶剂是丙二醇、油酸乙酯、1，2-丙二醇、1，3-丁二醇、卡必醇(Transcutol)、丙二醇单辛酸酯、丙酮甘油(Solketal)、油酸、1-甲基吡咯烷酮、甘油、月桂基乳酸酯、醋酸甘油、甘油单油酸酯、去水山梨糖醇单油酸酯和去水山梨糖醇三油酸酯。尤其优选丙二醇、丁二醇、月桂基乳酸酯。
所述TTS可以含有抗氧化剂用来提高稳定性，例如抗坏血酸、抗坏血酸的酯、乙二胺四乙酸钠、重亚硫酸盐等，优选地，其可以存在于活性成分层中的重量份最多为1％。将TTS贮藏在保护气体(N2、Ar等)中的初始密闭包装(鼓泡包装、侧密封的袋)也能增加稳定性。
普拉克索在治疗帕金森病中认可的最大的日剂量，基于普拉克索的碱，是每天3.2mg。基于面积有20cm2释放活性成分普拉克索到皮肤上的透皮治疗系统，由此产生的所要求的流速是6.25μg/cm2h.
尤其优选的透皮治疗系统在应用后8小时～72小时期间内能够以流速大于5μg/cm2h释放。
借助在此描述的透皮治疗系统，可以将普拉克索用于治或减轻下列疾病的症状：抑郁、震颤、注意缺陷障碍(ADAH，attention deficithyperactivity disorder)、兴趣缺失、HIV痴呆、药物依赖和精神分裂症。优选用于治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS，amyotrophic lateralsclerosis)、肥胖病(adiposity)、肥胖症(obesity)和糖尿病以及因为其神经保护作用和抗惊厥作用而应用。含普拉克索的透皮治疗系统尤其优选用于多动腿综合征和帕金森病。
下面的实施例更详细地解释本发明，而不应认为受这些情况限制。
实施例1：
由10重量％普拉克索(以碱形式)、10重量％丁二醇和70重量％Durotak 2287制备混合物，然后用刮板将混合物涂布到后来用作背衬层的支持膜片上，得到干燥后200g/m2面重量的粘附层。能够用于体外研究的TTS样品是从背衬层和含活性成分的粘附层的2-层层叠中切割而获得。
实施例2：
由背衬层和两个活性成分层组成的TTS被制得。第一个活性成分层(储库层)由40重量％普拉克索(碱)和60重量％Durotak 2287组成并具有100g/m2的面重量。第二个活性成分层(粘附层)由3重量％普拉克索(碱)和97重量％Durotak 2287组成，并具有30g/m2的面重量。用于体外研究的TTS样品从含有背衬层、储库层、粘附层的叠层中切割而获得。
实施例3：
通过实施例1和2的2种TTS样品确定体外普拉克索透过人全层皮肤的流量。
采用改良的Franz扩散池进行体外研究。作为膜使用的完整厚度的人皮肤来自整形外科。TTS面积是1.54cm2。含0.1％叠氮化钠的pH7.4的磷酸缓冲液用作受体溶液。受体体积是9ml，在24，32，48，56和72小时后全部移出，并用新的缓冲液替换。Franz扩散池置于温度设定为32℃的水浴器中。在磷酸缓冲液中普拉克索的含量由合适的HPLC分析测定。
结果详见图1和2。借此可以显示在完整厚度的人皮肤上的体外研究：包括至少一层含有10～40重量％普拉克索的碱形式的活性成分层的TTS制剂适合于持续地透皮给予活性成分直至7天。
不适合用于制备的粘附剂被证实是具有羧基官能团的那些聚合物(例如Durotak 2051或Durotak 2353)，即使用丙烯酸或异丁烯酸生产的。

Claims (30)

1.用于持续给予普拉克索的透皮治疗系统(TTS)，其包含背衬层和至少一层含有活性成分普拉克索的活性成分聚合物层，其特征在于，含活性成分聚合物层包含至少一种粘附性聚合物，其选自硅酮(聚二甲基硅氧烷)类、聚异丁烯类、聚丁烯类、与树脂联用的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物类，和不含羧基的聚丙烯酸酯类。
2.如权利要求1所述的TTS，其特征在于，包含另外的粘附层，另外控制普拉克索释放速率的膜，另外的活性成分层或另外的支持层。
3.如权利要求1或2所述的TTS，其特征在于，所述粘附性聚合物是通过至少一种丙烯酸酯或异丁烯酸酯的单体混合物的聚合作用而制备的不含羧基的聚丙烯酸酯。
4.如权利要求3所述的TTS，其特征在于，所述单体混合物包含至少一种具有线性的、支化的或环脂族C1-C12取代基的而无另外官能基团的丙烯酸酯或异丁烯酸酯。
5.如权利要求3或4所述的TTS，其特征在于，所述单体混合物还包含至少一种重量份少于10％的含羟基的丙烯酸酯或含羟基的异丁烯酸酯。
6.如权利要求3～5之一或多个所述的TTS，其特征在于，所述单体混合物还包含重量份少于50％，优选少于25％，更优选为0～5％的乙酸乙烯酯。
7.如上述权利要求之一或多个所述的TTS，其特征在于，所述活性成分普拉克索以溶解的、乳化的和/或分散形式存在于活性成分的聚合物层中。
8.如上述权利要求之一或多个所述的TTS，其特征在于，所述活性成分普拉克索以S-(-)对映异构体、R-(+)-对映异构体或这两种对映异构体的外消旋混合物存在于活性成分的聚合物层中。
9.如上述权利要求之一或多个所述的TTS，其特征在于，所述活性成分普拉克索以游离碱、水合物、溶剂合物和/或药学上可接受的盐存在于活性成分的聚合物层中。
10.如上述权利要求之一或多个所述的TTS，其特征在于，所述活性成分普拉克索以S-(-)对映异构体的游离碱形式存在于含活性成分的聚合物层中。
11.如上述权利要求之一或多个所述的TTS，其特征在于，能够在4～7天的时间持续释放活性成分普拉克索到病人的皮肤。
12.如上述权利要求之一或多个所述的TTS，其特征在于，在应用后24小时～168小时期间能够以流速大于5μg/cm2h释放活性成分普拉克索。
13.如上述权利要求之一或多个所述的TTS，其特征在于，在应用后24小时～72小时期间能够以流速大于5μg/cm2h释放活性成分普拉克索。
14.如上述权利要求之一或多个所述的TTS，其特征在于，所述活性成分普拉克索的份额小于75重量％，优选为2～40重量％，尤其优选为10～25重量％。
15.如上述权利要求之一或多个所述的TTS，其特征在于，所述普拉克索的每日释放速率是0.1～10mg，优选0.5～4.5mg。
16.如上述权利要求之一或多个所述的TTS，其特征在于，所述含活性成分的聚合物层以饱和溶解度以下的浓度包含活性成分普拉克索。
17.如上述权利要求之一或多个所述的TTS，其特征在于，包含5～40重量％，优选10-20重量％的丁二醇、1，2-丙二醇、丙二醇和/或月桂基乳酸酯。
18.如上述权利要求之一或多个所述的TTS，其特征在于，包含最多1％抗氧化剂和/或稳定剂。
19.如上述权利要求之一或多个所述的TTS，其特征在于，用于治疗给予普拉克索有助于缓和症状和/或恢复体质的病人的病理状况。
20.如权利要求19所述的TTS，其特征在于，所述病人的病理状况由下列引起：抑郁、震颤、注意缺陷障碍、兴趣缺失、HIV痴呆、药物依赖、精神分裂症、肌萎缩性侧索硬化症、肥胖病、肥胖症和/或糖尿病。
21.如权利要求19所述的TTS，其特征在于，所述病理状况是由于普拉克索的神经保护作用和抗惊厥作用而可被治疗的。
22.如权利要求19所述的TTS，其特征在于，所述病理状况是多动腿综合征和/或帕金森病。
23.普拉克索在制备自粘性透皮治疗系统中的用途，其特征在于，所述透皮治疗系统用于治疗给予普拉克索有助于缓和症状和/或恢复体质的病人的病理状况。
24.如权利要求23所述的用途，其特征在于，所述病人的病理状况是下列引起的：抑郁、震颤、注意缺陷障碍、兴趣缺失、HIV痴呆、药物依赖、精神分裂症、肌萎缩性侧索硬化症、肥胖病、肥胖症和/或糖尿病。
25.如权利要求23所述的用途，其特征在于，所述病理状况是由于普拉克索的神经保护作用和抗惊厥作用而能被治疗的。
26.如权利要求23所述的用途，其特征在于，所述病人的病理状态是多动腿综合征和/或帕金森病。
27.一种用于治疗病人的病理状态的方法，在此给予普拉克索有助于缓和症状和/或恢复体质，包括步骤：
a)将透皮治疗系统(TTS)固定于病人未受伤害的部位，所述TTS包括背衬层和至少一层含有活性成分普拉克索的含活性成分聚合物层，和
b)持续给予活性成分普拉克索到病人的皮肤更长的时间，
其特征在于，所述固定是借助含活性成分的聚合物层进行的，其至少含有一种粘附性聚合物，选自：硅酮类(聚二甲基硅氧烷)、聚异丁烯类、聚丁烯类、与树脂的联用的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物类、不含羧基的聚丙烯酸酯类。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述病人的病理状况由下列引起：抑郁、震颤、注意缺陷障碍、兴趣缺失、HIV痴呆、药物依赖、精神分裂症、肌萎缩性侧索硬化症、肥胖病、肥胖症和/或糖尿病。
29.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述病理状况是由于普拉克索的神经保护作用和抗惊厥作用而能被治疗的。
30.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述病人的病理状况是多动腿综合征和/或帕金森病。
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