CN104510725A - 一种普拉克索周效透皮贴剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明具体涉及一种普拉克索周效透皮贴剂及其制备方法，属于药物制剂领域。该普拉克索周效透皮贴剂包括药物储库，防粘层和背衬层三部分。本发明采用亲水性基质混合促渗剂和迭层浇注法制备双层贴片有效解决了多层膜制备中的问题，且能保证药物在七天内的恒速释放。动物实验表明其对皮肤无刺激性和致敏性。本发明的贴剂具有疗效明确，质量稳定，安全性好，使用方便的优点，用于帕金森病的治疗。

Description

一种普拉克索周效透皮贴剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种普拉克索周效透皮贴剂及其制备方法。尤其涉及普拉克索透皮贴剂能够在更长时间，优选地，七天内持续释放活性成分普拉克索。

技术背景

普拉克索，化学名是(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-丙胺基苯并噻唑，该活性成分在化学上是一种碱，目前临床使用的剂型盐酸普拉克索速释片()和盐酸普拉克索缓释片()均采用其盐酸盐的形式。普拉克索是新一代的非麦角碱类选择性多巴胺D2和D3受体激动剂，于1997年通过FDA批准，用于治疗原发性的帕金森病(PD)。普拉克索作为目前国内外PD诊疗指南推荐的一线用药，经过十余年的临床应用，现已在全球超过50多个国家被批准使用。

帕金森病又称震颤麻痹，是一种仅次于阿尔茨海默病的中枢神经系统慢性退行性疾病，是常见的中老年运动障碍性疾病。此病的表现特征为运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势步态不稳等。根据其症状目前主要是采用多巴胺受体激动剂，如左旋多巴、普拉克索、罗替伐汀、罗匹尼罗等。与左旋多巴等相比，普拉克索具有高效且副作用小等优势。

目前，普拉克索在临床主要采用的是口服给药形式，使用的剂型分别为盐酸普拉克索速释片和盐酸普拉克索缓释片。口服给药后体内清除半衰期约为8-12h，因此，PD患者需一日三次口服用药。但由于帕金森病多发于老年人，这种疾病常常伴随记忆力下降，而现在临床常用剂型口服给药方案复杂，病人用药顺应性较差，因此不适于老年人患者使用。透皮给药可以有效地控制药物透过皮肤进入体循环，避免肝脏的首过效应并能维持较长时间的有效血药浓度，降低用药频率，提高患者顺应性，特别适合于帕金森病的长期治疗。

中国专利CN 103432104A公开了一种含有普拉克索的透皮贴剂，普拉克索能够以高浓度溶解于混合压敏胶贴剂中不结晶，并可以大于5ug/cm²/h的相对稳定渗透速率持续经皮给药5-7天。但没有公开该透皮贴剂对皮肤的刺激性和过敏性，且其载药量较小，制备的贴剂中药物经皮渗透性能较差，达到临床用药要求所需的透皮贴剂的用药面积较大，患者的用药顺应性较差。专利CN 1826113A公开了一种含普拉克索活性剂的透皮治疗系统，该系统是选用含有羟基官能团的丙烯酸酯压敏胶87-2287作为压敏胶层的储库型给药系统，该系统能够持续释放有效剂量的普拉克索直至4-7天，但该储库型透皮贴剂制备工艺复杂，制备工艺控制相对较难。而且其药物透皮速率只有6.25ug/cm²/h，达到最大给药剂量需要20cm²给药面积，用药面积较大，患者使用不方便。中国专利CN 103610666A公开了一种含盐酸普拉克索的透皮贴剂，这种透皮贴剂可保持药物恒速释放，提高患者用药的顺应性，减少因峰谷现象带来的副作用使其更安全有效。但制作贴片所使用的原料药为水溶性的盐酸普拉克索，其脂溶性差，透过皮肤能力较差，且只能维持三天的有效剂量。

本发明采用亲水性聚合物为骨架材料，制备了一种普拉克索透皮贴剂。这种透皮贴剂的特点在于：本发明采用水溶性聚合物材料，用量少，可制备成薄的透明贴片，性质稳定、安全无刺激，皮肤耐受性好。本发明中使用的制备方法简单，条件温和，制成的药物贴片均一性良好。这种透皮贴剂可长效，优选地，7天内保持药物恒速释放，提高患者用药的顺应性，减少因峰谷现象带来的副作用使其更安全有效。相对于中国专利CN 103610666A，本发明的优势还在于：

1.本发明使用脂溶性普拉克索游离碱为原料药制备贴剂，药物的经皮渗透性能好，更宜以透皮方式给药。

2.本发明贴片中药物皮肤渗透性好，使用面积小于3cm²，且使用的载药材料少，可制备成薄的贴片，外观易被患者接受。

3.本发明优选两层到多层的贴片制备技术保证药物在较长时间(长达7天内)恒速释放，提高了患者用药顺应性。

发明内容

本发明公开了一种含普拉克索的周效透皮贴剂及其制备方法，该贴剂可以在7天内保持药物的恒速释放，具有长效作用(当然该技术也可以实现3-4天的恒速释药，从而提高了帕金森病患者尤其是老年人用药的顺应性，且避免了药物对胃肠道的副作用。

本发明的特点在于：制备贴片的药物为普拉克索的游离碱，其脂溶性好相比于常用的盐酸普拉克索更适宜制备成透皮制剂。制备承载7天药量的透皮贴片，克服一般透皮制剂常出现的药物前期释放过快，后期释放不足的问题，保证该制剂在规定时间内恒速释放，为制剂工作者带来挑战。本发明首次尝试用亲水性聚合物来制备难溶性药物(普拉克索)的周效贴片，在制剂制备过程中与常规方法不同，并非让载药材料先溶解在溶剂，而是先让药物溶解在溶剂(一定浓度的乙醇)中，再加入载药材料，特定温度下水浴加热，制备成透明溶液，结果显示所制贴片的均一性量好，制剂稳定，体外透皮扩散实验结果如示例中所表明的，贴片能实现7天的恒速释药。本技术优选双层贴片，每层的药物、载药材料、促渗剂及增塑剂含量均不等，其中层与层之间的药量比并非是简单的1∶2或1∶4等，载药材料、促渗剂及增塑剂的含量比也并非完全一致，因而要达到一周的药物恒速释放，两层间药物的重量比和载药材料、促渗剂及增塑剂的重量比例都很重要，此为技术的关键部分。制备上采用迭层浇注法制备双层贴片有效解决了多层膜制备中的问题，且能保证药物在七天内的恒速释放。家兔皮肤刺激性实验和豚鼠过敏性实验表明，贴片长期使用的耐受性和安全性好。本发明中所使用的制备方法条件温和，可以保护药物和载药材料的稳定性，制备的贴片载药量均一，外观透明，患者用药顺应性高。贴片中药物的皮肤渗透性好，本技术中且所选用的载药材料在本发明的操作和制备下可以承载足够量的药物，可制备成面积较小(1-5cm²)、透明且较薄贴片，外观易被使用者接受。

本发明是采用下述方案实现的：

本发明的透皮贴剂由背衬层、防粘层和含药层组成，按重量计，其由：药物1份；载药材料10～300份；促渗剂7～120份；增塑剂7～120份；稳定剂7～120份组成。

所述各组分优选的重量比为药物1份；载药材料50～200份；促渗剂15～70份；增塑剂10～70份；稳定剂10～80份。

所述普拉克索透皮贴剂，背衬层为无渗透性且避光的聚合物材料如铝箔复合聚乙烯或无纺布。

所述普拉克索透皮贴剂，防粘层为表面经硅油处理的聚酯膜或防粘纸。

所述贴剂中药物为普拉克索的游离碱，是由市售的盐酸普拉克索经碱化后得到，其纯度达98％以上，盐酸普拉克索碱化成普拉克索后其经皮性能显著提高。

所述载药材料优选自粘性压敏胶聚合物和亲水性聚合物中的一种或几种。

所述粘性压敏胶材料选自聚异丁烯类，聚丙烯酸酯类或聚硅氧烷类聚合物中的一种或几种。

所述亲水性聚合物优选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。PVA优选型号为04-86，05-88或17-88，最优选PVA17-88。PVP优选型号为K30的产品。PVA与PVP的重量优选比例为20∶1～1∶20。

所述增塑剂优选自丙三醇、丙二醇或聚乙二醇中的一种或两种。上述稳定剂优选自乙二胺四乙酸二钠、焦亚硫酸盐、谷胱甘肽、维生素C、维生素E中的一种或两种。

所述促渗剂优选自丙二醇、二乙二醇单乙基醚(Transcutol)、桉叶油、氮酮、薄荷醇、正辛醇、油酸(OA)、N甲基吡咯烷酮(NMP)的一种或是几种。

本发明的制备工艺为用适量溶剂充分溶解处方量的药物，加入亲水性聚合物或是粘性聚合物，一定温度下水浴使其充分溶解；然后加入增塑剂，稳定剂等，一定温度下磁力搅拌均匀后脱气，涂布于防粘材料上，干燥，覆盖背衬层切割分剂量，密封包存。

所述制备工艺与常规方法不同，并非让载药材料先溶解在溶剂中，而是先让药物溶解在溶剂(一定浓度的乙醇)中，再加入载药材料，特定温度下水浴加热，制备成透明的溶液，结果显示所制贴片的均一性很好，制剂稳定，体外透皮扩散实验结果如示例中所表明的，贴片能实现一周的恒速释药。

所述制备工艺中聚合物材料的溶解需经过溶胀和溶解两个过程，才可保证聚合物材料充分溶解，且保证制备的贴剂粘性，韧性，均匀性等符合贴剂的质量要求。具体方法为30-70℃条件下溶胀5-12h，再经60-80℃水浴溶解3-8h。

所述制备工艺中促渗剂加入顺序与常规方法不同，并非在载药材料溶解后加入而是先与药物在溶剂中充分混合再加入载药材料溶解，以保证促渗剂能均匀分散在载药材料中。具体方法为称取处方量的促渗剂，乳化剂和药物加入乙醇溶液中磁力搅拌30-120min。

本发明含药层优选2～3层，更优选2层。

优选的双层技术方案中是：将药物、载药材料、促渗剂和增塑剂混合制成双层，双层中所含药物、载药材料、促渗剂和增塑剂不同。其中紧贴外层(紧贴背衬层)的药物占药物总量的45％-90％，以两层所含的药物总量为1分量计，该层中聚合物的重量为6-140份，促渗剂的重量为3-50，增塑剂的重量为4-60份，稳定剂的重量为3-50份。内层的药物占药物总量的10％-55％，以两层所含的药物总量为1分量计，该层中聚合物的重量为4-160份，促渗剂的重量为4-70，增塑剂的重量为3-60份，稳定剂的重量为4-70份。该技术方案中载药材料优选自水溶性聚合物材料。

本发明设计了迭层浇注法制备双层贴片，具体方法为分别配制不同药物浓度比例的单层贴片基质，按顺序涂布于硅纸保护层上。将含低浓度药物的胶液(释药层)涂布于铺有硅纸的膜具里，适当干燥，然后将含高浓度药物的胶液(贮库层)涂布于之上(在涂布时从保护层至背衬层浓度依次变大)，置于烘箱干燥。最后，覆盖背衬层，切割分剂量，密封保存，即得。本方法既可保证各层结构和形态的独立与完整，又能使层层之间紧密结合，成型后避免了缝隙及气泡的产生，有效解决了多层膜制备中的问题。

本发明中贴片的体外经皮渗透行为研究采用兔耳内侧皮肤，具有以下优点：1).毛囊密度小，接近人体皮肤；2).不含皮下脂肪，避免脂肪层对药物渗透的影响；3)实验结果重现性好4)家兔体积较大，便于进行药动学实验。

本发明的有益效果：

本发明可用于帕金森病的治疗，该透皮贴片平均每天透过皮肤的渗透速率可达50ug/cm²/h以上。则每日渗透量为1000μg·cm²以上，且7d内均能够维持恒速释放。根据现有盐酸普拉克索片剂的临床使用剂量4.5mg/天，相当于3.2mg普拉克索游离碱/天推算，采用本技术制备的普拉克索透皮贴剂，7天给药一次，可以给与较小的贴片面积(＜2.5cm²)，经皮给药满足临床治疗需求。

本发明的优点：根据文献报道，油水分配系数(LogP)在2～4之间的药物适合制成透皮给药制剂。通过实验测得盐酸普拉克索的LogP为-0.2，而普拉克索游离碱的LogP为2.3，表明普拉克索游离碱具有较强的亲脂性，由此提示其更适宜以经皮形式给药。盐酸普拉克索与普拉克索游离碱贴片的体外经皮渗透试验结果也显示普拉克索游离碱经皮渗透速率明显高于盐酸普拉克索。

本发明通过采用亲水性聚合物材料并加入促渗剂等方法，明显提高了药物的经皮渗透速率透皮贴片的载药量，经计算该透皮贴片平均每天透过皮肤的渗透速率可达50ug/cm²/h以上，每日渗透量为1000μg·cm²以上。根据现有盐酸普拉克索片剂的临床使用剂量4.5mg/天，相当于3.2mg普拉克索游离碱/天推算，采用本技术制备的普拉克索透皮贴剂较小的贴片面积(＜2.5cm²)，即可满足临床治疗需求。

本发明制备的透皮贴片在7天内均能够维持恒速释放，有很好的长效恒速释放效果，给药首日即现有效恒速的释放速率，一次用药即可满足一周需求，明显提高了患者用药的顺应性。且采用经皮给药方式，也避免了胃肠道的副作用，药物吸收不收胃肠道因素的影响，减小了个体用药差异性。与现有的普拉克索透皮贴剂相比具有疗效明确，质量稳定，安全性好，使用方便的优点。

附图说明

图1为实施例1普拉克索和盐酸普拉克索透皮贴剂的经皮渗透曲线。

图2为实施例2的普拉克索透皮贴剂7天的经皮渗透曲线。

图3为实施例3的普拉克索透皮贴剂7天的经皮渗透曲线。

具体实施方式

实施例1

聚乙烯醇(PVA17-88)1.5g，聚乙烯吡咯炕酮(PVP)0.3g，丙二醇0.2g，甘油0.2g，乙二胺四乙酸二钠0.1g，普拉克索40mg，制备普拉克索贴片。

聚乙烯醇(PVA17-88)1.5g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)0.3g，丙二醇0.2g，甘油0.2g，乙二胺四乙酸二钠0.1g，盐酸普拉克索40mg，制备盐酸普拉克索贴片。

制备方法：用60％乙醇充分溶胀聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮，加入丙二醇和甘油，70℃水浴下磁力搅拌使充分溶解和混合，待温度降低至40℃加入药物溶液，混合均匀后，静置至气泡消失，浇铸法铺膜，干燥成型冷却后复合，覆盖聚乙烯-铝-聚乙烯复合膜和聚乙烯防粘层，分割剂量制备成含盐酸普拉克索4.0mg/cm²的贴片。

采用改良Franz扩散池测定透皮贴剂在兔耳内侧皮肤的渗透率，透皮扩散实验所用贴片面积为2.92cm²，实验持续168h，比较盐酸普拉克索和普拉克索游离碱两种原料药体外经皮渗透性，计算得到两种贴片渗透速率分别为16.3μg/(cm²·h)和6.0μg/(cm²·h)。普拉克索贴片的渗透速率远大于盐酸普拉克索贴片，两者体外累积渗透曲线见图1。

实施例2

聚乙烯醇(PVA17-88)1.6g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)0.4g，桉叶油0.2g，甘油0.1g，乙二胺四乙酸二钠0.1g，普拉克索100mg，制备普拉克索贴剂。

制备方法：用60％乙醇充分溶胀聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮，加入甘油和促渗剂，70℃水浴下磁力搅拌使充分溶解和混合，待温度降低至40℃加入药物溶液，混合均匀后，静置至气泡消失，浇铸法铺膜，干燥成型冷却后复合，覆盖聚乙烯-铝-聚乙烯复合膜和聚乙烯防粘层，分割剂量制备成含普拉克索10.0mg/cm²的贴片。

采用改良Franz扩散池测定透皮贴片在兔耳内侧皮肤的渗透率，透皮扩散实验所用贴片面积为2.92cm²。计算得到贴片渗透速率为36.16μg/(cm²·h)，体外渗透曲线见图2。

实施例3

第一层(紧贴防粘层一层)组成：聚乙烯醇(PVA17-88)2.8g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)0.4g，桉叶油0.3g，丙二醇0.2g，甘油0.3g，乙二胺四乙酸二钠0.2g，普拉克索游离碱40mg。

第二层(紧贴背衬层)组成：聚乙烯醇(PVA17-88)1.6g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)0.5g，桉叶油0.4g，丙二醇0.1g，甘油0.2g，乙二胺四乙酸二钠0.1g，普拉克索游离碱120mg。

制备方法：用60％乙醇充分溶胀聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮，加入丙二醇和甘油，70℃水浴下磁力搅拌使充分溶解和混合，待温度降低至40℃加入药物和促渗剂溶液，混合均匀后，静置至气泡消失，浇铸法铺膜，干燥成型冷却后复合，覆盖聚乙烯-铝-聚乙烯复合膜和聚乙烯防粘层，分割剂量制备成含普拉克索15.0mg/cm²的贴片。

采用改良Franz扩散池测定透皮贴片在兔耳内侧皮肤的渗透率，透皮扩散实验所用贴片面积为2.92cm²。盐酸普拉克索透皮贴片168小时内渗透速率为53μg·cm^-2·h^-1，体外累积渗透曲线见图3。

实施例4

皮肤刺激性实验：成年健康白色家兔6只，雌雄各半，体重2.2～2.3kg，将家兔背部脊柱两侧脱毛，24后用药。随机分为2组，完整皮肤组和破损皮肤组。完整皮肤组：采用同体左右两侧自身对比，左侧去毛区敷实施例3的贴剂2×3cm大小，右侧去毛区敷赋形剂(即不含药的空白贴片)作为对照。破损皮肤组：用手术刀在左侧脱毛区皮肤上划出“#”字切口，深度为2～3mm，以不伤皮下组织并有轻度渗血为止，试验方法同完整皮肤组。24h后，去除贴剂，观察去毛区贴药部位有无红斑和水肿等症状。继续服帖含药贴片和空白贴片一周，并于去除受试药物后1、24、48、72h内观察去毛区贴药部位有无红斑和水肿等症状，以及上述变化的恢复情况与时间，按指导原则进行评价，结果表明本品对完整皮肤和损伤皮肤均无刺激性，表明该贴片给药的安全性。

实施例5

皮肤过敏性试验：健康豚鼠36只，背部脱毛，随机分成三组，雌雄各半。第一组为阳性对照组，动物12只，给阳性致敏物0.1％2，4-二硝基氯代苯。第二组为受试组，动物12只，给与实施例3贴剂。第三组为阴性对照组，动物12只，给与不含普拉克索的空白贴剂。在第一次给药后第7天和14天以同样方式重复给药1次，给要钱24h脱毛。于末次给受试物致敏后14天，在豚鼠右侧脱毛区以同样方式分别给药一次，6h后去掉贴剂，于0，24，48，72h后观察皮肤过敏情况。结果表明阳性致敏物致敏率为100％，属极强致敏源，而普拉克索和空白透皮贴片致敏率为0，均无致敏性，表明普拉克索透皮贴剂外用于皮肤无致敏性。

Claims (9)

1.一种普拉克索周效透皮贴剂由含药层、防粘层和被衬层组成，其中载药聚合物层的组成为药物1份；载药材料10～300份；促渗剂7～120份；增塑剂7～120份；稳定剂7～120份；

含药层为两层，其中紧贴背衬层的药物占药物总量的45％-90％，以两层所含的药物总量为1分量计，该层中聚合物的重量为6-140份，促渗剂的重量为3-50，增塑剂的重量为4-60份，稳定剂的重量为3-50份；内层的药物占药物总量的10％-55％，以两层所含的药物总量为1分量计，该层中聚合物的重量为4-160份，促渗剂的重量为4-70，增塑剂的重量为3-60份，稳定剂的重量为4-70份。

2.权利要求1所述的一种普拉克索周效透皮贴剂，其特征在于聚合物层的组成和重量比为药物1份；载药材料50～200份；促渗剂15～70份；增塑剂10～70份；稳定剂10～80份。

3.权利要求1或2所述的一种普拉克索周效透皮贴剂，其特征在于药物为普拉克索的游离碱，是由市售的盐酸普拉克索经碱化后得到其纯度达98％以上，盐酸普拉克索碱化成普拉克索后其经皮性能显著提高。

4.权利要求1或2所述的一种普拉克索周效透皮贴剂，其特征在于亲水性载药材料为选自聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸酯，聚丙烯酸钠，聚丙烯酰胺中的几种；本发明采用聚合物共混技术来达到较好的控释能力以及适宜的粘性，筛选出的基质材料组合其成膜性良好，经皮渗透符合零级动力学方程。

5.权利要求1或2所述的一种普拉克索周效透皮贴剂，其特征在于单层贴片的制备方法为适量溶剂充分溶解处方量的药物，加入载药材料，一定温度下水浴使其充分溶解；然后加入增塑剂，稳定剂等，一定温度下磁力搅拌均匀后脱气，涂布于防粘材料上干燥，覆盖背衬层切割分剂量，密封包存。

6.权利要求5所述的制备工艺，其特征在于与常规方法不同，并非让载药材料先溶解在溶剂中而是先让药物溶解在溶剂(一定浓度的乙醇)中，再加入载药材料，特定温度下水浴加热，制备成透明的溶液，结果显示所制贴片的均一性很好，制剂稳定，体外透皮扩散实验结果表明贴片能实现一周的恒速释药。

7.权利要求5或6所述的制备工艺，其特征在于聚合物材料的溶解需经过溶胀和溶解两个过程，才可保证聚合物材料充分溶解，且保证制备的贴剂粘性，韧性，均匀性等符合贴剂的质量要求，具体方法为30-70℃条件下溶胀5-12h，再经60-80℃水浴溶解3-8h。

8.权利要求5或6所述的制备工艺，其特征在于促渗剂加入顺序与常规方法不同，并非在载药材料溶解后加入而是先与药物在溶剂中充分乳化混合再加入载药材料溶解，以保证促渗剂能均匀分散在载药材料中；具体方法为称取处方量的促渗剂，乳化剂和药物加入乙醇溶液中磁力搅拌30-120min。

9.权利要求1或2所述的一种普拉克索周效透皮贴剂，其特征在于本发明设计了迭层浇注法制备双层贴片，具体方法为分别配制不同药物浓度比例的单层贴片基质，按顺序涂布于硅纸保护层上；将含低浓度药物的胶液(释药层)涂布于铺有硅纸的膜具里，适当干燥，然后将含高浓度药物的胶液(贮库层)涂布于之上(在涂布时从保护层至背衬层浓度依次变大)，置于烘箱干燥；最后，覆盖背衬层，切割分剂量，密封保存，即得；本方法既可保证各层结构和形态的独立与完整，又能使层层之间紧密结合，成型后避免了缝隙及气泡的产生，有效解决了多层膜制备中的问题。