TWI757253B - 普拉克索經皮貼片系統與用法 - Google Patents

Abstract

一種用於治療包含帕金森氏症的神經性疾病的普拉克索經皮貼片，其可每日投予。本發明的普拉克索經皮貼片較佳係包括含藥層，其包括普拉克索或其醫藥上可接受的鹽，其佔該含藥層重量約2%至約15%，以及至少二個丙烯酸聚合物，其中各個聚合物可另包括羧基與/或羥基官能基團。本發明的普拉克索經皮貼片可另包括具二或多種滲透增強劑，具有結合的普拉克索溶解度為大於50mg/mL。

Description

普拉克索經皮貼片系統與用法

本發明係關於普拉克索經皮貼片(pramipexole transdermal patch)。更具體而言，本發明係關於用於每日投予之普拉克索經皮貼片及其製造方法與方法。

帕金森氏症(Parkinson’s disease，PD)是慢性且進行性的神經退化性疾病，其症狀例如靜息性震顫，僵硬，運動遲緩和姿勢不穩定。主要是由於黑質緻密部(substantia nigra compacta)中持續喪失多巴胺神經元，最終減少多巴胺進入紋狀體(striatum)與其他腦部區域而造成這些症狀(Ferrer I,Martinez A,Blanco R,Dalfo′ E,Carmona M(2011)Neuropathology of sporadic Parkinson disease before the appearance of parkinsonism：preclinical Parkinson disease.J Neural Transm 118：821-839)。治療PD症狀的藥物典型為錠劑或膠囊之口服投予型式，其含有活性醫藥成分左旋多巴(levodopa)或普拉克索以及例如羅匹尼羅(ropinirole)、阿曼他丁(amantadine)、兒茶酚-O-甲基轉移酶(catechol-omethyl transferase，COMT)抑制劑、雷沙吉蘭(rasagiline)、羅替高婷(rotigotine)與比哌立登(biperidine)之其他成分。

左旋多巴(levodopa)(L-二羥基苯丙胺酸或L-多巴)為多巴胺前驅物，其與多巴-脫羧酶(dopa-decarboxylase，DDC)抑制劑卡比度巴(carbidopa)一起投予，使得中樞神經系統內的左旋多巴大體上被脫羧。然而，左旋多巴的長期使用可能使病患發生運動控制的變化，其頻率與嚴重程度增加，最終導致病患失能。

普拉克索為已知的多巴胺促效劑(dopamine agonist，DA)之藥物種類之一，可與左旋多巴同時投予以協助減緩運動控制的變化。多巴胺促效劑(DA)為合成劑，直接模擬多巴胺受體並且用於治療PD疾病早期或疾病後期之運動症狀的單一治療，以減輕與左旋多巴治療相關的運動併發症。

雖然PD藥物典型為錠劑與膠囊型式，經皮貼片(transdermal patch)提供另一種投予型式。具體而言，相較於錠劑與膠囊，經皮貼片提供降低投予頻率、延長治療效期、避免腸胃吸收以及肝臟首過代謝(hepatic first-pass metabolism)、血漿藥物濃度變化最小化、相較於口服投予路徑為非侵入性投予、藉由自皮膚移除貼片即可簡單終止藥物投予、以及改善病患順從性(patient compliance)(Prausnitz M,Langer R.,Transdermal drug delivery,Nat Biotechnology.2008 November；26(11)：1261-1268；Gaikwad A.,Transdermal drug delivery system：Formulation aspects and evaluation,Comprehensive Journal of Pharmaceutical Sciences.Feb.2013,Vol.1(1),pp.1-10)。

關於改善病患順從性，相較於錠劑或膠囊，經皮貼片對於PD病患特別有利。理由在於相較於經皮貼片，PD錠劑與膠囊需要一日多次劑量，而經皮貼片僅單一次施用即可提供持續的治療效期、簡化給藥方案，因而促進病患順從性。此外，病患很容易忘記他或她是否已經服用膠囊或錠劑，然而，相對地，病患可輕易分辨是否已經施用新的經皮貼片，使得 病患更容易依循所要求的給藥方案。由於PD是進行性的神經疾病，需要終身治療，因此，給藥方案順從性對於PD病患而言特別重要。經簡化的給藥方案實質改良PD病患與其照護人員的生活品質。

公開的專利申請案CN 103432104、Tingting Pu等人於2016年5月31日線上發表的AAPS PharmaSciTech 2016，以及US 2016/0113908，其揭露內容併入本案作為參考，各自揭露普拉克索經皮貼片施用於多天使用之治療效期，前二者參考文獻描述每一貼片使用五至七天，而後者US公開案描述每一貼面之治療使用範圍自至少兩天至一百六十八小時(七天)。此公開案亦於第0073段中描述丙烯酸基(acrylic base)黏著劑較佳係以缺少羧酸官能基的丙烯酸酯(acrylate)為基礎。

雖然相較於錠劑與膠囊，週長的(week-long)普拉克索經皮貼片實質提供較簡單的給藥方案，然而延長的治療效期本身可產生挑戰。例如，週長的普拉克索經皮貼片需要高藥物裝載，增加關於毒性與劑量傾卸(dose dumping)的潛在風險。此外，由於濕氣促進普拉克索結晶化的可能性，因而藉由設計，高藥物裝載與延長治療效期使得貼片不允許濕氣通過。在病患皮膚上的經皮貼片一次數天不允許濕氣穿過，可致過度刺激皮膚甚至造成嚴重刺激皮膚(Paude K.,Milewski M.,Swadley C.,Brogden N.,Ghosh P.and Stinchcomb A.,Challenges and opportunities in dermal/transdermal delivery,NIH Public Access；2010 July 1`(1)：109-131)。再者，從實際的觀點而言，需要一次數天施用於皮膚的經皮貼片亦可能成為病患其他日常需求的障礙，例如淋浴或泡澡。因此，不僅相較於錠劑與膠囊，亦相較於週長期間的經皮貼片，治療效期約24小時的普拉克索經皮貼片或日用的普拉克索經皮貼片可提供投予普拉克索的優點。

已有日用投予的市售經皮貼片提供多巴胺促效劑用於治療PD，稱為Neupro®經皮貼片，其含有羅替高婷(rotigotine)作為活性醫藥組 成分。然而，已報導羅替高婷(rotigotine)比普拉克索具有較高的低血壓與嗜睡風險(Etminan M,Gill S and Samil A.,Comparison of the risk of adverse events with pramipexole and ropinirole in patients with Parkinson’s disease：a meta-analysis.,Drug Saf,2003；26(6)：439-44)。此外，美國專利7,344,733提及經皮的普拉克索與羅匹尼羅ropinirole貼片，並且提及EP-B1-0 428 038所描述的普拉克索貼片之產品缺陷，活性組成分非常快速分解，伴隨著變色與普拉克索結晶化。’733專利描述丙烯酸酯單體黏著劑(acrylate monomer adhesive)單獨或是與功能性單體聚合之使用。然而，所列示的丙烯酸酯無一使用含有功能性羥基與羧酸基二者的黏著劑混合物。

因此，本發明之目的係提供具有最小普拉克索血液濃度變動之日用投予的普拉克索經皮貼片。本發明之另一目的係提供具有高通量與低普拉克索結晶化的普拉克索經皮貼片。

本發明提供用於治療帕金森氏症的經皮貼片，包括含藥層、背層、以及保護層，其中該含藥層包括普拉克索或是其醫藥上可接受的鹽類以及二或多種聚合物，其中該聚合物的至少二者各自另包括羧基官能基團(carboxyl functional group)與/或羥基官能基團。在一些實施例中，普拉克索或其醫藥上可接受的鹽類包括普拉克索游離鹼基(free base)、普拉克索二鹽酸鹽、或右旋普拉克索(dexpramipexole)。在另一實施例中，普拉克索或其醫藥上可接受的鹽類之含量為該含藥層重量約2%至約15%。在另一實施例中，該至少二種聚合物包括兩種以丙烯酸酯為基礎的聚合物。在一些實施例中，以丙烯酸酯為基礎的聚合物包括含有羧基基團的丙烯酸為基礎之聚合物以及含有羥基基團的丙烯酸為基礎之聚合物。在其他的實施 例中，含有羧基基團的丙烯酸為基礎之聚合物係源自於包括丙烯酸與丙烯酸2-乙基己酯之交聯的丙烯酸酯共聚物溶液。在其他的實施例中，含有羥基基團的丙烯酸為基礎之聚合物係源自於包括丙烯酸2-羥基乙酯的丙烯酸酯共聚物的聚合物溶液，或源自於包括乙烯乙酸酯與丙烯酸2-羥基乙酯的丙烯酸酯共聚物之聚合物溶液。在一些實施例中，含有羧基基團的丙烯酸為基礎之聚合物與含有羥基基團的丙烯酸為基礎之聚合物重量比例自約2：1比例至約1：2比例。

在一些實施例中，含藥層另包括二或多種滲透增強劑的組合。在其他的實施例中，二或多種滲透增強劑的組合具有普拉克索溶解度高於約50mg/mL。在其他的實施例中，該二或多種滲透增強劑包括脂肪酸、脂肪醇、溶劑與/或界面活性劑。在一些實施例中，該二或多種滲透增強劑包括脂肪族醇、具有8至20個碳鏈的脂肪酸、脂肪酸酯、醇胺、多元醇烷基酯(polyhydric alcohol alkyl ether)、聚氧乙烯烷基醚(polyoxyethylene alkyl ether)、甘油酯、具有8至20的碳原子鏈的多元醇之中鏈脂肪酸酯、具有1至6個碳原子鏈的烷基酯、醯化的胺基酸(acylated amino acid)、吡咯啶酮(pyrrolidone)、吡咯啶酮衍生物、乙氧基化脂肪醇(ethoxylated fatty alcohol)、界面活性劑、或其組合。

在一些實施例中，本發明的經皮貼片提供通量速度(flux rate)高於約0.8μg/cm²hr與低於約10μg/cm²hr之間，且可維持至約40小時。在其他的實施例中，本發明的經皮貼片之遲滯時間(lag time)小於約8小時。

本發明亦提供治療神經疾病之方法，包括步驟為對於有需要的患者經皮膚投予本發明的經皮貼片達約24小時。在其他的實施例中，普拉克索的總遞送量每日自約0.2mg至約10mg。在其他的實施例中，該神 經疾病包括帕金森氏症、不寧腿症候群(Restless Leg Syndrome)、偏頭痛、或肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。

圖1係說明分別由Duro Tak 87-2852、Duro Tak 87-2510、Duro Tak 87-2054與Duro Tak 87-4287製成之經皮貼片30小時之體外(in vitro)累積滲透的普拉克索(mg/cm2)與時間(小時)之關係圖。

圖2說明體外(in vitro)滲透增強劑對於普拉克索滲透的影響。圖式說明配方F6-32與F6-34約30小時累積滲透的普拉克索(mg/cm2)與時間(小時)之關係，其中該兩種配方僅有滲透增強劑之選擇不同。例如，F6-32包括月桂酸甲酯(methyl laurate)與丙二醇滲透增強劑之組合，而F6-34包括月桂酸甲酯與Brij 30滲透增強劑之組合。

圖3係說明在投予配方F6-20與F6-24之後的前48小時之普拉克索血漿濃度概況(ng/mL)與時間(小時)關係圖，對照於Sifrol® 0.375 ER錠劑。

在本說明書與申請專利範圍中，除非內文中有特別說明，否則單數的「一」與「該」包含複數個指示對象。因此，例如，「一組成分」包含組成分的混合物，「一活性醫藥劑」包含超過一種活性醫藥劑、以及類似者。

「活性劑」、「醫藥活性劑」以及「藥物」語詞在本文中交互使用，以指示化學材料或化合物，其包含所欲之醫藥、生理效果，並且包含治療有效劑。該等語詞亦包括醫藥可接受的、醫藥活性衍生物、以及本文所述之那些活性劑的類似物，其包含但不限於鹽類、酯、醯胺、前藥、 活性代謝物、包藏錯合物(inclusion complex)、旋光性異構物S(-)或R(+)(參閱美國專利8,445,474，其揭露內容併入本案作為參考)、類似物與類似者。

如本文所使用，「約」一詞作為量的修飾，係指包含所修飾之量的+或-10%。

如本文所述，「脂肪族(aliphatic)」係指非芳香族碳氫化合物，其中碳原子為直鏈或支鏈或環狀並且為飽和或不飽和。

藥物或醫藥活性劑的「有效量」或「治療有效量」之詞係指提供所欲治療效果之藥物或活性劑之非毒性但足夠之量。「治療有效」之量將依個體而變化，取決於年齡與個體的一般狀態、特定的活性劑、以及類似者。在任何個案中，適當的「治療有效」之量可由該技藝中具有通常技術者使用常規實驗而決定。

「經皮貼片」一詞係指自成體系的(self-contained)離散劑型，當施用於皮膚時，經設計以經由該皮膚遞送藥物至系統循環中。經皮貼片的一些重要特性包含通量速度、遲滯時間與穩定性。通量速度係關於經皮貼片遞送普拉克索的速度。遲滯時間係關於在施用該經皮貼片之後，普拉克索血液濃度達到穩定狀態所需要的時間。遲滯時間較佳係符合普拉克索代謝速度，以將連續使用經皮貼片之間的血液濃度變動最小化。最後，穩定度係關於在儲存過程中，經皮貼片內產生的雜質量。

相較於週長的普拉克索經皮貼片，日用的經皮貼片具有顯著不同的通量速度與遲滯時間。理由在於投予日用的經皮貼片定義上需要一天中斷藥物遞送一次，因而當進行日用經皮貼片替換時，新的貼片需要提供較高的通量速度與較短的遲滯時間，快速加速遞送普拉克索至病患，以維持固定的普拉克索血液濃度，同時最小化血液濃度變動。具體而言，日用的普拉克索經皮貼片較佳係提供穩定狀態通量速度為約0.8μg/cm²hr並且上至約13μg/cm²hr，以及遲滯時間小於約8小時。

日用與週用(weekly)普拉克索經皮貼片的其他差別為相對於週長的普拉克索經皮貼片，本發明的日用經皮貼片可耐受濕氣。由於相較於週長的貼片，本發明的日用經皮貼片包含較低的藥物裝載並且具有顯著較短的治療效期，因而可耐受濕氣。此外，較低的藥物裝載使得其尺寸小於週長貼片。例如，在一實施例中，本發明的日用普拉克索經皮貼片可為約30cm²或更小。耐受濕氣與較小的貼片尺寸皆有助於降低嚴重刺激皮膚的風險。

本發明的普拉克索經皮貼片包括含藥層，其包括普拉克索游離鹼基或是其醫藥可接受的鹽作為活性醫藥組成分。普拉克索或其醫藥可接受的鹽可包括普拉克索自由鹼基、普拉克索二鹽酸鹽、或右旋普拉克索(dexpramipexole)。

本發明之經皮貼片的普拉克索含藥層另包括一或多個聚合物，用於覆蓋普拉克索，對於決定普拉克索通量速度扮演重要角色。具體而言，可藉由降低普拉克索在聚合物內的溶解度相對於在使用者皮膚的角質層內的溶解度，而達到較高的通量(J.W.Wiechers,C.I.,Kelly,T.G.Blease and J.C.Dederen,Formulating for Efficacy,International Journal of Cosmetic Science,2004,26,173-183)。然而，普拉克索的低溶解度可造成普拉克索在皮膚貼片內的結晶化，減少普拉克索可遞送至使用者的量。

此外，經皮貼片的個別組成分之低溶解度或低互溶性可造成製造問題，因為其可能防止普拉克索均勻分布於聚合物內並且造成相分離。

因此，當選擇聚合物以及使用所選聚合物產生配方作為本發明的經皮貼片時，聚合物內的普拉克索之溶解度與經皮貼片的個別組成分之互溶性為重要考量，其需要適當平衡。

用於本發明之普拉克索經皮貼片中的聚合物之一可能種類為丙烯酸酯為基礎的聚合物。由於丙烯酸酯為基礎的聚合物相較於其他聚 合物為相對低成本、對於許多藥物提供高溶解度，包含普拉克索及其醫藥可接受的鹽、對於不同表面黏著良好、並且可經調配而提供黏著性質，因而丙烯酸酯為基礎的聚合物廣泛用於經皮藥物遞送系統。

丙烯酸酯聚合物可包括各種單體的共聚物，其可為「軟」單體或「硬」單體、或其組合。軟單體特性在於具有較低的玻璃過渡溫度。軟單體的範例包含但不限於丙烯酸正盯酯、丙烯酸2-乙基己酯、以及丙烯酸異辛酯。硬單體特性在於具有較高的玻璃過渡溫度。硬單體的範例包含但不限於甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯以及丙烯酸甲酯。相較於硬單體，具有較低玻璃過渡溫度的軟單體通常具有較高的溶解度與較佳的穩定性。

可產生丙烯酸酯聚合物的單體可包括丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸異辛酯、甲基丙烯酸異辛酯、甲基丙烯酸環氧丙酯、丙烯酸2羥基乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸2乙基己酯、以及甲基丙烯酸2乙基己酯。丙烯酸黏著劑單體的其他範例描述於Satas,"Acrylic Adhesives," Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology,2nd ed.,pp.396-456(D.Satas,ed.),Van Nostrand Reinhold,New York(1989)。

丙烯酸酯聚合物可包括二聚合物、三聚合物或四聚合物、或是甚至更多單體的共聚物，包含丙烯酸烷酯、甲基丙烯酸烷酯、可共聚核的第二單體與/或具有官能基團的單體之共聚物。

此外，丙烯酸酯為基礎的共聚物可具有羥基官能基團與/或羧基官能基團，其可影響聚合物的性質，例如普拉克索的溶解度、與經皮貼片之其他成分的互溶性、以及普拉克索通量速度。官能基團的影響取決於聚合物，因此難以預測。

再者，丙烯酸酯為基礎的聚合物亦可包含交聯劑，其在聚合物鏈之間提供化學鍵，以於本發明的經皮貼片內減輕冷流(cold flow)。在 一些實施例中，交聯劑包括含藥層重量之約0.01%至約6%。可用於含有羥基官能基團的丙烯酸酯為基礎的聚合物之交聯劑的範例包含但不限於鈦酸聚丁酯(polybutyl titanate，PBT)、鈦酸四丁酯(tetrabutyl titanate，TBT)、雙(乙醯丙酮基)二烷氧鈦酸酯(titanium dialkoxide bis(acetylacetonate))與/或鈦金屬螯合物(titanium metal chelate)。可用於含有羧基官能基團的丙烯酸酯為基礎的聚合物之交聯劑的範例包含但不限於三(乙醯丙酮)鋁(aluminum tris(acetyl acetonate))與/或鋁金屬螯合物(aluminium metal chelate)。此外，丙烯酸酯為基礎的聚合物可結合膠黏劑(tackifier)以提供黏著性質。

市售可得的丙烯酸酯為基礎的聚合物為丙烯酸-碳氫化合物混合聚合物之範例可源自於聚合物溶液，該聚合物溶液包含但不限於Duro-Tak^TM 87-502B與Duro-Tak^TM 87-504B、Duro-Tak^TM 87-502A、Duro-Tak^TM 87-503A與Duro-Tak^TM 87-504A。無官能基團的丙烯酸酯為基礎的聚合物範例可源自於聚合物溶液，該聚合物溶液包含但不限於Duro-Tak^TM 87-4098、Duro-Tak^TM 87-900A與Duro-Tak^TM 87-9301。具有羧基官能基團的丙烯酸酯為基礎的聚合物可源自於溶液，該溶液包含但不限於Duro-Tak^TM 87-235A、Duro-Tak^TM 87-2353、Duro-Tak^TM 87-2852、Duro-Tak^TM 87-2051、Duro-Tak^TM 87-2052、Duro-Tak^TM 87-2054、Duro-Tak^TM 87-2194與Duro-Tak^TM 87-2196。具有羥基官能基團的丙烯酸酯為基礎的聚合物可源自於溶液，該溶液包含但不限於Duro-Tak^TM 87-2510、Duro-Tak^TM 87-2287、Duro-Tak^TM 87-4287與Duro-Tak^TM 87-2516。具有羥基與羧基官能基團的丙烯酸酯為基礎的聚合物可源自於溶液，該溶液包含但不限於Duro-Tak^TM 87-2074與Duro-Tak^TM 87-2979。

進行實驗評估普拉克索在各種聚合物中的溶解度，結果如表2所示，實驗細節如以下範例1所述。本案發明人發現溶解度小於5%可防止普拉克索於經皮貼片內的適當分布。在所測試的聚合物中，源自於Duro-Tak 87-2979之包含羧基與羥基基團的丙烯酸酯聚合物、源自於Duro-Tak 87-2054之包含羧基基團的丙烯酸酯聚合物、以及源自於Duro-Tak 87-2510與Duro-Tak 87-4287之包含羥基基團的丙烯酸聚合物提供適當的溶解度。

為了利用所需要的性質，例如高通量，同時將不想要有的性質最小化，例如低溶解度或是造成結晶化的傾向，而不是僅使用單一聚合物，可結合具有不同性質的聚合物以實現優越的性質。因此，在一些實施例中，本發明的普拉克索經皮貼片可包括二或多種聚合物的組合。在一些實施例中，該二種聚合物可包括二種丙烯酸酯為基礎的聚合物。此外，各個聚合物可包括羧基官能基團、羥基官能基團、或二者官能基團。

然而，當考量組合多個聚合物於經皮貼片中時，聚合物之間適當的互溶性變得重要，以避免例如層與相分離之問題。進行實驗以評估丙烯酸酯為基礎的壓力敏感黏著劑之各種組合的互溶性。一些結果概述於表3中。

對於本發明之日用普拉克索經皮貼片而言，遲滯時間為另一重要考量，並且可受到滲透增強劑的影響。

合適的增強劑組合物可包含但不限於脂肪族醇，例如但不限於飽和或不飽和之具有12至22個碳原子的較高醇，例如十八烯醇(oleyl alcohol)與月桂醇(lauryl alcohol)；飽和或不飽和之具有8至20個碳原子的脂肪酸，例如但不限於亞麻仁酸、十八烯酸、亞麻仁油酸、硬脂酸、異硬脂酸與棕櫚酸；脂肪酸酯，例如但不限於肉豆蔻酸異丙酯(isopropyl myristate)、己二酸二異丙酯(diisopropyl adipate)與棕櫚酸異丙酯(isopropyl palmitate)；醇胺，例如但不限於三乙醇胺、三乙醇胺鹽酸鹽與二異丙醇胺；多元醇烷基酯，例如但不限於多元醇的烷基酯，該多元醇例如丙三醇、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、二丙三醇、聚丙三醇、二乙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、去水山梨醇(sorbitan)、山梨醇、異 山梨醇(isosorbide)、甲基葡萄糖苷(methyl glucoside)、寡醣、還原寡糖，其中多元醇烷基酯中之烷基部分的碳原子數目較佳係6至20；聚氧乙烯烷基醚，例如但不限於烷基部分之碳原子數目為6至20且聚氧乙烯鏈的重複單元(例如OCH2CH2-)之數目為1至9的聚氧乙烯烷基醚，例如但不限於二乙二醇單乙醚、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯十六醚、聚氧乙烯硬脂醚與聚氧乙烯油醯醚(polyoxyethylene oleyl ether)；甘油酯(亦即丙三醇的脂肪酸酯)，例如但不限於具有6至18個碳原子的脂肪酸之丙三醇酯，其中甘油酯可為單甘油酯(亦即丙三醇分子經由酯連結而共價鍵結至一個脂肪酸鏈)、二甘油酯(亦即丙三醇分子經由酯連結而共價鍵結至二個脂肪酸鏈)、三甘油酯(亦即丙三醇分子經由酯連結而共價鍵結至三個脂肪酸鏈)或是其組合，其中形成甘油酯的脂肪酸成分包含但不限於辛酸、癸酸、十二酸、十四酸(tetradecanoic acid)、十六烷酸(hexadecanoic acid)、十八酸(octadecanoic acid)(亦即硬脂酸)與十八烯酸(oleic acid)；多元醇的中鏈脂肪酸酯，具有6至20個碳原子的脂肪族尾；烷基酯，例如但不限於乳酸烷基酯與具有1至6個碳原子的二元酸烷基酯；醯化的胺基酸；吡咯啶酮(pyrrolidone)、吡咯啶酮衍生物；以及其組合。

在一些實施例中，合適的增強劑包含但不限於乙氧基化的脂肪醇，例如但不限於聚乙二醇醚、月桂醇的聚氧醚(polyoxyether)、十六醇的聚乙二醇醚、硬脂酸的聚乙二醇醚、十八烯醇的聚乙二醇醚、十六醇與硬脂醇的混合物之聚氧乙烯醚、乙氧基化的直鏈醇、以及其組合。

在一些實施例中，合適的增強劑組合物包含但不限於乳酸、酒石酸、1,2,6-己三醇、苯甲醇、羊毛脂(lanoline)、氫氧化鉀(KOH)、以及三(羥基甲基)胺基甲烷(tris(hydroxymethyl)aminomethane)。其他合適的滲透增強劑可包括單甘油酸甘油酯(glycerol monooleate，GMO)與去水山梨醇月桂酸酯(sorbitan monolaurate，SML)、乳酸酯，例如乳酸月桂酯 (lauryl lactate)、月桂酸甲酯、己醯乳酸(caproyl lactic acid)、月桂醯胺二乙醇胺(lauramide diethanolamine，LDEA)、二甲基月桂醯胺(dimethyl lauramide)、聚乙二醇-4月桂醚(Laureth-4)、焦麩胺酸月桂酯(lauryl pyroglutamate，LP)、去水山梨醇單月桂酸酯(sorbitan monolaurate)、乙醇、以及其組合。

滲透增強劑亦可包括界面活性劑，包含半極性溶劑之組合，例如丙二醇、丁二醇、N-甲基吡咯啶酮(N-methylpyrrolidone)、二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide)、二乙二醇甲醚(diethylene glycol methyl ether)、以及二甲基異山梨醇酯(dimethyl isosorbide)。其他的界面活性劑滲透增強劑可包括肉豆蔻酸異丙酯(isopropyl myristate)、十八烯酸(oleic acid)、乳酸月桂酯以及其組合。

再者，在一些實施例中，滲透增強劑可包括鯊烷(squalane)、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、去水山梨醇月桂酸酯(sorbitan laurate)、DL-檸檬烯(DL-limonene)、十八烯酸乙酯(ethyl oleate)、十二酸甲酯(methyl dodecanoate)、丙二醇二辛基辛酸酯(propylene glycol dicaprylocaprate)、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(propylene glycol dicaprylate/dicaprate)、Labrafac^TM PG、辛醇、十二醇、聚氧乙烯(4)月桂醚、十八烯醇(oleyl alcohol)、聚氧乙烯山梨醇單油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate)、Tween®80、丙二醇、二甘醇(diethylene glycol)、乙二醇單乙醚、丙二醇單辛酸酯(propylene glycol monocaprylate)、Capryol PGMC、1-甲基-2比咯烷酮、三乙酸甘油酯(glyceryl triacetate)、甘油三乙酸酯(triacetin)、聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyl castor oil)、Kolliphor®RH40、油醯聚乙烯二醇-6甘油酯(oleoyl macrogol-6 glycerides)、Labrafil^TM M1944CS、亞油酸聚乙二醇-6甘油酯(linoleoyl polyoxyl-6 glycerides)、Labrafil^TM M2125CS、辛基己醯基聚乙烯二醇-8甘油酯(caprylocaproyl macrogol-8 glycerides)、labrasol®、聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyl castor oil)、油醯聚乙烯二醇-6甘油酯(oleoyl macrogol-6 glycerides)、亞油酸聚乙二醇-6甘油酯(linoleoyl polyoxyl-6 glycerides)、辛基己醯基聚乙烯二醇-8甘油酯(caprylocaproyl macrogol-8 glycerides)、以及N-甲基吡咯啶酮。

評估許多滲透增強劑以確認合適的滲透增強劑，包含以下表4所列示的滲透增強劑，其列示普拉克索在各個滲透增強劑的溶解度。提供良好溶解度之較佳的滲透增強劑包含脂肪酸，例如十八烯酸、飽和或不飽和之具有8-26個碳原子的脂肪醇，例如辛醇與十八烯醇，例如Tween 80與Brij 30之界面活性劑，以及溶劑，例如Transcutal P、異丙醇、甲醇、丙二醇(PG)以及乙酸乙酯。

再者，範例2與圖2詳細說明具有各種滲透增強劑的實驗，使用配方F6-32與F6-34，其差別僅在於一滲透增強劑，亦即F6-32使用丙二醇，而F6-34使用Brij 30。如圖2所示，差別僅有一滲透增強劑造成超過30%差異的普拉克索累積滲透量。因此，滲透增強劑可顯著影響本發明之日用經皮貼片的通量速度與遲滯時間。

然而，滲透增強劑的一個主要問題為他們可刺激皮膚。為了將此問題最小化，可藉由組合二或多種滲透增強劑，降低各個滲透增強劑 的含量而不妥協滲透增強效果。因此，在一些實施例中，本發明的普拉克索經皮貼片包括二或多種滲透增強劑的組合。在其他的實施例中，本發明的普拉克索經皮貼片包括脂肪族醇、脂肪酸、脂肪酸酯、醇胺、多元醇烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、甘油酯、多元醇的中鏈脂肪酸酯、乳酸烷基酯、二元酸烷基酯、醯化的胺基酸、吡咯啶酮(pyrrolidone)、吡咯啶酮衍生物、乙氧基化的脂肪醇與/或界面活性劑的組合。在另一實施例中，本發明的普拉克索經皮貼片包括脂肪酸與/或脂肪醇的組合，例如十八烯酸與月桂酸、十八烯酸與月桂醇、十八烯醇與月桂酸或十八烯醇、月桂醇、界面活性劑、或其組合。

重要的是，在本發明具有各種滲透增強劑之組合的實驗中，發明人驚訝地發現提供較高通量的滲透增強劑之組合亦具有較高的普拉克索溶解度。此發現與Wiechers等人之參考文獻所討論的習知較高通量典型為具有較低溶解度相反。更具體而言，具有普拉克索溶解度大於約50mg/mL的滲透增強劑之組合比具有較低溶解度的那些組合提供較高的通量速度。因此，在一實施例中，本發明的日用普拉克索經皮貼片包括具有普拉克索溶解度等於或大於約50mg/mL的滲透增強劑之組合。

給定聚合物與滲透增強劑的各種性質，使用表5所示之聚合物與滲透增強劑之各種組合，產生許多配方。如表5所概述之通量結果，發明人發現一些組合造成令人驚訝地提供高通量速度。

如表5所示，配方F6-20、F6-24、F6-31、F6-32、F6-33、F6-34、F6-35與F6-36各自展現穩定狀態普拉克索通量速度範圍為約2.3至約10μg/cm²-hr，皆高於所欲之最小通量速度約0.8μg/cm²-hr。令人驚訝地，各個配方包括含有羧基基團的丙烯酸聚合物組合含有羥基基團的丙烯酸聚合物。這些高通量速度明顯對比於發明人所測試之顯著較低的通量速度，該顯著較低的通量速度不包括含有羧基官能基團的丙烯酸聚合物組合含有羥基官能基團的丙烯酸聚合物。在許多例子中，通量速度的差異超過降低一個數量級。這表示含有羧基官能基團的丙烯酸聚合物組合含有羥基官能基團的丙烯酸聚合物造成增強。例如，Duro-Tak^TM 87-2054包含具有羧基官能基團的丙烯酸聚合物組合具有羥基官能基團的丙烯酸聚合物造成達到高通量速度的增強。此外，這些配方避免再結晶與互溶問題，同時提供所欲之通量速度，顯示適當的選擇與各種成分的比例。此外，範例3與圖3說明具有最高通量速度的兩種配方F-20與F24各自具有遲滯時間約3至4小時，而後，它們可維持高達約30小時的穩定普拉克索血液濃度。值得注意的是對照組Sifrol®錠劑提供顯著較大的血液濃度變動。再者，如表6所示，配方F20與F24皆具有良好的穩定性特性。更具體而言，儲存於60℃相對溼度為75%達14天，兩種配方皆含有實質小於1%WW雜質。

因此，在一實施例中，本發明的普拉克索經皮貼片包括含有羧基基團的丙烯酸聚合物組合含有羥基基團的丙烯酸聚合物。更具體而言，本發明的普拉克索經皮貼片包括源自於Duro-Tak^TM 87-2054的聚合物組合源自於Duro-Tak^TM 87-2510或Duro-Tak^TM 87-4287的聚合物。

在一些實施例中，羧基基團的丙烯酸黏著劑含量與羥基基團的丙烯酸黏著劑含量的重量比例係自約5：1至約1：5；較佳係自約4：1至約1：4；更佳係自約3：1至約1：3；以及再更佳係自約2：1至約1：2。

在其他的實施例中，普拉克索為游離鹼基(free base)形式。基質中的普拉克索量係自約2至約10%；較佳係自約4%至約10%；更佳係自約6至約10%；以及再更佳係自約8至約10%。

在一些實施例中，滲透增強劑包括脂肪族醇、脂肪酸、脂肪酸酯、醇胺、多元醇烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、甘油酯、乙氧基化的脂肪醇、或其組合。在其他的實施例中，滲透增強劑包括月桂酸甲酯、丙二醇、transcutol P、Brij 30、十八烯酸乙酯、十八烯酸、肉豆蔻酸異丙酯、月桂醇、界面活性劑、或其組合。

基質中的滲透增強劑之總量包括自約10至約15%。在一些實施例中，本發明的普拉克索經皮貼片包括兩種滲透增強劑，其總量為基質的10%。在一些實施例中，本發明的普拉克索經皮貼片包括兩種滲透增強劑，其總量為基質的約15%。在一些實施例中，本發明的普拉克索經皮貼片包括三種滲透增強劑，其總量為基質的約15%。

在一些實施例中，本發明的普拉克索經皮貼片包括月桂酸甲酯與丙二醇滲透增強劑的組合，其中月桂酸甲酯含量與丙二醇滲透增強劑含量的重量比例係約2：1。

在一些實施例中，本發明的普拉克索經皮貼片包括Transcutol P與Brij 30的組合，其中Transcutol P含量與Brij 30含量的重量比例較佳係約1：1。

在一些實施例中，本發明的普拉克索經皮貼片包括十八烯酸乙酯與十八烯酸的組合，其中十八烯酸乙酯含量與十八烯酸含量的重量比例較佳係約1：1。

在一些實施例中，本發明的普拉克索經皮貼片包括肉豆蔻酸異丙酯與月桂醇的組合，其中肉豆蔻酸異丙酯含量與月桂醇含量的重量比例較佳係約1：1。

在一些實施例中，本發明的普拉克索經皮貼片包括丙二醇、Transcutol P與Brij 30的組合，其中丙二醇含量、Transcutol P含量與Brij 30含量的重量比例較佳係約1：1：1。

II.普拉克索經皮貼片的製備

可根據先前技術例如CN 103432,104、US公開案2016/0113908與2016年5月31日Tingting等人網上發表於AAPS Pharma SciTech(2016)所揭露的程序而調配普拉克索經皮貼片，該等先前技術併入本案作為參考。

例如，可藉由製備適當量的一或多個聚合物溶液之混合物，例如Duro-Tak^TM 87-2054、Duro-Tak^TM 87-2510或Duro-Tak^TM 87-4287，而製成本發明的日用普拉克索經皮貼片。這些聚合物溶液可包括溶劑，例如乙酸乙酯、庚烷、正庚烷、己烷、甲醇、乙醇、異丙醇、2,4-戊二酮、甲苯、二甲苯、或其組合。接著，將普拉克索或其醫藥可接受的鹽、滲透 增強劑以及膠黏劑加至該混合物。重要的是，該混合物應具有約0.1至18 Pascal seconds(Pa-s)的黏度，低黏度防止含藥層形成，且高黏度可產生具有藥物不均勻分布之不均勻厚度的含藥層。

而後，該混合物鑄至脫離襯墊(release liner)，於適當乾燥條件乾燥，以形成該含藥層。在乾燥製程期間，溶劑蒸發，因而只留下微量(trace)。在乾燥製程之後，該含藥層被壓層於一側至背膜上，而施加脫離襯墊於該含藥層的另一側。

III.普拉克索經皮貼片的使用

在施加於皮膚時，貼片之基質中的普拉克索擴散至皮膚中，其被吸收至血流中，以產生系統性藥效。藥效的發生取決於各種因素，例如普拉克索的效力、皮膚中的普拉克索之溶解度與擴散性、皮膚的厚度、皮膚施加處內的普拉克索濃度、基質中的普拉克索濃度、以及類似者。本發明之日用普拉克索經皮貼片維持於皮膚上24小時而不移除，直到24小時期間結束，於該時點之後立即施加新的本發明之日用普拉克索經皮貼片，以將普拉克索血液濃度變動最小化。

以下代表性範例係用以協助說明本發明，而非用於或是解讀為限制本發明的範圍。事實上，除了本文所示與所述之內容，對於該技藝之技術人士而言，由本申請案的全部內容，包含以下範例與本文所載之科學與專利文獻，本發明之各種修飾及其許多進一步實施例變得明顯。進一步應理解除非特別說明，本文所載之參考資料各自的全部內容皆併入本案作為參考，以助於說明本發明之內容。以下範例包含重要的其他資訊、舉例與指導，可用以於各種實施例中實施本發明及其均等物。

在考量以下範例之後，將更理解本發明的這些與其他態樣，以下範例係用以說明本發明之一些特定實施例而非限制其範圍，本發明之範圍係由申請專利範圍定義。

範例

範例1：體外滲透研究-壓力敏感黏著劑之效果

如Strasinger C.,Raney S.,Tran D.,Ghosh P.,Newman B.,Bashaw E.,Ghosh T.and Shukla C.,Navigating sticky areas in transdermal product development,Journal of Controlled Release：233(2016)1-9所述，使用Franz滲濾池與人類屍體皮膚，以標準程序量測本發明之普拉克索經皮貼片之通量速度。

具體而言，在各個Franz滲濾池中，人類屍體皮膚圓盤(disc)(直徑為25mm)放置於受體隔間(receptor compartment)上。經皮遞送系統被切割為與皮膚相同尺寸並且放置於該受體之中心中的擴散區域上方。而後，將供體隔間加入並且夾至組合。在時間0，受體媒介溶液14mL加至受體隔間中，並且將細胞維持於32℃。週期性取出受體隔間的樣品，以判定皮膚通量，並且以HPLC分析。以HPLC分析取樣溶液中的普拉克索濃度，並且計算通量值(穩定狀態中之藥物皮膚滲透速度的值)與24小時累積滲透。

根據上述的經皮貼片製備程序，製備各種配方。圖1繪示由Duro Tak 87-2852、Duro Tak 87-2510、Duro Tak 87-2054與Duro Tak 87-4287製成的經皮貼片之累積滲透量。如圖1所示，各種聚合物造成極大不同的累積滲透。值得注意的是相較於具有羧基官能基團的聚合物，具有羥基官能基團的聚合物傾向於提供較高的通量速度。

範例2：體外皮膚滲透研究-滲透增強劑的效果

使用範例1所述的相同方法，得到配方F6-32與F6-34的累積滲透量，結果如表4所示。兩種配方接包括相同的成分，差別在於滲透增強劑。更具體而言，兩種配方包括普拉克索游離鹼基8%(w/w)、DT2054 27%(w/w)以及DT4287 50%(w/w)。然而，配方F6-32包括月桂酸甲酯10% (w/w)與丙二醇5%(w/w)作為滲透增強劑，而配方F6-34包括月桂酸甲酯10%(w/w)與Brij 30 5%(w/w)作為滲透增強劑。在體外皮膚滲透研究24小時期間的普拉克索累積滲透量為F6-32係0.221mg/cm²以及F6-34係0.165mg/cm²，差異超過30%，顯示滲透增強劑對於通量速度與遲滯時間的顯著影響。

範例3：普拉克索經皮貼片之藥物動力學

對於12位健康志願者，評估配方F6-20與F6-24之藥物動力學研究。對於健康個體，在其上胸局部施加經皮系統一天。週期性收集血液樣品。

兩種測試配方F6-20與F6-24以及對照組Sifrol 0.375 ER錠劑之平均普拉克索血漿濃度(ng/mL)與時間(小時)之關係如圖3所示。如圖3所示，配方F6-20與F6-24皆分別具有遲滯時間約4與約3小時，其係在所欲之約8小時之內或更小。此外，F6-20與F6-24可在初始遲滯時間後分別提供實質穩定的血漿濃度約0.2ng/mL與0.8ng/mL達超過20小時。相對地，在相同圖式的相同期間上，尋找拋物線，結果顯示Sifrol錠劑提供較大的血漿濃度變動。

雖然本發明已經描述特定的例示實施例與範例，然而可理解該技藝中的技術人士可變化上述範例，而不脫離本發明的概念。因此，可理解本發明不受限於所揭露的特定範例，但其係用以涵蓋申請專利範圍所定義的本發明之精神與範圍內的修飾。

可理解前述一般說明與以下詳細的說明僅作為例示與說明而非用於限制申請專利範圍所主張之本發明。

根據詳細說明之內容，可對於技術進行這些與其他變化。通常，以下揭露所使用的語詞不應解讀為將技術限制於說明書所揭露的特定 實施例，除非上述詳細說明明確定義該等語詞。據此，技術的實際範圍包含所揭露的實施例以及實現或實施該技術的所有均等物。

Claims (25)

1. 一種用於治療帕金森氏症的經皮貼片，其包括：(i)一含藥層；(ii)一背層；以及(iii)一保護層，其中該含藥層包括：(a)普拉克索或其醫藥上可接受的鹽以及；二或多種滲透增強劑的一組合，其中該組合選自下列所構成的群組：1)月桂酸甲酯與丙二醇的重量比例係約2：1；2)二乙二醇單乙醚與聚氧乙烯(4)月桂醚的重量比例係約1：1；3)月桂酸甲酯與聚氧乙烯(4)月桂醚的重量比例係約2：1；4)丙二醇、二乙二醇單乙醚與聚氧乙烯(4)月桂醚的重量比例係約1：1：1；(b)一含有羧基官能基團的丙烯酸為基礎的聚合物，其中該聚合物包含丙烯酸2-乙基己酯、醋酸乙烯酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸與交聯劑的丙烯酸酯共聚物；(c)一含有羥基官能基團的丙烯酸為基礎的聚合物，其中該聚合物包含丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸甲酯與丙烯酸2-羥基乙酯的丙烯酸酯共聚物或烯酸2-乙基己酯、醋酸乙烯酯與丙烯酸2-羥基乙酯的丙烯酸酯共聚物；其中該含有羧基基團之丙烯酸為基礎的聚合物與該含有羥基基團之丙烯酸為基礎的聚合物的重量比例係自約2：1比例至約1：2比例；其中該經皮貼片提供通量速度約6.3μg/cm²hr至約10μg/cm²hr之間且可維持至約40小時； 其中該至少一種滲透增強劑的該組合具有普拉克索溶解度為約50mg/mL至約121.99mg/mL。
2. 如申請專利範圍第1項所述之經皮貼片，其中該普拉克索或其醫藥上可接受的鹽包括普拉克索游離鹼基、普拉克索二鹽酸鹽、或右旋普拉克索(dexpramipexole)。
3. 如申請專利範圍第1項所述之經皮貼片，其中該普拉克索或其醫藥上可接受的鹽之量為該含藥層之重量的約2%至約15%。
4. 如申請專利範圍第1項所述之經皮貼片，其中該經皮貼片的遲滯時間係小於約8小時。
5. 如申請專利範圍第1項所述之經皮貼片，其中該經皮貼片儲存於高達約60℃溫度且高達75%相對濕度之環境長達2週後，普拉克索內的雜質重量低於約1.0%。
6. 如申請專利範圍第1項所述之經皮貼片，其中該丙烯酸為基礎的聚合物具有普拉克索溶解度為約5%至10%。
7. 如申請專利範圍第1項所述之經皮貼片，其中該經皮貼片提供通量速度約9.3μg/cm²hr至約10μg/cm²hr之間且可維持至約40小時。
8. 如申請專利範圍第1項所述之經皮貼片，其中該含有羧基基團之丙烯酸為基礎的聚合物與該含有羥基基團之丙烯酸為基礎的聚合物的重量比例係約1：1比例。
9. 如申請專利範圍第1項所述之經皮貼片，其中該二或多種滲透增強劑的一組合為月桂酸甲酯與丙二醇。
10. 如申請專利範圍第1項所述之經皮貼片，其中該二或多種滲透增強劑的一組合選自二乙二醇單乙醚與聚氧乙烯(4)月桂醚或丙二醇、二乙二醇單乙醚與聚氧乙烯(4)月桂醚。
11. 一種如申請專利範圍第1項的經皮貼片之用途，其係用於製備治療帕金森氏症、不寧腿症候群(Restless Leg Syndrome)、偏頭痛、或肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)的藥物，其中對於有需要的患者經皮膚投予該經皮貼片達約24小時；其中該經皮貼片包含有效量之普拉克索或其醫藥上可接受的鹽。
12. 如申請專利範圍第11項所述之用途，其中普拉克索之總遞送量係每日約0.2mg至約10mg。
13. 如申請專利範圍第11項所述之用途，其中該含有羧基基團之丙烯酸為基礎的聚合物與該含有羥基基團之丙烯酸為基礎的聚合物的重量比例係約1：1比例。
14. 一種用於治療帕金森氏症的經皮貼片，其包括：(i)一含藥層；(ii)一背層；以及(iii)一保護層，其中該含藥層包括：(a)普拉克索或其醫藥上可接受的鹽以及；(b)二或多種滲透增強劑的一組合，其中該組合選自下列所構成的群組：1)月桂酸甲酯與丙二醇的重量比例係約2：1；2)二乙二醇單乙醚與聚氧乙烯(4)月桂醚的重量比例係約1：1；3)月桂酸甲酯與聚氧乙烯(4)月桂醚的重量比例係約2：1； 4)丙二醇、二乙二醇單乙醚與聚氧乙烯(4)月桂醚的重量比例係約1：1：1；(c)一含有羧基官能基團的丙烯酸為基礎的聚合物，其中該聚合物包含丙烯酸2-乙基己酯、醋酸乙烯酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸與交聯劑的丙烯酸酯共聚物；(d)一含有羥基官能基團的丙烯酸為基礎的聚合物，其中該聚合物包含丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸甲酯與丙烯酸2-羥基乙酯的丙烯酸酯共聚物或烯酸2-乙基己酯、醋酸乙烯酯與丙烯酸2-羥基乙酯的丙烯酸酯共聚物；其中該含有羧基基團之丙烯酸為基礎的聚合物與該含有羥基基團之丙烯酸為基礎的聚合物的重量比例係自約2：1比例至約1：2比例；其中該經皮貼片的遲滯時間係小於約8小時；其中該至少一種滲透增強劑的該組合具有普拉克索溶解度為約50mg/mL至約121.99mg/mL。
15. 如申請專利範圍第14項所述之經皮貼片，其中該普拉克索或其醫藥上可接受的鹽包括普拉克索游離鹼基、普拉克索二鹽酸鹽、或右旋普拉克索(dexpramipexole)。
16. 如申請專利範圍第14項所述之經皮貼片，其中該普拉克索或其醫藥上可接受的鹽之量為該含藥層之重量的約2%至約15%。
17. 如申請專利範圍第14項所述之經皮貼片，其中該經皮貼片提供通量速度約6.3μg/cm²hr至約10μg/cm²hr之間且可維持至約40小時。
18. 如申請專利範圍第14項所述之經皮貼片，其中該經皮貼片儲存於高達約60℃溫度且高達75%相對濕度之環境長達2週後，普拉克索內的雜質重量低於約1.0%。
19. 如申請專利範圍第14項所述之經皮貼片，其中該丙烯酸為基礎的聚合物具有普拉克索溶解度為約5%至10%。
20. 如申請專利範圍第14項所述之經皮貼片，其中該經皮貼片提供通量速度約9.3μg/cm²hr至約10μg/cm²hr之間且可維持至約40小時。
21. 如申請專利範圍第14項所述之經皮貼片，其中該含有羧基基團之丙烯酸為基礎的聚合物與該含有羥基基團之丙烯酸為基礎的聚合物的重量比例係約1：1比例。
22. 如申請專利範圍第14項所述之經皮貼片，其中該二或多種滲透增強劑的一組合為月桂酸甲酯與丙二醇。
23. 如申請專利範圍第14項所述之經皮貼片，其中該二或多種滲透增強劑的一組合選自二乙二醇單乙醚與聚氧乙烯(4)月桂醚或丙二醇、二乙二醇單乙醚與聚氧乙烯(4)月桂醚。
24. 一種如申請專利範圍第14項的經皮貼片之用途，其係用於製備治療帕金森氏症、不寧腿症候群(Restless Leg Syndrome)、偏頭痛、或肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)的藥物，其中對於有需要的患者經皮膚投予該經皮貼片達約24小時；其中該經皮貼片包含有效量之普拉克索或其醫藥上可接受的鹽。
25. 如申請專利範圍第24項所述之用途，其中普拉克索之總遞送量係每日約0.2mg至約10mg。

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