CN1313092C - 普拉克索的缓释片组合物 - Google Patents

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Abstract

一种经口腔递送的片剂形式的含水溶性普拉克索盐的缓释药物组合物，其中普拉克索分散在含亲水性聚合物和淀粉的基质中，淀粉在片剂的代表性固体分数时的抗张强度为至少约0.15kNcm-2。

Description

普拉克索的缓释片组合物
                        发明领域
本发明涉及片剂制剂，更具体地涉及适合于水溶性的药物或前药经口腔递送的缓释片组合物，以普拉克索二盐酸盐举例说明。
                      发明背景
许多活性药物试剂，包括药物和前药，已经能配制成可经口腔递送的在一段时间内能提供这类药剂缓释的剂型(或者已知为慢释或延迟释放)，以有效地允许每天给药一次。配制这类剂型公知的系统包括含亲水性聚合物的基质，其中所述试剂分散于基质中；在基质溶解或溶蚀时，试剂在一段时间内在胃肠道中释放。包括上述基质系统的缓释剂型适宜制备成压片，本文中描述为″基质片″。
在水中溶解度较高的药物和前药，例如溶解度为10mg/nl或更高，给希望提供缓释剂型的配方设计师带来挑战，且溶解度越高挑战越大。这种挑战以在水中溶解度为约200mg/ml的普拉克索二盐酸盐为例子进行很好地举例说明。
普拉克索(I)是一种用于治疗帕金森氏病的多巴胺D2受体激动剂。二盐酸盐形式的普拉克索在美国可在市场上买得到的，如Pharmacia &Upjohn生产的片剂Mirapex。这类片剂为0.125mg、0.25mg，0.5mg、1.0mg和1.5mg含量的速释片剂，设计成用于口服给药每天三次、每次一片以提供0.375至4.5mg的日剂量的片剂。参见Physicians′DeskReference第57版(2003)，2768-2772。除非另有说明本文中的剂量以普拉克索二盐酸盐一水合物的量表示；1.0mg普拉克索二盐酸盐一水合物相当于约0.7mg普拉克索碱。
Figure C0381787300061
对于速释普拉克索二盐酸盐片剂，每日三次的给药方案能很好地为个体耐受，但若每日一次的给药方案成为可能则个体的依从性将得到很大改善。关于这一点，应当注意该药物的主要适应症帕金森氏病是一种随着年岁的增加而越来越普遍的病，并且常常伴随记忆力下降。每日一次的给药方案将对提高老龄个体的依从性特别有用。
本发明人已经发现亲水性基质片的普拉克索二盐酸盐制剂通常不足以提供符合每日一次剂量给药的缓释性质。可以通过用缓释包衣更进一步改进释放特性。这类包衣一般含有疏水性聚合物和亲水性的致孔剂。
在基质片上提供包衣导致了另外的问题。增加的处理操作包括包衣步骤，需要足够的片剂硬度以避免在这些操作过程中尤其是在高速加工情况下片剂的破裂和/或磨损。
已经证实在药物具有较高溶解度的情况下(如普拉克索二盐酸盐)难以配制缓释与加工性质适当结合的片剂。
美国专利6,197,339公开了一种在基质中含(R)-5，6-二氢-5-(甲氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(舒马尼罗(sumanirole)马来酸盐)的缓释片剂，其中基质中含有羟丙基甲基纤维素(HPMC)和淀粉。该片剂被公开用于治疗帕金森氏病。该专利公开的合适的淀粉包括预胶化淀粉。
美国专利5,458,887公开了一种包括渗透性芯和包衣的控释片剂，其中渗透性芯由药物与水胀型组分如HPMC或聚环氧乙烷混合构成，且包衣含抗水性聚合物和少量起致孔剂作用的水溶性化合物。当水溶性化合物溶解而在包衣上形成孔时，水涨性成分使芯膨胀并提供与胃肠液接触的富含药物的表面。
美国专利5,656,296公开了一种双重控制的缓释制剂，该制剂包括芯和芯上的包衣层，其中芯含药物和低熔点的赋形剂，而包衣层含不依赖pH的水不溶性的聚合物和水溶性的成膜聚合物。
欧洲专利申请EP 0 933 079公开了一种淀粉，该淀粉据称适合于制备有高硬度且能在水介质中快速崩解的片剂。最后的片剂的抗张强度由硬度计算。
以上引用的专利与出版物在此引入作为参考。
本发明的目的是提供一种适合于每天口服给药一次的普拉克索水溶性盐的缓释片组合物。本发明进一步的目的是提供这样一种组合物：其硬度足以承受高速片剂操作，尤其是抵抗在包衣层应用过程中的溶蚀。本发明进一步的目的是提供一种含普拉克索水溶性盐的药物片剂，该片剂每天给药一次时能提供长达一天的治疗效果而基本上不增加不良反应的发生。
                        发明概述
本发明提供一种可经口腔递送的片剂形式的含普拉克索水溶性盐的缓释药物组合物，其中普拉克索分散于含有亲水性聚合物和淀粉的基质中，淀粉在片剂的代表性固体分数时的抗张强度为至少约0.15kN cm-2。所述组合物优选显示缓释性质，当对需要这种治疗的个体每天口服给药至多一次时该缓释性质足以提供治疗效果。
本发明进一步提供对有需要用多巴胺D2受体激动剂治疗的疾病或病症的个体进行治疗的方法，所述方法包括让个体口服片剂形式的含普拉克索水溶性盐的缓释药物组合物，其中普拉克索分散于含有亲水性聚合物和淀粉的基质中，淀粉在片剂的代表性固体分数时的抗张强度为至少约0.15kNcm-2。
本文中″水溶性的″是指具有至少约10mg/ml的溶解度。除非另有说明，本文中″溶解度″是指20-25℃任何生理上可接受的pH(例如在约4至约8范围内的任何pH)下在水中的溶解度。至于盐，本文中谈到的在水中的溶解度指的是其盐而不是普拉克索游离碱形式的溶解度。
″固体分数″为淀粉压块的绝对密度与表观密度比值。本文中的″压块″为压片，例如在压片机上制备的压片，只由需要测量抗张强度的淀粉样品组成。″片剂的代表性固体分数″为所选择的与按照本发明方法制备的片剂之固体分数相似的固体分数。一般选择约0.75至约0.85的固体分数，例如0.8。
本文中术语″可经口腔递送的″是指适合于口腔给药，包括口服和口腔内(例如，舌下或颊内)给药，但是本发明的片剂主要适合于口服给药，即借助于水或其它可饮用的液体吞下，一般整体或破碎后吞下。
本文中″个体″为任何种类的动物，优选哺乳动物，最优选人。本文中“需要用”一定的治疗剂的个体的疾病和病症不仅局限于该治疗剂已经管理性权威明确证实的适应症，而且包括由医生认识或相信用该治疗剂可治疗的其它疾病和病症。本文中″治疗″包括预防性治疗，除非上下文另有说明。
                     附图简述
图1为显示各批预胶化淀粉的抗张强度的关系图，其中抗张强度是按本发明的试验方法使用4秒保压时间(本文中的实施例1)对三维的抗张强度进行测定的。
图2为显示各批预胶凝淀粉的抗张强度的关系图，其中抗张强度是按本发明的试验方法使用90秒保压时间(本文中的实施例1)对三维的抗张强度进行测定的。
图3为显示各批预胶凝淀粉的抗张强度与含有这些预胶凝淀粉的片剂最大硬度的相关性的图。
图4为普拉克索二盐酸盐一水合物三种不同的0.375mg的缓释片制剂的体外溶解特性图，在实施例10中进行了更完整的描述。
图5为人PK研究图，显示在口服0.375mg普拉克索二盐酸盐之后普拉克索平均血浆浓度随时间变化的过程，以0.125mg速释片给药三次，给药时间间隔为8小时，或者以三种不同的缓释片单次剂量给药0.375mg，在实施例10中进行了更完整的描述。
图6显示了实施例5的0.375mg普拉克索二盐酸盐片剂体外/体内相关性。
图7显示了实施例6的0.375mg普拉克索二盐酸盐片剂体外/体内相关性。
图8显示了实施例9的0.375mg普拉克索二盐酸盐片剂体外/体内相关性。
                        发明详述
在一个实施方案中，本发明提供一种可经口腔递送的片剂形式的含普拉克索水溶性盐的药物组合物。
优选的盐的溶解度不低于约50mg/ml，更优选不低于约100mg/ml。
应当理解本文中提及的普拉克索或其盐包括其消旋体、对映体、多晶型物、水合物和溶剂合物。
普拉克索(I)优选地使用其S-对映异构体，(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙胺基)-苯并噻唑。优选的普拉克索盐为二盐酸盐，最优选一水合物的形式。
优选地本发明的普拉克索组合物适于每天仅仅给药一次。这类组合物用于治疗任何普拉克索对其有治疗效用的疾病或病症，但尤其用于治疗帕金森氏病和与之相关的并发症。
用于本发明中的普拉克索及其盐可以通过本身已知的方法制备，包括在与普拉克索有关的专利及其它文献中公开的方法。
在某个时间段给药一片至少许数片，例如一至约四片时，存在于本发明的组合物中普拉克索的量足以提供日剂量。优选地全部日剂量以单一的片剂递送。
普拉克索盐以相当于普拉克索二盐酸盐一水合物的量表示，通常每片约0.1至约10mg，或普拉克索盐的量占组合物重量约0.05％至约5％是适当的。优选每片普拉克索盐的量为约0.2至约6mg的量，更优选约0.3至约5mg。本发明考虑的每片的具体剂量包括0.375、0.5、0.75、1.0、1.5、3.0和4.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
本发明的组合物含上面定义的普拉克索盐，其中普拉克索盐分散于含有亲水性聚合物和淀粉的基质中，淀粉在片剂的代表性固体分数，例如约0.75至约0.85，以0.8示例时的抗张强度为至少约0.15kN cm-2。
用于本发明中的亲水聚合物为药学上可接受的聚合物质，其中聚合物质具有足量的和充分分布的亲水性的取代基如羟基和羧基，从总体上赋予聚合物亲水性的性质。合适的亲水聚合物包括但不限于甲基纤维素、HPMC(羟丙甲纤维素)、羧甲纤维素(羧甲基纤维素)钠和卡波姆(聚丙烯酸)。可以任选地使用一种以上的上述聚合物。
HPMC为优选的亲水性聚合物。可利用多种型号和级别的HPMC。在一个实施方案中使用的是2208型HPMC，优选地符合标准药典如第24版美国药典规定的规格。2208型HPMC含19-24％(重量)的甲氧基和4-12％(重量)羟丙氧基取代基。特别合适的HPMC具有约100至约10,000mPa s的标称粘度；例如合适的2208型HPMC是一种具有约4,000标称粘度的HPMC，实测粘度约3,000到约5,600mPa s。这种HPMC可购得，例如Dow ChemicalCo.生产的MethocelK4MP，与之基本上相当的产品可从其它制造厂商购得。
组合物中亲水性聚合物的量取决于所选择的具体聚合物，也取决于活性药剂和期望的缓释特性。然而，一般含亲水性聚合物的量为组合物重量约20％至约70％。优选约30％至约60％，且更优选约35％至50％。在示例性的2208型HPMC的例子中，合适的量通常为组合物重量的约30％至约60％，优选约35％至约50％，例如约40％。
一般认为，但不受理论束缚，亲水性聚合物起提供普拉克索缓释的作用，例如通过聚合物在胃肠道中逐渐溶解或溶蚀起作用。
用于本发明中的淀粉包括源自任何合适植物来源的淀粉，例如玉米、小麦、大米、木薯、马铃薯等。优选的淀粉具有较高的直链淀粉与支链淀粉比率，例如含至少约20％、更优选至少约25％的直链淀粉。尤其优选预胶化淀粉，它是一种已经加工成使淀粉更易流动和可直接压缩的改性淀粉。可部分或完全使用预胶化淀粉。
一般认为，但不受理论束缚，本发明组合物中的淀粉主要作用是作为粘合剂。满足本文中定义的抗张强度标准的淀粉可以称为″超级粘合剂″。
该组合物中淀粉的量一般高于片剂中作为粘合剂的常规用量。合适的量按重量计算通常为约25％至约75％。优选淀粉的量为约40％至约70％。更优选约45％至约65％，例如约50％，按组合物的重量计算。
可通过任何适当的试验测量淀粉的抗张强度。示例性的试验方法在Hiestand & Smith(1984)，Powder Technology 38，145-159，和Hiestand& Smith(1991)，International Journal of Pharmaceutics 67，231-246中有描述，这些文章在此引入作为参考。
可以运用的抗张强度试验的例子(本文中称为″三维抗张强度试验″)需要制备一系列的淀粉样品压块，接着使用计算机化的多功能片剂测定器(MTT)测定压块的抗张强度。用各种压缩力制备压块以提供具有一定范围的固体分数的压块。由于缓释片制剂通常具有约0.8的固体分数，因此制备接近上述的固体分数的压块是有效的。
淀粉样品的绝对密度可以使用氦气-空气比重计测定。
计算机控制的三维压片机可用于制备压块。将压片机冲头和冲模加样室的电压输出首先调至零。冲头和冲模用硬脂酸镁粉末润滑并将压模装置放入压片机中。在计算机上选择加压和减压参数。称取需要量的准备压块的淀粉并注入到模腔中。将所得的粉末层与刮铲平齐。将冲头插入冲模中并启动计算机控制的加压/减压周期。
恰好在压缩期结束之前，记录LVDT(线性可变差动变换器)测量的压块的厚度。在压缩期末，记录以冲头上样室的电压测量的终末压力。
在减压期的末端，缩回冲头和冲模压头。从冲模上取下压块并检查是否有缺损如裂缝或粘着。可通过增加减压时间而减少裂缝。若压决无缺损，则测量其长度、宽度、厚度和重量使能够计算表观密度。将表观密度除以绝对密度计算出固体分数。
在用于抗张强度测定的制备中，运行适当的软件程序。将压盘螺钉在MTT的上样室上，抗张强度组件滑入压盘对面的MTT中。由计算机监测上样室信号并调节信号调节器上的零以使正基线电压尽可能接近零。选择前进速度使其产生大约15秒的时间常数(所选择的速度将是约0.8至约1.2mm s-1)。
将待测定的压决置入抗张强度组件的夹圈(holder)中。由计算机启动传动器(motor)，将压盘向压块推进直到压块的表面被检测，在离压块少许毫米处将压盘停下来。触发(trigger)示波器，记录施加到压块上的力，并重新启动传动器(motor)。将压盘推进压块直至凭目视或凭声音检测到裂缝，立即使传动器反向。
记录根据示波器描绘的峰值力。使用适当的计算机软件由峰值力计算出抗张强度。
根据使用固体分数约0.8的一定范围的压决几次操作，绘制数据图并估算固体分数为0.8时的抗张强度。若固体分数0.8时的抗张强度为约0.15kN cm-2或更大，则认为淀粉样品适合用于本发明组合物的制备。
现在意外地发现一种更简单的试验方法，更易在加工设施中实行的测定，可被用来估算淀粉样品的抗张强度，尤其是确定淀粉样品在目的缓释片的代表性固体分数时是否具有至少约0.15kN cm-2的抗张强度。
按照这种试验方法，淀粉样品的压块是在标准的自动化压片机上在一定范围的压力下制备的。例如，已经发现装有适当直径(例如，对于300mg压块10/32英寸或约0.7cm)的平表面模具(flat faced tooling)的Carver压片机(例如，型号3888.IDT0000)用保压时间至少约4秒在约4至约16kN(约900对于约3600lbf)的压力下操作能得到令人满意的成果。示例性地，上述压块可在1000、1500、2000以及3000lbf(4.45、6.67、8.90以及13.34kN)下制备。优选地运用至少约10秒的保压时间，更优选至少约30秒，更优选至少约60秒。示例性地，已经发现90秒的保压时间能得到令人满意的成果。准确地测量每个压块的重量、直径和厚度(另外，可认为其直径等于模具的直径)使能够计算出表观密度并由此计算出固体分数，绝对密度按上面描述的方法测量，例如通过氦气-空气测比重术。
然后通过任何合适的片剂硬度试验，例如使用Key FIT 500硬度试验机测定由此制备的每个压块的硬度。硬度是引起压块破碎所需要的力的测量，通常以如千克力(kp)或Strong Cobb单位(SCU)表示。约10.2kp或约14.4SCU的硬度相当于0.1kN的力。
对本发明而言认为压块的压碎强度相当于抗张强度。因此抗张强度(σT，单位kN cm-2)可由下面的公式计算：
σT＝2F/πDH
其中F是引起压块破碎所需要的力(单位：kN)，D是压块的直径(单位：cm)，H是压块的厚度(单位：cm)。例如，直径为0.7cm、厚度为0.4cm、硬度为20SCU(相当于0.139kN的力)的压块计算出的抗张强度为0.316kN cm-2。
然后确定淀粉样品的抗张强度和固体分数之间的关系这可通过在图上绘制抗张强度固体分数的数据图(固体分数倾向于随压块制备过程中压力的增加而增加)或通过回归分析得到。根据得到的关系，可以估算在标准值固体分数时的抗张强度。所选择的标准值是目的缓释片的代表性固体分数特征的值，例如0.8。
在压块的物料为预胶化淀粉时，按刚才上面描述的简单试验法测定的抗张强度令人惊奇地接近于通过先前描述的三维抗张强度试验方法测定的″真实的″抗张强度测量值，其中三维抗张强度试验方法又基本上与本领域已知的方法如Hiestand & Smith(1984)，op.cit.公开的方法相似。
还发现在本发明的试验方法中较长的保压时间(例如，90秒)比很短的保压时间(例如，4秒)能产生与三维抗张强度较好的相关性。参见下面的
实施例1和图1和2。
尤其优选的淀粉在目的缓释片的代表性固体分数时具有至少约0.175kN cm-2的抗张强度，更优选至少约0.2kN cm-2。
即使在市售的预胶化淀粉(这种供本发明组合物之用优选的淀粉)之中，抗张强度也存在相当大的变化。如果不进行试验，例如通过上面公开的方法试验，不很容易确定不满足本文的抗张强度标准的预胶化淀粉。这类预胶化淀粉因为下面即将谈到的问题，通常不适于水溶性的药物或前体药物缓释基质片的产业规模加工。
未包衣的片剂或包衣之前的片芯，含有淀粉和充当水溶性药物或前药基质的亲水性聚合物，要求具有一定的最小量硬度以便能抵抗由于在高速制片操作过程中(包括加速步骤和包括将片剂装填到容器内)施加的机械应力引起的破裂和/或磨损。最小可接受的硬度将取决于许多因素，包括机械应力的强度，但通常为至少约20SCU，优选至少约22SCU、更优选至少约24SCU(约17kp)。
可以通过增加压片机施加的压力增加硬度，但只能达到一定的值。至少在本文中描述的片剂中，超过一定的压力，进一步增加压力引起片剂硬度很小的增加或不再增加。换而言之，压缩具体的淀粉/亲水性聚合物/活性剂组合物可获得的硬度具有一个最大值。提供的最大硬度不足以承受高速片操作的机械应力的淀粉对本发明而言是不适合的。如图3所示，已经发现某些预胶化淀粉提供的最大硬度为20SCU或更小；这些预胶化淀粉目前被确定为具有低抗张强度(0.1kN cm-2或更小，按照本发明的试验方法，采用90秒的保压时间)的淀粉。
即使能得到至少约20SCU的最大硬度，由于淀粉的低抗张强度可能只有使用极高的压力才能得到这样的硬度。这样的压力要求降低速度和效率并增加制片操作的成本，为此它是不合乎需要的。
在压缩后还要经历附加的加工步骤(尤其是包衣步骤)的情况下，大大地增加了对机械应力的暴露。因此，按照优选的实施方案，本发明的缓释片剂进一步包括包衣。
对于本文中所述的高水溶性的普拉克索盐，亲水性聚合物基质可能不足以提供足够长持续时间的缓释以允许每天给药一次。这类盐与水介质如胃肠液接触时容易地从亲水性基质中浸出。因此需要通过在片子上提供控制释放的包衣以进一步减缓药物释放的过程。这类包衣通常含有疏水性的或水不溶性的聚合物成分，如乙基纤维素和亲水性的或水溶性的成孔成分，如HPMC。
使用的淀粉在片剂的代表性固体分数(例如约0.75至约0.85)时的抗张强度为至少约0.15kN cm-2，优选至少约0.175kN cm-2，更优选至少约0.2kNcm-2时，发现这类组合物尤其适合于高速制片操作，包括用控释层对片子进行包衣的步骤。
可替换作为释放包衣层组分的乙基纤维素和HPMC的物质包括其它纤维素聚合物(例如，甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、纤维素酯如醋酸纤维素等)、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸和甲基丙烯酸及其酯的聚合物和共聚物、聚乙二醇、角叉菜胶及其它树胶等。
控释层，若存在，通常占片总重的约1％至约15％，优选约2.5％至约10％。疏水性的或水不溶性的成分，优选地包括乙基纤维素，通常占片总重的约1％至约10％，优选约2％至约7％。成孔成分，优选地包括HPMC，通常以水不溶性的或疏水性的成分重量的约5％至约50％的量存在，优选约10％至约40％。
包衣，若存在，可以任选地含另外的药学上可接受的赋形剂如增塑剂、着色剂等。
示例性地，以片芯重(即除包衣外的片重)的约2.5％至约5％的量存在的控释层含以乙基纤维素为基质的物料(例如，Colorcon的Surelease)和以HPMC为基质的成孔剂(例如，Colorcon的Opadry)，其重量比为约3∶1至约4∶1。
控释层或包衣应尽可能施加均一的厚度以提供最佳的普拉克索控释速度。
此外，本发明的缓释片剂包括非功能性的包衣。非功能的包衣可含聚合物成分，例如HPMC，任选地含其它成分，例如，一种或多种增塑剂、着色剂等。在本文的上下文中术语″非功能性″是指对片剂的释放性质基本上没有影响，但不意味包衣没有有益的用途。例如，这类包衣可以赋予片剂有特征的外观，防止包装和运输过程中的磨损，改善吞咽，和/或其它益处。非功能性的包衣施加的量应足以完全覆盖片剂。通常片总重的约1％至约10％的量，更通常片总重的约2.5％至约5％的量被认为是合适的。
除上面描述的淀粉和亲水性聚合物组分之外，本发明未包衣的片剂和包衣片剂的片芯可任选地含一或多种药学上可接受的赋形剂。这类赋形剂非限制性地包括助流剂和润滑剂。还可以包括其它本领域已知的常规赋形剂。
助流剂可被用来改善在制片前和在制片过程中粉末的流动性以及减轻结块。合适的助流剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末状的纤维素、淀粉、滑石粉、三碱式磷酸钙等。在一个实施方案中，包括作为助流剂的胶体二氧化硅，其量高达片重的约2％，优选约0.2％至约0.6％。
润滑剂可用于增强片剂从其所形成的加工设备上释放，例如通过防止对上冲(″啄食″)或下冲(″粘着″)面的粘着而增强释放。合适的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、芸苔油、棕榈酰硬脂酰甘油酯、氢化植物油、氧化镁、矿物油、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、氢化植物油、硬脂酸锌等。在一实施方案中，包括作为润滑剂的硬脂酸镁，其量高达片重的约0.1％至约1.5％，优选约0.3％至约1％。
片剂可为任何合适的大小与形状，例如圆形、椭圆形、多边形或枕形，任选地带有非功能性的表面标记。尤其在包衣片剂的情况下优选地将其设计成能整体吞咽的片剂，因此通常不带有断裂的刻痕。本发明的片剂可密封于容器中，附有提供相关信息的包装说明书，例如，剂量和用法信息、禁忌症、注意事项、药物相互作用以及不良反应。
本发明还提供一种治疗需用多巴胺D2受体激动剂的疾病或病症的个体的方法，所述方法包括让个体口服片剂形式的含普拉克索水溶性盐的缓释药物组合物，其中普拉克索分散于含有亲水性聚合物和淀粉的基质中，淀粉在片剂的代表性固体分数时的抗张强度为至少约0.15kN cm-2。优选地这组合物每天仅仅给药一次。
在一个具体的实施方案中，所述疾病或病症为帕金森氏病或与之相关的并发症。
合适的每日剂量包括0.375、0.5、0.75、1.0、1.5、3.0和4.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
在进一步的实施方案中，本发明的组合物与另外的一种或多种药物或前药联合治疗给药。本文中术语″联合治疗″是指本发明组合物提供的治疗剂与另一种治疗剂分别或一起、顺次或同时给药的治疗方案，以提供这些治疗剂共同作用的有益效果。这种有益效果包括但不限于这些治疗剂的药代动力学或药效学共同作用。例如，联合治疗可以使一种或两种治疗剂比单一治疗过程中正常给药的给药剂量低，因此降低了与较高剂量有关的不良反应的风险或发生率。另外，在各治疗剂为单一治疗中正常的剂量下联合治疗可以产生增加的治疗效果。本文中″联合治疗″不包括作为单独的单一治疗方案一部分的偶然和任意地造成两种或更多治疗剂顺次或同时治疗的给药。
本发明的组合物特别适合于联合治疗，尤其是在第二种治疗剂每日给药一次或可以每日给药一次情况下。在联合治疗的两种组分可以同时和以相同的频率给药情况下对个体方便使用和依从性有明显的优点。在衰老的老年个体或记忆力损伤个体的情况下尤其是这样。
同时给药时，联合治疗的两种组分可以单独的剂型给药或以共制剂即单一剂型给药。顺次给药或以单独的剂型给药时，第二治疗剂可以任何合适的途径和以任何药学上可接受的剂型给药，例如以不同于本发明组合物的途径和/或剂型给药。在优选的实施方案中，将联合治疗的两种组分配制成单一剂型。
                       实施例
实施例1
使用上文中描述三维抗张强度试验方法测定六批市售的预胶化淀粉的抗张强度。固体分数为0.8的抗张强度数据显示在表1中。
表1.各批预胶化淀粉在固体分数为0.8时的抗张强度
             (三维测试步骤)
  批  抗张强度(kN cm-2)
  1  0.323
  2  0.220
  3  0.074
  4  0.119
  5  0.287
  6  0.236
观察到预胶化淀粉的抗张强度在0.074至0.323kN cm-2之间存在很大的变化，第3和第4批显示出最低的抗张强度值，它们来自于同一制造厂。第1、5和6批显示出最高的抗张强度值，它们来自于另一制造厂。第2批显示出中等的抗张强度值，来自于第三个制造厂。
                          实施例2
通过下面的简化试验方法对同样的六批预胶化淀粉的抗张强度进行测定。
各批淀粉的压块在装有的10/32英寸(0.7cm)平表面模具的型号为3888.1DT0000的Carver压片机上制备，压力为1000、1500、2000和3000lbf(4.45、6.67、8.90和13.34kN)，保压时间为4秒或90秒。另外的来自与第3和4批同一制造厂的三批预胶化淀粉的压块(第7、8和9批)只使用90秒的保压时间制备。测量各压块的重量和厚度(直径和模具的直径相等)使能够计算表观密度。各批淀粉的绝对密度通过氦气-空气测比重术进行测定。固体分数以表观密度与绝对密度的比值进行计算。
使用Key FIT 500硬度试验机测定各压块的硬度(引起破碎所需要的力)。使用下面的公式由该力与压块的尺寸计算抗张强度：
                     σT＝2F/πDH
如上文所述。
进行回归分析以确定各批淀粉的抗张强度与固体分数之间的关系，计算在标准化的固体分数0.8时的抗张强度。数据显示在表2中。
表2.各批预胶化淀粉在固体分数为0.8时的抗张强度
          (本发明的简化试验步骤)
  批  抗张强度(kN cm-2)
 4秒的保压时间   90秒的保压时间
  1  0.310   0.306
  2  0.227   0.191
  3  0.092   0.085
  4  0.134   0.096
  5  0.316   0.277
  6  0.333   0.242
  7  n.d.   0.087
  8  n.d.   0.088
  9  n.d.   0.172
使用4秒的保压时间按简化试验测量的抗张强度(本实施例)与实施例1中按三维试验方法测量的抗张强度之间的相关性显示在图1中。
使用90秒的保压时间按简化试验测量的抗张强度(本实施例)与实施例1中按三维试验方法测量的抗张强度之间的相关性显示在图2中。
虽然两个保压时间都显示出强相关性，但在简化试验方法中使用90秒的保压时间时这种相关性尤其密切。可得出这样的结论：本文中描述的简化试验测试方法可用于估算某一批淀粉的抗张强度以便预测该批淀粉是否适合于制备本发明的缓释片制剂。
                       实施例3
制备具有如表3所示的组成的舒马尼罗马来酸盐缓释片。片剂的含量以舒马尼罗碱的毫克数来表示。
                 表3.实施例3中舒马尼罗马来酸盐片剂的组成
  成分   片含量(mg)
  0.5   1   2   4   8   8   12   24
  量(重量％)
  舒马尼罗马来酸盐   0.23   0.45   0.9   1.8   3.6   3.6   5.4   10.9
  2208型HPMC，4000mPas   35.00   35.00   35.0   35.0   35.0   35.0   35.0   35.0
  预胶化淀粉   63.87   63.65   63.2   62.3   60.5   60.0   58.2   52.5
  胶体二氧化硅   0.40   0.40   0.4   0.4   0.4   0.4   0.4   0.4
  硬脂酸镁   0.50   0.50   0.5   0.5   0.5   1.0   1.0   1.0
除润滑剂(硬脂酸镁)外所有成分都经筛除去团块并在低剪切搅拌机中在24rpm下充分混合10-30分钟。然后将润滑剂过筛加入搅拌机中，并将该原料再混合2-5分钟。使用Kilian S100压片机将所得的加有润滑剂的混合物压缩成350mg枕形片剂。
                     实施例4
使用在实施例1和2中试验过的第1-6批预胶化淀粉制备与实施例3相似的片剂。测定用各批预胶化淀粉可获得的片剂的最大硬度。
最大硬度与所使用的预胶化淀粉的抗张强度有关，抗张强度按实施例2的简化测试方法使用90秒的保压时间进行测量。结果如图3所示。其相关性基本上为线性。
在随后的试验中，不同硬度的片剂被用作供包衣的片芯并测试在高速包衣操作过程中的抗冲蚀性。发现硬度为至少约24SCU(约17kp)的片芯具有可接受的抗冲蚀性。如图3所示，使用抗张强度为至少约0.175kN cm-2的预胶化淀粉可达到该硬度。第3和4批的预胶化淀粉不合适，因其抗张强度小于约0.15kN cm-2且提供的片剂的最大硬度不大于约20SCU(约14kp)。
实施例5
制备具有表4所示组成的普拉克索二盐酸盐缓释片剂。
                    表4.实施例5中普拉克索二盐酸盐片剂的组成
  成分                                    量(mg)
  普拉克索二盐酸盐一水合物   0.375   0.75   1.5   3.0   4.5   0.375   0.375   4.5
  2208型HPMC，4000mPas   140.0   140.0   140.0   140.0   140.0   70.0   157.5   157.5
  预胶化淀粉   206.5   206.1   205.4   203.9   202.4   101.5   189.0   184.9
  胶体二氧化硅   1.4   1.4   1.4   1.4   1.4   1.4   1.4   1.4
  硬脂酸镁   1.75   1.75   1.75   1.75   1.75   1.75   1.75   1.75
  总计   350   350   350   350   350   175   350   350
按实施例3描述的方法、使用抗张强度为至少约0.175kN cm-2的预胶化淀粉制备该片剂。
实施例6
制备具有表5所示组成的普拉克索二盐酸盐的包衣缓释片剂。
              表5.实施例6中包衣片剂的组成
 成分   量(mg)
 普拉克索二盐酸盐一水合物   0.375
 2208型HPMC，4000mPas   140.0
 预胶化淀粉   206.5
 胶体二氧化硅   1.4
 硬脂酸镁   1.75
 总核   350
 以乙基纤维素为基质的包衣物料(Surelease)   7.88
 以HPMC为基质的包衣物料(Opadry)   2.63
 总包衣   10.5
完全按实施例5所述使用抗张强度为至少约0.175kN cm-2的预胶化淀粉制备片剂的片芯。包衣溶液制备如下。将6.004g以HPMC为基质的物料Opadry加入到106.682g水中并混合45分钟得到HPMC混合物。然后，将72.045g以乙基纤维素为基质的物料Surelease加入到该HPMC混合物中并再混合30分钟得到包衣溶液。
将该包衣溶液以提供3％增重的量施加到片剂的片芯上。将所得的包衣片用12英寸(约30cm)的载体LCDS或24英寸(约60cm)ThomasAccela-Coata包衣锅在至少约70℃的床温下处理约15分钟。处理完毕，使温度在8分钟内斜线降至(ramped down)约45℃的排气温度。
实施例7
制备具有如表6所示组成的普拉克索二盐酸盐的包衣缓释片剂。
           表6.实施例7中包衣片剂的组成
 成分   量(mg)
 普拉克索二盐酸盐一水合物   0.375
 2208型HPMC，4000mPas   140.0
 预胶化淀粉   206.5
 胶体二氧化硅   1.4
 硬脂酸镁   1.75
 总核   350
 以乙基纤维素为基质的包衣材料(Surelease)   8.4
 以HPMC为基质的包衣材料(Opadry)   2.1
 整个包衣   10.5
完全按实施例5所述使用抗张强度为至少约0.175kN cm-2的预胶化淀粉制备片剂的片芯。包衣溶液制备如下。将4.801g以HPMC为基质的物料Opadry加入到103.041g水中并混合45分钟得到HPMC混合物。然后，将76.819g以乙基纤维素为基质的物料Surelease加入到该HPMC混合物中并再混合30分钟得到包衣溶液。
包衣至获得3％的增重并完全按实施例6的加工过程对该包衣片进行处理。
                    实施例8
制备具有表7所示组成的普拉克索二盐酸盐的包衣缓释片剂。
          表7.实施例8中包衣片剂的组成
 成分   量(mg)
 普拉克索二盐酸盐一水合物   0.375
 2208型HPMC，4000mPas   140.0
 预胶化淀粉   206.5
 胶体二氧化硅   1.4
 硬脂酸镁   1.75
 整个片芯   350
 以乙基纤维素为基质的包衣材料(Surelease)   13.13
 以HPMC为基质的包衣材料(Opadry)   4.38
 整个包衣   17.5
完全按实施例5所述使用抗张强度为至少约0.175kN cm-2的预胶化淀粉制备片剂的片芯。包衣溶液制备如下。将10.003g以HPMC为基质的物料Opadry加入到177.737g水中并混合45分钟得到HPMC混合物。然后，将120.03g以乙基纤维素为基质的物料Surelease加入到该HPMC混合物中并再混合30分钟得到包衣溶液。
包衣至获得3％的增重并完全按实施例6的加工过程对该包衣片进行处理。在这第一次处理步骤之后，再包衣至总片剂增重约5％，接着在至少约70℃的床温下处理约15分钟。处理完毕，使温度在8分钟内斜线降至(ramped down)约45℃的排气温度。
                     实施例9
制备具有如表8所示组成的普拉克索二盐酸盐的包衣缓释片剂。
          表8.实施例9中包衣片剂的组合物
 成分   量(mg)
 普拉克索二盐酸盐一水合物   0.375
 2208型HPMC，4000mPas   140.0
 预胶化淀粉   206.5
 胶体二氧化硅   1.4
 硬脂酸镁   1.75
 整个片芯   350
 以乙基纤维素为基质的包衣材料(Surelease)   14.0
 以HPMC为基质的包衣材料(Opadry)   3.5
 整个包衣   17.5
完全按实施例5所述使用抗张强度为至少约0.175kN cm-2的预胶化淀粉制备片剂的片芯。包衣溶液制备如下。将8.002g以HPMC为基质的物料Opadry加入到171.735g水中并混合45分钟得到HPMC混合物。然后，将128.032g以乙基纤维素为基质的物料Surelease加入到该HPMC混合物中并再混合30分钟得到包衣溶液。
包衣至获得5％的总增重并完全按实施例8的加工过程对该包衣片进行处理。
实施例10
实施例5、6和9中的0.375mg普拉克索二盐酸盐片剂的溶解特性用美国药典标准的体外溶解检测方法在下面的条件下进行检测评价。使用USP仪器1搅拌溶解介质(900ml pH为6.8的0.05M磷酸盐缓冲液)，轴转速为100rpm，温度为37℃。
数据如图4所示。实施例5中未包衣的片剂与实施例6含3％包衣(含有25％致孔剂)的片剂显示出极相似的整体溶解特性。然而，应注意到在严格的检验中实施例5中未包衣的片剂显示出更快的初始溶解，以致于在1小时和2小时的取样时间时的溶解百分比比实施例6包衣片剂大。例如，在1小时时实施例6的包衣片剂显示仅11％溶解，而实施例5中未包衣的片剂显示15％溶解。类似地，在2小时时实施例6的包衣片剂显示仅仅20％溶解，而实施例5中未包衣的片剂显示24％溶解。
实施例9中含5％包衣(含有20％致孔剂)的片剂的溶解显示出比实施例5或实施例6中任一片剂慢得多的溶解特性。
                        实施例11
通过和用速释(IR)普拉克索二盐酸盐片剂治疗进行对照，对健康的自愿者进行体内试验以评价所配制的实施例5、6和9的0.375mg缓释或延释(XR)片剂的普拉克索之生物利用度，并评价在缓释片剂中其吸收特性改变时普拉克索的安全性。
方法
该研究遵循开放标记、4向、随机交叉设计并对年龄为18至55岁的健康男女受试者进行研究。受试者在研究期间接受四种治疗，均在一个中心进行。总共12名受试者参加。受试者禁食一夜，给予0.375mg普拉克索二盐酸盐一水合物的口服剂量。在IR制剂(以Mirapex片剂提供)的情况中，三份平分的剂量0.125mg每份间隔8小时给药，在早晨开始。在实施例5、6和9的XR制剂的情况中，在早晨给予0.375mg单一片剂。在48小时期间连续采取血样对PK评定。在同样的48小时期间记录不良反应情况。
普拉克索的血浆浓度用HPLC-MS/MS方法测定，有效的检测范围为0.05-15ng/ml。所有运行的刻度标准和质量控制均满足生物分析可接受的标准。因为所有样品浓度在定量限度范围之内，因此样品在分析前不必稀释。
使用非线性回归程序Kinetica of Innaphase通过非划区的(non-compartmental)方法计算普拉克索的PK参数。个体的血浆浓度数据和从每个受试者身上采血的实际时间点用于该分析中。低于初始时间点检测下限的血浆浓度设置为零，而末期的血浆浓度从分析中排除。
使用Kinetica程序通过去褶合法常规得出体内普拉克索吸收数据。为了进行这分析，首先使对照治疗的普拉克索数据拟合具有一级吸收的一室开放的PK配置模型。以该拟合为根据，普拉克索的血浆浓度模拟静脉内快速浓注0.375mg剂量的普拉克索血浆浓度。这些模拟的普拉克索浓度用于去褶合常规中。
通过评价体内吸收作为体外溶解的函数的线性关系研究每种普拉克索XR制剂的体外/体内相关性。
预测重复每日剂量给药产生的平均稳态浓度是这样进行的：在来自个体受试者观测到的浓度/时间数据中插入每小时的浓度，然后依据迭加原理估算在第6天剂量给药期间的浓度。从该研究中获得的半衰期的计算值，与过去报道的值一致，表明到第4天时达到稳态。稳态参数Tmax、Cmax、Cmin、AUC0-τ、Cavg(按AUC0-24/τ计算)和FR(波动率，按(Cmax-Cmin)/Cavg计算)也在该研究中计算。
结果
在12个参加的受试者中，10个完成了该研究。两个受试者在接受对照治疗前退出，因此他们的数据将不包括在PK分析中。
在48小时评定期间普拉克索的平均血浆浓度如图5所示，从个体受试者的数据导出的估计值提供于表9中。
                         表9.PK参数(均值±标准偏差)
  参数   IR片(Mirapex)                           XR片
  实施例5   实施例6   实施例7
  AUC0-∞(ng.h/ml)   9.93±3.05   9.05±3.24   9.66±2.91   8.91±4.15
  AUC0-48(ng.h/ml)   8.60±2.63   7.76±2.83   7.60±2.00   7.07±2.77
  Cmax(ng/ml)   0.433±0.083*   0.332±0.076   0.282±0.069   0.242±0.062
  Tmax(h)   15.9±3.4*   6.2±2.0   12.0±5.3   15.6±6.2
  T1/2(h)   9.1±2.6   11.4±4.1   11.9±2.8   12.1±6.0
*第三0.125mg片后达到的
XR片剂的平均累积吸收数据(直到24小时)如表10所示，连同自实施例10的相应的体外溶解数据一起。
                  表10.XR片剂的体外溶解和体内吸收数据
  时间(h)         实施例5         实施例6        实施例7
  溶解％(体外)   吸收％(体内)   溶解％(体外)   吸收％(体内)   溶解％(体外)   吸收％(体内)
  0   0   0.0   0   0.0   0   0.0
  1   15   10.6   11   3.3   2   0.0
  2   24   21.1   20   13.2   7   0.5
  4   36   43.2   34   30.0   20   15.0
  6   47   52.3   46   39.4   31   23.9
  8   55   57.8   55   45.6   41   29.6
  12   69   68.6   70   57.1   56   41.6
  16   79   75.5   80   67.4   69   51.1
  24   90   83.6   92   83.2   85   64.8
对于实施例1、2和5的XR片剂，由表7的数据获得的体外/体内相关性曲线图分别显示在图3-5中。
由预计的稳态浓度计算的估计的PK参数由表11给出。
               表11.估计的稳态PK参数(均值±标准偏差)
  参数   IR片(Mirapex)                         XR片
  实施例5   实施例6   实施例7
  Tmax(h)   5.4±1.9   5.6±1.3   8.0±2.8
  Cmax(ng/ml)   0.53±0.13   0.49±0.15   0.48±0.14   0.41±0.14
  Cmin(ng/ml)   0.29±0.14   0.22±0.12   0.27±0.11   0.25±0.15
  Cavg(ng/ml)   0.40±0.13   0.36±0.14   0.38±0.12   0.34±0.15
  AUC0-(ng.h/ml)   9.63±3.12   8.66±3.29   9.00±2.92   8.06±3.52
  FR   0.66±0.22   0.87±0.31   0.61±0.18   0.62±0.45
从研究中退出的受试者经历了不严重的不良反应，直立性低血压。在不良反应发生时，两者的受试者都正在接受实施例1的XR片剂治疗。
在该研究中没有严重的不良反应报道。报道最频的不良反应是直立性低血压，性质上几乎两个都被认为是瞬时的。每种治疗中报道的个体发生的不严重的不良反应数目由表12给出。
            表12.报道的不严重的不良反应数
  IR片(Mirapex)   XR片
 实施例5  实施例6  实施例7
  个体数   10  12  11  10
  所有事件   9  17  8  5
  直立性低血压   1  5  2  1
讨论
如图5所示的普拉克索平均血浆浓度特征清楚地表明相对于IR片剂实施例5、6和9的片剂能有效地延长普拉克索的释放。实施例5和6的XR片剂显示出的吸收开始滞后大约1小时，而实施例9的XR片剂在给药约3小时之后才观测到可以计量的普拉克索。
表9给出的导出的PK参数，尤其是Cmax和Tmax数据表明：XR片剂，实施例5的片剂显示出最快的吸收而实施例9的片剂显示出最慢的吸收，实施例6的片剂在这方面处于中间。
与实施例5片剂有关的相对高的不严重不良反应的发生率表明普拉克索从该制剂中相对快速地释放，从而产生了相对高的Cmax，这对于这种制剂的安全特性是不利的。另一方面，实施例6和9的片剂显示出至少与每日三次给药的IR片剂一样有利的安全特性。如表11所示，实施例5的片剂预测的波动率也是最大的。如图6-8所示，每种制剂的强的体外/体内相关性被确定。然而，出乎意外的是体外溶解数据并未将实施例5未包衣的片剂与实施例6的包衣片剂清楚地区别开，除了如上面指出的在最初的取样时间时以外。

Claims (26)

1.一种可经口腔递送的片剂形式的含水溶性普拉克索盐的缓释药物组合物，其中普拉克索分散在含亲水性聚合物和淀粉的基质中，淀粉在片剂的代表性固体分数时的抗张强度为至少0.15kN cm-2。
2.权利要求1的组合物，其中淀粉在片剂的代表性固体分数时的抗张强度为至少0.175kN cm-2。
3.权利要求2的组合物，其中淀粉在片剂的代表性固体分数的抗张强度为至少0.2kN cm-2。
4.权利要求1的组合物，其中的淀粉是预胶化淀粉。
5.权利要求1的组合物，其中淀粉以重量25％至75％的量存在。
6.权利要求5的组合物，其中淀粉以重量40％至70％的量存在。
7.权利要求6的组合物，其中淀粉以重量45％至65％的量存在。
8.权利要求1的组合物，其中亲水性聚合物选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲纤维素钠和卡波姆。
9.权利要求8的组合物，其中亲水性聚合物为羟丙基甲基纤维素。
10.权利要求1的组合物，其中亲水性聚合物以重量20％至70％的量存在。
11.权利要求10的组合物，其中亲水性聚合物以重量30％至60％的量存在。
12.权利要求11的组合物，其中亲水性聚合物以重量35％至50％的量存在。
13.权利要求1的组合物，其中所述盐的溶解度为至少50mg/ml。
14.权利要求13的组合物，其中所述盐的溶解度为至少100mg/ml。
15.权利要求1的组合物，其中所述的盐为普拉克索二盐酸盐。
16.权利要求1的组合物，其中所述组合物每片含有0.1至10mg普拉克索，其中普拉克索的量以相当于普拉克索二盐酸盐一水合物的量表示。
17.权利要求16的组合物，其中所述组合物每片含有0.2至6mg普拉克索，其中普拉克索的量以相当于普拉克索二盐酸盐一水合物的量表示。
18.权利要求17的组合物，其中所述组合物每片含有0.3至5mg普拉克索，其中普拉克索的量以相当于普拉克索二盐酸盐一水合物的量表示。
19.权利要求1的组合物，在片剂上进一步包含包衣。
20.权利要求19的组合物，其中所述包衣为控释层。
21.权利要求20的组合物，其中所述控释层占片剂重量的1％至15％。
22.权利要求19的组合物，其中所述的包衣为非功能性的包衣。
23.一种可经口腔递送的片剂形式的药物组合物，其中片剂的片芯含0.375、0.75、1.5、3或4.5mg量的分散于基质中的普拉克索二盐酸盐一水合物，所述基质含(a)占片重35％至50％的2208型HPMC和(b)占片重45％至65％的预胶化淀粉，其在固体分数为0.8时抗张强度至少0.15kN cm-2；所述片芯基本上被占片重2％至7％的包衣包裹，所述包衣含以乙基纤维素为基质的疏水性或水不溶性的成分和以HPMC为基质的成孔成分，其中成孔成分的量为以乙基纤维素为基质的成分重量的10％至40％。
24.权利要求1至23中任一项的药物组合物在制备口服给药以治疗患有需用多巴胺D2受体激动剂治疗的疾病或病症的个体的药物中的用途。
25.权利要求24的用途，其中所述药物每天给药至多一次。
26.权利要求24或25的用途，其中所述疾病或病症为帕金森氏病或与之相关的并发症。
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