KR20050062516A - 프라미펙솔의 서방성 정제 조성물 - Google Patents

프라미펙솔의 서방성 정제 조성물 Download PDF

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Abstract

친수성 중합체 및 정제의 대표적인 고체 분율에서 약 0.15kNcm-2 이상의 장력을 갖는 전분을 포함하는 매트릭스에 분산된 프라미펙솔의 수용성 염을 포함하는 경구적으로 전달가능한 정제 형태인 서방성 약학 조성물.

Description

프라미펙솔의 서방성 정제 조성물{SUSTAINED-RELEASE TABLET COMPOSITION OF PRAMIPEXOLE}
본 발명은 정제 제형, 더욱 상세하게는 프라미펙솔 다이하이드로클로라이드로서 예시되는 수용성 약물 또는 전구약물의 경구 전달용 서방성 정제 조성물에 관한 것이다.
약물 및 전구약물을 비롯한 많은 활성 약학 약제는 매일 1회 투여를 허용하는 효과적인 기간에 걸쳐 이러한 약제의 서방성(다르게는 느린 방출 또는 지속성으로 알려짐)을 제공하는 경구 전달가능한 투약 형태로 제형화되었다. 이러한 투약 형태를 제형화하는 공지된 시스템은 약제가 분산된 친수성 중합체를 포함하는 매트릭스를 포함하며, 이 약제는 매트릭스의 분해 및 부식 상에 위장관내에서 기간에 걸쳐 방출된다. 이러한 매트릭스 시스템을 포함하는 서방성 약물 투약 형태는 압축된 정제(이하, "매트릭스 정제"로 칭함)로서 통상적으로 제조된다.
물에서 상대적으로 높은 가용성, 예를 들어 약 10mg/ml 이상의 가용성을 갖는 약물 및 전구약물은 서방성 투약 형태를 제공하기 위해 요구되는 제형화제에 대해 공격적이며, 보다 높은 가용성은 공격성이다. 이러한 공격성은 약 200mg/ml의 물에 대한 가용성을 갖는 프라미펙솔 다이하이드로클로라이드의 경우에 잘 예시된다.
프라미펙솔(I)은 파킨슨씨 병에 치료에 유용한 도파민 D2 수용체 작용물질이다. 프라미펙솔은 이의 다이하이드로클로라이드 염으로서 파마시아 앤 업존(Pharmacia & Upjohn, 미국 소재)으로부터 미라펙스(Mirapex, 등록상표) 정제로서 미국에서 상업적으로 입수가능하다. 이들은 하루에 0.375 내지 4.5mg의 투여량을 제공하도록 하루에 3회 단일 정제 경구 투여를 위해 고안되어 0.125mg, 0.25mg, 0.5mg, 1.0mg 및 1.5mg 강도로 즉방성 정제에 존재한다(문헌[Physicians' Desk Reference 57th edition(2003), 2768-2772] 참조). 본원에서 투여량은 달리 언급하지 않는 한 프라미펙솔 다이하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 양으로 표시되며; 1.0mg의 프라미펙솔 다이하이드로클로라이드 모노하이드레이트는 약 0.7mg의 프라미펙솔 염기와 일치한다.
즉방성 프라미펙솔 다이하이드로클로라이드 정제에 대한 하루 3회 투여 요법은 허용되지만, 하루 1회 요법이 가능하다면 환자 적합성이 매우 향상된다. 이와 관련하여, 약물에 대한 일차적인 지시 및 파킨슨씨 병은 많은 연령에서 보다 큰 고통을 유발하며 기억에서 지워짐을 종종 함께 수반한다는 것을 주의해야 한다. 하루 1회 요법은 특히 노령 환자에서 부합성을 향상시키는데 유용하다.
본 발명자들은 친수성 매트릭스 정제에서 프라미펙솔 다이하이드로클로라이드 제형이 일반적으로 하루 1회 투여와 일치하는 서방성을 제공한다는 사실을 발견하였다. 방출 특성은 서방성 코팅으로 정제를 코팅함으로써 추가로 변형될 수 있다. 이러한 코팅은 전형적으로 소수성 중합체 및 친수성 구멍-형성제를 포함한다.
매트릭스 정제를 코팅하는 것은 추가의 문제를 야기시킨다. 코팅 단계에 관련된 추가의 취급 공정은 이러한 작동 동안, 특히 고속 제작 상태에서 정제의 파괴 및/또는 마손을 피하도록 정제를 효과적으로 취급하는 것이 요구된다.
약물은 프라미펙솔 다이하이드로클로라이드의 경우에서와 같이 상대적으로 높은 가용성을 가지므로 서방성 및 취급성의 적합한 조합을 갖는 정제를 제형화하는 것은 어렵다.
미국 특허 제 6,197,339 호는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC) 및 전분을 포함하는 매트릭스 중에 (R)-5,6-다이하이드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온(Z)-2-부텐다이오에이트(1:1)(수마니롤 말레에이트)를 포함하는 서방성 정제를 개시하였다. 이 정제는 파킨슨씨 병의 치료에 유용하다고 개시되어 있다. 여기에 개시된 적합한 전분으로는 예비젤라틴화된 전분이 포함된다.
미국 특허 5,458,887 호는 수팽윤성 성분, 예컨대 HPMC 또는 폴리에틸렌 옥사이드와 혼합된 약물로 이루어진 삼투성 코아, 및 내수성 중합체 및 구멍-형성제로서 활성하는 수용성 화합물 소량을 포함하는 코팅제를 포함하는 조절 방출성 정제를 개시하였다. 수용성 화합물의 용해에 대한 코팅에서 구멍 형성시 수팽윤제는 코아를 확장하는 것으로서 위장관 유체와 접촉하여 약물-풍부 표면을 제공한다.
미국 특허 제 5,656,296 호는 약물 및 저융점 부형제를 포함하는 코아 및 pH-의존 수불용성 중합체 및 수용성 필름 형성 중합체를 포함하는, 코아를 둘러쌓는 코팅 층을 포함하는 이중 조절 서방성 제형을 개시하였다.
유럽 특허 출원 번호 제 EP 0 933 079 호는 수성 매질에서 빠른 분산이 가능한 높은 경도를 갖는 정제를 제조하기에 적합한 전분을 개시하였다. 가공된 정제의 장력은 경도로부터 계산된다.
상기 인용된 특허 및 공개문헌은 본원의 참조로서 인용된다.
본 발명의 목적은 하루 1회 경구 투여에 적합한 프라미펙솔의 수용성 염의 서방성 정제 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 고속 정제화 작동을 견디기에 충분한 경도를 갖는 조성물, 특히 코팅 층의 적용 동안 마손을 견디기에 충분한 경도를 갖는 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 실질적으로 부작용의 증진 없이 하루 1회 투여시 하루 종일 치료효과를 제공하는 프라미펙솔의 수용성 염을 포함하는 약학 정제를 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 친수성 중합체 및 정제의 대표적인 고체 분율에서 약 0.15kNcm-2 이상의 장력을 갖는 전분을 포함하는 매트릭스에 분산된 프라미펙솔의 수용성 염을 포함하는 경구적으로 전달가능한 정제 형태인 서방성 약학 조성물을 제공한다. 이 조성물은 바람직하게 이를 필요로하는 객체에 하루 1회 이하 경구 투여될 때 치료 효과를 제공하기에 적합한 서방성을 나타낸다.
본 발명은 또한 친수성 중합체 및 정제의 대표적인 고체 분율에서 약 0.15kNcm-2 이상의 장력을 갖는 전분을 포함하는 매트릭스에 분산된 프라미펙솔의 수용성 염을 포함하는 경구 전달가능한 정제 형태인 서방성 약학 조성물 도파민 D2 수용체 작용물질이 사용되도록 지시되는 상태 또는 질환을 갖는 객체에게 경구 투여하는 것을 포함하는 도파민 D2 수용체 작용물질이 사용되도록 지시되는 상태 또는 질환을 갖는 객체를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에서 "수용성"이란 용어는 약 10mg/ml 이상의 가용성을 갖는 것을 의미한다. 달리 언급하지 않는 한 본원에서 "가용성"은 임의의 생리학적으로 허용가능한 pH, 예를 들어 약 4 내지 약 8 범위의 임의의 pH에서 20 내지 25℃ 물에서의 가용성을 의미한다. 염의 경우, 본원에서 물에서의 가용성의 언급은 프라미펙솔의 유리 염기 형태가 아닌 염에 대한 것이다.
"고체 분율"은 콤팩트(compact) 전분의 겉보기 밀도에 대한 절대 비율이다. 본원에서 "콤팩트"는 예를 들어 장력을 측정하기 위해 요구되는 전분 시료만으로 이루어진, 정제압 상에서 제조된 압착된 정제이다. "정제의 대표적인 고체 분율"은 본 발명에 따라 제조된 정제의 고체 분율과 유사한 것으로부터 선택된 고체 분획이다. 전형적으로 약 0.75 내지 약 0.85, 예시적으로 0.8의 고체 분율이 선택된다.
본원에서 "경구적으로 전달가능한"이란 용어는 경구 및 경구내(예를 들어, 설하 또는 볼안) 투여를 비롯한 경구 투여에 적합한 것을 의미하지만, 본 발명의 정제는 전형적으로 물 또는 기타 음료성 유체의 보조로 전체로 또는 파쇄되어 경구 투여, 즉, 삼키기에 대해 일차적으로 적합하다.
본원에서 "객체"는 임의의 종류의 동물, 바람직하게 포유동물, 가장 바람직하게 인간이다. 본원에서 언급되는 특정 약제가 "사용되도록 지시되는" 객체에 있어서의 상태 및 질환은 약제가 조절 허가제에 의해 특별히 승인되는 상태 및 질환을 제한하는 것은 아니고 약제로 치료에 순응할 수 있는 내과 의사에 의해 공지되거나 신뢰되는 기타 상태 및 질환도 포함한다. 본원에서 "치료"는 달리 언급하지 않는 한 예방적인 치료를 포함한다.
도 1은 삼축 장력에 대한 4초의 지속시간(본원의 실시예 1)을 사용하는 본 발명의 시험 방법에 의해 결정된 바와 같이, 예비젤라틴화된 전분 로트의 장력의 상관관계를 나타낸 그래프이다.
도 2는 삼축 장력에 대한 90초의 지속시간(본원의 실시예 1)을 사용하는 본 발명의 시험 방법에 의해 결정된 바와 같이, 본 발명의 예비젤라틴화된 전분 로트의 장력의 상관관계를 나타낸 그래프이다.
도 3은 예비젤라틴화된 전분 로트의 장력과 이러한 로트를 함유하는 정제의 최대 경도와의 상관관계를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 10에 보다 완전히 개시된 바와 같이, 세 개의 상이한 0.375mg의 프라미펙솔 다이하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 서방성 정제 제형의 생체외 용해 프로파일을 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 10에 보다 완전히 개시된 바와 같이, 8시간 간격으로 3회 투여되는 0.125mg의 즉방성 정제 또는 세 개의 상이한 서방성 정제의 단일 0.375mg의 투여량으로서 0.375mg의 프라미펙솔 다이하이드로클로라이드의 경구 투여로 인한 평균 혈장 프라미펙솔 농도의 시간경과를 보여주는 인간 PK 연구를 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 5의 0.375mg 프라미펙솔 다이하이드로클로라이드 정제에 대한 생체내/생체외 상관관계를 나타낸다.
도 7은 실시예 6의 0.375mg 프라미펙솔 다이하이드로클로라이드 정제에 대한 생체내/생체외 상관관계를 나타낸다.
도 8은 실시예 9의 0.375mg 프라미펙솔 다이하이드로클로라이드 정제에 대한 생체내/생체외 상관관계를 나타낸다.
하나의 실시태양에서 본 발명은 프라미펙솔의 수용성 염을 포함하는 경구적으로 전달가능한 정제 형태인 약학 조성물을 제공한다.
바람직한 염은 약 50mg/ml 이상, 보다 바람직하게는 약 100mg/ml 이상의 가용성을 갖는다.
본원에서 프라미펙솔 또는 이의 염의 언급은 이의 라세메이트, 거울상 이성질체, 다형체, 하이드레이트 및 용매화물을 포함한다.
프라미펙솔(I)은 이의 S-거울상 이성질체, (S)-2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-6-(프로필아미노)-벤조티아졸의 형태로 사용되는 것이 바람직하다. 프라미펙솔의 바람직한 염은 다이하이드로클로라이드 염, 가장 바람직하게는 모노하이드레이트의 형태이다.
본 발명의 프라미펙솔 조성물은 바람직하게 하루에 1회 이하 투여에 적합하다. 이러한 조성물은 프라미펙솔이 치료적 유용성을 갖는 임의의 CNS 상태 또는 질환, 특히 파킨슨씨 병 및 이와 관련된 합병증의 치료에 유용하다.
본원에서 유용한 프라미펙솔 및 이의 염은 프라미펙솔과 관련된 특허 및 기타 문헌에 개시된 공정을 비롯한 본질적으로 공지된 방법 공정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 프라미펙솔 염의 양은 한 번에 투여될 정제의 1 내지 작은 양의 다수, 예를 들어 1 내지 약 4회의 하루 투여량을 제공하기에 충분하다. 바람직하게 총 하루 투여량은 단일 정제로 전달된다.
프라미펙솔 다이하이드로클로라이드 모노하이드레이트 등가물로서 표시되는 프라미펙솔 염의 양은 정제당 약 0.1 내지 약 10mg이거나, 또는 조성물의 약 0.05 내지 약 5중량%인 것이 일반적으로 적합하다. 바람직하게 정제당 약 0.2 내지 약 6mg, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 5mg의 양으로 존재한다. 본원에서 예기되는 정제당 특정한 투여량은 0.375, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 3.0 및 4.5mg 프라미펙솔 다이하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 포함한다.
본 발명의 조성물은 상기한 바와 같이, 친수성 중합체 및 정제의 대표적인 고체 분율, 예를 들어 약 0.75 내지 약 0.85, 예시적으로 0.8의 고체 분율에서 약 0.15kNcm-2 이상의 장력을 갖는 전분을 포함하는 매트릭스에 분산된 프라미펙솔 염을 포함한다.
본원에서 유용한 친수성 중합체는 충분한 친수성 치환기의 수 및 분산을 갖는 약학적으로 허용가능한 중합성 물질, 예컨대 전체로서 중합체에 대해 친수성을 부여하는 하이드록시 및 카복시 기이다. 적합한 친수성 중합체로는 메틸셀룰로즈, HPMC(하이프로멜로즈), 카멜로즈(카복시메틸셀룰로즈) 나트륨 및 카보머(폴리아크릴산)가 있으나 이에 한정되지는 않는다. 이러한 중합체의 하나 이상이 선택적으로 사용될 수 있다.
HPMC는 바람직한 친수성 중합체이다. 다양한 유형 및 등급의 HPMC가 입수가능하다. 하나의 실시태양에서 바람직하게 USP 24와 같은 표준 약전에 기술된 내용과 일치하는 HPMC 유형 2208이 사용된다. HPMC 유형 2208은 19 내지 24중량%의 메톡시 및 4 내지 12중량%의 하이드록시프로폭시 치환기를 함유한다. 특히 적합한 HPMC는 약 100 내지 약 10,000mPa s의 명목상의 점도를 가지며; 예시적으로 적합한 HPMC 유형 2208은 약 3,000 내지 약 5,600mPa s의 측정된 점도를 갖는 약 4,000의 명목상 점도를 갖는 것이다. 이러한 HPMC는 예를 들어 다우 케미칼 컴파니(Dow Chemical Co.,)로부터 메토셀(Methocel, 등록상표) K4MP로서 입수가능하며, 실제로 이의 등가 산물은 기타 제조사로부터 입수가능하다.
조성물 중의 친수성 중합체의 양은 활성 약학 약제 및 요구되는 서방성 프로파일 상에서 선택된 특정 중합체에 의해 좌우된다. 그러나, 전형적으로 친수성 중합체는 조성물의 약 20 내지 약 70중량%, 바람직하게는 약 30 내지 약 60중량%, 보다 바람직하게는 약 35 내지 약 50중량%의 양으로 포함된다. HPMC 유형 2208의 예시에서 적합한 양은 일반적으로 조성물의 약 30 내지 약 60중량%, 바람직하게는 약 35 내지 약 50중량%, 예를 들어 약 40중량%로 존재할 것이다.
이론적으로 구속되는 것은 아니지만, 친수성 중합체는 예를 들어 위장관에서 중합체의 점차적인 용해 또는 부식에 의해 프라미펙솔의 지속성 또는 서방성을 제공하는 기능을 수행하는 것으로 여겨진다.
본원에서 유용한 전분은 임의의 적합한 식물성 원료, 예를 들어 옥수수, 밀, 쌀, 타피오카, 감자, 등으로부터 선택된 전분을 포함한다. 바람직한 전분은 예를 들어, 약 20% 이상, 보다 바람직하게는 약 25%의 아밀로즈를 함유하는 아밀로펙틴에 대해 상대적으로 높은 비율의 아밀로즈를 갖는다. 보다 유동적이고 직접 압축가능한 전분으로 가공될 변형된 전분 유형인 예비젤라틴화된 전분이 특히 바람직하다.
이론적으로 구속되는 것은 아니지만, 본 발명의 조성물에서 전분의 일차적인 기능은 연결제로서 작용하는 것이다. 본원에서 정의된 장력의 특징을 만족하는 전분은 "수퍼 바인더(super binder)"로서 언급될 수 있다.
조성물에서 전분의 양은 전형적으로 정제 제형에서 바인더로서 통상적으로 존재하는 것보다 많다. 적합한 양은 일반적으로 약 25 내지 약 75중량%로 존재하는 것이 발견된다. 바람직하게 전분의 양은 조성물의 약 40 내지 약 70중량%, 보다 바람직하게는 약 45 내지 약 65중량%, 예를 들어 약 50중량%이다.
전분 시료의 장력은 임의의 적합한 시험에 의해 측정될 수 있다. 예시적인 시험 과정은 본원에 참조로서 인용된 문헌[Hiestand & Smith(1984), Powder Technology 38, 145-159] 및 문헌[Hiestand & Smith(1991), International Journal of Pharmaceutics 67, 231-246]에 개시되어 있다.
사용될 수 있는 장력 시험(이하, "삼축 장력 시험"이라 칭함)의 예는 전분 시료의 일련의 콤팩트를 제제화하고, 컴퓨터화 다기능 정제 시험기(MTT)를 사용하여 콤팩트 장력을 측정하는 것이 요구된다. 콤팩트는 고체 분율의 범위를 갖는 콤팩트를 제공하기 위해 다양한 압축력 정도를 사용하여 제조된다. 서방성 정제 제형이 전형적으로 약 0.8의 고체 분율을 가짐에 따라, 상기 고체 분율에 가까이 하는 콤팩트를 제조하는데 유용하다.
전분 시료의 절대 밀도는 헬륨-공기 침투법을 사용하여 측정할 수 있다.
컴퓨터-조절된 삼축 정제압은 콤팩트를 제조하는데 사용된다. 전압은 펀치(punch)로부터 유출되며 정제압의 다이 로드셀(die load cell)은 우선 0으로 맞춘다. 펀치 및 다이는 마그네슘 스테아레이트 분말을 사용하여 윤활화되고 다이 어셈블리는 압력에 방치된다. 압축 및 탈압축 매개변수는 컴퓨터 상에서 선택된다. 콤팩트화될 전분의 요구되는 양을 중량하고 다이 공동에 붓는다. 생성 분말 베드를 압설기를 사용하여 평평하게 한다. 펀치를 다이에 삽입하고 컴퓨터-조절된 압축/탈압축 회전을 개시한다.
압축 상의 말단 직전에서 LVDT(선형 변화가능한 상이한 형질전환제)에 의해 측정된 콤팩트의 두께를 기록한다. 압축 상의 말단에서, 펀치 로드셀의 전압에 의해 측정된 바와 같은 최종 압축력을 기록한다.
탈압축 상의 말단에서 펀치 및 다이 램(ram)을 철회한다. 콤팩트를 다이로부터 제거하고 검색, 예컨대 균열 또는 스티킹(sticking)에 대해 탐색한다. 균열은 탈압축 시간을 증가시킴으로써 감소될 수 있다. 콤팩트가 탄색을 면하게 될 경우, 이의 길이, 넓이, 두께 및 중량을 겉보기 밀도의 계산으로 측정할 수 있다. 고체 분율은 겉보기 밀도를 절대 밀도로 나눔으로써 계산된다.
장력 측정을 위한 MTT의 제조에서, 적합한 소프트웨어 프로그램이 수행된다. 압반은 MTT의 로드셀에 고정되고 장력 어셈블리는 MTT 반대 압반에 활주된다. 로드셀 신호는 컴퓨터를 통하여 검색되며, 신호 조절장치에서 제로 오프셋을 가능한 제로에 가깝도록 양성 베이스라인 전압을 제공하도록 조정한다. 정방 속도는 약 15초(대개 선택된 속도는 약 0.8 내지 약 1.2mms-1임)로 구성된 시간을 생산하는 것으로부터 선택된다.
시험될 콤팩트를 장력 어셈블리의 홀더에 방치한다. 모터는 콤팩트의 표면이 탐색될 때까지 콤팩트 정방 압반을 유도하고, 콤팩트로부터 몇 밀리미터에 있는 압반을 중지시키는 컴퓨터를 통하여 개시된다. 역전류 검출관은 콤팩트에 적용된 힘을 기록하기 위해 발사되고, 모터는 재개시된다. 압반은 크랙이 시야 또는 소리에 의해 탐색될 때까지 콤팩트로 유도되고 모터는 즉시 역전된다.
피크력은 역전류 검출관으로부터 기록된다. 장력은 적절한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 피크력으로부터 계산된다.
약 0.8의 고체 분율 범위에서 콤팩트를 사용하여 몇몇으로부터 수행하고 데이터가 구획되고 0.8의 고체 분율에서 장력이 측정된다. 0.8의 고체 분율의 장력이 약 0.5kNcm-2 이상이면, 전분 시료는 본 발명에 따른 조성물을 제조하는데 사용하기에 적합한 것으로 간주된다.
놀랍게도 제작 설정에서 이행에 보다 순응하는 보다 매우 간단한 시험 중 하나는 전분 시료의 장력을 평가하는데, 특히 전분 시료가 요구되는 서방성 정제의 대표되는 고체 분율에서 약 0.15kNcm-2 이상의 장력을 갖는지를 측정하는데 사용될 수 있다.
이러한 시험에 따라, 전분 시료의 콤팩트는 압축력의 범위하에서 표준 자동화 정제압 상에서 제조된다. 예를 들어, 약 4 내지 약 16kN(약 900 내지 약 3600lbf)의 압축력에서 약 4초 이상의 지속시간 동안 작동되는 적합한 직경(예를 들어 300mg의 콤팩트에 대해 10/32인치 또는 약 0.7cm)의 평면화 공구로 고정된 카버압(예를 들어 모델 3888.1DT0000)은 만족스러운 결과를 가져온다는 것이 발견되었다. 예시적으로 이러한 콤팩트는 1000, 1500, 2000 및 3000lbf(4.45, 6.67. 8.90 및 13.34kN)에서 제조될 수 있다. 바람직하게 약 10초 이상, 보다 바람직하게 약 30초 이상, 더욱 바람직하게 약 60초 이상의 지속시간이 사용된다. 예시적으로 90초의 지속시간이 만족스러운 결과를 가져온다는 것이 발견되었다. 각 콤팩트의 중량, 직경 및 두께는 예를 들어 헬륨-공기 침투법을 사용하여 상기한 바와 같은 겉보기 밀도 및 이에 따른 고체 분율, 절대 밀도를 계산함으로써 정확하게 측정된다.
이어서, 제조된 콤팩트의 경도는 임의의 적합한 정제 경도 시험, 예를 들어 키(key) HT 500 경도 측정기를 사용하여 측정된다, 경도는 콤팩트의 분쇄를 유발하는데 사용되는 힘의 치수이며, 전형적으로 킬로폰드(kp) 또는 스트롱-코브(Strong-Cobb) 단위(SCU)와 같은 단위로 표기된다. 약 10.2kp 또는 약 14.4SCU의 경도는 0.1kN의 힘과 일치한다.
본 발명의 목적에 대하여 콤팩트의 분쇄 강도가 장력과 일치하는 것으로 간주된다. 따라서 장력(kNcm-2에서 σT)은 하기 수학식 1로부터 계산될 수 있다.
σT=2F/πDH
상기 식에서,
F는 분쇄를 유발하는데 요구되는 힘(kN)이고;
D는 콤팩트의 직경(cm)이고;
H는 콤팩트의 두께(cm)이다.
예를 들어, 20SCU(0.139kN의 힘과 일치함)의 경도를 갖는 0.7cm 직경 및 0.4cm 두께의 콤팩트는 0.316kNcm-2의 계산된 장력을 갖는다.
이어서, 장력과 고체 분율의 상관관계는 전분 시료에 대해 설정된다. 이는 그래프 상에서 장력 및 고체 분율에 대한 데이터(콤팩트의 제조동안 고체 분율은 압축력의 증가와 함께 증가되는 경향이 있음)를 정하거나 역행 분석을 수행함으로써 실행될 수 있다. 상관관계로부터 고체 분율의 표준화된 값에서 장력을 평가할 수 있다. 선택된 표준화된 값은 요구되는 서방성 정제의 고체 분율, 예를 들어 0.8로 대표되는 값 중 하나이다.
콤팩트 물질이 예비젤라틴화된 전분인 경우, 상기에서 기재한 바와 같이 시료 시험에서 결정된 바와 같은 장력이 이전에 개시된 삼축 장력에 의해 측정된 바와 같은 "실제" 장력과 놀랍게도 근접하다는 사실, 즉 역으로 문헌[Hiestand & Smith(1984), op. cit]와 같은 당분야에 공지된 방법과 본질적으로 유사하다는 사실을 발견하였다.
또한, 본 발명의 시험 방법에서 보다 긴 지속시간(예를 들어, 90초)은 아주 짧은 지속시간(예를 들어 4초)에 비하여 보다 우수한 삼축 장력과의 상관관계를 수득한다는 사실도 발견하였다(하기 실시예 1 및 도 1 및 2 참조).
특히 바람직한 전분은 요구되는 서방성 정제의 대표되는 고체 분율에서 약 0.175kNcm-2, 보다 바람직하게는 약 0.2kNcm-2의 장력을 갖는다.
심지어 상업적으로 입수가능한 예비젤라틴화된 전분 중 본 발명의 조성물에 사용하기에 바람직한 유형의 전분은 장력에서 고려되는 변화가 존재한다. 본원에서 설정된 장력 표준을 만족하지 못하는 예비젤라틴화된 전분은 시험 없이, 예를 들어 상기 기술된 방법에 의한 시험 없이 쉽게 규명되지 않는다. 하기에 바로 개시한 바와 같은 문제로 인하여 이러한 예비젤라틴화된 전분은 일반적으로 수용성 약물 또는 전구약물의 서방성 매트릭스 정제 제형의 상업적인 규모의 제조에 대해 적합하지 않다.
전분, 및 수용성 약물 또는 전구약물에 대해 매트릭스로서 작용하는 친수성 중합체를 포함하는 비코팅된 정제 또는 코팅 이전의 정제 코아는 고속 정제화 작동동안(용기에 정제를 충진하기까지의 모든 단계 및 충진 단계 포함) 강요되는 기계적 응력으로 인한 파괴 및/또는 마손 저지가 가능하도록 하기 위해 특정한 최소 경도를 갖도록 요구된다. 최소 허용가능한 경도는 기계적 응력의 혹독을 비롯한 인자수에 의해 좌우되지만 전형적으로 약 20SCU 이상, 바람직하게는 약 22SCU 이상, 보다 바람직하게는 약 24SCU(약 17kp) 이상이다.
경도는 정제압에 의해 적용된 압축력을 증가시킴으로써 증가될 수 있지만, 이는 단지 특정 수준까지만 증가된다. 적어도 본원에서 개시된 바와 같은 정제의 겅우에는 상기 특정한 압축력, 또한 압축력의 증가는 정제 경도의 추가적인 증가를 거의 일으키지 못한다. 달리 말하면, 특정한 전분/친수성 중합체/활성 약제 조성물의 압축에 의해 최대 경도가 수득가능하다. 고속 정제화 작동의 기계적 응력을 견디기에 부적절한 최대 경도를 제공하는 전분은 본 발명의 목적에 있어서 바람직하지 않다. 도 3에서 보는 바와 같이, 특정한 예비젤라틴화된 전분은 20SCU 이하의 최대 경도를 제공한다는 것을 발견하였으며; 현재 낮은 장력(90초의 지속시간을 사용하는 본 발명의 시험 방법에 따른 0.1kNcm-2 이하)을 갖는 전분으로서 규명된다.
심지어 낮은 장력의 전분을 사용하여 약 20SCU 이상의 최대 경도가 수득될 경우, 이는 극단적으로 고압축력의 사용으로 인해 수득될 수 있다. 이러한 힘에 대한 요건은 속도 및 효율을 감소시키고 정제화 작동의 비용을 증가시키므로, 이러한 이유 때문에 바람직하지 않다.
압축, 특히 코팅 단계 후 정제가 추가의 공정을 거칠 경우 기계적 응력에의 노출은 보다더 증가된다. 바람직한 실시태양에 따라 본 발명의 서방성 정제는 코팅을 추가로 포함한다.
본원에서 개시된 바와 같이 높은 수용성의 프라미펙솔 염에 대해 친수성 중합체 매트릭스는 하루 1회 투여를 허용하는 충분히 긴 기간의 서방성을 제공하기에 부적합할 수 있다. 이러한 염은 위장관 유체와 같은 수성 매질에 의해 접촉될 때 친수성 매트릭스에서 쉽게 걸러진다고 여겨진다. 따라서 정제 주변에 방출 조절성 코팅을 제공함으로써 약물 방출의 과정을 보다 느리게 하는 것이 바람직하다. 이러한 코팅은 전형적으로 소수성 또는 수용성 중합체 성분, 예컨대 에틸셀룰로즈와 함께 소수성 또는 수용성 구멍-형성 성분, 예컨대 HPMC를 포함한다.
사용되는 전분이 정제의 대표되는 고체 분율(예를 들어 약 0.75 내지 약 0.85)에서 약 0.15kNcm-2 이상, 바람직하게는 약 0.175kNcm-2 이상, 보다 바람직하게는 0.2kNcm-2 이상의 장력을 갖는 조성물은 정제를 방출 조절성 층으로 코팅하는 단계를 포함하는 고속 정제화 작동에 특히 적합하다는 사실을 발견하였다.
방출 코팅 층의 성분으로서 에틸셀룰로즈 및 HPMC는 선택적으로 기타 셀룰로즈성 중합체(예를 들어 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 나트륨, 셀룰로즈 에스터, 예컨대 셀룰로즈 아세테이트 등), 폴리바이닐 아세테이트, 폴리바이닐 피롤리돈, 중합체 및 아크릴산 및 메타크릴산의 공중합체, 이들의 에스터, 폴리에틸렌 글리콜, 카나기난 및 기타 검 등을 포함한다.
방출 조절성 층이 존재한다면, 전형적으로 전체로서 정제의 약 1 내지 약 15중량%, 바람직하게 약 2.5 내지 약 10중량%로 구성된다. 바람직하게 에틸셀룰로즈를 포함하는 소수성 또는 수불용성 성분은 전형적으로 전체로서 정제의 약 1 내지 10중량%, 바람직하게 약 2 내지 7중량%로 구성된다. 바람직하게 HPMC를 포함하는 구멍-형성 성분은 전형적으로 수불용성 또는 소수성 성분의 약 5 내지 약 50중량%, 바람직하게 약 10 내지 약 40중량%의 양으로 존재한다.
코팅이 존재한다면, 이는 특정한 추가의 약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 가소제, 염료 등을 선택적으로 함유할 수 있다.
예시적으로, 정제 코아(코팅을 배제시킨 정제 중량)의 약 2.5 내지 약 5중량%의 양으로 존재하는 방출 조절성 층은 에틸셀룰로즈-기재 물질(예를 들어 칼라론(Colorcon)의 수릴리즈(Surelease, 등록상표) 및 HPMC-기재 구멍 형성 물질(예를 들어 칼라론의 오파드리(Opadry, 등록상표)를 약 1:3 내지 4:1의 중량비로 포함한다.
방출 조절성 층 또는 코팅은 프라미펙솔의 방출비율의 적정 조절을 제공할 수 있도록 균일한 두께로서 적용되여야 한다.
선택적으로 또는 추가로, 본 발명의 서방성 정제는 비기능성 코팅을 포함한다. 비기능성 코팅은 중합체 성분, 예를 들어 선택적으로 기타 성분, 예를 들어 하나 이상의 가소제, 착색제 등을 갖는 HPMC를 포함한다. 본원에서 "비기능성"이란 용어는 정제의 방출성에 실질적인 효과가 없고 유용한 목적을 제공하지 않는 코팅을 포함하지 않는 것을 의미한다. 예를 들어, 이러한 코팅은 정제에 특유한 외양을 부여하여 포장 및 수송 동안 마손에 대해 보호를 제공하며, 삼키기의 용이성을 개선하며/거나 기타 장점을 갖는다. 비작용성 코팅은 정제의 완전한 보호를 제공하기에 충분한 양으로 적용되어야 한다. 전형적으로 전체로서 정제의 약 1 내지 약 10중량%, 보다 전형적으로 약 2.5 내지 약 5중량%의 양이 적합하다.
비코팅된 정제 및 본 발명의 코팅된 정제의 코아는 상기 개시된 전분 및 친수성 중합체 성분에 더하여 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 선택적으로 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 활주제 및 윤활제를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 당분야에 공지된 기타 통상의 부형제가 포함될 수도 있다.
정제화 이전 및 동안 분말 유동성을 향상시키고 점결을 감소시키기 위해 활주제가 사용될 수 있다. 적합한 활주제는 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 마그네슘 트라이실리케이트, 분말화 셀룰로즈, 전분, 활석, 삼염기성 칼슘 포스페이트 등이 있다. 하나의 실시태양에서 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드는 정제의 약 2중량% 이하, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 0.6중량%의 양으로 활주제로서 함유된다.
윤활제는 형성된 장치로부터 정제의 방출을 향상시키기 위하여 예를 들어 보다 높은 펀치("피킹(picking)") 또는 보다 낮은 펀치("스틱킹(sticking)")의 표면에 부착을 방지시킴으로써 사용될 수 있다. 적합한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 카놀라유, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 식물성유, 마그네슘 옥사이드, 광물유, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐 알콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크, 수소화된 식물성유, 아연 스테아레이트 등을 포함한다. 하나의 실시태양에서 마그네슘 스테아레이트는 윤활제로서 정제의 약 0.1 내지 약 1.5중량%, 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1중량%의 양으로 포함된다.
정제는 임의의 적합한 크기 및 형태, 예를 들어, 원형, 타원형, 다각형 또는 베개-모양일 수 있으며, 선택적으로 비기능성 표면 차단성을 가질수 있다. 특히, 코팅된 정제의 경우, 이들은 전체가 삼켜지도록 바람직하게 고안되며 이에 따라 전형적으로 파괴치를 제공하지 않는다. 본 발명의 정제는 적절한 정보, 예를 들어 투여량 및 투여 정보, 금기, 조심, 약물 상호작용 및 부작용을 제공하는 포장 삽입에 의해 수행되는 용기내에 포장될 수 있다.
또한, 친수성 중합체 및 정제의 대표적인 고체 분율에서 약 0.15kNcm-2 이상의 장력을 갖는 전분을 포함하는 매트릭스에 분산된 프라미펙솔의 수용성 염을 포함하는 정제 형태인 서방성 약학 조성물을 도파민 D2 수용체 작용물질이 사용되도록 지시되는 상태 또는 질환을 갖는 객체에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 도파민 D2 수용체 작용물질이 사용되도록 지시되는 상태 또는 질환을 갖는 객체를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게 조성물은 하루 1회 이하로 투여된다.
바람직한 실시태양에서 상태 또는 질환은 파킨슨씨 병 또는 이와 관련된 합병증이다.
적합한 하루 투여량은 0.375, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 3.0 및 4.5mg의 프라미펙솔 다이하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 포함한다.
추가의 실시태양에서 본 발명의 조성물은 하나 이상의 추가의 약물 또는 전구약물과 함께 병용 치료로 투여될 수 있다. 본원에서 "병용 치료"란 이러한 치료적 약제의 조-작용으로부터 유익한 효과를 제공하기 위한 방법으로 본 발명의 조성물에 의해 제공되는 약제 및 제 2 약제가 개별적으로, 또는 이후에 또는 동시에 투여되는 치료 요법을 의미한다. 이러한 유익한 효과는 치료학적 약제의 약물 동력학적 또는 약물 역학적 조-작용을 포함할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. 병용 치료는 예를 들어 단일 치료동안 정상적으로 투여되는 투여량 보다 적은 양의 하나 또는 두 개의 약제의 투여가 가능하며, 이에 따라 많은 투여량과 관련하여 발생하는 부작용의 위험 또는 빈도를 줄일 수 있다. 선택적으로 병용 치료는 단일치료에서 각 약제의 정상적인 투여량에서 치료학적 효과를 증가시킬 수 있다. 본원에서 "병용 치료"는 연속 또는 동시 치료에서 부수적으로 및 독단적으로 일어나는 독립적인 단일 요법의 일부로서 두 개 이상의 치료학적 약제의 투여를 포함하지 않는 것이다.
본 발명의 조성물은 병용치료, 특히 제 2 약제의 병용치료, 즉 하루에 단지 1회 투여될 수 있는 병용 치료에 특히 적합할 수 있다. 병용 치료의 모든 성분이 동시 및 동일한 빈도로 투여될 수 있는 환자의 편의 및 적합성 상에 상당한 잇점이 있다. 이는 특히 노인병 환자 또는 기억 손상을 겪고 있는 사람들에게 이상적이다.
동시에 투여될 때, 병용 치료의 두 개의 성분은 단독 투여량 형태 또는 조제형, 즉 단일 투여량 형태로 투여될 수 있다. 후차적으로 투여되거나 또는 단독 투여량 형태로 투여될 때 제 2 약제는 임의의 적합한 경로 및 임의의 약학적으로 허용되는 투여량 형태, 예를 들어 본 발명과 다른 경로 및/또는 투여량 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 실시태양에서 병용 치료의 모든 성분은 단일 투여량 형태로 함께 제형화된다.
실시예 1
상업적으로 입수된 6개의 예비젤라틴화된 전분 로트의 장력을 상기에 개시한 삼축 장력 시험 과정을 사용하여 측정하였다. 0.8의 고체 분율에서 장력에 대한 데이터는 하기 표 1에 나타내었다.
예비젤라틴화된 전분의 장력에서 0.074 내지 0.323kNcm-2 범위의 많은 변화가 관찰되었다. 가장 낮은 값의 장력을 갖는 로트 3 및 4를 하나의 제조사로부터 입수하였다. 가장 높은 값의 장력을 갖는 로트 1, 5 및 6을 제 2 제조사로부터 입수하였다. 중간 값의 장력을 갖는 로트 2는 제 3 제조사로부터 입수하였다.
실시예 2
예비젤라틴화된 전분 동일한 6개의 로트의 장력을 하기 단순화된 시험 과정에 따라 측정하였다.
10/32인치(0.7cm) 평면화 공구로 장착된 카버압(Caver press), 모델 3888. 1DT0000 상에서 1000, 1500, 2000 및 3000lbf(4.45. 6.67, 8.90 및 13.34kN)의 압축력에서 4 내지 90초의 지속시간 동안 각 전분 로트의 콤팩트를 제조하였다. 추가의 3개의 예비젤라틴화된 전분 로트의 콤팩트(로트 7, 8 및 9)를 단지 90초의 지속시간을 사용하여 로트 3 및 4와 동일한 제조사로부터 제조하였다. 각 콤팩트의 중량 및 두께를 겉보기 밀도 계산이 가능하도록 측정하였다(공구를 이용하는 것과 같은 직경). 각 전분 로트의 절대 밀도를 헬륨-공기 침투법으로 측정하였다. 고체 분율을 절대 밀도에 대한 겉보기 밀도의 비율로서 계산하였다.
각 콤팩트의 경도(분쇄를 유발하기 위해 요구되는 힘)는 키(Key) HT500 경도 시험기를 사용하여 측정하였다. 장력을 이러한 힘 및 콤팩트의 치수로부터 하기 수학 1에 따라 계산하였다.
수학식 1
σT=2F/πDH
상기 식에서, F, D 및 H는 상기에서 정의한 바와 같다.
각 전분 로트에 대하여 고체 분율에 대한 장력의 상관관계를 측정하기 위하여 역행 분석을 수행하였으며, 0.8의 표준화된 고체 분율에서 장력을 계산하였다. 데이터는 하기 표 2에 나타내었다.
4초의 지속시간을 사용하여 단순화된 시험에서 측정된(본 실시예) 장력과 실시예 1의 삼축 시험 과정에 의해 측정된 장력의 상관관계는 도 1에 도식으로 나타내었다.
90초의 지속시간을 사용하여 단순화된 시험에서 측정된(본 실시예) 장력과 실시예 1의 삼축 시험 과정에 의해 측정된 장력의 의 상관관계는 도 2에 도식으로 나타내었다.
모든 지속시간은 강한 상관관계를 나타내었지만, 상관관계는 특히 90초 지속시간을 사용한 단순화된 시험과 밀접하였다. 본원에 개시된 바와 같이 단순화된 시험은 전분 로트가 본 발명의 서방성 정제 제형을 제조하는데 적합한지를 예견하는 목적을 위한 전분 로트의 장력을 평가하는데 사용될 수 있다.
실시예 3
하기 표 3에 나타낸 조성을 갖는 수마니롤 말레에이트 서방성 정제를 제조하였다. mg 단위의 정제 강도를 수마니롤 말레에이트 염기로서 표시하였다.
윤활제(마그네슘 스테아레이트)를 제외한 모든 성분을 덩어리가 제거되도록 스크리닝하고 24rpm에서 10 내지 30분동안 작동하는 저전단 혼합기(low-shear mixer)를 통하여 블렌딩하였다. 이어서, 윤활제를 혼합기로 스크리닝하고 물질들을 추가 2 내지 5분동안 블렌딩하였다. 생성된 윤활성 혼합물을 킬리안(Kilian) S100 정제화 기계를 사용하여 350mg 베개 모양 정제로 압축하였다.
실시예 4
실시예 1 및 2에서 시험한 바와 같이 예비젤라틴화된 전분 로트 1 내지 6을 이용하여 실시예 3의 정제와 유사한 정제를 제조하였다. 각 예비젤라틴화된 전분을 사용하여 수득가능한 정제의 최대 경도를 측정하였다.
최대 경도는 90초의 지속시간을 사용하는 실시예 2의 단순화된 시험에서 측정된 바와 같이, 사용된 예비젤라틴화된 전분의 장력과 관련되었다. 그 결과는 도 3에 나타내었다. 상관관계는 실질적으로 선형이었다.
이후 시험에서 상이한 경도를 갖는 정제를 코팅에 대한 코아로서 사용하고 고속 코팅 작동동안 부식에 대한 내성에 대하여 시험하였다. 약 24SCU(약 17kp) 이상의 경도를 갖는 정제 코아가 부식에 대한 허용가능한 내성을 갖는다는 사실을 발견하였다. 도 3에서 보는 바와 같이, 이러한 경도의 정도는 약 0.175kNcm-2 이상의 장력을 갖는 예비젤라틴화된 전분을 사용하여 달성할 수 있다. 약 0.15kNcm-2 미만의 장력을 갖는 로트 3 및 4의 예비젤라틴화된 전분은 약 20SCU(약 14kp) 초과의 최대 경도를 갖는 정제를 제공하기에 부적합하다.
실시예 5
하기 표 4에 나타낸 조성을 갖는 프라미펙솔 다이하이드로클로라이드 서방성 정제를 제조하였다.
약 0.175kNcm-2 이상의 장력을 갖는 예비젤라틴화된 전분을 사용하여 실시예 3에 개시된 과정에 따라 정제를 제조하였다.
실시예 6
하기 표 5에 나타낸 조성을 갖는 프라미펙솔 다이하이드로클로라이드의 코팅된 서방성 정제를 제조하였다.
약 0.175kNcm-2 이상의 장력을 갖는 예비젤라틴화된 전분을 사용하여 실시예 5에 개시된 바와 동일하게 정제 코아를 제조하였다. 코팅 용액을 다음과 같이 제조하였다. 6.004g의 오파드리(등록상표) HPMC-기재 물질을 106.682g의 물에 가하고 45분동안 혼합하여 HPMC 혼합물을 제조하였다. 이어서, 72.045g의 수릴리즈(등록상표) 에틸셀룰로즈-기재 물질을 HPMC 물질에 가하고 추가의 30분동안 혼합하여 코팅 용액을 제조하였다.
정제 코아에 3중량%를 제공하는 양으로 코팅 용액을 적용하였다. 생성된 코팅된 정제를 12인치(약 30cm) 벡터(Vector) LCDS 또는 24인치(약 60cm) 토마스 아셀라-코아타(Thomas Accela-Coata) 코팅 팬을 사용하여 약 70℃ 이상의 베드 온도에서 약 15분동안 경화시켰다. 경화 후, 온도를 약 8분에 걸쳐 약 45℃의 배기온도로 낮췄다.
실시예 7
하기 표 6에 나타낸 조성을 갖는 프라미펙솔 다이하이드로클로라이드의 코팅된 서방성 정제를 제조하였다.
약 0.175kNcm-2 이상의 장력을 갖는 예비젤라틴화된 전분을 사용하여 실시예 5에 개시된 바와 동일하게 정제 코아를 제조하였다. 코팅 용액을 다음과 같이 제조하였다. 4.801g의 오파드리(등록상표) HPMC-기재 물질을 103.041g의 물에 가하고 45분동안 혼합하여 HPMC 혼합물을 제조하였다. 이어서, 76.819g의 수릴리즈(등록상표) 에틸셀룰로즈-기재 물질을 HPMC 물질에 가하고 추가의 30분동안 혼합하여 코팅 용액을 제조하였다.
3중량%로 코팅을 수득하고 코팅된 정제의 경화를 실시예 6에 기재된 바와 동일하게 수행하였다.
실시예 8
하기 표 7에 나타낸 조성을 갖는 프라미펙솔 다이하이드로클로라이드의 코팅된 서방성 정제를 제조하였다.
약 0.175kNcm-2 이상의 장력을 갖는 예비젤라틴화된 전분을 사용하여 실시예 5에 개시된 바와 동일하게 정제 코아를 제조하였다. 코팅 용액을 다음과 같이 제조하였다. 10.003g의 오파드리(등록상표) HPMC-기재 물질을 177.737g의 물에 가하고 45분동안 혼합하여 HPMC 혼합물을 제조하였다. 이어서, 120.03g의 수릴리즈(등록상표) 에틸셀룰로즈-기재 물질을 HPMC 물질에 가하고 추가의 30분동안 혼합하여 코팅 용액을 제조하였다.
3중량%로 코팅을 수득하고 코팅된 정제의 경화를 실시예 6에 기재된 바와 동일하게 수행하였다. 이러한 제 1 경화 단계 후, 코팅을 반복하여 약 5중량%의 총 정제를 수득한 후 약 70℃ 이상의 베드 온도에서 약 15분동안 경화를 수행하였다. 경화 후, 온도를 약 8분에 걸쳐 약 45℃의 배기온도로 낮췄다.
실시예 9
하기 표 8에 나타낸 조성을 갖는 프라미펙솔 다이하이드로클로라이드의 코팅된 서방성 정제를 제조하였다.
약 0.175kNcm-2 이상의 장력을 갖는 예비젤라틴화된 전분을 사용하여 실시예 5에 개시된 바와 동일하게 정제 코아를 제조하였다. 코팅 용액을 다음과 같이 제조하였다. 8.002g의 오파드리(등록상표) HPMC-기재 물질을 171.735g의 물에 가하고 45분동안 혼합하여 HPMC 혼합물을 제조하였다. 이어서, 128.032g의 수릴리즈(등록상표) 에틸셀룰로즈-기재 물질을 HPMC 물질에 가하고 추가의 30분동안 혼합하여 코팅 용액을 제조하였다.
5중량%의 총 중량으로 코팅을 수득하고 코팅된 정제의 경화를 실시예 8에 기재된 바와 동일하게 수행하였다.
실시예 10
하기 조건하에서 표준 생체외 USP 용해 분석으로 각 실시예 5, 6 및 9의 0.375mg의 프라미펙솔 다이하이드로클로라이드 정제의 용해 프로파일을 분석하였다. USP 장치 1을 37℃에서 100rpm의 회전속도로 용해 매질(pH 6.8에서 0.05M 인산 완충액 900ml)을 교반하는데 사용하였다.
데이터는 도 4에 나타내었다. 실시예 5의 비코팅된 정제 및 25% 구멍-형성제를 포함하는 3% 코팅을 갖는 실시예 6의 정제는 용해 프로파일 전반에 걸쳐 매우 유사하게 나타났다. 그러나, 정밀 검사에서 실시예 5의 비코팅 정제는 보다 빠른 초기 용해도를 나타내어 1시간 및 2시간의 시료화 시간에서 용해되는 %가 실시예 6의 비코팅된 정제의 경우보다 높았다. 예를 들어, 1시간째에 실시예 6의 코팅된 정제는 단지 11%의 용해도를 나타내는 반면, 실시예 5의 비코팅된 정제는 15%의 용해도를 나타내었다. 유사하게, 2시간째에 실시예 6의 비코팅된 정제는 20% 미만의 용해도를 나타내는 반면, 실시예 5의 비코팅된 정제는 24%의 용해도를 나타내었다.
20%의 구멍-형성제를 포함하는 5% 코팅을 갖는 실시예 9의 정제의 용해도는 실시예 5의 정제 또는 실시예 6의 정제보다 느린 용해 프로파일을 나타내었다.
실시예 11
실시예 5, 6 및 9의 0.375mg의 서방성 또는 지속성(XR) 정제로서 제형화된 프라미펙솔의 생체이용성을 즉방성(IR) 프라미펙솔 다이하이드로클로라이드 정제로 처리되는 대조군과 비교함으로써 평가하고, 이의 흡수 프로파일이 이들의 지속성 정제에서와 같이 변화될 때 프라미펙솔의 안전성을 관찰하기 위하여 건강한 인간 후보자를 사용하여 생체 연구를 수행하였다.
방법
18 내지 55세의 연령의 건강한 남자 및 여자를 객체로 하여 예비적인 조사(open-label)로서 4방식의 무작위 연구 시험을 수행하였다. 단일 중심에서 수행되는 연구 기간동안 각 객체를 4회 처리하였다. 총 12명의 객체를 등록시켰다. 객체를 밤새 단식시킨 다음 0.375mg의 프라미펙솔 다이하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 경구 투약하였다. 미라펙스(Mirapex, 등록상표) 정제로서 제공되는 IR 제형의 경우, 3회 투여량으로 동일하게 분리된 각 0.125mg을 아침에 시작하여 8시간 간격으로 투여하였다. 실시예 5, 6 및 9의 XR 제형의 경우, 아침에 0.375mg의 단일 정제를 처리하였다. PK 검사를 위해 48시간에 걸쳐 일련의 혈액 시료를 채취하였다. 동일한 48시간동안 부작용을 기록하였다.
HPLC-MS/MS 방법으로 혈장 프라미펙솔 농도를 정량하여 0.05 내지 15ng/ml 범위로 분석된 것으로 확인하였다. 모든 수행은 표준 측정에 대해 생물분석학적으로 허용되는 표준 및 품질 관리를 만족하였다. 모든 시료 농도가 정량 범위 내에 있으므로 시료를 분석하기 전에 희석하지 않았다.
인나페이스(Innaphase)의 비선형 역행 프로그램 키네티카(Kinetica)를 사용하여 비구획 방법에 의해 프라미펙솔의 PK 매개변수를 측정하였다. 각 객체로부터 수득된 개별 혈장 농도 데이터 및 혈액 시료화의 실시점을 분석에 사용하였다. 초기시점에서 정량의 하한치 미만의 혈장 농도를 0으로 설정하고 말단상에서 이들을 분석에서 배제시켰다.
키네티카 프로그램을 사용하여 통상적인 탈콘볼루션 작업(deconvolution routine)으로 생체내 프라미펙솔 흡수 데이터를 유도하였다. 이러한 분석을 수행하기 위하여, 먼저 제 1 순서 흡수로 하나의 구획 오픈 PK 배치 모델에 대조군 처리로부터 프라미펙솔 데이터를 고정하였다. 이러한 고정을 근거로 하여 0.375mg의 프라미펙솔을 정맥내 투여하는 모의 실험을 하여 혈장 프라미펙솔 농도를 측정하였다. 이러한 모의 실험된 프라미펙솔 농도를 탈콘볼루션 작업에 사용하였다.
각 프라미펙솔 XR 제형의 생체외/생체내 상관관계를 생체외 용해 기능으로서 생체내 흡수의 선형 관계를 측정하여 관찰하였다.
반복적인 매일 투여로부터 야기되는 평균의 정상 상태 농도를 개별적인 객체에서 관찰되는 농도/시간 데이터로부터 매시간 농도 보간법을 수행한 다음, 투여 6일동안 농도를 측정되는 수퍼포지션(superposition) 원리를 수행하여 예측하였다. 이미 보고된 값과 일치하는 이러한 연구로부터 수득된 반감기의 평가는 4일째되는 날에 수득된 정상 상태를 지시한다. 또한, 정상 상태 매개변수 Tmax, Cmax, C분 , AUC0-τ, C평균(AUC0-24/τ로서 계산됨) 및 FR(파동 비율, (Cmax-C 분)/C평균으로서 계산됨)을 이 실험동안 평가하였다.
결과
등록된 12명의 객체 중 10명에 대해 연구를 완결하였다. 두 명의 객체는 대조군 처리를 수행하기 전에 탈락되어 이들의 데이터는 PK 분석에 포함시키지 않았다.
48시간의 기간에 걸쳐 측정된 평균 혈장 프라미펙솔 농도를 도 5에 나타내었다. 개별적인 객체 데이터로부터 수득된 PK 평가는 하기 표 9에 나타내었다.
XR 정제에 대한 평균 누적 흡수 데이터(24시간까지)는 실시예 10으로부터 수득된 생체외 용해 데이터와 함께 하기 표 10에 나타내었다.
실시예 5, 6 및 9의 XR 정제 각각에 있어서 표 7의 데이터로부터 수득되는 생체외/생체내 상관관계 배치도는 도 3 내지 5에 나타내었다.
예측되는 정지 상태 농도로부터 계산되는 추정 PK 매개변수는 하기 표 11에 나타내었다.
본 연구로부터 탈락된 객체는 심각하지 않은 부작용, 기립성 저혈압이 생겼다. 이러한 부작용이 발생할 때 모든 객체에게 실시예 1의 XR 정제를 처리하였다.
본 연구에서 심각한 부작용은 보고되지 않았다. 고려되는 두명 외에 모두 에게 가장 빈번히 보고된 것은 기립성 저혈압이었다. 각 처리에 대하여 보고된 심각하지 않은 부작용의 개별적인 수는 하기 표 12에 나타내었다.
토의
도 5에 나타낸 평균 혈장 프라미펙솔 농도 프로파일은 IR 정제에 비하여 실시예 5, 6 및 9의 정제가 프라미펙솔의 지속 방출성에 효과적임을 분명히 보여준다. 실시예 5 및 6의 XR 정제는 흡수 개시에서 약 1시간의 지속을 나타내는 반면, 프라미펙솔의 정량가능한 정도는 실시예 9의 XR 정제의 투여 후 약 3시간까지 관찰되지 않았다.
표 9에 나타낸 유도된 PK 매개변수, 특히 Cmax 및 Tmax 데이터는 XR 정제, 가장 빠른 흡수를 보이는 실시예 5의 정제 및 가장 느린 흡수를 보이는 실시예 9의 정제, 중간정도의 흡수를 보이는 실시예 6의 정제의 것을 지시한다.
실시예 5와 관련하여 심각하지 않은 부작용의 상대적인 높은 빈도는 상대적으로 높은 Cmax를 유도하는 이러한 제형으로부터 프라미펙솔의 상대적으로 빠른 방출이 이러한 제형의 안전적인 프로파일을 방해한다는 것을 시사한다. 한편, 실시예 6 및 9의 정제는 하루 3회 투여되는 IR 정제가 유리한 안전적인 프로파일을 보인다. 표 11에서 보는 바와 같이, 예측되는 파동 비율은 실시예 5의 정제에 대해 가장 크다. 도 6 내지 8에서 보는 바와 같이, 강한 생체외/생체내 상관관계가 각 제형내에서 설정되었다. 그러나, 놀랍게도 생체외 용해 데이터가 초기 시료화 시간에서 상기 지적된 것을 제외하고는 실시예 5의 비코팅 정제와 실시예 6의 비코팅 정제를 분명히 식별하지 않았다.

Claims (17)

  1. 친수성 중합체 및 정제의 대표적인 고체 분율에서 약 0.15kNcm-2 이상, 바람직하게는 약 0.175kNcm-2 이상, 더욱 바람직하게는 약 0.2kNcm-2 이상의 장력을 갖는 전분을 포함하는 매트릭스에 분산된 프라미펙솔의 수용성 염을 포함하는 경구적으로 전달가능한 정제 형태인 서방성 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    전분이 예비젤라틴화된 전분인 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    전분이 약 25 내지 약 75중량%, 바람직하게는 약 40 내지 약 70중량%, 더욱 바람직하게는 약 45 내지 약 65중량%의 양으로 존재하는 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    친수성 중합체가 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 카멜로즈 나트륨 및 카보머로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    친수성 중합체가 하이드록시프로필메틸셀룰로즈인 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    친수성 중합체가 약 20 내지 약 70중량%, 바람직하게는 약 30 내지 약 60중량%, 더욱 바람직하게는 약 35 내지 약 50중량%의 양으로 존재하는 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    염이 약 50mg/ml 이상, 바람직하게는 100mg/ml 이상의 가용성을 갖는 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    염이 프라미펙솔 다이하이드로클로라이드인 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    정제 당 약 0.1 내지 약 10mg, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 6mg, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 약 5mg의 프라미펙솔 다이하이드로클로라이드 모노하이드레이트 등가물로서 표시되는 프라미펙솔을 포함하는 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    정제상에 코팅을 추가로 포함하는 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    코팅이 방출 조절성 층인 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    방출 조절성 층이 정제의 약 1 내지 15중량%로 이루어진 조성물.
  13. 제 10 항에 있어서,
    코팅이 비기능성 코팅인 조성물.
  14. (a) 정제의 약 35 내지 약 50중량%의 HPMC 유형 2208 및 (b) 정제의 약 45 내지 65중량%의 0.8의 고체 분율에서 약 0.15kNcm-2 이상의 장력을 갖는 예비젤라틴화된 전분을 포함하는 매트릭스에 분산된 프라미펙솔 다이하이드로클로라이드 모노하이드레이트 약 0.375, 0.75, 1.5, 3 또는 4.5mg을 포함하는 코아를 갖는 경구적으로 전달가능한 정제 형태인 서방성 약학 조성물로서, 상기 코아가 실제로 정제의 약 2 내지 약 7중량%로 구성된 코팅으로 둘러쌓여 있으며, 상기 코팅이 에틸셀룰로즈-기재 소수성 또는 수용성 성분 및 에틸셀룰로즈-기재 성분의 약 10 내지 약 40중량%의 HPMC-기재 구멍-형성 성분을 포함하는 약학 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 도파민 D2 수용체 작용물질이 사용되도록 지시되는 상태 또는 질환을 갖는 객체에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 도파민 D2 수용체 작용물질이 사용되도록 지시되는 상태 또는 질환을 갖는 객체를 치료하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    조성물이 하루에 1회 이하 투여되는 방법.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,
    상태 또는 질환이 파킨슨씨 병 또는 이와 관련된 합병증인 방법.
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