ES2310673T3 - Comprimido de liberacion sostenida de pramipexol. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica de liberación sostenida en forma de un comprimido que puede administrarse por vía oral que comprende una sal soluble en agua de pramipexol, dispersada en una matriz que comprende: (a) un polímero hidrófilo seleccionado del grupo constituido por metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carmelosa de sodio y carbómero, y (b) un almidón adecuado para obtener un comprimido compactado constituido por dicho almidón y que tiene una resistencia a la tracción de al menos 0,15 kN cm -2 , preferiblemente de al menos 0,175 kN cm -2 , y más preferiblemente de al menos 0,2 kN cm -2 , a una fracción de sólidos de 0,75 a 0,85. en la que la resistencia a la tracción se mide de acuerdo con el ensayo de resistencia a la tracción triaxial.

Description

Comprimido de liberación sostenida de pramipexol.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a formulaciones de comprimido, y más particularmente a una composición de comprimido de liberación sostenida para administración oral de un fármaco o profármaco soluble en agua, ejemplificado por diclorhidrato de pramipexol.

Antecedentes de la invención

Se han formulado muchos agentes farmacéuticos activos, incluyendo fármacos y profármacos, como formas de dosificación que pueden administrarse por vía oral que proporcionan liberación sostenida (conocida también como liberación lenta o liberación prolongada) de dichos agentes durante un periodo de tiempo eficaz para permitir la administración una vez al día. Un sistema bien conocido para formular dichas formas de dosificación implica una matriz que comprende un polímero hidrófilo en la que está dispersado el agente; el agente se libera durante un periodo de tiempo en el tracto gastrointestinal tras la disolución o erosión de la matriz. Las formas de dosificación de liberación sostenida que comprenden dicho sistema de matriz se preparan convenientemente como comprimidos comprimidos, que en la presente memoria se describen como "comprimidos de matriz".

Los fármacos y profármacos que tienen una solubilidad relativamente alta en agua, por ejemplo una solubilidad de aproximadamente 10 mg/ml o mayor, presentan retos para el formulador que desea proporcionar una forma de dosificación de liberación sostenida, y cuanto mayor es la solubilidad mayores son los retos. Estos retos están bien ilustrados en los casos de diclorhidrato de pramipexol, que tiene una solubilidad en agua de aproximadamente
200 mg/ml.

El pramipexol es un agonista del receptor D_{2} de dopamina útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. El pramipexol en forma de su sal diclorhidrato está disponible en el mercado en los Estados Unidos como comprimidos de Mirapex® de Pharmacia & Upjohn. Estos son comprimidos de liberación inmediata con potencias farmacológicas de 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg y 1,5 mg, diseñados para administración oral de un solo comprimido tres veces al día para proporcionar una dosis diaria de 0,375 a 4,5 mg. Véase Phisicians' Desk Reference 57ª edición (2003), 2768 - 2772. En la presente memoria, las dosis se expresan en cantidades de diclorhidrato de pramipexol monohidrato a menos que se especifique otra cosa; 1,0 mg de diclorhidrato de pramipexol monohidrato es equivalente a aproximadamente 0,7 mg de base de pramipexol.

1

Una pauta de dosificación de tres veces al día para comprimidos de diclorhidrato de pramipexol de liberación inmediata se tolera bien, aunque el cumplimiento del paciente mejoraría mucho más si fuera posible una pauta de una vez al día. Con respecto a esto, se observará que la indicación principal del fármaco, la enfermedad de Parkinson, es una aflicción que está más extendida con el aumento de la edad y a menudo va acompañada de una disminución de la memoria. Una pauta de una vez al día sería especialmente útil para potenciar el cumplimiento entre los pacientes ancianos.

Los inventores han encontrado que la formulación de diclorhidrato de pramipexol en un comprimido de matriz hidrófila por lo general no es adecuada para proporcionar propiedades de liberación sostenida consistentes con la dosificación de una vez al día. Las características de liberación se pueden modificar adicionalmente recubriendo el comprimido con un recubrimiento de liberación sostenida. Dicho recubrimiento típicamente comprende un polímero hidrófobo y un formador de poros hidrófilo.

La necesidad de proporcionar un recubrimiento sobre el comprimido de matriz da lugar a más problemas. Las operaciones de manipulación adicionales implicadas en una etapa de recubrimiento necesitan un grado suficiente de dureza del comprimido para evitar la rotura y/o desgaste durante estas operaciones, particularmente en una situación de fabricación a alta velocidad.

La Patente de Estados Unidos Nº 6.197.339 describe un comprimido de liberación sostenida que comprende (Z)-2-butendioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-quinolin-2(1H)-ona (1:1) (maleato de sumanirol) en una matriz que comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y almidón. Se describe que el comprimido es útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Los almidones descritos como adecuados en ese documento incluyen almidón pregelatinizado.

La Patente de Estados Unidos Nº 5.458.887 describe un comprimido de liberación controlada que comprende un núcleo osmótico compuesto por un fármaco mezclado con un componente que se puede hinchar con agua tal como HPMC o poli(óxido de etileno), y un recubrimiento que comprende un polímero resistente al agua y una cantidad minoritaria de un compuesto soluble en agua que actúa como formador de poros. Después de la formación de los poros en el recubrimiento por disolución del compuesto soluble en agua, se dice que el agente que puede hincharse con agua expande el núcleo y proporciona una superficie rica en fármaco en contacto con el fluido gastrointestinal.

La Patente de Estados Unidos Nº 5.656.296 describe una formulación de liberación sostenida de doble control que comprende un núcleo que comprende un fármaco y un excipiente de bajo punto de fusión, y una capa de recubrimiento sobre el núcleo que comprende un polímero insoluble en agua independiente del pH y un polímero formador de película soluble en agua.

La Solicitud de Patente Europea Nº EP 0 933 079 describe un almidón que se dice que es adecuado para preparar comprimidos que tienen una alta dureza y que también son capaces de una rápida disgregación en un medio acuoso. La resistencia a la tracción de los comprimidos acabados se calcula a partir de la dureza.

Las patentes y publicaciones citadas anteriormente se incorporan a este documento por referencia.

Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición de comprimido de liberación sostenida de una sal de pramipexol soluble en agua que es adecuada para administración oral una vez al día. Otro objeto es proporcionar una composición que tenga suficiente dureza para soportar una operación de formación de comprimidos a alta velocidad, en particular para resistir la erosión durante la aplicación de una capa de recubrimiento. Otro objeto más es proporcionar un comprimido farmacéutico que comprende una sal de pramipexol soluble en agua que proporciona un efecto terapéutico que se prolonga durante todo el día cuando se administra una vez al día, sustancialmente sin una mayor incidencia de efectos secundarios adversos.

Sumario de la invención

Ahora se proporciona una composición farmacéutica de liberación sostenida en una forma de un comprimido que puede administrarse por vía oral que comprende una sal de pramipexol soluble en agua, dispersada en una matriz que comprende un polímero hidrófilo y un almidón que tiene una resistencia a la tracción de al menos aproximadamente 0,15 kN cm^{-2} a una fracción de sólidos representativa del comprimido. La composición presenta preferiblemente propiedades de liberación sostenida adecuadas para proporcionar eficacia terapéutica cuando se administra por vía oral no más de una vez al día a un sujeto en necesidad del mismo.

Se proporciona también un procedimiento de tratamiento de un sujeto que tiene una afección o trastorno para el que está indicado un agonista del receptor de la dopamina D_{2}, comprendiendo el procedimiento administrar por vía oral al sujeto una composición farmacéutica de liberación sostenida en una forma de un comprimido que comprende una sal de pramipexol soluble en agua dispersada en una matriz que comprende un polímero hidrófilo y un almidón que tiene una resistencia a la tracción de al menos aproximadamente 0,15 kN cm^{-2} a una fracción de sólidos representativa del comprimido.

El término "soluble en agua" en la presente memoria significa que tiene una solubilidad de al menos aproximadamente 10 mg/ml. A no ser que se indique de otro modo, "solubilidad" en la presente memoria significa solubilidad en agua a 20-25ºC a cualquier pH fisiológicamente aceptable, por ejemplo, a cualquier pH en el intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 8. En el caso de una sal, la referencia en la presente memoria a solubilidad en agua se refiere a la sal, no a la forma de base libre de pramipexol.

"Fracción sólida" es la relación de densidad absoluta a aparente de un compacto del almidón. "Un compacto" en la presente memoria es un comprimido que está comprimido, preparado por ejemplo en una prensa de comprimidos, compuesto solo por una muestra de almidón para la que se desea medir la resistencia a la tracción. Una "fracción de sólidos representativa del comprimido" es una fracción de sólidos seleccionada de manera que es similar a la fracción de sólidos de comprimidos preparados de acuerdo con la invención. Típicamente, se seleccionará una fracción de sólidos de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 0,85, ilustrativamente de 0,8.

El término "que puede administrarse por vía oral" en la presente memoria significa que es adecuado para administración oral, incluyendo peroral e intraoral (por ejemplo sublingual o bucal), aunque los comprimidos de la presente invención están adaptados fundamentalmente para administración peroral, es decir, para tragarlos, típicamente enteros o partidos, con ayuda de agua u otro fluido bebible.

Un "sujeto" en la presente memoria es un animal de cualquier especie, preferiblemente mamífero, más preferiblemente humano. Las afecciones y trastornos en un sujeto para los que se dice que un agente particular de este documento está "indicado" no quedan limitadas a las afecciones y trastornos para los que el agente se ha aprobado expresamente por una autoridad reguladora, si no que también incluyen otras afecciones y trastornos que un médico sabe o cree que son susceptibles al tratamiento con el agente. "Tratamiento" en la presente memoria incluye el tratamiento profiláctico a menos que el contexto necesite otra cosa.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un gráfico que muestra la relación de la resistencia a la tracción de lotes de almidón pregelatinizado, determinada por un procedimiento de ensayo de la invención usando un tiempo de compactación de 4 segundos (Ejemplo 1 de este documento) para la resistencia a la tracción triaxial.

La Figura 2 es un gráfico que muestra la relación de la resistencia a la tracción de lotes de almidón pregelatinizado, determinada por un procedimiento de ensayo de la invención usando un tiempo de compactación de 90 segundos (Ejemplo 1 de este documento) para la resistencia a la tracción triaxial.

La Figura 3 es un gráfico que muestra la correlación de la resistencia a la tracción de lotes de almidón pregelatinizado con la dureza máxima de los comprimidos que contienen estos lotes.

La Figura 4 es un gráfico que muestra los perfiles de disolución in vitro de tres formulaciones diferentes de comprimidos de liberación sostenida de 0,375 mg de diclorhidrato de pramipexol monohidrato, como se describe con más detalle en el Ejemplo 10.

La Figura 5 es un gráfico de un estudio farmacocinético humano que muestra el intervalo de tiempo de la concentración media de pramipexol en plasma después de la administración oral de 0,375 mg de diclorhidrato de pramipexol, bien como comprimidos de liberación inmediata de 0,125 mg administrados tres veces al día a intervalos de 8 horas, o como una única dosis de 0,375 mg de cada uno de tres comprimidos de liberación sostenida diferentes, como se describe con más detalle en el Ejemplo 10.

La Figura 6 muestra la correlación in vitro/in vivo para los comprimidos de 0,375 mg de diclorhidrato de pramipexol del Ejemplo 5.

La Figura 7 muestra la correlación in vitro/in vivo para los comprimidos de 0,375 mg de diclorhidrato de pramipexol del Ejemplo 6.

La Figura 8 muestra la correlación in vitro/in vivo para los comprimidos de 0,375 mg de diclorhidrato de pramipexol del Ejemplo 9.

Descripción detallada de la invención

En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica en una forma de un comprimido que se puede administrar por vía oral que comprende una sal soluble en agua de pramipexol.

Las sales preferidas tienen una solubilidad no superior que aproximadamente 50 mg/ml, más preferiblemente, no superior que aproximadamente 100 mg/ml.

Se sobreentiende que la mención de pramipexol o una de sus sales en la presente memoria incluye racematos, enantiómeros, polimorfos, hidratos y solvatos del mismo.

Pramipexol (I) se usa con preferencia en la forma de su enantiómero S, (S)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propila-
mino)-benzotiazol. Una sal preferida de pramipexol es la sal diclorhidrato, lo más preferible en la forma de monohidrato.

Las composiciones de pramipexol de la invención son adecuadas preferiblemente para la administración no más de una vez al día. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de cualquier afección o trastorno del SNC para el que el pramipexol tenga utilidad terapéutica, aunque especialmente para la enfermedad de Parkinson y las complicaciones relacionadas con la misma.

Pramipexol y sus sales útiles en la presente memoria se pueden preparar por procedimientos conocidos per se, incluyendo procedimientos descritos en patentes y otra bibliografía relacionada con pramipexol.

La cantidad de sal de pramipexol presente en una composición de la invención es suficiente para proporcionar una dosis diaria en una hasta en una pequeña pluralidad, por ejemplo de una a aproximadamente 4, de comprimidos que se administrarán a la vez. Con preferencia, la dosis diaria total se administrará en un único comprimido.

Por lo general será adecuada una cantidad de sal de pramipexol, expresada como equivalentes de diclorhidrato de pramipexol monohidrato, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg por comprimido, o de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 5% en peso de la composición. Preferiblemente hay presente una cantidad de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,6 mg, más preferiblemente una cantidad de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 5 mg por comprimido. Las cantidades de dosificación específicas por comprimido contempladas en la presente memoria incluyen 0,375, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 3,0 y 4,5 mg de diclorhidrato de pramipexol monohidrato.

Una composición de la presente invención comprende una sal de pramipexol como se ha definido anteriormente, dispersada en una matriz que comprende un polímero hidrófilo y un almidón que tiene una resistencia a la tracción de al menos aproximadamente 0,15 kN cm^{-2} a una fracción de sólidos representativa del comprimido, por ejemplo de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 0,85, ilustrativamente de 0,8.

Los polímeros hidrófilos útiles en la presente memoria son materiales poliméricos farmacéuticamente aceptables que tienen un número suficiente y una distribución de sustituyentes hidrófilos tales como grupos hidroxi y carboxi para conferir propiedades hidrófilas al polímero en su conjunto. Los polímeros hidrófilos adecuados incluyen, sin limitación, metilcelulosa, HPMC (hipromelosa), carmelosa (carboximetilcelulosa) sódica y carbómero (poli(ácido acrílico)). Puede usarse opcionalmente más de uno de dichos polímeros.

La HPMC es un polímero hidrófilo preferido. Hay disponibles diversos tipos y calidades de HPMC. En una realización se usa HPMC de tipo 2208, que satisface preferiblemente las especificaciones expuestas en una farmacopea estándar tal como la USP 24. La HPMC de tipo 2208 contiene un 19 - 24% en peso de sustituyentes metoxi y un 4 - 12% en peso de sustituyentes hidroxipropoxi. Las HPMC especialmente adecuadas tienen una viscosidad nominal que varía de aproximadamente 100 a aproximadamente 10.000 mPa s; ilustrativamente una HPMC de tipo 2208 adecuada es una que tiene una viscosidad nominal de aproximadamente 4.000, con una viscosidad medida de aproximadamente 3.000 a aproximadamente 5.600 mPa s. Dicha HPMC está disponible, por ejemplo, como Methocel® K4MP de Dow Chemical Co., y hay productos sustancialmente equivalentes disponibles en otros fabricantes.

La cantidad de polímero hidrófilo en la composición depende del polímero particular seleccionado, del agente farmacéutico activo y del perfil de liberación sostenida deseado. Típicamente, sin embargo, el polímero hidrófilo está incluido en una cantidad de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 70%, preferiblemente de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 60% y más preferiblemente de aproximadamente el 35% a aproximadamente el 50% en peso de la composición. En el caso ilustrativo de HPMC de tipo 2208, una cantidad adecuada generalmente se encontrará en el intervalo de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 60%, preferiblemente de aproximadamente el 35% a aproximadamente el 50%, por ejemplo aproximadamente el 40% en peso de la composición.

Se cree, sin quedar ligado a ninguna teoría, que el polímero hidrófilo funciona para proporcionar liberación prolongada o sostenida del pramipexol, por ejemplo por disolución o erosión gradual del polímero en el tracto gastrointestinal.

Los almidones útiles en la presente memoria incluyen almidones de cualquier fuente botánica adecuada, por ejemplo maíz, trigo, arroz, tapioca, patata, etc. Los almidones preferidos tienen una proporción relativamente alta de amilosa a amilopectina, conteniendo por ejemplo al menos aproximadamente un 20%, más preferiblemente al menos aproximadamente un 25% de amilosa. Es especialmente preferido el almidón pregelatinizado, que es un tipo de almidón modificado que se ha procesado para hacer al almidón más fluido y directamente compresible. Pueden usarse almidones parcial o totalmente pregelatinizados.

Se cree, sin quedar ligado a ninguna teoría, que la función principal del almidón en una composición de la invención es como agente aglutinante. Un almidón que satisface el criterio de resistencia a la tracción definido en la presente memoria puede denominarse "súper aglutinante".

La cantidad de almidón en las composiciones es típicamente mayor que la que está presente convencionalmente como aglutinante en las formulaciones de comprimido. Las cantidades adecuadas generalmente se encuentran en el intervalo de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 75% en peso. Preferiblemente, la cantidad de almidón es de aproximadamente el 40% a aproximadamente el 70%, más preferiblemente de aproximadamente el 45% a aproximadamente el 65%, por ejemplo de aproximadamente el 50% en peso de la composición.

La resistencia a la tracción de una muestra de almidón puede medirse por cualquier ensayo apropiado. Los procedimientos de ensayo ilustrativos se describen en Hiestand & Smith (1984), Powder Technology 38, 145 - 159 y en Hiestand & Smith (1991), International Journal of Pharmaceutics 67, 231 - 246, incorporándose estos artículos a la presente por referencia.

Un ejemplo de un ensayo de resistencia a la tracción que puede usarse (denominado en la presente memoria como "ensayo triaxial de resistencia a la tracción") necesita la preparación de una serie de productos compactados de la muestra de almidón, seguido de la determinación de la resistencia a la tracción de los productos compactados usando un ensayador de comprimidos multifuncional computerizado (MTT). Los productos compactados se preparan con diversos grados de fuerza de compresión para proporcionar productos compactados que tienen un intervalo de fracción de sólidos. Puesto que una formulación de comprimido de liberación sostenida típicamente tiene una fracción de sólidos
de aproximadamente 0,8, es útil para preparar productos compactados que se aproximan a dicha fracción sólida.

La densidad absoluta de la muestra de almidón puede determinarse usando un picnómetro de helio - aire.

Se usa una prensa de comprimidos triaxial controlada por ordenador para preparar los productos compactados. En primer lugar se ponen a cero la salida de tensión de las células de carga del punzón y del troquel de la prensa de comprimidos. El punzón y el troquel se lubrican con polvo de estearato de magnesio y la unidad del troquel se pone en la prensa. Los parámetros de compresión y descompresión se seleccionan con el ordenador. Se pesa la cantidad deseada de almidón a compactar y se vierte en la cavidad del troquel. El lecho de polvo resultante se nivela con una espátula.
El punzón se inserta en el troquel y comienza el ciclo de compresión/descompresión controlado por ordenador.

Justo antes del final de la fase de compresión, se registra el espesor del producto compactado medido por LVDT (trasformada diferencial variable lineal). Al final de la fase de compresión, se registra la fuerza de compresión final medida por la tensión de la célula de carga del punzón.

Al final de la fase de descompresión, los buriles del punzón y del troquel se retraen. El producto compactado se retira del troquel y se inspeccionan sus defectos, tales como grietas o adherencia. Las grietas pueden reducirse aumentando el tiempo de descompresión. Si el producto compactado está libre de defectos, se mide su longitud, anchura, espesor y peso para permitir el cálculo de la densidad aparente. La fracción de sólidos se calcula dividiendo la densidad absoluta entre la densidad aparente.

En la preparación del MTT para la determinación de la resistencia a la tracción, se ejecuta un programa de ordenador adecuado. El rodillo se atornilla a la célula de carga del MTT y la unidad de resistencia a la tracción se desliza en el MTT al lado opuesto del rodillo. Se controla la señal de la célula de carga mediante el ordenador y la compensación del cero en la señal del acondicionador se ajusta para proporcionar una tensión positiva de la medida inicial tan próxima a cero como sea posible. Se selecciona una velocidad hacia delante que generará una constante temporal de aproximadamente 15 segundos (normalmente la velocidad seleccionada será de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,2 mm s^{-1}).

El producto compactado que se quiere ensayar se pone en el soporte de la unidad de resistencia a la tracción. El motor comienza a funcionar mediante el ordenador, llevando el rodillo hacia el producto compactado hasta que se detecta la superficie del producto compactado y deteniendo el rodillo a unos pocos milímetros del producto compactado. Se conecta el osciloscopio para registrar la fuerza aplicada al producto compactado y el motor se reinicia. El rodillo se lleva al producto compactado hasta que se detecta una grieta, bien visualmente o bien por el sonido, y el motor se invierte inmediatamente.

Se registra el pico de fuerza de la traza del osciloscopio. Se calcula la resistencia a la tracción a partir del pico de fuerza usando un programa de ordenador apropiado.

A partir de diversos experimentos usando productos compactados a un intervalo de fracciones de sólidos de aproximadamente 0,8, se trazan los datos y se estima la resistencia a la tracción a una fracción de sólidos de 0,8. Si la resistencia a la tracción de una fracción de sólidos de 0,8 es de aproximadamente 0,15 kN cm^{-2} o mayor, la muestra de almidón se considera adecuada para usar en la preparación de una composición de acuerdo con la invención.

Ahora se ha descubierto, sorprendentemente, que puede usarse un ensayo más sencillo, uno que es más susceptible a la puesta en práctica en una instalación de fabricación, para estimar la resistencia a la tracción de una muestra de almidón, en particular para determinar si la muestra de almidón tiene una resistencia a la tracción de al menos aproximadamente 0,15 kN cm^{-2} a una fracción de sólidos representativa de un comprimido de liberación sostenida deseado.

De acuerdo con este ensayo, se preparan productos compactados de la muestra de almidón en una prensa de comprimidos automatizada convencional bajo un intervalo de fuerzas de compresión. Por ejemplo, se ha descubierto que una prensa Carver (por ejemplo el Modelo 3888.1DT0000) equipada con una herramienta plana del diámetro adecuado (por ejemplo de 10/32 pulgadas o de aproximadamente 0,7 cm para un producto compactado de 300 mg), que funciona a fuerzas de compresión de aproximadamente 4 a aproximadamente 16 kN (de aproximadamente 900 a aproximadamente 3600 lgf) para un tiempo de compactación de al menos aproximadamente 4 segundos da resultados satisfactorios. Ilustrativamente, dichos productos compactados pueden prepararse a 1000, 1500, 2000 y 3000 lbf (4,45, 6,67, 8,90 y 13,34 kN). Preferiblemente se usa un tiempo de compactación de al menos aproximadamente 10 segundos, más preferiblemente de al menos aproximadamente 30 segundos, aún más preferiblemente de al menos aproximadamente 60 segundos. Ilustrativamente, se ha descubierto que un tiempo de compactación de 90 segundos da resultados satisfactorios. Se mide con precisión el peso, diámetro y espesor de cada producto compactado (como alternativa, el diámetro puede suponerse que es igual que el de la herramienta) para permitir el cálculo de la densidad aparente, y por lo tanto, de la fracción de sólidos, habiendo medido la densidad absoluta como se ha descrito anteriormente, por ejemplo mediante picnometría de helio - aire.

Después se determina la dureza de cada producto compactado por cualquier ensayo de dureza de comprimidos adecuado, por ejemplo usando un ensayador de dureza Key HT 500. La dureza es una medida de la fuerza necesaria para provocar el aplastamiento del producto compactado, y típicamente se expresa en unidades tales como kilopondios (kp) o unidades de Strong-Cobb (SCU). Una dureza de aproximadamente 10,2 kp o de aproximadamente 14,4 SCU corresponde a una fuerza de 0,1 kN.

Para los propósitos de la presente invención se considera de la fuerza de aplastamiento del producto compactado es equivalente a la resistencia a la tracción. Por tanto, la resistencia a la tracción (\sigma_{T} en kN cm^{-2}) puede calcularse a partir de la ecuación

\sigma_{T} = 2F / \pi \ DH

en la que F es la fuerza necesaria para provocar el aplastamiento (en kN), D es el diámetro del producto compactado (en cm) y H es el espesor del producto compactado (en cm). Por ejemplo, un producto compactado con un diámetro de 0,7 cm y un espesor de 0,4 cm que tiene una dureza de 20 SCU (equivalente a una fuerza de 0,139 kN) tiene una resistencia a la tracción calculada de 0,316 kN cm^{-2}.

\global\parskip0.900000\baselineskip

La relación entre la resistencia a la tracción y la fracción de sólidos se establece muy cerca para la muestra de almidón. Esto puede realizarse representando los datos para resistencia a la tracción y fracción de sólidos en un gráfico (la fracción de sólidos tiende a aumentar con el aumento de la fuerza de compresión durante la preparación del material compactado) o llevando a cabo un análisis de regresión. A partir de esta relación, puede estimarse la resistencia a la tracción a un valor normalizado de fracción de sólidos. El valor normalizado seleccionado es uno que sea representativo de la fracción de sólidos de un comprimido de liberación sostenida deseado, por ejemplo 0,8.

Cuando el material del producto compactado es almidón pregelatinizado, se ha descubierto que la resistencia a la tracción determinada en un ensayo sencillo como se acaba de describir está sorprendentemente próxima a la medida de resistencia a la tracción "verdadera" determinada por el ensayo triaxial de resistencia a la tracción descrito anteriormente, que a su vez es muy similar a procedimientos conocidos en la técnica tales como el descrito por Hiestand & Smith (1984), op cit.

También se ha descubierto que un tiempo de compactación más largo (por ejemplo 90 segundos) en el procedimiento de ensayo de la presente invención da una mejor correlación con la resistencia a la tracción triaxial que un tiempo de compactación muy corto (por ejemplo 4 segundos). Véase el Ejemplo 1 a continuación y las Figuras 1 y 2.

Un almidón especialmente preferido tiene una resistencia a la tracción de al menos aproximadamente 0,175 kN cm^{-2}, incluso más preferiblemente de aproximadamente 0,2 kN cm^{-2}, a una fracción de sólidos representativa de un comprimido de liberación sostenida deseado.

Incluso entre los almidones pregelatinizados disponibles en el mercado, el tipo de almidón preferido para usar en una composición de la invención, existe una variación considerable en la resistencia a la tracción. Los almidones pregelatinizados que no satisfacen el criterio de resistencia a la tracción establecido en la presente memoria no se identifican fácilmente sin ensayo, por ejemplo mediante un procedimiento como el descrito anteriormente. Dichos almidones pregelatinizados generalmente no son adecuados para fabricación a escala comercial de formulaciones de comprimido de matriz de liberación sostenida de un fármaco o profármaco soluble en agua, debido al problema que se expone inmediatamente a continuación.

Un comprimido no recubierto, o un núcleo de comprimido antes del recubrimiento que comprende almidón y un polímero hidrófilo que actúa como una matriz para un fármaco o profármaco soluble en agua necesita tener una cierta dureza mínima para poder resistir la rotura y/o desgaste debido a la tensión mecánica impuesta durante la operación de formación de comprimidos a alta velocidad (incluyendo todas las etapas hasta e incluyendo el llenado de comprimidos en recipientes). La dureza mínima aceptable dependerá de numerosos factores, incluyendo la intensidad de la tensión mecánica, aunque típicamente es de al menos aproximadamente 20 SCU, preferiblemente de al menos 22 SCU, más preferiblemente de aproximadamente 24 SCU (aproximadamente 17 kp).

La dureza puede aumentar aumentando la fuerza de compresión aplicada por la prensa de comprimidos, pero solo hasta un cierto nivel. Al menos en el caso de comprimidos como los especificados en la presente memoria, por encima de una cierta fuerza de compresión, el aumento adicional de la fuerza de compresión da lugar a un aumento muy pequeño o nulo de la dureza del comprimido. En otras palabras, hay una dureza máxima que puede conseguirse por compresión de una composición particular de almidón/polímero hidrófilo/agente activo. Un almidón que proporciona una dureza máxima inadecuada para soportar la tensión mecánica de una operación de formación de comprimidos a alta velocidad no es adecuado para el propósito de la presente invención. Como se muestra en la Figura 3, se ha descubierto que ciertos almidones pregelatinizados proporcionan una dureza máxima de 20 SCU o menos; estos se identifican ahora como almidones que tienen una baja resistencia a la tracción (0,1 kN cm^{-2} o menor de acuerdo con el procedimiento de ensayo de la invención utilizando un tiempo de compactación de 90 segundos).

Incluso aunque pueda conseguirse una dureza máxima de al menos aproximadamente 20 SCU, con un almidón de baja resistencia a la tracción puede conseguirse solo usando fuerzas de compresión muy altas. La necesidad de dichas fuerzas reduce la velocidad y eficacia y aumenta el coste de una operación de formación de comprimidos y es indeseable por estas razones.

Cuando los comprimidos tienen que someterse a una etapa de proceso adicional después de la compresión, en particular a una etapa de recubrimiento, la exposición a tensiones mecánicas se aumenta en gran medida. De acuerdo con una realización preferida, por lo tanto, el comprimido de liberación sostenida de la invención comprende adicionalmente un recubrimiento.

Para sales de pramipexol de alta solubilidad en agua como se ha especificado en la presente memoria, una matriz polimérica hidrófila puede no ser adecuada para proporcionar una liberación sostenida de una duración suficientemente larga como para permitir la administración una vez al día. Se cree que dichas sales se lixivian fácilmente desde la matriz hidrófila cuando entran en contacto con un medio acuoso tal como el fluido intestinal. Por lo tanto, es deseable ralentizar adicionalmente el procedimiento de liberación del fármaco proporcionando un recubrimiento de control de la liberación alrededor del comprimido. Dicho recubrimiento típicamente comprende un componente polimérico hidrófobo o insoluble en agua tal como etilcelulosa junto con un componente formador de poros hidrófilo o soluble en agua tal como HPMC.

Cuando se usa un almidón que tiene una resistencia a la tracción de al menos aproximadamente 0,15 kN cm^{-2}, preferiblemente de al menos aproximadamente 0,175 kN cm^{-2}, más preferiblemente de al menos aproximadamente 0,2 kN cm^{-2}, a una fracción de sólidos representativa del comprimido (por ejemplo, de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 0,85), se ha descubierto que la composición es especialmente adecuada para una operación de formación de comprimidos a alta velocidad que incluye una etapa de recubrimiento del comprimido con una capa de control de la liberación.

Las alternativas a la etilcelulosa y HPMC como componentes de una capa de recubrimiento de liberación incluyen otros polímeros celulósicos (por ejemplo, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, ésteres de celulosa tales como acetato de celulosa, etc.), poli(acetato de vinilo), polivinilpirrolidona, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y de ácido metacrílico y ésteres de los mismos, polietilenglicol, carragenano y otras gomas, y similares.

Una capa de control de la liberación, si está presente, constituye típicamente de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 15%, preferiblemente de aproximadamente el 2,5% a aproximadamente el 10% en peso del comprimido en su conjunto. El componente hidrófobo o insoluble en agua, que preferiblemente comprende etilcelulosa, constituye típicamente de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 10%, preferiblemente de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 7% en peso del comprimido en su conjunto. El componente formador de poros, que preferiblemente comprende HPMC, está presente típicamente en una cantidad de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 50%, preferiblemente de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 40% en peso del componente insoluble en agua o hidrófobo.

El recubrimiento, si está presente, puede contener opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales tales como plastificantes, colorantes, etc.

Ilustrativamente, una capa de control de la liberación en una cantidad de aproximadamente el 2,5% a aproximadamente el 5% en peso del núcleo del comprimido (es decir, el peso del comprimido excluyendo el recubrimiento) comprende un material basado en etilcelulosa (por ejemplo Surelease® de Colorcon) y un material formador de poros basado en HPMC (por ejemplo Opadry® de Colorcon) en una proporción en peso de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 4:1

Una capa o recubrimiento de control de la liberación debería aplicarse con un espesor tan uniforme como sea posible para proporcionar un control óptimo de la velocidad de liberación del pramipexol.

Como alternativa o además, el comprimido de liberación sostenida de la invención comprende un recubrimiento no funcional. Un recubrimiento no funcional puede comprender un componente polimérico, por ejemplo HPMC, opcionalmente con otros ingredientes, por ejemplo uno o más plastificantes, colorantes, etc. El término "no funcional" en el contexto de la presente invención significa que no tiene un efecto sustancial sobre las propiedades de liberación del comprimido, y que no implica que el recubrimiento sirva para un propósito útil. Por ejemplo, dicho recubrimiento puede conferir una apariencia distintiva al comprimido, puede proporcionar protección contra el desgaste durante el envasado y transporte, puede mejorar la facilidad de tragado y/o puede tener otros beneficios. Un recubrimiento no funcional debería aplicarse en una cantidad suficiente para proporcionar un cubrimiento completo del comprimido. Típicamente es adecuada una cantidad de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 10%, más típicamente una cantidad de aproximadamente el 2,5% a aproximadamente el 5% en peso del comprimido en su conjunto.

Los comprimidos no recubiertos y los núcleos de los comprimidos recubiertos de la invención pueden contener opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables además del almidón y de los componentes poliméricos hidrófilos descritos anteriormente. Dichos excipientes incluyen sin limitación emolientes y lubricantes. Pueden incluirse también otros excipientes convencionales conocidos en la técnica.

Puede usarse un emoliente para mejorar las propiedades de flujo del polvo antes y durante la formación de comprimidos y para reducir la formación de costras. Los emolientes adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco, fosfato cálcico tribásico y similares. En una realización, se incluye dióxido de silicio coloidal como emoliente en una cantidad de hasta aproximadamente el 2%, preferiblemente de aproximadamente el 0,2% hasta aproximadamente el 0,6% en peso del comprimido.

Puede usarse un lubricante para potenciar la liberación de un comprimido desde un aparato en el que se forma, por ejemplo evitando la adherencia a la superficie de un punzón superior ("punzonado") o de un punzón inferior ("retención"). Los lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio, estearato cálcico, aceite de canola, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, óxido de magnesio, aceite mineral, poloxámero, polietilenglicol, poli(alcohol vinílico), benzoato sódico, lauril sulfato sódico, estearil fumarato sódico, ácido esteárico, talco, aceite vegetal hidrogenado, estearato de zinc y similares. En una realización, se incluye estearato de magnesio como lubricante en una cantidad de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 1,5%, preferiblemente de aproximadamente el 0,3% a aproximadamente el 1% en peso del comprimido.

Los comprimidos pueden tener un tamaño y forma adecuados, por ejemplo redondos, ovalados, poligonales o con forma de almohada, y opcionalmente pueden llevar marcas superficiales no funcionales. Especialmente en el caso de comprimidos no recubiertos preferiblemente se diseñan para tragarlos enteros y, por lo tanto, no están provistos típicamente con una ranura de rotura. Los comprimidos de la invención pueden envasarse en un recipiente, acompañados de una inserción de envasado que proporciona la información pertinente tal como, por ejemplo, información sobre la dosificación y administración, contraindicaciones, precauciones, interacciones del fármaco y reacciones adversas.

\global\parskip1.000000\baselineskip

También se proporciona un procedimiento de tratamiento de un sujeto que tiene una afección o trastorno para el que está indicado un agonista del receptor D_{2} de dopamina, comprendiendo el procedimiento la administración por vía oral al sujeto de una composición farmacéutica de liberación sostenida en una forma de un comprimido que comprende una sal de pramipexol soluble en agua dispersada en una matriz que comprende un polímero hidrófilo y un almidón que tiene una resistencia a la tracción de al menos aproximadamente 0,15 kN cm^{-2} a una fracción de sólidos representativa del comprimido. Preferiblemente la composición se administra no más de una vez al día.

En una realización particular, la afección o trastorno es enfermedad de Parkinson o una complicación asociada con la misma.

Las cantidades adecuadas de dosificación diaria incluyen 0,375, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 3,0 y 4,5 mg de diclorhidrato de pramipexol monohidrato.

En otra realización, una composición de la invención se administra en terapia de combinación con uno o más fármacos o profármacos adicionales. El término "terapia de combinación" en la presente memoria significa una pauta de tratamiento en la que el agente proporcionado por la composición de la invención y un segundo agente se administran individualmente o juntos, secuencial o simultáneamente, de manera que proporcionan un efecto beneficioso por la acción conjunta de estos agentes terapéuticos. Dicho efecto beneficioso puede incluir, aunque no se limita a, la acción conjunta farmacocinética o farmacodinámica de los agentes terapéuticos. La terapia de combinación puede permitir, por ejemplo, la administración de dosis menores de uno o ambos agentes que las que se administrarían normalmente durante la monoterapia, disminuyendo de esta manera el riesgo o la frecuencia de efectos negativos relacionados con dosis mayores. Como alternativa, la terapia de combinación puede dar como resultado un aumento del efecto terapéutico de la dosis normal de cada uno de los agentes en monoterapia. La "terapia de combinación" en la presente memoria no pretende incluir la administración de dos o más agentes terapéuticos como parte de regímenes de monoterapia diferentes que fortuita y arbitrariamente dan como resultado un tratamiento secuencial o simultáneo.

Las composiciones de la invención pueden ser especialmente adecuadas para terapias de combinación, en particular cuando el segundo agente es uno que se administra, o que puede administrarse, una vez al día. Hay ventajas significativas en la conveniencia y cumplimiento del paciente cuando ambos componentes de una terapia de combinación pueden administrarse al mismo tiempo y con la misma frecuencia. Esto es especialmente cierto en el caso de pacientes geriátricos o los que padecen deterioro de la memoria.

Cuando se administran simultáneamente, los dos componentes de la terapia de combinación pueden administrarse en formas de dosificación diferentes o en una formulación combinada, es decir, en una única forma de dosificación. Cuando se administran secuencialmente o en formas de dosificación diferentes, el segundo agente puede administrarse por cualquier vía adecuada y en cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable, por ejemplo por una vía y/o en una forma de dosificación distinta de la de la composición de la presente invención. En una realización preferida, ambos componentes de la terapia de combinación se formulan juntos en una única forma de dosificación.

Ejemplos

Ejemplo 1

Se determinó la resistencia a la tracción de seis lotes de almidón pregelatinizado obtenidos de forma comercial usando el procedimiento de ensayo de resistencia a la tracción triaxial descrito anteriormente en la presente memoria. Los datos de resistencia a la tracción a una fracción de sólidos de 0,8 se presentan en la Tabla 1.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 1 Resistencia a la tracción de lotes de almidón pregelatinizado a una fracción de sólidos de 0,8 (procedimiento de ensayo triaxial)

2

Se observó una gran variación en la resistencia a la tracción de los almidones pregelatinizados, que variaba entre 0,074 y 0,323 kN cm^{-2}. Los lotes 3 y 4, que mostraron los menores valores de resistencia a la tracción, eran de un fabricante. Los lotes 1, 5 y 6, que mostraron los mayores valores de resistencia a la tracción, eran de un segundo fabricante. El lote 2, que mostró un valor intermedio de resistencia a la tracción, era de un tercer fabricante.

Ejemplo 2

Se determinó la resistencia a la tracción de los seis mismos lotes de almidón pregelatinizado siguiendo el procedimiento de ensayo simplificado.

Se prepararon productos compactados de cada lote de almidón en una prensa Carver, Modelo 3888.1DT0000 equipada con una herramienta plana de 10/32 pulgadas (0,7 cm), a fuerzas de compresión de 1000, 1500, 2000 y 3000 lbf (4,45, 6,67, 8,90 y 13,34 kN), para un tiempo de compactación de 4 segundos o 90 segundos. Se prepararon productos compactados de tres lotes adicionales de almidón pregelatinizado (Lotes 7, 8 y 9), del mismo fabricante que los Lotes 3 y 4, usando un tiempo de compactación de solo 90 segundos. Se midió el peso y el espesor de cada producto compactado (siendo el diámetro igual al de la herramienta) para permitir el cálculo de la densidad aparente. Se midió la densidad absoluta de cada lote de almidón por picnometría de helio - aire. La fracción sólida se calculó como la relación entre la densidad aparente y la absoluta.

La dureza (fuerza necesaria para provocar el aplastamiento) de cada producto compactado se determinó usando un ensayador de dureza Key HT 500. La resistencia a la tracción se calculó a partir de esta fuerza y las dimensiones del producto compactado, usando la ecuación

\sigma_{T} = 2F / \pi \ DH

como se ha descrito anteriormente en la presente memoria.

Se realizó un análisis de regresión para determinar la relación entre la resistencia a la tracción y la fracción de sólidos para cada lote de almidón, y se calculó la resistencia a la tracción a una fracción de sólidos normalizada de 0,8. Los datos se presentan en la Tabla 2.

TABLA 2 Resistencia a la tracción de lotes de almidón pregelatinizado a una fracción de sólidos de 0,8 (procedimiento de ensayo simplificado de la invención)

3

En la Figura 1 se muestra gráficamente la correlación de la resistencia a la tracción medida en el procedimiento simplificado usando un tiempo de compactación de 4 segundos (este Ejemplo) midiendo la resistencia a la tracción por el procedimiento de ensayo triaxial del Ejemplo 1.

En la Figura 2 se muestra gráficamente la correlación de la resistencia a la tracción medida en el procedimiento simplificado usando un tiempo de compactación de 90 segundos (este Ejemplo) midiendo la resistencia a la tracción por el procedimiento de ensayo triaxial del Ejemplo 1.

Ambos tiempos de compactación mostraron una gran correlación, aunque la correlación estaba especialmente próxima cuando se usó el ensayo simplificado a un tiempo de compactación de 90 segundos. Se concluye que el procedimiento simplificado como se describe en la presente memoria puede usarse para estimar la resistencia a la tracción de un lote de almidón con el propósito de predecir si el lote de almidón será adecuado o no para preparar una formulación de comprimido de liberación sostenida de la presente invención.

Ejemplo 3

Se prepararon comprimidos de liberación sostenida de maleato de sumanirol que tenían las composiciones mostradas en la Tabla 3. La potencia farmacológica del comprimido en mg se expresa como base de sumanirol.

TABLA 3 Composición de comprimidos de maleato de sumanirol del Ejemplo 3

4

Todos los ingredientes excepto el lubricante (estearato de magnesio) se tamizaron para retirar los grumos y se mezclaron minuciosamente en un mezclador de bajo cizallamiento que funcionaba a 24 rpm durante 10 - 30 minutos. Después se tamizó el lubricante en el mezclador y los materiales se mezclaron durante 2 - 5 minutos más. La mezcla lubricada resultante se comprimió en comprimidos de 350 mg con forma de almohada usando una máquina de fabricar comprimidos Kilian S100.

Ejemplo 4

Se prepararon comprimidos similares a los del Ejemplo 3 usando almidones pregelatinizados de los lotes 1 - 6 ensayados en los Ejemplos 1 y 2. Se determinó la máxima dureza que podía obtenerse para los comprimidos con cada lote de almidón pregelatinizado.

La dureza máxima se correlacionó con la resistencia a la tracción del lote de almidón pregelatinizado usado, medida en el procedimiento simplificado del Ejemplo 2 usando un tiempo de compactación de 90 minutos. Los resultados se muestran en la Figura 3. La correlación fue sustancialmente lineal.

En ensayos posteriores, se usaron comprimidos de diferentes durezas como núcleos para recubrimientos y se ensayó su resistencia a la erosión durante una operación de recubrimiento a alta velocidad. Se descubrió que los núcleos de los comprimidos que tenían una dureza de al menos aproximadamente 24 SCU (aproximadamente 17 kp) tenían una resistencia aceptable a la erosión. Como se muestra en la Figura 3, el grado de dureza puede conseguirse usando un almidón pregelatinizado que tiene una resistencia a la tracción de al menos aproximadamente 0,175 kN cm^{-2}. Los almidones pregelatinizados de los Lotes 3 y 4 no eran adecuados, pues tenían una resistencia a la tracción menor de aproximadamente 0,15 kN cm^{-2} y proporcionaron comprimidos que tenían una dureza máxima no mayor de aproximadamente 20 SCU (aproximadamente 14 kp).

Ejemplo 5

Se prepararon comprimidos de liberación sostenida de diclorhidrato de pramipexol que tenían las composiciones mostradas en la Tabla 4.

TABLA 4 Composición de los comprimidos de diclorhidrato de pramipexol del Ejemplo 5

5

Los comprimidos se prepararon por el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, usando almidón pregelatinizado que tenía una resistencia a la tracción de al menos aproximadamente 0,175 kN cm^{-2}.

Ejemplo 6

Se prepararon comprimidos de liberación sostenida de diclorhidrato de pramipexol que tenían la composición mostrada en la Tabla 5.

TABLA 5 Composición de los comprimidos recubiertos del Ejemplo 6

6

Los núcleos de los comprimidos se prepararon exactamente como en el Ejemplo 5, usando almidón pregelatinizado que tenía una resistencia a la tracción de al menos aproximadamente 0,175 kN cm^{-2}. Se preparó una solución de recubrimiento de la siguiente manera. Se añadió el material de recubrimiento basado en HPMC Opadry® en una cantidad de 6,004 g a 106,682 g de agua y se mezcló durante 45 minutos para proporcionar una mezcla de HPMC. A continuación, se añadieron 72,045 g del material de recubrimiento basado en etilcelulosa Surelease® a la mezcla de HPMC y se mezcló durante 30 minutos más para proporcionar una solución de recubrimiento.

La solución de recubrimiento se aplicó a los núcleos de los comprimidos en una cantidad que les proporcionó un aumento de peso del 3%. Los comprimidos recubiertos resultantes se endurecieron usando una bandeja de recubrimiento Vector LCDS de 12 pulgadas (aproximadamente 30 cm) o Thomas Accela-Coata de 24 pulgadas (aproximadamente 60 cm) durante aproximadamente 15 minutos a una temperatura del lecho de al menos aproximadamente 70ºC. Después del endurecimiento, la temperatura se disminuyó gradualmente durante un periodo de aproximadamente 8 minutos hasta una temperatura de salida de aproximadamente 45ºC.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 7

Se prepararon comprimidos de liberación sostenida de diclorhidrato de pramipexol que tenían la composición mostrada en la Tabla 6.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 6 Composición de los comprimidos recubiertos del Ejemplo 7

7

\vskip1.000000\baselineskip

Los núcleos de los comprimidos se prepararon exactamente como en el Ejemplo 5, usando almidón pregelatinizado que tenía una resistencia a la tracción de al menos aproximadamente 0,175 kN cm^{-2}. Se preparó una solución de recubrimiento de la siguiente manera. Se añadió el material de recubrimiento basado en HPMC Opadry® en una cantidad de 4,801 g a 103,041 g de agua y se mezcló durante 45 minutos para proporcionar una mezcla de HPMC. A continuación, se añadieron 76,819 g del material de recubrimiento basado en etilcelulosa Surelease® a la mezcla de HPMC y se mezcló durante 30 minutos más para proporcionar una solución de recubrimiento.

El recubrimiento hasta un aumento de peso del 3% y el endurecimiento de los comprimidos recubiertos se realizó exactamente igual que en el Ejemplo 6.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 8

Se prepararon comprimidos de liberación sostenida de diclorhidrato de pramipexol que tenían la composición mostrada en la Tabla 7.

\newpage

TABLA 7

\global\parskip0.900000\baselineskip

Composición de los comprimidos recubiertos del Ejemplo 7

8

Los núcleos de los comprimidos se prepararon exactamente como en el Ejemplo 5, usando almidón pregelatinizado que tenía una resistencia a la tracción de al menos aproximadamente 0,175 kN cm^{-2}. Se preparó una solución de recubrimiento de la siguiente manera. Se añadió el material de recubrimiento basado en HPMC Opadry® en una cantidad de 10,003 g a 177,737 g de agua y se mezcló durante 45 minutos para proporcionar una mezcla de HPMC. A continuación, se añadieron 120,03 g del material de recubrimiento basado en etilcelulosa Surelease® a la mezcla de HPMC y se mezcló durante 30 minutos más para proporcionar una solución de recubrimiento.

El recubrimiento hasta un aumento de peso del 3% y el endurecimiento de los comprimidos recubiertos se realizó exactamente igual que en el Ejemplo 6. Después de esta etapa de endurecimiento, se repitió el recubrimiento para proporcionar un aumento de peso total del comprimido del 5%, seguido del endurecimiento durante aproximadamente 15 minutos a una temperatura del lecho de al menos aproximadamente 70ºC. Después del endurecimiento, la temperatura se disminuyó gradualmente durante un periodo de aproximadamente 8 minutos hasta una temperatura de salida de aproximadamente 45ºC.

Ejemplo 9

Se prepararon comprimidos de liberación sostenida de diclorhidrato de pramipexol que tenían la composición mostrada en la Tabla 8.

TABLA 8 Composición de los comprimidos recubiertos del Ejemplo 9

9

Los núcleos de los comprimidos se prepararon exactamente como en el Ejemplo 5, usando almidón pregelatinizado que tenía una resistencia a la tracción de al menos aproximadamente 0,175 kN cm^{-2}. Se preparó una solución de recubrimiento de la siguiente manera. Se añadió el material de recubrimiento basado en HPMC Opadry® en una cantidad de 8,002 g a 171,735 g de agua y se mezcló durante 45 minutos para proporcionar una mezcla de HPMC. A continuación, se añadieron 128,032 g del material de recubrimiento basado en etilcelulosa Surelease® a la mezcla de HPMC y se mezcló durante 30 minutos más para proporcionar una solución de recubrimiento.

\global\parskip1.000000\baselineskip

El recubrimiento hasta un aumento de peso del 5% y el endurecimiento de los comprimidos recubiertos se realizó exactamente igual que en el Ejemplo 8.

Ejemplo 10

Se evaluaron los perfiles de disolución de comprimidos de diclorhidrato de pramipexol de 0,375 mg de cada uno de los Ejemplos 5, 6 y 9 en un ensayo de solución USP in vitro estándar en las siguientes condiciones. Se usó un aparato USP 1 para agitar un medio de disolución (900 ml de tampón fosfato 0,05 M a un pH de 6,8) a una rotación del eje de 100 rpm y una temperatura de 37ºC.

Los datos se muestran en la Figura 4. El comprimido no recubierto del Ejemplo 5 y el comprimido del Ejemplo 6 que tenía un recubrimiento del 3% que comprendía un 25% de formador de poros presentaron perfiles de disolución global muy similares. En una inspección más a fondo, sin embargo, se observó que el comprimido no recubierto del Ejemplo 5 mostraba una disolución inicial más rápida, de manera que a los tiempos de muestreo de 1 hora y 2 horas el porcentaje disuelto era mayor que en el caso del comprimido recubierto del Ejemplo 6. Por ejemplo, a la hora, el comprimido recubierto del Ejemplo 6 mostraba solo un 11% de disolución, mientras que el comprimido no recubierto del Ejemplo 5 mostraba un 15% de disolución. De manera similar, a las 2 horas, el comprimido recubierto del Ejemplo 6 no mostraba más del 20% de disolución, mientras que el comprimido no recubierto del Ejemplo 5 mostraba un 24% de disolución.

La disolución del comprimido del Ejemplo 9 que tenía un recubrimiento del 5% que comprendía un 20% de formador de poros presentó un perfil de disolución mucho más lento que cualquiera de los comprimidos del Ejemplo 5 o del Ejemplo 6.

Ejemplo 11

Se llevó a cabo un estudio in vivo con voluntarios humanos sanos para evaluar la biodisponibilidad de pramipexol formulado como comprimidos de liberación sostenida o de liberación extendida (denominados XR) de 0,375 mg de los ejemplos 5, 6 y 9 por comparación con un tratamiento de referencia con comprimidos de liberación inmediata (denominados IR) de diclorhidrato de pramipexol, y para evaluar la seguridad de pramipexol cuando se altera su perfil de absorción como en estos comprimidos de liberación extendida.

Procedimiento

El estudio siguió un diseño abierto cruzado al azar en 4 vías, y se llevó a cabo en sujetos masculinos y femeninos con edades que variaban de 18 a 55 años. Los sujetos recibieron cada uno de los cuatro tratamientos durante el transcurso del estudio que se llevó a cabo en un único centro. Se incluyeron un total de 12 sujetos. Los sujetos se mantuvieron en ayunas durante la noche y entonces se les dio una dosis oral de 0,375 mg de diclorhidrato de pramipexol monohidrato. En el caso de la formulación IR, que se proporciono como comprimidos Mirapex®, se dieron tres dosis divididas igualmente de 0,125 mg cada una a intervalos de 8 horas, comenzando por la mañana. En el caso de las formulaciones XR de los ejemplos 5, 6 y 9, se dio un comprimido único de 0,375 mg por la mañana. Se tomaron muestras de sangre en serie durante un período de 48 horas para la evaluación PK. Se registraron los acontecimientos adversos durante el mismo período de 48 horas.

Se cuantificaron las concentraciones de pramipexol en plasma por un procedimiento de HPLC-MS/MS, validado para un intervalo de ensayo 0,05-15 ng/ml. Todos los experimentos cumplieron los criterios de aceptación bioanalítica para patrones de calibración y control de calidad. Las muestras no se diluyeron antes de los análisis ya que todas las concentraciones de las muestras estaban dentro de los límites de cuantificación.

Los parámetros PK para el pramipexol se calcularon por métodos no compartimentales utilizando el programa de regresión no lineal Kinetica de Innaphase. En el análisis se utilizaron los datos de concentración en plasma individuales y los puntos temporales reales de muestreo sanguíneo para cada sujeto. Las concentraciones en plasma por debajo del límite inferior de cuantificación en los puntos temporales iniciales se consideraron como cero, mientras que los de la fase terminal se excluyeron del análisis.

Los datos de absorción de pramipexol in vivo se obtuvieron mediante una rutina de deconvolución empleando el programa Kinetica. Para realizar este análisis, se realizo en primer lugar un ajuste de los datos del pramipexol del tratamiento de referencia a un modelo de disposición PK abierto de un compartimento con una absorción de primer orden. En base a este ajuste, se simularon las concentraciones de pramipexol en plasma para una dosis de 0,375 mg en una administración intravenosa de gran tamaño. Estas concentraciones de pramipexol simuladas se utilizaron en la rutina de deconvolución.

Las correlaciones in vitro/in vivo para cada una de las formulaciones XR de pramipexol se examinaron evaluando la relación lineal de la absorción in vivo en función de la disolución in vitro.

La predicción de las concentraciones medias en régimen estacionario originadas por las dosis diarias repetidas se realizaron por interpolación de las concentraciones horarias de los datos observados de concentración/tiempo de cada sujeto y luego por el principio de superposición, calculando las concentraciones durante el 6º día de dosificación. Los cálculos de la semivida obtenidos de este estudio, que fueron consistentes con los valores publicados previamente, indican que el régimen estacionario se alcanzaría en el 4º día. Los parámetros del régimen estacionario T_{máx}, C_{máx}, C_{min}, AUC_{0-\tau}, C_{med} (calculada como AUC_{0-24}/\tau) y FR (relación de fluctuación, calculada como (C_{máx} -C_{\text{mín}})/C_{med}) también se calcularon durante este ejercicio.

Resultados

De los 12 sujetos incluidos, 10 completaron el estudio. Dos sujetos abandonaron antes de recibir el tratamiento de referencia por lo que sus datos no se incluyeron en el análisis PK.

Las concentraciones medias de pramipexol en plasma durante el período de evaluación de 48 horas se muestran en la figura 5. Los cálculos PK obtenidos de los datos de los sujetos individuales se recogen en la tabla 9.

TABLA 9 Parámetros de PK (media \pm desviación típica)

10

Los datos de absorción media acumulada (hasta 24 horas) para el comprimido XR se muestran en la tabla 10 junto con los datos de disolución in vitro correspondientes del ejemplo 10.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 10 Datos de disolucion in vitro y absorción in vivo para los comprimidos XR

11

Los gráficos de correlación in vitro/in vivo obtenidos de los datos de la tabla 7 se muestran en las figuras 3-5 para los comprimidos XR de los ejemplos 1, 2 y 5 respectivamente.

Los parámetros PK calculados a partir de las concentraciones del régimen estacionario se dan en la tabla 11.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 11 Parámetros PK del régimen estacionario calculados (media \pm desviación típica)

12

\vskip1.000000\baselineskip

Los sujetos que abandonaron el estudio experimentaron un acontecimiento adverso no grave: hipotensión ortostática. Ambos sujetos estaban recibiendo tratamiento con el comprimido XR del ejemplo 1 cuando se produjo este acontecimiento adverso.

No se informo de acontecimientos adversos graves en este estudio. El acontecimiento del que se informo mas frecuentemente fue hipotensión ortostática, todos los cuales, excepto dos, se consideraron de naturaleza transitoria. El número de acontecimientos adversos no graves individuales de los que se informo para cada tratamiento se da en la tabla 12.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 12 Numero de acontecimientos adversos no graves informados

13

\vskip1.000000\baselineskip

Discusión

El perfil de la concentración media de pramipexol en plasma mostrado en la figura 5 muestra claramente que los comprimidos de los ejemplos 5, 6 y 9 prolongaron de forma eficaz la liberación de pramipexol con respecto al comprimido IR. Los comprimidos XR de los ejemplos 5 y 6 presentaron una demora de aproximadamente 1 hora en el inicio de la absorción, mientras que no se observaron niveles cuantificables de pramipexol hasta aproximadamente 3 horas después de la administración del comprimido XR del ejemplo 9.

Los parámetros PK obtenidos dados en la tabla 9, en particular los datos de C_{máx} y T_{máx}, indicaron que de los comprimidos XR, el comprimido del ejemplo 5 presentó la absorción más rápida y el comprimido del ejemplo 9 la más lenta, siendo el comprimido del ejemplo 6 intermedio a este respecto.

La incidencia relativamente alta de acontecimientos adversos no graves asociados con el comprimido del ejemplo 5 sugieren que la liberación relativamente rápida de pramipexol de esta formulación, que conduce a una C_{máx} relativamente elevada, es perjudicial para el perfil de seguridad de dicha formulación. Por otra parte, los comprimidos de los ejemplos 6 y 9 presentan un perfil de seguridad que es al menos tan favorable como el comprimido IR administrado tres veces al día. Como se muestra en la tabla 11, la relación de fluctuación predicha también fue mayor para el comprimido del ejemplo 5. Como se muestra en las figuras 6-8 se estableció una fuerte correlación in vitro/in vivo en cada formulación. Sorprendentemente, sin embargo, los datos de disolución in vitro no distinguieron claramente el comprimido sin recubrimiento del ejemplo 5 del comprimido con recubrimiento del ejemplo 6, excepto, como se ha señalado anteriormente, por los tiempos de muestreo mas prematuros.

Claims (17)

1. Una composición farmacéutica de liberación sostenida en forma de un comprimido que puede administrarse por vía oral que comprende una sal soluble en agua de pramipexol, dispersada en una matriz que comprende:

(a)

un polímero hidrófilo seleccionado del grupo constituido por metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carmelosa de sodio y carbómero,

y

(b)

un almidón adecuado para obtener un comprimido compactado constituido por dicho almidón y que tiene una resistencia a la tracción de al menos 0,15 kN cm^{-2}, preferiblemente de al menos 0,175 kN cm^{-2}, y más preferiblemente de al menos 0,2 kN cm^{-2}, a una fracción de sólidos de 0,75 a 0,85.

en la que la resistencia a la tracción se mide de acuerdo con el ensayo de resistencia a la tracción triaxial.

2. La composición de la reivindicación 1 en la que el almidón es un almidón pregelatinizado.

3. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el almidón está presente en una cantidad de 25% a 75%, preferiblemente de el 40% a 70%, y más preferiblemente de 45% a 65% en peso.

4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el polímero hidrófilo es hidroxipropilmetilcelulosa.

5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el polímero hidrófilo está presente en una cantidad de 20% a 70%, preferiblemente de 30% a 60%, y más preferiblemente de 35% a 50% en peso.

6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que la sal tiene una solubilidad que no es menor de 50 mg/ml, preferiblemente no menor de 100 mg/ml.

7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la sal es diclorhidrato de pramipexol.

8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende 0,1 a 10 mg, preferiblemente 0,2 a 6 mg y, más preferiblemente, 0,3 a 5 mg de pramipexol por comprimido, expresado como equivalentes de diclorhidrato de pramipexol monohidrato.

9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente un recubrimiento sobre el comprimido.

10. La composición de la reivindicación 9 en la que dicho recubrimiento es una capa de control de la liberación.

11. La composición de la reivindicación 10 en la que dicha capa de control de la liberación constituye de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 15% en peso del comprimido.

12. La composición de la reivindicación 9 en la que dicho recubrimiento es un recubrimiento no funcional.

13. La composición de la reivindicación 1 que tiene un núcleo que comprende diclorhidrato de pramipexol monohidrato en una cantidad de 0,375, 0,75, 1,5, 3 ó 4,5 mg, dispersado en una matriz que comprende:

(a)

HPMC tipo 2208 en una cantidad de 35% a 50% en peso del comprimido, y

(b)

un almidón pregelatinizado adecuado para obtener un comprimido comprimido compuesto por dicho almidón y que tiene una resistencia a la tracción de al menos 0,15 kN cm^{-2} a una fracción de sólidos de 0,8, en una cantidad de 45% a 65% en peso del comprimido, midiéndose la resistencia a la tracción de acuerdo con el ensayo triaxial de resistencia a la tracción,

estando dicho núcleo encerrado sustancialmente en un recubrimiento que constituye del 2% al 7% del peso del comprimido, comprendiendo dicho recubrimiento un componente hidrófobo basado en etilcelulosa o insoluble en agua y un componente formador de poros basado en HPMC en una cantidad de 10% a 40% en peso del componente basado en etilcelulosa.

14. Uso de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para la administración oral para tratar un estado o trastorno para el cual está indicado un agonista del receptor D_{2} de la dopamina en un sujeto.

\newpage

15. El uso de la reivindicación 14 en el que la composición se administra no más de una vez al día.

16. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 14 ó 15, en el que el estado o trastorno es enfermedad de Parkinson o una complicación asociada a la misma.

17. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para usar en el tratamiento de un sujeto que está afectado por un estado o trastorno para el cual está indicado un agonista del receptor D_{2} de la dopamina, en la que la composición es para la administración oral.