CZ20003290A3

CZ20003290A3 - Přípravek

Info

Publication number: CZ20003290A3
Application number: CZ20003290A
Authority: CZ
Inventors: Robert Glinecke; Susan Marie Milosovich; William Muldoon; Laurence Rousseau; Joseph Sauer
Original assignee: Smithkline Beecham Plc; Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1999-03-05
Filing date: 1999-03-05
Publication date: 2001-04-11

Abstract

Dávkové formy s řízeným uvolňováním použitelné při léčení a/nebo prevenci demence včetně Alzheimerovy choroby u savců a pro zvýšení zpracování amyloidového prekurzorového proteinu neamyloidogenní cestou u pacientů, kteří trpí Alzheimerovou chorobou nebo u pacientů s rizikem rozvoje této choroby.

Description

Přípravek

Oblast-techniky

Tento vynález se týká přípravků a jejich použití při léčení a/nebo prevenci určitých poruch.

Dosavadní stav techniky [R-(Z)]-a-(methoxyimino)-a-(1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)acetonitrilmonohydrochlorid (sloučenina X) a způsoby její přípravy se uveřejňují v EP-A-0392803, WO95/31456 a W093/17018. Tato sloučenina zvyšuje acetylcholinovou funkci působením na muskarinové receptory v centrální nervové soustavě a proto představuje možnost použití při léčení a/nebo prevenci demence u savců.

WO96/12486 uveřejňuje použití sloučeniny X při přípravě léku pro zvyšování zpracování proteinu amyloidového prekurzoru na neamyloidogenní dráze u pacientů s Alzheimerovou chorobou nebo s rizikem rozvojem této choroby.

Tablety pro polknutí a perorální prostředky sloučeniny X v roztoku s rychlým uvolňováním poskytují rychlou absorpci této sloučeniny do krevního oběhu a vyžadují pro dosažení optimální účinnosti dávkování dvakrát denně.

Nyní se překvapivě zjišťuje, že lze připravit prostředek se sloučeninou X, který má velmi vysokou rozpustnost ve vodě a je účinný při mimořádně nízkých dávkách takovým způsobem, že je uvolňování řízené tak, že nastává v průběhu několika hodin. To by pravděpodobně zlepšilo dodržování režimu léčby u skupiny pacientů, kteří trpí špatnou pamětí.

• · · · · ·

Také by to mohlo snižovat vedlejší účinky v případě náhodného předávkování.

Padgfcata yynále.zn

V souladu s tím, co bylo řečeno výše, poskytuje první aspekt tohoto vynálezu perorální dávkovou formu s řízeným uvolňováním obsahující 0,04 hmotnostních % čisté volné báze sloučeniny X a 98,5 až 99,5 hmotnostních % sumy mono-, dia triglyceridů a mono- a diesterů polyethylenglykolu sestavené z přípravků Gelucire 50/13 {Evropský lékopis) a Gelucire 50/02 {Francouzský lékopis) v poměru větším než 0,02 Gelucire 50/13 {Evropský lékopis) ke Gelucire 50/02 (Francouzský lékopis) v tvrdé želatinové tobolce obsahující 0,10 mg čisté volné báze sloučeniny X na tobolku, takže profil uvolňování tobolky v 1 mM roztoku kyseliny chlorovodíkové je 20 až 60 % po 8 h.

Přednostně je tento profil uvolňování po 8 h 20 až 40 % nebo 30 až 60 %.

Gelucire 50/13 (Evropský lékopis) je směsí mono-, dia triglyceridů a mono- a diesterů polyethylenglykolu specifikovanou v Evropském lékopisu Stearoyl Macroglycerides (Dodatek 1998) jako: specifické směsi monoesterů, diesterů a triesterů glycerolu a monoesterů a diesterů makrogolů se střední relativní molekulovou hmotností mezi 300 a 4000 obsahující :

volný glycerol: <3 % kyselinu laurovou (C12): <5 % kyselinu myristovou (C14): <5 % « ·Φ ·· • · · · · · φ ΦΦΦ· a různá nominální množství kyseliny stearové (C18) a kyseliny palmitové (C16).

Celkové množství kyseliny stearové a kyseliny palmitové je alespoň 90 %.

Gelucire 50/02 (Francouzský lékopis) je směsí mono-, di- a triglyceridů a mono- a diesterů polyethylenglykolů specifikovanou ve Francouzském lékopisu Glycerides Polyglycolyses Satures (1990) jako:

specifické směsi mono-, di- a triglyceridů a monoa diesterů polyethylenglykolů obdržené buď parciální alkoholýzou hydrogenovaných rostlinných olejů s použitím polyethylenglykolu relativní molekulové hmotnosti v rozmezí od 200 do 2000 nebo esterifikací nasycených mastných kyselin s použitím polyethylenglykolů o relativní molekulové hmotnosti v rozmezí od 200 do 2000 obsahující :

volný glycerol: <3 % kyselinu kaprylovou (C8): <15 % kyselinu kaprinovou (CIO): <15 % kyselinu laurovou (C12): <50 % kyselinu myristovou (C14): <25 % kyselinu palmitovou (Cl6): <55 % kyselinu stearovou (C18): <97 %.

Mono-, di- a triglyceridy a mono- a diestery polyethylenglykolu přednostně představují až 99,41 % dávkové formy. Poměr přípravků Gelucire 50/13 (Evropský lékopis) k Gelucire 50/02 (Francouzský lékopis) je přednostně <0,055 nebo ještě lépe £0,053.

• · · · • ·

V preferovaném aspektu obsahuje směs mono-, dia triglyceridů a mono- a diesterů polyethylenglykolu přípravky Gelucire 50/13 (Gattefosse) a Gelucire 50/02 (Gattefosse). V nejvhodnějších případech prostředek obsahuje 97,41 % Gelucire 50/13 (Gattefosse) a 2,00 % Gelucire 50/02 (Gattefosse) nebo 94,41 % Gelucire 50/13 (Gattefosse) a 5,00 % Gelucire 50/02 (Gattefosse).

Tento přípravek přednostně obsahuje též propylenglykol, přednostně v množství 0,45 hmotnostních % (1,13 mg/tobolka).

Přípravek dále přednostně obsahuje propylester kyseliny 3,4,5-trihydroxybenzoové, přednostně v množství 0,10 hmotnostních % (0,25 mg/tobolka).

V preferovaném ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se složení přípravku zvolí z následujících případů:

Složka hmotnostních % mg/tobolka

Sloučenina X	0,04 pfb	0,10 pfb
Gelucire 50/02 (Evropský
lékopis)	94,41	236,00
Gelucire 50/13 (Francouzský
lékopis)	5,00	12,50
propy1englykol	0,45	1,13
propylester kyseliny
3,4,5-trihydroxybenzoové	0,10	0,25

pfb = čistá volná báze • · · · 4 4

Složka	hmotnostních %	mg/tobolka
Sloučenina X	0,04 pfb	0,10 pfb
Gelucire 50/02 (Evropský
lékopis)	97,41	243,52
Gelucire 50/13 (Francouzský
lékopis)	2,00	5,00
propylenglykol	0,45	1,13
propylester kyseliny
3,4,5-trihydroxybenzoové	0,10	0,25

pfb = čistá volná báze v tvrdé želatinové tobolce.

V druhém aspektu tento vynález poskytuje perorální dávkovou formu s řízeným uvolňováním obsahující sloučeninu X následujícího složení:

Složka mg/tableta %/tableta

Sloučenina X hydroxypropylmethylcelulosa dihydrát dibazického fosforečnanu vápenatého mikrokrystalická celulosa (nominální střední rozměr částice 50 μτη) mikrokrystalická celulosa (nominální střední rozměr částice 100 μτη)

0,005-0,1 pfb 37,5 - 45

- 52,5

- 30

- 35

19,5

13,0

37,76

25,2 ·* ···♦ pfb = čistá volná báze granulovanou, stlačenou do tablet potažených do hmotnostního přírůstku 3 % vrstvou potahu obdrženou z roztoku hydroxypropylmethylcelulosy ve vodné disperzi s plastifikačním prostředkem v čištěné vodě při obsahu tuhých látek 10 % s následujícím potažením z ethylcelulosové vodné disperze kyseliny olejové, hydroxidu amonného a plastifikačního prostředku nebo směsi vodné disperze ethylcelulosy s kyselinou olejovou, hydroxidem amonným a plastifikačním prostředkem a hydroxypropylmethylcelulosové disperze s polyethylenglykolovým plastifikačním prostředkem, takže se ve vodě uvolňuje 40 až 65 % léku v průběhu 8 h.

Tento přípravek přednostně dále obsahuje: dihydrogencitrat sodný, přednostně v množství 1,50 mg/tableta (1,0 %) a/nebo stearat hořečnatý, přednostně v množství 1,125 mg/tableta (0,75 %) .

V preferovaných ztělesněních druhého aspektu je hydroxypropylmethylcelulosa přípravek Methocel E4M

CR, mikrokrystalická celulosa (nominální střední velikost částice 50 μτη) je přípravek Avicel PH101, mikrokrystalická celulosa (nominální střední velikost částice 100 gm) je přípravek Avicel PH102, vodná disperze hydroxypropylmethylcelulosy obsahuje polyethylenglykolový plastifikátor a je přednostně přípravkem Opadry White nebo Opadry Clear (YS-1-9025A) a/nebo vodná disperze ethylcelulosy obsahuje frakcionovaný plastifikátor z košového oleje a je přednostně přípravkem Surelease Clear (E-7-19010).

Ve třetím aspektu tento vynález poskytuje perorální » dávkovou formu s řízeným uvolňováním obsahující sloučeninu X o následuj ícím složení:

Složka	mg/tableta	%/tableta
Sloučenina X	0,005-0,1 pfb
ethylcelulosa	22,5 - 37,5	15 - 25
dihydrát dibazického
fosforečnanu vápenatého	63,3 - 78,3	42,2 - 52,2
mikrokrystalická celulosa	30,0 - 40,0	19,8 - 26,7

pfb = čistá volná báze stlačenou do tablet potažených do hmotnostního přírůstku 3 % těsnící potahovou vrstvou z vodné disperze hydroxymethylcelulosy s plastifikačním prostředkem v čištěné vodě při koncentraci tuhých složek 10 % s následujícím potažením z vodné disperze ethylcelulosy s kyselinou olejovou, hydroxidem amonným a plastifikačním prostředkem nebo ze směsi vodné disperze ethylcelulosy s kyselinou olejovou, hydroxidem amonným a vodné disperze hydroxypropylmethylcelulosy s plastifikačním prostředkem.

V jednom z preferovaných ztělesnění třetího aspektu tento přípravek dále obsahuje dihydrogencitrat sodný, přednostně v množství 3,00 mg/tableta {2,0 %) a/nebo koloidní oxid křemičitý, přednostně v množství 0,75 mg/tableta (0,50 %) a/nebo stearat hořečnatý, přednostně v množství 1,125 *♦ ··<· • · · · · · mg/tableta (0,75 %) a/nebo mikrokrystalickou celulosu o střední velikosti částice 100 μπι, přednostně v množství 32,5 mg/tableta (21,7 %) a je potažený do hmotnostního přírůstku 3 % těsnící potahovou vrstvou z vodné disperze hydroxypropylmethylcelulosy s plastifikačním prostředkem v čištěné vodě při koncentraci tuhých složek 10 % a poté potahem z vodné disperze ethylcelulosy s kyselinou olejovou, hydroxidem amonným a plastifikačním prostředkem nebo ze směsi vodné disperze ethylcelulosy s kyselinou olejovou, hydroxidem amonným a plastifikačním prostředkem a vodné disperze hydroxypropylmethylcelulosy s polyethylenglykolovým pláštifikačním prostředkem, takže se ve vodě uvolňuje 35 až 50 % léku v průběhu 8 h.

Ve druhém preferovaném ztělesnění třetího aspektu se tento přípravek před stlačováním granuluje za vlhka s použitím vodné disperze ethylcelulosy obsahující kyselinu olejovou, hydroxid amonný a plastifikační prostředek, přednostně v množství 7,5 až 15,0 mg/tableta (5,0 až 10,0 %) . Při granulaci přípravku za vlhka je navíc přítomen dihydrogencitrat sodný, přednostně v množství 1,50 mg/tableta (1,0 %) a/nebo stearat hořečnatý, přednostně v množství 1,125 mg/tableta (0,75 %) a/nebo mikrokrystalická celulosa se střední velikostí částice 50 μπι, přednostně v množství 37,5 mg/tableta (25 %) a potahuje se do hmotnostního přírůstku 3 % z roztoku obsahujícího vodnou disperzi hydroxymethylcelulosy s plastifikačním prostředkem v čištěné vodě při koncentraci tuhých složek 10 % s následným potažením z vodné disperze ethylcelulosy s kyselinou olejovou, hydroxidem amonným a plastifikačním prostředkem nebo ze směsi vodné disperze ethylcelulosy s kyselinou olejovou, , hydroxidem amonným a plastifikačním prostředkem a vodné disperze hydroxypropylmethylcelulosy s plastifikačním prostředkem, takže se ve vodě uvolňuje 60 ·· ··(· až 75 % léku v průběhu 8 h.

V preferovaných ztělesněních třetího aspektu je ethylcelulosa přípravek Ethocel Std 7, mikrokrystalická celulosa (nominální velikost částice 50 gm) je přípravek Avicel PH101, mikrokrystalická celulosa (nominální velikost částice 100 gm) je přípravek Avicel PH102, vodná disperze hydroxypropylmethylcelulosy obsahuje polyethylenglykolový plastifikační prostředek a je přednostně přípravkem Opadry Clear (YS-1-9025A) a/nebo vodná disperze ethylcelulosy obsahuje frakcionovaný plastifikační prostředek z kokosového oleje a je přednostně přípravkem Surelease Clear (E-7-19010).

Pojem řízené uvolňování znamená, že se uvolňování účinné složky z dávkové formy modifikuje tak, aby bylo pomalejší než v případě přípravku s okamžitým uvolňováním, jako je konvenční tableta či tobolka pro polykání.

Dávkovou formu podle tohoto vynálezu lze použít při léčení a/nebo prevenci demence včetně Alzheimerovy choroby u savců a/nebo pro zvýšení zpracování amyloidového prekurzorového proteinu neamyloidogenní cestou u pacientů s Alzheimerovou chorobou nebo s rizikem jejího rozvoje. Tyto poruchy se dále popisují jako Poruchy.

Tento vynález poskytuje způsob léčení Poruch ·· ··»· • · ·· ·· ·· ·· · · · · • · · · 9 · • · 9 9 9 9 9 9 • · · · · · ··· ··· 99 99 podáváním účinného množství perorální dávkové formy s řízeným uvolňováním podle tohoto vynálezu tomu, kdo toto podávání potřebuje.

Tento vynález dále poskytuje použití perorální dávkové formy s řízeným uvolňováním podle tohoto vynálezu při výrobě léku pro léčení Poruch.

Tento vynález též poskytuje farmaceutický přípravek pro použití při léčení Poruch, který obsahuje perorální dávkovou formu s řízeným uvolňováním podle tohoto vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady ilustrují tento vynález. Udaná hmotnost znamená hmotnost volné báze (pfb = čistá volná báze) . Hodnoty mesh odpovídají normě USA.

Příklad 1

Složka	hmotnostních %	mg/tobolka	funkce
Sloučenina X	0,04 pfb	0,10 pbf	účinná složka
Gelucire 50/02*	94,41	236,00	vosková matrice
Gelucire 50/13*	5,00	12,50	vosková matrice
propylenglykol	0,45	1,13	rozpouštědlo
propylgalat**	0,10	0,25	antioxidační
			prostředek
pfb = čistá volná	báze

Příklad 2 «« ····

- 11 • « • · • · • »'· · » • · ··<

·· <· • · « * « · · 4t • t · · « • · · · <·

Složka	hmotnostních % mg/tobolka	funkce
Sloučenina X	0,04 pfb	0,10 pbf	účinná složka
Gelucire 50/02*	97,41	243,52	vosková matrice
Gelucire 50/13*	2,00	5,00	vosková matrice
propylenglykol	0,45	1,13	rozpouštědlo
propylgalat * *	0,10	0,25	antioxidační prostředek
“konkrétní směs monoglyceridů,	diglyceridů a	triglyceridů

a monoesterů a diesterů polyethylenglykolu s následujícím složením:

Gelucire 50/13 (Gattefosse, osvědčení o analýze):

obsah volného glycerolu: <3 % kyselina kaprylová: <3 % kyselina kaprinová: <3 % kyselina laurová: <5 % kyselina myristová: <5 % kyselina palmitová: 40 až 50 % kyselina stearová: 48 až 58 %

Gelucire 50/02 (Gattefosse, osvědčení o analýze):

obsah volného glycerolu: <3 % kyselina kaprylová: <3 % kyselina kaprinová: <3 % kyselina laurová: 4 až 14 % kyselina myristová: 2 až 12 % kyselina palmitová: 32 až 42 % kyselina stearová: 37 až 47 % • · ·· ·· • · · · · · * · · · · • · 9 · *> · Β · • 9 9 ' » ♦♦··»* « fr 3 · » · · · ~*propylester kyseliny 3,4,5-trihydroxybenzoové

Způsob provedení příkladů 1 a 2

Vosky se spolu taví při zhruba 60 °C a mísí s propylgalatem. Sloučenina X se rozpustí v propylenglykolu a mísí s vosky. Směs se plní do tvrdých tobolkových patron velikosti 3 .

Profily uvolňování

Zařízení pro sledování rozpouštění odpovídá přístroji č. 2 Lékopisu USA.

Prostředí: 1 mM roztok kyseliny chlorovodíkové.

Objem: 500 ml.

Teplota: 37 °C.

Frekvence otáčení míchadla: 50 min^-1.

Tabulka 1

Profil uvolňování z tobolek plněných voskem z příkladu 1

Čas (h) % uvolněné látky

<*>

99 9

Tabulka 2

Profil uvolňování z tobolek plněných voskem z příkladu 2

Čas (h) % uvolněné látky

Příklad 3

Složka	mg/tableta	funkce
Sloučenina X	0,005 až 0,1 pfb	účinná složka
Methocel E4M CR	37,5	hydrogelová matrice
dihydrogencitrat sodný	1,50	stabilizační prostředek
dihydrát dibazického		hydrofobní
fosforečnanu vápenatého	52,5	zřeďovací prostředek
Avicel PH101	19,5	hydrofobní zřeďovací prostředek
Avicel PH102	37,76	hydrofobní zřeďovací prostředek
stearat hořečnatý	1,125	mazivo
čištěná voda	q.s.

pfb = čistá volné báze g.s. = v potřebném množství .9 99 9 • ¢. · 9 9 ·

9 9 · C 9 9 » • 9 9 9 β 9 • ··«·· * • · 9 9 · 9 «·· 99» ¢9 9 9

Tablety se připraví následujícím způsobem:

1. Lék se předběžně smísí s malým množstvím pomocných látek

2. Provede se vlhká granulace za podmínek vysokého smyku

3. Granulát se vysuší s použitím fluidní vrstvy nebo sušárny

4. Granulát se proseje rozmělňovacím mlýnem

5. Granulát léku se smísí se zbývaj ícími pomocnými látkami

6. Přidá se stearat hořečnatý jako mazivo

7. Provede se stlačení do tablet

8. Tablety se potáhnou polymerem

Roztok pro těsnící potah

Roztok prostředku Opadry Clear (YS-1-9025A) v čištěné vodě při koncentraci tuhých látek 10 % se připraví rozpuštěním 100 g prostředku Opadry Clear v 900 g čištěné vody.

Polymerní potah

Disperze polymerního potahu obsahující ethylcelulosu [(Surelease Clear (E-7-19010)3 a Opadry Clear (YS-1-9025A) o následujícím složení se připraví a použije pro potažení kuliček s těsnícím potahem při hmotnostním přírůstku 4 až 5 %.

Složka hmotnostních % funkce

Opadry Clear (YS-1-19O25A) 0,5

Surelease Clear (E-7-19010) 4,5 (25 % ve polymerní potah formě tuhých pro řízení uvollátek ňování plastifikačním prostředkem polymerní potah pro řízení uvolňování « *

I • · ·

Čištěná voda q.s.

Celkem 100

q.s. = v potřebném množštvi

700 g tabletových jader se potahuje s použitím pánve Vector LDCS do hmotnostního přírůstku 3 % roztokem těsnícího potahu Opadry Clear (YS-1-9025A). Tablety s těsnícím potahem se poté potahují polymerem do hmotnostního přírůstku 4 až 5 % s použitím potahovací disperze Surelease/Opadry.

Tabulka 3

Profil uvolňování z tablety příkladu 3 sloučeniny X ve vodě

Čas (h) % rozpuštěného podílu

4% potah 5% potah

1	0,14	0,17
2	0,61	0,35
4	19,9	6,6
8	62	52
12	87	92

Příklad 4

Složka mg/tableta funkce

Sloučenina X

Ethocel Std 7 dihydrogencitrat sodný

0,005 až 0,1 pfb účinná složka 30,0 hydrogelová matrice

1,50 stabilizační prostředek

• a a a · · » • a « « • · · · a · · * a a ·· dihydrát dibazického fosforečnanu vápenatého 70,76

Avicel PH101 37,5

Surelease Clear {E-7-19010) 9,0 stearat hořečnatý 1,125 hydrofobní zřeďovací prostředek hydrofobní zřeďovací prostředek hydrogelová matrice mazivo pfb = čistá volná báze

Tablety se připraví následujícím způsobem:

1. Lék se předem smísí s malým množstvím pomocných látek 2.Směs se granuluje s disperzí prostředku Surelease s použitím vysokosmykové granulace a se získáním granulátu prosetého za vlhka

3. Granulát se vysuší sušením ve fluidní vrstvě

4. Granulát se proseje třídícím mlýnem

5. Zbývající pomocné látky se smísí s granulátem léku

6. Přidá se stearat hořečnatý jako mazivo

7. Granulát se stlačí do tablet

8. Tablety se potahují polymerem

Roztok těsnícího potahu

Polymerní potah

Disperze polymerního potahu obsahující ethylcelulosu [Surelease (E-7-19010)! a Opadry Clear (YS-1-9025A) o následujícím složení se připraví a použije pro polymerní • · · 9

9 <

k · · I » · · 4

I « · * · potažení tablet s těsnícím potahem při hmotnostním přírůstku 4 až 5 %.

Složka hmotnostních % funkce

Surelease Clear (E-7-19010)

4,25 (25 % ve formě tuhých látek)

Opadry Clear (YS-1-9025A) čištěná voda celkově

0,75

q.s.

100

Polymerní potah pro řízení uvolňování s pláštifikačním prostředkem Polymerní potah pro řízení uvolňování

q.s. = v potřebném množství

700 g tabletových jader se potahuje s použitím pánve Vector LDCS do hmotnostního přírůstku 3 % z roztoku pro těsnící potahování Opadry Clear. Tablety s těsnícím potahem se poté potahují polymerem do hmotnostního přírůstku 4 až 5 % potahovací disperzí Surelease/Opadry.

Tabulka 4

Profil uvolňování z tablety podle příkladu 4 sloučeniny X ve vodě

Čas (h) % rozpuštěného podílu

4% potah 5% potah

9 · «4 · · · * · ♦

9 · · # · · » · · « ··<·»· • · · · · · · ·

9 9 9 9 9 9 99 9 '9 9 9 9

1	2,1	0,57
2	7,4	3,1
4	35	26
8	73	71
12	90	88

Příklad 5

Složka mg/tableta funkce

Sloučenina X 0,005-0,1

Ethocel Std 7 37,5 dihydrogencitrat sodný 3,00 dihydrát dibazického fosforečnanu vápenatého 75,0 Avicel PH102 32,5 koloidní oxid křemi- 0,75 city stearat horečnatý 1,125 pfb účinná složka hydrogelová matrice stabilizační prostředek hydrofobní zřeďovací prostředek hydrofobní zřeďovací prostředek kluzný prostředek mazivo pfb = čistá volná báze

Tablety se připraví následujícím způsobem:

1. Lék se předem smísí s malým množstvím pomocných látek

2. Zbývající pomocné látky se smísí s předchozí směsí

3. Přidá se stearat hořečnatý j ako mazivo

4. Provede se stlačení do tablet

5. Tablety se potáhnou polymerem

Roztok těsnícího potahu

Polymerní potah

Disperze polymerního potahu obsahující ethylcelulosu [Surelease (E-7-19010)] a Opadry Clear (YS-1-9025A) následujícího složení se připraví a použije pro polymerní potah tablet opatřených těsnícím potahem při hmotnostním přírůstku 4 %.

Složka	hmotnostních %	funkce
Surelease Clear	3,4 (25 % ve	Polymerní potah pro
(E-7-19010)	formě tuhých	řízení uvolňování
	látek)	s plastifikačním prostředkem
Opadry Clear	0,6	Polymerní potah pro
(YS-1-9025A)		řízení uvolňování
čištěná voda	q.s.
celkem	100

q.s. = v potřebném množství

700 g tabletových jader se potahuje s použitím pánve Vector LDCS do hmotnostního přírůstku 3 % roztokem pro těsnící potah Opadry Clear. Tablety potažené těsnícím potahem se poté potahují polymerem do hmotnostního přírůstku 4 % s použitím potahovací disperze Surelease/Opadry.

Tabulka 5

Profil uvolňování pro tabletu příkladu 5 sloučeniny X ve vodě

Čas (h) % rozpuštěného podílu

2	6,2
4	14
8	38
12	66
16	90

• *

Obchodní název

Generický popis

Ethocel Std 7

Methocel E4M CR

Avicel PH101

Avicel PH102

Opadry Clear (YS-1-9025A)

Surelease

Clear (E-7-19010) ···· · · ·» · * » * · «« · · · · « « • · · · ···» • · · « ··«»·« • · · · * · · · «··· · ««· ·«· ·· ··

Dodavatel ethylcelulosa (viskozita 5% roztoku, hm/obj, 6,4 mPa střední velikost částice 210 μπι) hydroxypropylmethoxycelulosa (nominální viskozita 2% roztoku ve vodě 4000) % methoxyderivátu = 28-30, 95%<150 μπι (100 mesh) mikrokrystalická celulosa (nominální střední velikost částice 50 μπι) mikrokrystalická celulosa (nominální střední velikost částice 100 μπι) vodná disperze hydroxymethylcelulosy s polyethylenglykolovým plastifikačním prostředkem vodná disperze ethylcelulosy kyseliny olejové hydroxidu amonného frakcionovaného plastifikačního

Dow

FMC Corp

Colorcon

Colorcon prostředku z kokosového oleje

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1, Perorální dávková forma s řízeným uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje [R-(Z)]-a-(methoxyimino)-a-(1-azabicyklo[2,2_Z2]okt-3-yl)acetonitrilmonohydrochlorid (sloučenina X) v následujícím složení :

Složka mg/tableta %/tableta

Sloučenina X 0,005-0,1 pfb ethylcelulosa 22,5 - 37,5 dihydrát dibazického 63,3 - 78,3 fosforečnanu vápenatého mikrokrystalická 30,0 - 40,0 celulosa

15 - 25 42,2 - 52,2

19,8 - 26,7 pfb = čistá volná báze stlačená do tablet a potažená do 3% hmotnostního přírůstku z těsnícího potahovacího roztoku obsahujícího vodnou disperzi hydroxymethylcelulosy s plastifikačním prostředkem v čištěné vodě při koncentraci tuhých složek 10 % s následným potažením z vodné disperze ethylcelulosy s kyselinou olejovou, hydroxidem amonným a plastifikačním prostředkem nebo ze směsi vodné disperze ethylcelulosy s kyselinou olejovou, hydroxidem amonným a vodné disperze hydroxypropylmethylcelulosy s plastifikačním prostředkem.
2. Dávková forma podle nároku 1, vyznačuj ίο i se t i m, že dále obsahuje dihydrogencitrat sodný a/nebo koloidní oxid křemičitý a/nebo stearat hořečnatý • 4 ♦ · « »

9 4 « « * · ♦ · · 4 4 • · 4 4 · · 4 · • 4 4 4 · * 4 · 4 · • 4 · 4 · 4 4 ·

444 4 · 444 «44 4» 44 a/nebo mikrokrystalickou celulosu o střední velikosti částice 100 μπι, potažená do 3% hmotnostního přírůstku z těsnícího potahovacího roztoku obsahujícího vodnou disperzi hydroxymethylcelulosy s plastifikačním prostředkem v čištěné vodě při koncentraci tuhých složek 10 % s následným potažením z vodné disperze ethylcelulosy s kyselinou olejovou, hydroxidem amonným a plastifikačním prostředkem nebo ze směsi vodné disperze ethylcelulosy s kyselinou olejovou, hydroxidem amonným a plastifikačním prostředkem a vodné disperze hydroxypropylmethylcelulosy s polyethylenglykolovým pláštifikačním prostředkem, takže se ve vodě uvolňuje 35 až 50 % léku v průběhu 8 h.
3. Dávková forma podle nároku 2, vyznačuj ίο í se t í m, že obsahuje dihydrogencitrat sodný v množství 3,00 mg/tableta (2,0 %) a/nebo koloidní oxid křemičitý v množství 0,75 mg/tableta (0,50 %) a/nebo stearat hořečnatý v množství 1,125 mg/tableta (0,75 %) a/nebo mikrokrystalickou celulosu v množství 32,5 mg/tableta (21,7 %).
4. Dávková forma podle nároku 1, vyznačuj ιοί se t í m, že se přípravek před stlačováním granuluje s použitím vodné disperze ethylcelulosy obsahující kyselinu olejovou, hydroxid amonný a plastifikační prostředek.
5. Dávková forma podle nároku 4, vyznačuj íc í se t i m, že množství disperze ethylcelulosy je 7,5 až 15,0 mg/tableta (5,0 až 10,0 %) .
6. Dávková forma podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že dále obsahuje dihydrogencitrat sodný a/nebo stearat hořečnatý a/nebo mikrokrystalickou celulosu o střední velikosti částice 50 gm potažený do 3% • 9 9 9· 9

9 · 9 hmotnostního přírůstku z těsnícího potahovacího roztoku obsahujícího vodnou disperzi hydroxymethylcelulosy s plastifikačním prostředkem v čištěné vodě při obsahu tuhých složek 10 % s následným potažením z vodné disperze ethylcelulosy s kyselinou olejovou, hydroxidem amonným a plastifikátorem nebo ze směsi vodné disperze ethylcelulosy s kyselinou olejovou, hydroxidem amonným a plastifikačním prostředkem a vodné disperze hydroxypropylmethylcelulosy s plastifikačním prostředkem, takže se ve vodě uvolňuje 60 až 75 % léku v průběhu 8 h.
7. Dávková forma podle nároku 6, vyznačuj ίο i se t í m, že obsahuje dihydrogencitrat sodný v množství 1,50 mg/tableta {1,0 %) a/nebo stearat hořečnatý v množství 1,125 mg/tableta {0,75 %) a/nebo mikrokrystalickou celulosu v množství 37,5 mg/tableta (25 %).
8. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že vodná disperze hydroxypropylmethylcelulosy obsahuje polyethylenglykolový plastifikační prostředek a/nebo vodná disperze ethylcelulosy obsahuje frakcionovaný plastifikační prostředek z kokosového oleje.
9. Perorální dávková forma s řízeným uvolňováním podle nároku 1 o následujícím složení:

Složka mg/tableta

Sloučenina X

Ethocel Std 7 dihydrogencitrat sodný dihydrát dibazického

0,005-0,1 pfb

30,0

1,50 ·· ···» • · · * * »· * · · * « · 9 · · · · · • · · · »···«· fosforečnanu vápenatého 70,76

Avicel PH101 37,5

Surelease Clear (E-7-19010) 9,0 stearat horečnatý 1,125 pfb = čistá volná báze

Složení těsnícího roztoku: roztok Opadry Clear (YS-1-9025A) v čištěné vodě při koncentraci tuhých složek 10 % připravený rozpuštěním 100 g přípravku Opadry Clear v 900 g čištěné vody (do hmotnostního přírůstku 3 %).

Polymerní potah (do hmotnostního přírůstku 4 až 5 %):

Složka hmotnostních %

Surelease Clear (E-7-19010)

Opadry Clear (YS-1-9025A) čištěná voda

Celkem

4,25 (25 % ve formě tuhých látek)

0,75

q.s.

100

q.s. = v potřebném množství
10. Perorální dávková forma s řízeným uvolňováním podle nároku 1 o následujícím složení:

Složka mg/tableta Funkce

Sloučenina X 0,005-0,1 pfb účinná složka

Ethocel Std 7 37,5 hydrogelová matrice dihydrogencitrat sodný 3,00 stabilizační prostředek dihydrát dibazického 75,0 fosforečnanu vápenatého

Avicel PH102 32,5 koloidní oxid křemičitý 0,75 stearat hořečnatý 1,125 hydrofobní zřeďovací prostředek hydrofobní zřeďovací prostředek kluzný prostředek mazivo pfb = čistá volná báze

Těsnící potahovací roztok: roztok prostředku Opadry Clear (YS-1-9025A) v čištěné vodě při koncentraci tuhých složek 10 % připravený rozpuštěním 100 g Opadry Clear v 900 g čištěné vody (do hmotnostního přírůstku 3 %).

Polymerní potah (do hmotnostního přírůstku 4 %j :

Složka hmotnostních %

Surelease Clear (E-7-19010)

Opadry Clear (YS-1-9025A) čištěná voda

Celkem

3,4 (25 % ve formě tuhých látek)

0,6

q.s.

100

q.s. = v potřebném množství

11. Perorální dávková forma s řízeným uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje [R-(Z)]-os- (methoxyimino) -os- (1-azabicyklo [2_Z2,2] okt-3-yl) acetonitrilmonohydrochlorid (sloučenina X), o následujícím složení:

·· ··

• · * 27 - · • · · · * • · · · 9 9 9 • » · · · • · · · 9 9 9 · · · · 999 9 9 9 ·· 9· Složka mg/tableta %/tableta Sloučenina X 0,005-0,1 pfb hydroxypropylmethylcelulosa 37,5 - 45 25 - 30 dihydrát dibazického fosfo- rečnanu vápenatého 45 - 52,5 30 - 35 mikrokrystalická celulosa 19,5 13,0 (nominální velikost částice 50 μτα) mikrokrystalická celulosa (nominální velikost částice 100 gm) 37,76 25,2 pfb = čistá volná báze granulovaná, stlačená do tablet a potažená do 3% hmotnostní- ho přírůstku těsnícím potahem z roztoku vodné disperze hydroxypropylmethylcelulosy s plastifikačním prostředkem v čištěné vodě při obsahu 10 % tuhých látek s následným po-

tažením z vodné disperze ethylcelulosy s kyselinou olejovou, hydroxidem amonným a plastifikačním prostředkem nebo ze směsi vodné disperze ethylcelulosy s kyselinou olejovou, hydroxidem amonným a plastifikačním prostředkem a vodné disperze hydroxypropylmethylcelulosy s polyethylenglykolovým plastifikačním prostředkem, takže se ve vodě uvolňuje 40 až 65 % léku v průběhu 8 h.

12. Dávková forma podle nároku 11, vyznačující se t i m, že dále obsahuje dihydrogencitrat sodný a/nebo stearat hořečnatý.
13. Dávková forma podle nároku 12, v y z n a č u·· ·· ♦ · · · • · · · • · · · · • · ♦ · ♦ · · * · *

·· ··♦ · jící se tím, že obsahuje dihydrogencitrat sodný v množství 1,50 mg/tableta {1,0 %) a/nebo stearat hořečnatý v množství 1,125 mg/tableta (0,75 %) .
14. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 11 až 13,vyznačující se tím, že vodná disperze hydroxypropylmethylcelulosy obsahuje polyethylenglykolový plastifikační prostředek a/nebo vodná disperze ethylcelulosy obsahuje frakcionovaný plastifikační prostředek z kokosového oleje.

15. Perorální dávková forma s řízeným uvolňováním podle nároku 11 o následujícím složení:

Složka mg/tableta

Sloučenina X 0,005-0,1 pfb Methocel E4M CR 37,5 dihydrogencitrat sodný 1,50 dihydrát dibazického fosforečnanu vápenatého 52,5 Avicel PH101 19,5 Avicel PH102 37,76 stearat hořečnatý 1,125 čištěná voda q.s.

q.s. = v potřebném množství

Těsnící potahovací roztok: roztok prostředku Opadry Clear (YS-1-9025A) v čištěné vodě při koncentraci tuhých složek 10 % připravený rozpuštěním 100 g Opadry Clear v 900 g čištěné vody.

·· • · · *

9 · · · • 9 9 · • · · · ·· ··

Polymerní potah (hmotnostní přírůstek 4 až 5 %):

Složka hmotnostních % *>

Surelease Clear (E-7-19010)

Opadry Clear (YS-1-9025A) čištěná voda

Celkem

4,5 (25 % ve formě tuhých látek)

0,5

q.s.

100

q.s. = v potřebném množství

16. Dávková forma s řízeným uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje 0,04 hmotnostních % čisté volné báze [R- (Z) ] -a- (methoxyimino) -a- (1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)acetonitrilmonohydrochloridu (sloučenina X) a 98,5 až 99,5 hmotnostních % celkového množství monoglyceridů, diglyceridů a triglyceridů a monoesterů a diesterů polyethylenglykolu sestávajících z přípravku Gelucire 50/13 (Evropský lékopis) ,a Gelucire 50/02 (Francouzský lékopis) v poměru >0,02 Gelucire 50/13 (Evropský lékopis) ke Gelucire 50/02 (Francouzský lékopis) v tvrdé želatinové tobolce obsahující 0,10 mg/tobolka sloučeniny X (vztaženo na čistou volnou bázi), takže profil uvolňování z tobolky v l mM roztoku kyseliny chlorovodíkové je 20 až 60 % po 8 h.
17. Dávková forma podle nároku 16, vyznačující se tím, že profil uvolňování je 20 až 40 % nebo 30 až 60 % po 8 h.
18. Dávková forma podle nároku 16 nebo 17, vyznačující se tím, že obsahuje 97,41 % prostředku ·· ··*·

9 9 · · 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9

30 - ···· 999999

9 9 999999

9999 9 999 999 99 99

Gelucire 50/13 a 2,00 % prostředku Gelucire 50/02 nebo 94,41 % prostředku Gelucire 50/13 a 5,00 % prostředku Gelucire 50/02.
19. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 16 až 18,vyznačující se tím, že dále obsahuje propylenglykol.
20. Dávková forma podle nároku 19, vyznačující se tím, že obsahuje propylenglykol v množství 0,45 hmotnostních %.
21. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 16 až 20,vyznačující se tím, že dále obsahuje propylester kyseliny 3,4,5-trihydroxybenzoové.
22. Dávková forma podle nároku 21, vyznačující se tím, že obsahuje propylester kyseliny 3,4,5-trihydroxybenzoové v množství 0,10 hmotnostních %.
23. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 16 až 22,vyznačující se tím, že obsahuje 0,04 hmotnostních % (vztažených na čistou volnou bázi) sloučeniny

X.
24. Dávková forma podle nároku 16, vyznačující se t i m, že se volí z případů:

Složka hmotnostních % mg/tobolka Sloučenina X 0,04 pfb 0,10 pfb Gelucire 50/02 (Evropský lékopis) 94,41 236,00

BB ····

Gelucire 50/13

(Francouzský lékopis) 5,00 12,50 propylenglykol propylester kyseliny 3,4,5-trihydroxy- 0,45 1,13 benzoové 0,10 0,25 pfb = čistá volná báze

Složka hmotnostních % mg/tobolka Sloučenina X Gelucire 50/02 0,04 pfb 0,10 pfb (Evropský lékopis) Gelucire 50/13 97,41 243,52 (Francouzský lékopis) 2,00 5,00 propylenglykol propylester kyseliny 3,4,5-trihydroxy- 0,45 1,13 benzoové 0,10 0,25

pfb = čistá volná báze v tvrdé želatinové tobolce.
25. Způsob přípravy dávkové formy definovaný podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24,vyznačující se tím, že zahrnuje přimíšení přísad.
2 6. Způsob léčení a/nebo prevence demence včetně Alzheimerovy choroby u savců a/nebo způsob zvýšení zpracová• φ φφ φ* ·· φφ » · · φ φ φ φφφφ φ φφφφφφ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφ φφ φφ φφφφ ní amyloidního bílkovinného prekurzoru neamyloidogenní cestou u pacientů trpících Alzheimerovou chorobou nebo u pacientů s rizikem rozvoje Alzheimerovy choroby, vyznačující se tím, že se podává účinné množství dávkové formy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 tomu, kdo toto podávání potřebuje.

»
27. Použití dávkové formy podle kteréhokoliv z nároků

1 až 24 při výrobě léku pro léčení a/nebo prevenci demence včetně Alzheimerovy choroby u savců a/nebo pro zvýšení zpracování amyloidového prekurzorového proteinu neamyloidogenní cestou u pacientů, kteří trpí Alzheimerovou chorobou nebo u pacientů s rizikem rozvoje této choroby.
28. Farmaceutický přípravek pro použití při léčení a/nebo prevenci demence včetně Alzheimerovy choroby u savců a/nebo pro zvýšení zpracování amyloidního prekurzorového proteinu neamyloidogenní cestou u pacientů, kteří trpí Alzheimerovou chorobou nebo u pacientů s rizikem rozvoje této choroby, vyznačující se tím, že představuje dávkovou formu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24.