EP0758888A1

EP0758888A1 - Systeme matriciel pour administration transdermique d'ibuprofene et procede de preparation

Info

Publication number: EP0758888A1
Application number: EP95920133A
Authority: EP
Inventors: Antoine Sawaya; Marie-Christine Math
Original assignee: Laboratoires dHygiene et de Dietetique SA
Current assignee: Laboratoires dHygiene et de Dietetique SA
Priority date: 1994-05-11
Filing date: 1995-05-10
Publication date: 1997-02-26
Also published as: PL317156A1; FI964500A0; FI964500A; HUT75863A; CA2189970A1; WO1995031193A1; NO964743D0; FR2719770B1; JPH10500947A; NO964743L; HU9603108D0; CZ331496A3; FR2719770A1

Abstract

L'invention concerne un système matriciel transdermique auto-adhésif pour l'administration percutanée d'ibuprofène, ledit système matriciel, qui comporte un support et une matrice auto-adhésive, étant caractérisé en ce que ladite matrice comprend: (a) 55 à 75 parties en poids d'un copolymère d'acrylate adhésif ayant une température de transition vitreuse comprise entre -70 et -10 °C, (b) 5 à 15 parties en poids d'un copolymère d'acrylate cationique, présentant une température de transition vitreuse comprise entre 20 et 80 °C, (c) 5 à 15 parties en poids d'ibuprofène sous forme d'acide libre, et (d) 10 à 25 parties en poids de diéthylphtalate. Elle concerne également un procédé de préparation d'un tel système matriciel.

Description

Système matriciel pour administration transdermique d'ibuprofène et procédé de préparation

Domaine de l'invention

La présente invention a trait à un système matriciel trans¬ dermique, pour administration de l'ibuprofène, comprenant un support et une matrice auto-adhésive à base de copolymères d'acrylates, ladite matrice contenant de l'ibuprofène et du phtalate de diéthyle afin d'obtenir des formulations stables au cours du temps.

L'invention concerne également un procédé de préparation dudit système. Art antérieur

L'ibuprofène, qui a pour nomenclature systématique : acide α- méthyl-4-(2-méthylpropyl)benzène-acétique, et pour formule dévelop¬ pée :

est un composé non stéroïdien connu pour ses propriétés anti-inflamma¬ toires et antalgiques. Il est couramment employé sous forme de gel ou de crème dans le cadre de traitements de nature locale notamment contre les tendinites, en traumatologie sportive voire encore dans certains types d'arthroses. Il est en général utilisé sous la forme d'un mélange racémique qui consiste en 2 enantiomeres, l'acide S( + )-α- méthyl-4-(2-méthylpropyl)benzène-acétique appelé ici S( + )-ibuprofène et l'acide R(-)-α-méthyl-4-(2-méthylpropyl) benzène-acétique appelé ici R(-)- ibuprofène. Mais on peut aussi utiliser l'énantiomère S( + )-ibuprofène seul qui est connu comme étant l'ingrédient actif. Néanmoins à ce jour, il n'existe aucun système matriciel auto¬ adhésif pour l'administration transdermique d'ibuprofène qui ait été com¬ mercialisé, malgré les avantages qu'un tel système pourrait présenter. De nombreux systèmes transdermiques auto-adhésifs d'admi¬ nistration d'un principe actif dissous au sein d'une matrice à base de copolymères d'acrylates ont déjà été décrits.

Parmi ceux-ci, on connaît du brevet US-A-4 765 974 une préparation transdermique à base de copolymères d'acrylates inhibant la dégradation de la clonidine ou de ses sels.

On connaît aussi de nombreux documents de brevet qui décri¬ vent des systèmes matriciels à base de copolymères d'acrylates pour administration par voie percutanée d'un anti-inflammatoire non stéroï- dien, comme par exemple FR-A-2 493 144 relatif à l'indométhacine, EP-A-0 319 988 relatif au kétoprofène, J-A-57 091 913 relatif notam¬ ment à un ester de l'ibuprofène et EP-A-0 225 005 relatif notamment à un sel de l'ibuprofène.

On sait également que la réalisation d'une formulation à base d'ibuprofène par chauffage à des températures supérieures au point de fusion de l'ibuprofène (75-77°C pour le mélange racémique et 51 °C pour l'énantiomère S ( + Hbuprofène) peut entraîner une dégradation de ce dernier par oxydation, voire des réactions avec d'autres constituants de la formulation. Pour éviter ce problème, diverses solutions ont été proposées comme par exemple celles décrites dans les publications J-A-60 185 712, EP-A-0 279 519 et US-A-5 185 373.

Aucun des documents précités n'évoque les problèmes liés à la stabilité de l'ibuprofène sous forme libre au sein de matrices à base de copolymères d'acrylates ni la solution préconisée par la présente invention.

Enfin, bien que les dérivés d'acide phtalique soient couram¬ ment employés comme plastifiants des copolymères d'acrylates comme décrit par exemple dans EP-A-0 435 199 et EP-A-0 531 938, rien n'est indiqué sur leur rôle ou leur capacité à stabiliser un principe actif au sein d'une matrice acrylique et en particulier rien n'est dévoilé sur le rôle du phtalate de diéthyle comme stabilisant d'une formulation acrylique contenant de l'ibuprofène selon la présente invention. Buts de l'invention

Le nombre important de publications relatives à l'usage d'anti- inflammatoires non stéroïdiens sous formes de systèmes transdermiques témoigne de l'intérêt de tels dispositifs dans le cadre du traitement local, par exemple, des contusions, entorses, tendinites ou diverses douleurs inflammatoires telles certaines arthroses. Cependant les systèmes trans¬ dermiques préconisés dans ces publications sont déficients en ce sens que dans le cadre de l'ibuprofène, ils n'assurent pas la stabilité de l'ingrédient actif dans le temps et notamment lors du stockage.

Les systèmes transdermiques qui, comme les gels et les crèmes couramment utilisés aujourd'hui ont l'avantage d'agir unique¬ ment sur la partie à traiter et d'éviter les risques liés à l'usage de ces composés par voie orale, ne présentent pas les inconvénients desdits gels et crèmes. Ils ne requièrent pas une application répétée du produit plusieurs fois par jour. Il est inutile d'étaler la dose à appliquer sur la surface à traiter et on évite les problèmes d'altération des vêtements par la crème ou le gel. D'une manière générale, leur durée d'action peut être de plusieurs jours ; et, grâce à leur bonne adhésion, on peut même les utiliser sous l'eau et il n'y a pas perte ou diminution d'activité lors de la prise d'une douche ou lors de la baignade.

Dans le but de fabriquer un tel dispositif, le demandeur a donc tenté de réaliser un système matriciel auto-adhésif d'administration par voie transdermique d'ibuprofène sous forme d'acide libre dissous au sein d'une matrice à base de copolymères d'acrylates. Il a alors été constaté une instabilité et une dégradation chimique de l'ibuprofène au sein de ces matrices au cours du temps.

Ceci est sans doute dû à des réactions de décomposition (notamment par oxydation) de l'ibuprofène, ainsi qu'à des réactions avec d'autres composés présents au sein de la matrice (solvants, monomères, polymères ayant des chaînes courtes etc.). Or pour la commercialisa¬ tion et l'homologation d'un dispositif tel qu'un système transdermique, une dégradation trop importante au cours du temps du principe actif est inacceptable.

De plus, si la perte en principe actif devient trop importante, cela entraîne une perte de l'activité attendue du dispositif, la quantité d'ibuprofène disponible devenant plus faible. C'est un des buts de la présente invention que de remédier à ce phénomène ou de le ramener dans des proportions admissibles afin d'obtenir un produit stable ou essentiellement stable au cours du temps.

Selon un second aspect de l'invention on se propose de fournir un procédé pour la préparation d'un tel système matriciel transdermique. Objet de l'invention

Les buts précités sont atteints grâce à une nouvelle solution technique selon laquelle on ajoute au système matriciel qui contient des copolymères à base d'acrylates ou de methacrylates et l'ibuprofène sous forme d'acide libre, un composé qui permet d'obtenir des formules stables. Le composé préconisé selon l'invention est le phtalate de diéthyle.

Selon l'invention, on préconise en premier lieu, en tant que produit industriel nouveau, un système matriciel transdermique auto¬ adhésif pour l'administration percutanée de l'ibuprofène, ledit système matriciel, qui comporte un support et une matrice auto-adhésive, étant caractérisé en ce que ladite matrice comprend :

(a) 55 à 75 parties en poids d'un copolymère d'acrylate adhésif ayant une température de transition vitreuse comprise entre -70 et

-10°C,

(b) 5 à 15 parties en poids d'un copolymère d'acrylate cationique, pré¬ sentant une température de transition vitreuse comprise entre 20 et 80° C, (c) 5 à 15 parties en poids d'ibuprofène sous forme d'acide libre, et (d) 10 à 25 parties en poids de phtalate de diéthyle.

En second lieu, on préconise un procédé pour la préparation dudit système matriciel transdermique, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : (α) solubiliser sous agitation dans un solvant organique le copolymère d'acrylate cationique, qui présente une température de transition vitreuse comprise entre 20 et 80°C , l'ibuprofène et le phtalate de diéthyle, et homogénéiser le mélange résultant ;

(β) incorporer dans le mélange homogène ainsi obtenu le copolymère d'acrylate adhésif, qui a une température de transition vitreuse comprise entre -70 et -10°C, sous forme de solution dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques, puis homogénéiser le mélange résultant et laisser dégazer ; (γ) déposer le mélange homogène ainsi obtenu sur un support tempo- raire antiadhérent de façon à obtenir un revêtement sur ledit support de 50 à 300g/m² ; (δ) sécher le revêtement ainsi obtenu pour évaporer les solvants et si nécessaire réaliser la réticulation du copolymère d'acrylate adhésif par chauffage progressif à une température comprise entre 40 et 130°C ; et,

(ε) transférer ledit revêtement sur un support définitif. Dessins

Dans les dessins annexés, les figures 1 et 2 représentent la quantité (Q, exprimée en pourcentage) d'ibuprofène, présente dans le système transdermique, en fonction du temps (t, exprimé en mois). Plus précisément, dans ces dessins la figure 1 permet de comparer les courbes 1 (produit Ex 1 ) et A (produit CP 2) relatives à la quantité d'ibuprofène que l'on retrouve dans le système matriciel testé quand on maintient ledit système transdermique à la température de 23°C ; la figure 2 permet de comparer les courbes 1 (produit Ex 1 ), A (pro¬ duit CP 2) et B (produit CP 5) relatives à la quantité d'ibuprofène que l'on retrouve dans le système matriciel testé quand on main¬ tient ledit système transdermique à la température de 40°C. Description détaillée de l'invention

Par ibuprofène on entend ici exclusivement l'acide α-méthyl-4-

(2-méthylpropyl)benzène acétique de formule I ci-dessus, où la fonction acide est sous forme libre, utilisé sous forme d'un mélange racémique des 2 enantiomeres R(-)-ibuprofène, S( + )-ibuprofène ou sous forme de l'énantiomère S( + )-ibuprofène seul.

De façon avantageuse, le système matriciel selon l'invention, qui comporte un support et une matrice auto-adhésive, sera tel que pour 100 parties en poids total de ladite matrice on ait : (a) 55 à 75 parties en poids d'un copolymère d'acrylate adhésif ayant une température de transition vitreuse comprise entre -70 et -10°C,

(b) 15 à 5 parties en poids d'un copolymère d'acrylate cationique, pré- sentant une température de transition vitreuse comprise entre 20 et

80° C,

(c) 15 à 5 parties en poids d'ibuprofène sous forme d'acide libre, et

(d) 25 à 10 parties en poids de phtalate de diéthyle.

Selon l'invention on utilisera dans la matrice une quantité d'ibuprofène comprise dans des proportions de 5 à 15 parties en poids. De préférence, on utilisera une quantité d'ibuprofène de l'ordre de 10 parties en poids pour 100 parties en poids total de la matrice.

Suite à de multiples essais de formulations de l'ibuprofène au sein de matrices à base de copolymères d'acrylates, il a été trouvé de façon surprenante que l'ajout de phtalate de diéthyle permet d'obtenir des systèmes dont la stabilité est acceptable.

Ce résultat indispensable à l'homologation et à la commercia¬ lisation du produit est obtenu par l'ajout de 10 à 25 parties en poids de phtalate de diéthyle et, de préférence, 15 à 20 parties en poids pour 100 parties en poids total de la matrice. Ces proportions, qui sont suffisantes pour résoudre le problème de stabilité, permettent en plus de conserver au dispositif ses propriétés d'adhésion et de cohésion.

De même, grâce à ses propriétés plastifiantes, le phtalate de diéthyle favorise la libération de l'ibuprofène par son action au niveau du réseau macromoléculaire de la matrice.

Enfin, ce dérivé de l'acide phtalique permet aussi de minimiser les problèmes de douleur ou d'irritation cutanée lors de l'enlèvement du système transdermique contenant des adhésifs tels que les copolymères d'acrylates. Ceci est un avantage non négligeable dans le cas d'un traitement qui nécessite la pose successive de plusieurs dispositifs sur une partie à traiter déjà douloureuse.

Outre son rôle primordial dans la réalisation d'un dispositif stable, contenant l'ibuprofène, l'utilisation du phtalate de diéthyle permet d'obtenir un produit final qui sera mieux toléré par le patient. Par copolymère d'acrylate adhésif ayant une température de transition vitreuse (Tg) comprise entre -70 et -10°C, on entend ici des résines synthétiques d'acrylates adhésives, autoréticulables ou non.

Ces résines, bien connues de l'homme de l'art, sont des copo- lymères formés à partir d'au moins deux des monomères choisis parmi l'ensemble constitué par :

(1 a) les esters d'hydroxyalkyle des acides acrylique ou méthacrylique dans lequel le groupe alkyle comprend 2 à 4 atomes de carbone, notamment l'acrylate de 2-hydroxyéthyle, le méthacrylate de 2- hydroxyéthyle, l'acrylate de 2-hydroxypropyle et le méthacrylate de

2-hydroxypropyle ; (2a) les esters alkylés des acides acrylique ou méthacrylique dans les¬ quels le groupe alkyle de l'ester comprend 4 à 18 atomes de car¬ bone, notamment l'acrylate ou le méthacrylate de n-butyle, l'acry- late ou le méthacrylate d'isopropyle, le méthacrylate de n-hexyle, et l'acrylate de 2-éthylhexyle ; (3a) les acides mono-ou dicarboxyliques α,β-insaturés, leurs anhydrides et leurs esters d'alkyle ou d'alkényle où le groupe alkyle contient de 1 à 3 atomes de carbone et le groupe alkényle de 2 à 5 atomes de carbone, notamment l'acide acrylique, l'acide itaconique, l'acide maléique, l'anhydride maléique, le méthacrylate d'alkyle et les esters diéthylés de l'acide fumarique ou maléique ; (4a) les monomères vinyliques, notamment l'acétate de vinyle, l'acrylo- nitrile, le propionate de vinyle, la vinylpyrrolidone ou le styrène ; (5a) les monomères contenant un groupe fonctionnel choisi parmi les groupes amido, amino et époxy, comme par exemple l'acrylamide, le N-butylacrylamide, les dérivés alkylaminoalkyle et aminoalkyle d'acide acrylique ou méthacrylique, notamment l'acrylate d'amino- éthyle, le méthacrylate d'aminoéthyle et le méthacrylate de 2-(dimé- thylamino)éthyle, le méthacrylate de glycidyle et l'acrylate de glycidyle ; (6a) les esters d'alkoxyalkyle des acides acrylique ou méthacrylique comme par exemple les acrylates ou methacrylates de méthoxy- éthyle, les acrylates ou methacrylates de butoxyéthyle, les acry- lates ou methacrylates de méthoxypolypropylèneglycol et les acrylates ou methacrylates de méthoxypolyéthylèneglycol. (7a) le diméthacrylate d'hexaméthylèneglycol.

De préférence on utilisera, en ce qui concerne - le point (1 a) ci-dessus, l'acrylate de 2-hydroxyéthyle,

- le point (2a) ci-dessus, l'acrylate de n-butyle et/ou l'acrylate de 2-éthylhexyle,

- le point (3a) ci-dessus, l'acide acrylique et/ou le métha¬ crylate d'allyle, - le point (4a) ci-dessus, l'acétate de vinyle, et/ou la N-vinyl-

2-pyrrolidone,

- le point (5a) ci-dessus, l'acrylamide, le méthacrylate de 2- (diméthylamino)éthyle, et/ou le méthacrylate de glycidyle, et

- le point (6a) ci-dessus, l'acrylate de 2-méthoxyéthyle. Les pourcentages ou proportions respectifs de ces différents monomères sont ajustés de façon à obtenir un copolymère ayant la tem¬ pérature de transition vitreuse souhaitée, c'est-à-dire comprise entre -70 et -10°C.

Ces copolymères pouvant être autoréticulables, ils contiennent aussi éventuellement un agent de reticulation choisi parmi ceux généralement utilisés par l'homme de l'art, comme par exemple des peroxydes organiques, des polyisocyanates, des chélates de métaux, tels que le titane ou l'aluminium ou des acétylacétonates métalliques, notamment de zinc, magnésium, aluminium, etc.. De façon générale ces copolymères d'acrylates adhésifs se présentent sous forme de solutions dans un système solvant (constitué d'un seul solvant organique ou mieux d'un mélange de plusieurs solvants organiques) et ayant une teneur de 25 à 55% p/v en copoly¬ mères comme par exemple les produits commercialisés par les sociétés NATIONAL STARCH, AVERY DENNISON, UCB S.A. SEKISUI CHEMICAL CO, respectivement sous les dénominations DUROTAK®, POLITEX®, SOLUCRYL®, et TSR®.

Parmi les copolymères adhésifs non autoréticulables on peut citer les solutions de copolymères d'acrylates SOLUCRYL® 1 10, SOLUCRYL®SB 1 147, POLITEX® 200, TSR® et DUROTAK® 280-2287. Parmi les copolymères adhésifs autoréticulables on peut citer les solutions de copolymères d'acrylates SOLUCRYL® LRA 1 144, DUROTAK® 280-251 6, DUROTAK® 380-2819 et DUROTAK® 380- 2954. Avantageusement on préférera par exemple la solution à 40 % p/v de copolymère acrylate de 2-éthylhexyle/acétate de vinyle/acide acrylique et de chélate ester de titane dans un mélange acétate d'éthyle/éthanol/heptane/méthanol, qui est commercialisée sous les dénominations de DUROTAK® 280-251 6, qui présente une température de transition vitreuse de l'ordre de -47°C et de DUROTAK® 380-2819 qui présente une température de transition vitreuse de l'ordre de -53°C. Dans le cadre de la présente invention, on utilisera de façon encore plus avantageuse la solution à environ 47,7% p/v de copolymère constitué d'acrylate de 2-éthylhexyle/acétate de vinyle/acrylate de butyle/acide acrylique et d 'acétylacétonate d'aluminium (comme agent de reticula¬ tion), dans un mélange acétate d'éthyle/heptane/isopropanol/toluène/- acétylacétone, qui a une température de transition vitreuse de -60°C et qui est commercialisée sous la dénomination DUROTAK® 380-1054.

Par copolymère d'acrylate cationique présentant une tempéra- ture de transition vitreuse (Tg) comprise entre 20 et 80°C on entend ici un copolymère d'acrylate ou de méthacrylate contenant un groupe fonc¬ tionnel cationique, qui permet d'obtenir un mélange homogène quand on l'associe avec un ou plusieurs copolymères d'acrylates adhésifs et autoréticulables ou non, sus-visés. Ce copolymère cationique, bien connu de l'homme de l'art, est un copolymère obtenu à partir d'un mélange de monomères choisis parmi

(1 b) les esters alkylés des acides acrylique ou méthacrylique dans les¬ quels le groupe alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone, d'une part, et

(2b) un acrylate ou un méthacrylate contenant comme groupe cationi¬ que un groupe choisi parmi les dialkylaminoalkyle et trialkylam- monioalkyle où chaque groupe alkyle comprend de 1 à 4 atomes de carbone, d'autre part. De façon pratique, en ce qui concerne l'obtention des copoly¬ mères cationiques ayant une température de transition vitreuse comprise entre 20 et 80°C, on aura toujours au moins un monomère du point (1 b) ci-dessus, et au moins un monomère du point (2b) ci-dessus. De préférence on utilisera, en ce qui concerne

- le point (1 b) ci-dessus, le méthacrylate de butyle, d'éthyle et/ou de méthyle ; et,

- le point (2b) ci-dessus, le méthacrylate de 2-(diméthyl- amino)éthyle et/ou le méthacrylate de chlorure de 2- (triméthylammonium)éthyle.

Les pourcentages et proportions respectifs des différents monomères sont choisis de façon à obtenir un copolymère ayant la tem¬ pérature de transition vitreuse souhaitée, c'est-à-dire comprise entre 20 et 80°C. Avantageusement on utilisera ici les copolymères d'acrylate cationiques commercialisés sous la dénomination EUDRAGIT® par la société ROHM PHARMA. Parmi ceux-ci, on préférera les copolymères de méthacrylate de méthyle/acrylate d'éthyle/méthacrylate de chlorure de 2-(triméthylammonium)éthyle, commercialisés sous les dénominations EUDRAGIT® RL100 et EUDRAGIT® RS100 et plus particulièrement le copolymère de méthacrylate de butyle/méthacrylate de (2-diméthylami- no)éthyle/méthacrylate de méthyle commercialisé sous la dénomination EUDRAGIT® E100 dont la température de transition vitreuse est de 50°C. L'association des deux copolymères d'acrylates (a) et (b), pré¬ sentant des Tg différentes, assure ou contribue à la cohésion du dispo¬ sitif matriciel à base d'adhésifs. Si nécessaire la cohésion de la matrice peut être encore améliorée par introduction dans la masse de la matrice d'une couche tissée ou non tissée. D'une manière générale selon l'invention une telle couche de renforcement n'est pas nécessaire.

Ainsi, malgré l'ajout d'un composé aux propriétés plastifiantes connues, tel qu'un ester particulier de l'acide phtalique, à savoir le phta¬ late de diéthyle, indispensable pour l'obtention d'un produit stable on conserve des propriétés mécaniques qui permettent donc de toujours présenter les avantages précédemment énumérés vis-à-vis des crèmes et des gels.

La matrice selon l'invention ne comporte (essentiellement) que les composés (a), (b), (c) et (d) précités, y compris l'agent de reticulation incorporé ou associé au copolymère adhésif (a) si ce dernier est autoréticulable.

Le support recevant la matrice pourra être tout support géné¬ ralement utilisé dans les systèmes transdermiques, d'épaisseur variable et imperméable aux constituants de la matrice. On préférera par exemple un support sous forme d'un film en polyéthylène, polyester, copolymère d'éthylène/acétate de vinyle ou d'un film alvéolaire telle qu'une feuille de mousse.

De façon pratique, la matrice pourra être recouverte d'une pro¬ tection pelable avant utilisation du dispositif, ledit dispositif pouvant être lui-même emballé dans une protection étanche comme par exemple les complexes polyéthylène-aluminium.

Les systèmes transdermiques selon l'invention sont réalisés suivant la technique d'enduction en phase solvant couramment employée par l'homme de l'art. Dans le cadre d'une production industrielle on enduit de gran¬ des surfaces qui sont ensuite découpées pour donner des dispositifs de surfaces et de formes adaptées à la zone à traiter et en fonction de la quantité d'ibuprofène présente par unité de surface, à la dose choisie de principe actif à administrer pendant un temps déterminé. Pour la préparation d'un système matriciel auto-adhésif selon l'invention on préconise un procédé qui comprend les étapes consistant à :

(1 °) introduire dans un mélangeur, à température ambiante, le copoly¬ mère d'acrylate cationique présentant une température de transition vitreuse comprise entre 20 et 80°C et un solvant de ce copoly¬ mère, notamment l'acétone, l'ibuprofène et le phtalate de diéthyle, et agiter jusqu'à complète solubilisation dudit copolymère cationique et homogénéisation du mélange résultant ; (2°) verser sous agitation, dans le mélange homogène ainsi obtenu, le copolymère d'acrylate adhésif et autoréticulable qui a une tempéra- ture de transition vitreuse comprise entre -70 et -10°C, et agiter l'ensemble jusqu'à obtention d'un mélange homogène ; (3°) stopper l'agitation et laisser dégazer le mélange résultant jusqu'à disparition totale des bulles ; (4°) déposer par enduction le mélange obtenu à l'étape (3) à tempé¬ rature ambiante, sur un support temporaire non-adhérent, notam¬ ment un film de polyester siliconé, pour obtenir un dépôt de 50 à 300 g/m² ; (5°) chauffer à une température augmentant progressivement en fonc- tion des points d'ébullition du ou des solvants présents devant être évaporés, comprise entre 40 et 130°C, et de préférence comprise entre 40 et 80°C, pour éliminer le ou les solvants et obtenir la reticulation du copolymère d'acrylate adhésif si nécessaire ; et, (6°) transférer la matrice sèche résultante sur le support final choisi. Les systèmes transdermiques selon l'invention sont en particu¬ lier utiles pour le traitement des tendinites, en traumatologie sportive (entorses, contusions, etc.), de certaines arthroses telles que celles des petites articulations, des douleurs dorsales ou tout autre traitement anti¬ inflammatoire utilisant la voie percutanée susceptible de requérir l'usage de l'ibuprofène.

Meilleur mode de mise en oeuvre

Le meilleur mode de mise en oeuvre de l'invention consiste à faire appel à un système matriciel transdermique dont la matrice contient, pour un total de 100 parties en poids : (a) 60 parties en poids d'un copolymère d'acrylate adhésif et autoréti¬ culable, sous forme d'une solution à environ 47,7 % p/v de copo¬ lymère acrylate de 2-éthylhexyle/acétate de vinyle/acrylate de butyle/acide acrylique et, en tant qu'agent de reticulation, d'acétyl- acétonate d'aluminium, ledit copolymère adhésif ayant une température de transition vitreuse de -60°C,

(b) 10 parties en poids d'un copolymère d'acrylate cationique, ayant une température de transition vitreuse de + 50°C et formé à partir de méthacrylate de butyle/méthacrylate de (2-diméthylamino)- éthyle/méthacrylate de méthyle, c) 10 parties en poids d'ibuprofène sous forme d'acide libre et sous forme de mélange racémique, et d) 20 parties en poids de phtalate de diéthyle.

D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre d'exemples de réalisation et d'essais comparatifs.

Bien entendu l'ensemble de ces éléments n'est nullement limitatif mais est donné à titre d'illustration. Exemple 1 On introduit dans un mélangeur 1761 g d'acétone et 300 g d'EUDRAGIT®100 (copolymère cationique, constitué de méthacrylate de diméthylaminoéthyle et d'ester neutre d'acide méthacrylique, commer¬ cialisé par la société ROHM PHARMA et ayant une température de transition vitreuse de 50°C) et on agite à température ambiante pendant au moins 40 minutes. On introduit alors, toujours sous agitation, 300 g d'ibuprofène et 600 g de phtalate de diéthyle jusqu'à l'obtention d'un mélange homogène.

En agitant à une vitesse plus réduite, on verse ensuite 3773,6 g de DUROTAK® 380-1054 (solution formée d'un mélange d'acétate d'éthyle/heptane/isopropanol/toluène/pentanedione et de 47,7 % p/v de copolymère d'acrylate autoréticulable constitué d'acrylate de 2-éthyl- hexyle/acétate de vinyle/acrylate de butyle/acide acrylique et d'acétyl- acétonate d'aluminium, en tant qu'agent réticulant dont la température de transition vitreuse est de -60°C) commercialisé par la société NATIONAL STARCH CHEMICAL B.V,. On maintient l'agitation jusqu'à obtention d'un mélange homogène. Puis on laisse dégazer ledit mélange pendant environ 30 minutes.

On enduit le mélange ainsi obtenu sur un support polyester siliconé à raison de (100±10)g/nr.2. On sèche à une température aug- mentant progressivement de 40 à 80°C afin d'évaporer les solvants et permettre ainsi la reticulation de l'adhésif acrylique. On transfère ensuite la matrice ainsi obtenue sur un support en polyéthylène/éthylène/acétate de vinyle. On découpe les produits à la dimension désirée et on les conditionne dans des sachets thermosoudables. Exemple 2

On procède de façon analogue à l'exemple 1 avec

- 1761 g d'acétone, - 330 g d'EUDRAGIT® 100,

- 300 g d'ibuprofène,

- 540 g de phtalate de diéthyle, et

- 3836,5 g de DUROTAK®380-1054.

L'enduction est réalisée à raison de (100±10)g/m2 et on transfère la matrice obtenue sur un support en polyéthylène. Exemple 3

On procède de façon analogue à l'exemple 1 en transférant la matrice obtenue sur un support en polyéthylène. Exemple comparatif CP 1 On introduit dans un mélangeur 2389,9 g de solution à

47,7 % p/v d'adhésif acrylique DUROTAK®380-1054 puis 60 g d'ibu¬ profène. On agite le mélange à température ambiante jusqu'à dissolution complète du principe actif. On arrête ensuite l'agitation et on laisse dégazer le mélange pendant environ 30 minutes. On enduit ledit mélange sur un support en polyester siliconé à raison de (100+10)g/ιτ)2. On sèche à une température croissante de 40 à 80°C afin d'évaporer les solvants et de permettre la reticulation de l'adhésif acrylique.

On transfère la matrice ainsi obtenue sur un support en poly¬ éthylène. On découpe les produits aux dimensions souhaitées et on les conditionne dans des sachets thermosoudables. Exemple comparatif CP 2

On procède de façon analogue à l'exemple CP 1 avec 120 g d'ibuprofène et 2264, 1 g de solution à 47,7 % p/v de DUROTAK®380- 1054. Exemple comparatif CP 3

On introduit, dans un mélangeur 704,4 g d'acétone puis 132 g d'EUDRAGIT® 100 et l'on agite pendant au moins 40 minutes. On intro¬ duit toujours sous agitation, 120 g d'ibuprofène et 216 g de MOD® (myristate de 2-octyldodécyle commercialisé par la société dite GATTEFOSSE) jusqu'à l'obtention d'un mélange homogène. On verse ensuite, en agitant à vitesse plus réduite, 1 534,6 g de solution à 47,7 % p/v d'adhésif acrylique DUROTAK®380-1054 et on maintient l'agitation jusqu'à complète homogénéisation du mélange. On laisse dégazer au repos pendant environ 30 minutes. On enduit le mélange obtenu sur un support polyester siliconé à raison de ( 100±10)g/nr)2. On sèche à une température augmentant progressivement de 40 à 80°C afin d'évaporer les solvants et permettre la reticulation de l'adhésif acrylique. On trans¬ fère la matrice ainsi obtenue sur un support en polyéthylène. On découpe les produits à la dimension souhaitée et les conditionne dans des sachets thermosoudables. Exemple comparatif CP 4

On procède de façon identique à l'exemple CP 3 mais en remplaçant le MOD® par une même quantité de LAUROGLYCOL® (mélange de mono- et diester de propylèneglycol et d'acide laurique commercialisé par la société GATTEFOSSE). Exemple comparatif CP 5

On procède de façon identique à l'exemple CP 3 mais en rem¬ plaçant le MOD® par une même quantité d'un mélange 50/50 (p/p) de LAUROGLYCOL® et d'alcool laurique, soit 108 g de LAUROGLYCOL® et 108 g d'alcool laurique. Exemple comparatif CP 6

On procède de façon identique à l'exemple CP 3 mais dans ce cas on utilise :

- 704,4 g d'acétone, - 132 g d'EUDRAGIT® 100,

- 1 20 g d'ibuprofène,

- 60 g de LAUROGLYCOL®,

- 60 g d'alcool laurique, et

- 1735,8 g de DUROTAK®380-1054. Essais de stabilité

Pour évaluer la stabilité de l'ibuprofène dans les systèmes transdermiques selon l'invention on a réalisé un suivi des systèmes matriciels au cours du temps à la température de 23°C et à la tem¬ pérature de 40°C. On a ainsi effectué des mesures de la quantité d'ibu- profène présente dans les dispositifs après fabrication puis au bout de 1 , 2, 3, 4, 6, et 9 mois.

Après extraction à l'acétylacétone, la quantité d'ibuprofène récupérée est déterminée par chromatographie liquide haute performance (HPLC). On détermine (i) la quantité trouvée d'ibuprofène, exprimée en pourcentage, et (ii) le pourcentage de perte par rapport à la quantité initiale d'ibuprofène après fabrication.

L'ensemble des résultats obtenus est rassemblé dans les tableaux I (mesures effectuées à 23 °C) et II (mesures effectuées à 40°C) .

L'analyse du tableau II montre que pour presque toutes les formulations ne contenant pas de phtalate de diéthyle, on a dès le pre¬ mier mois une perte de l'ordre de 5 % en ibuprofène. Ce phénomène se poursuit ou s'accélère au cours du temps pour atteindre 13 à 28 % de perte au bout de 9 mois.

Ceci est particulièrement marqué avec les formulations à base d'ibuprofène en association avec les copolymères d'acrylates comme le montre les exemples comparatifs CP 1 et CP 2 qui contiennent 5 à 10 % d'ibuprofène. Dans ce cas on a une perte représentant plus du quart de la quantité initiale d'ibuprofène. Ces résultats montrent que l'ibuprofène est instable dans les systèmes acryliques considérés.

De plus, les exemples comparatifs CP 3 à CP 6, qui contien¬ nent respectivement le myristate de 2-octyldodécyle, le LAUROGLYCOL ® ou des mélanges à 18 % et 10 % de LAUROGLYCOL® et d'alcool lau- rique, associés à un mélange de 2 copolymères d'acrylates ayant des températures de transition vitreuse différentes, donnent tous, à 40°C, dès le sixième mois plus de 8 % de perte en ibuprofène, et au neuvième mois entre environ 13 % (i.e. 13,5 % pour CP 3) et 28 % (i.e. 22,5 % pour CP 5) de perte en ibuprofène. De façon surprenante, seules les formulations contenant le phtalate de diéthyle donnent des systèmes stables ou acceptables. Ainsi, le système de l'exemple 2 qui contient 18 % de phtalate de diéthyle présente à 6 et 9 mois et à 40° C une perte acceptable. A 9 mois on retrouve encore 9,21 % d'ibuprofène présent (par rapport à la teneur de 9,79 % initiale), soit seulement 5,9 % de perte. Les formulations des exemples 1 et 3, qui contiennent 20 % de phtalate de diéthyle, présentent à 6 mois et à 40°C 0,41 % et respectivement 2,45 % de perte en ibuprofène.

Bien que les produits utilisés dans les exemples CP 3 à CP 6 présentent, de par leur caractère gras, des propriétés, en particulier plas¬ tifiantes, semblables à celles du phtalate de diéthyle, aucun ne donne un système dont la stabilité est acceptable.

Des résultats comparables sont fournis dans le tableau I où les systèmes ont été conservés à la température de 23°C. Ainsi, pour l'exemple CP 2, la perte au bout de 6 mois est déjà de 10 % et toutes les autres formulations des exemples comparatifs à l'exception de l'exemple CP5, présentent au bout de 9 mois une perte supérieure à 5 %.

En revanche, dans les systèmes à base de phtalate de diéthyle selon l'invention les pertes sont toujours inférieures à 3 % au bout de 6 et 9 mois. Pour l'exemple 1 comme pour l'exemple 3 on ne constate aucune perte en ibuprofène à 9 mois.

On estime qu'un produit acceptable au point de vue de la sta¬ bilité doit présenter un taux de perte en ibuprofène inférieur à 5 % à 23°C et inférieur à 10 % à 40°C. On constate que seuls les systèmes selon l'invention contenant le phtalate de diéthyle permettent d'obtenir la stabilité recherchée.

Ceci est aussi parfaitement illustré par la figure 1 , qui montre l'évolution de la concentration en ibuprofène au cours du temps, à 23°C, pour l'exemple 1 et l'exemple comparatif CP 2 (sans phtalate de diéthyle), d'une part, et par la figure 2, qui montre cette évolution au cours du temps à 40° C pour l'exemple 1 , et les exemples comparatifs CP 2 et CP 5 (à base d'un mélange LAUROGLYCOL®/alcool laurique), d'autre part. On comprend ainsi clairement l'avantage des dispositifs selon l'invention pour l'obtention d'un système matriciel adhésif transdermique d'administration percutanée d'ibuprofène.

Pour ces dispositifs stables selon l'invention on a étudié les cinétiques de perméation ex-vivo sur peau abdominale de souris "nude" mâles selon le protocole suivant. La mesure est effectuée sur un dispositif transdermique d'une surface de 2,54 cm² déposé sur un disque de 3, 14 cm² de peau abdo¬ minale de souris "nude" dans une cellule statique en verre thermostatée à 37°C et ayant un compartiment récepteur de 31 ml contenant comme phase réceptrice un tampon phosphate à pH 7,4.

La quantité totale d'ibuprofène libérée en fin de cinétique, divisée par la surface du dispositif et par le temps de diffusion permet d'obtenir un flux moyen de principe actif exprimé en μg/cm /h.

On a ainsi obtenu les résultats suivants : Exemple 1 : flux moyen : 10,0±1 ,1 μg/cm²/h Exemple 2 ^: flux moyen : 9,7±1 ,2 μg/cm²/h Exemple 3 : flux moyen : 13,3±2,5 μg/cm²/h

TABLEAU I

Evolution de la stabilité de l'ibuprofène à 23°C au cours du temps. Notes

T_n Mesure au mois n

Ligne A teneur en ibuprofène (en % en poids) dans la matrice

Ligne B perte en ibuprofène (en % en poids) par rapport à la quantité initiale

TABLEAU II

Evolution de la stabilité de l'ibuprofène à 40°C au cours du temps. Notes

T_n Mesure au mois n

Ligne A teneur en ibuprofène (en % en poids) dans la matrice Ligne B perte en ibuprofène (en % en poids) par rapport à la quantité initiale

Claims

REVENDICATIONS

1. Système matriciel transdermique auto-adhésif pour l'adminis¬ tration percutanée d'ibuprofène, ledit système matriciel, qui comporte un support et une matrice auto-adhésive, étant caractérisé en ce que ladite matrice comprend : (a) 55 à 75 parties en poids d'un copolymère d'acrylate adhésif ayant une température de transition vitreuse comprise entre -70 et -10°C,

(b) 5 à 15 parties en poids d'un copolymère d'acrylate cationique, présentant une température de transition vitreuse comprise entre 20 et 80°C, (c) 5 à 15 parties en poids d'ibuprofène sous forme d'acide libre, et (d) 10 à 25 parties en poids de diéthylphtalate.

2. Système matriciel selon la revendication 1 , caractérisé en ce que pour 100 parties en poids total de matrice on a :

De façon avantageuse, le système matriciel selon l'invention, qui comporte un support et une matrice auto-adhésive, sera tel que pour 100 parties en poids total de ladite matrice on ait :

(a) 55 à 75 parties en poids d'un copolymère d'acrylate adhésif ayant une température de transition vitreuse comprise entre -70 et -10°C, (b) 15 à 5 parties en poids d'un copolymère d'acrylate cationique, pré¬ sentant une température de transition vitreuse comprise entre 20 et 80° C,

(c) 15 à 5 parties en poids d'ibuprofène sous forme d'acide libre, et

(d) 25 à 10 parties en poids de phtalate de diéthyle.

3. Système matriciel selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le copolymère d'acrylate adhésif (a) est un copolymère formé à partir d'au moins deux des monomères choisis parmi l'ensemble constitué par : (1 a) les esters d'hydroxyalkyle des acides acrylique ou méthacrylique dans lequel le groupe alkyle comprend 2 à 4 atomes de carbone ; (2a) les esters alkylés des acides acrylique ou méthacrylique dans les¬ quels le groupe alkyle de l'ester comprend 4 à 18 atomes de car¬ bone ;

(3a) les acides mono-ou dicarboxyliques α,β-insaturés, leurs anhydrides et leurs esters d'alkyle ou d'alkényle où le groupe alkyle contient de

1 à 3 atomes de carbone et le groupe alkényle de 2 à 5 atomes de carbone ;

(4a) les monomères vinyliques ;

(5a) les monomères contenant un groupe fonctionnel choisi parmi les groupes amido, amino ou époxy ;

(6a) les esters d'alkoxyalkyle des acides acryliques ou méthacrylique ; et,

(7a) le diméthacrylate d'hexaméthylèneglycol.

4. Système matriciel selon l'une quelconque des revendications 1 , 2 ou 3, caractérisé en ce que le copolymère d'acrylate adhésif (a) est autoréticulable et contient un agent de reticulation choisi parmi les chélates métalliques, les acétylacétonates métalliques, les peroxydes organiques ou les polyisocyanantes.

5. Système matriciel selon la revendication 4, caractérisé en ce que le copolymère d'acrylate adhésif et autoréticulable (a) est un copolymère acrylate de 2-éthylhexyle/acétate de vinyle/acrylate de butyle/acide acrylique, qui contient de l'acétylacétonate d'aluminium comme agent de reticulation et a une température de transition vitreuse de -60° C.

6. Système matriciel selon le revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le copolymère d'acrylate cationique (b) est un copolymère obtenu à partir d'un mélange de monomères choisis parmi : (1 b) les esters alkylés des acides acrylique ou méthacrylique dans les¬ quels le groupe alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone, d'une part, et

(2b) un acrylate ou un méthacrylate contenant comme groupe catio¬ nique un groupe choisi parmi les dialkylaminoalkyle et trialkylam- monioalkyle où chaque groupe alkyle comprend de 1 à 4 atomes de carbone, d'autre part.

7. Système matriciel selon la revendication 6, caractérisé en ce que le copolymère d'acrylate cationique est un copolymère méthacrylate de butyl/méthacrylate de 2-(diméthylamino)éthyle/méthacrylate de méthyle qui présente une température de transition vitreuse de 50° C.

8. Système matriciel selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'ibuprofène sous forme d'acide libre présent dans la matrice est le mélange racémique des deux enantiomeres le S( + ) ibuprofène et le R(-) ibuprofène.

9. Système matriciel selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que l'ibuprofène sous forme d'acide libre présent dans la matrice est l'énantiomère S( + )-ibuprofène.

10. Système matriciel selon la revendication 1 , caractérisé en ce que la matrice comprend pour un total de 100 parties en poids :

(a) 60 parties en poids d'un copolymère d'acrylate adhésif et autoréti- culable, sous forme d'une solution à environ 47,7 % p/v de copo¬ lymère acrylate de 2-éthylhexyle/acétate de vinyle/acrylate de butyle/acide acrylique et, en tant qu'agent de reticulation, d'acétyl- acétonate d'aluminium, ledit copolymère adhésif ayant une température de transition vitreuse de -60°C, (b) 10 parties en poids d'un copolymère d'acrylate cationique, ayant une température de transition vitreuse de + 50°C et formé à partir de méthacrylate de butyle/méthacrylate de (2-diméthylamino)- éthyle/méthacrylate de méthyle, c) 10 parties en poids d'ibuprofène sous forme d'acide libre, ledit ibuprofène étant le mélange racémique de S( + )-ibuprofène et de

R(-)-ibuprofène, et d) 20 parties en poids de phtalate de diéthyle.

11. Procédé pour la préparation d'un système matriciel transder¬ mique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à :

(α) solubiliser dans un solvant organique le copolymère d'acrylate cationique, qui présente une température de transition vitreuse comprise entre 20 et 80°C , l'ibuprofène et la phtalate de diéthyle, et homogénéiser le mélange résultant ; (β) incorporer dans le mélange homogène ainsi obtenu le copolymère d'acrylate adhésif qui a une température de transition vitreuse comprise entre -70 et -10° C, sous forme de solution dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques, puis homogénéiser le mélange résultant et laisser dégazer ;

(γ) déposer le mélange homogène ainsi obtenu sur un support tempo¬ raire antiadhérent de façon à obtenir un revêtement sur ledit support de 50 à 300g/m² ;

(δ) sécher le revêtement ainsi obtenu pour évaporer les solvants et si nécessaire réaliser la reticulation du copolymère d'acrylate adhésif par chauffage progressif à une température comprise entre 40 et 130°C ; et,

(ε) transférer ledit revêtement sur un support définitif.