CZ331496A3

CZ331496A3 - Matrix system for transdermal release of ibuprofen and process for preparing thereof

Info

Publication number: CZ331496A3
Application number: CZ963314A
Authority: CZ
Inventors: Antoine Sawaya; Marie-Christine Math
Original assignee: Lhd Lab Hygiene Dietetique
Priority date: 1994-05-11
Filing date: 1995-05-10
Publication date: 1997-02-12
Also published as: NO964743L; FR2719770A1; WO1995031193A1; HU9603108D0; EP0758888A1; FI964500L; FR2719770B1; FI964500A7; JPH10500947A; HUT75863A; FI964500A0; PL317156A1; CA2189970A1; NO964743D0

Description

Vynález se týká transdermálního matricového systému pro podávání ibuprofenu, obsahujícího nosič a samolepicí matrici na bázi akrylátových kopolymerů, přičemž tato matrice obsahuje ibuprořen a diethylřtalát za účelem získání formulace, které je stabilní v závislosti na čase. Vynález se dále týká způsobu výroby tohoto systému.

Dosavadní stav techniky

Ibuprofen, který má systematický název ci-methyl-4(2-methylpropyl)benzenoctová kyselina a následující strukturní vzorec:

(CH₃) ₂CHCH₂-i

CH (CK₃) COOH (I) je nesteroidní sloučenina známá svými protizánětlivými a analgetickými účinky. Ve formě gelu nebo krému je obecně používán pro léčení lokálního rázu, zvláště pro léčbu onemocnění šlach (tendinitis), ve sportovní traumatologii a dokonce pro léčení určitých typu artróz. Je obecně užíván věformě racemické směsi obsahující 2 enantiomery, jmenovitě S(+)-a-methyl-4-(methylprcpyl)-benzenoctová kyselina, dále nazývaná S(+)-ibuprofen a R(-)-a-methyl-4(2-methvlpropyl)benzenoctová kyselina, dále nazývaná R(-)ibuprofen. Avšak enantiomer S ( + )-ibuprofen, který je znám jako aktivní složka, může být také užit samostatně.

Avšak dosud nebylo zaznamenáno použití samolepícího matricového systému navzdory výhodám, které takový systém může poskytovat.

Bylo popsáno mnoho samolepících transdermálních systémů pro podávání aktivních látek v matrici na bázi akrylátových kopolymerů.

Mezi nimi patentový spis US-A-4 765 974 popisuje transdermální preparát založený na akrylátových kopolymerech, který inhibuje degradaci cíonidinu nebo jeho solí.

Je také známo množství patentových dokumentů, které · popisují matricový systém na bázi akrylátových polymerů pro transdermální podávání nesteriodních protizánětlivých prostředků, jejichž příklady jsou ER-A-2 493 144 vztahující se k indomethacinu, ΞΡ-Α-0319933 vztahující se ke ketoprofenu, J-A.-57 091 913 týkající se zvláště esteru ibuprofenu a EP-A-0 225 005 týkající se zvláště soli ibuprofenu.

Je také známo, že při přípravě prostředku na bázi ibuprofenu zahřátím na teplotu nad teplotou tání ibuprofenu (75 až 77 °C pro racemickou směs a 51 °C pro enantiomer S(+)-ibuprofen) může zahřátí způsobit degradaci enantiomerů oxidací nebo může dokonce způsobovat reakce s jinými složkami směsi. Byla navržena mnohá řešení, jak se vyhnout tomuto problému, například způsoby popsané v publikacích J-A-6C 135' 712, EP-A-0 ·2-79'-51Ό^&3’υ5=Α^5Τ85373ί

Žádný z výše citovaných dokumentů nepojednává o problému spojeném se stabilitou ibuprofenu ve volné-formě v matricích založených na akrylátových kopolymerech, nebe o řešeni doporučeném tímto vynálezem.

Konečně, ačkoliv deriváty ftalové kyseliny jsou obecně využívány jako plastifikátory akrylátových

-3kopolymerů, jak je popsáno například v EP-A-0 435 199 a EP-A-0 531 933, nejsou zde žádné zmínky týkající se jejich role nebo jejich schopnosti stabilizovat aktivní látku v akrylové matrici, zvláště co se týče role diethylftalátu jako stabilizátoru pro akrylovou kompozici obsahující ibuprofen podle tohoto vynálezu.

Vysoký počet publikací vztahujících se k užití nesteroidních protizánětlivých látek ve formě transdermálních systému je důkazem zájmu o tyto prostředky pro lokální léčení, například pohmožděnin, výronů, nemocí šlach nebo různých zánětlivých chorob jako je artróza. Avšak transdermální systémy doporučené v těchto publikacích jsou nedostatečné v tom smyslu, že, pokud jde o ibuprofen, není zde garantována stabilita aktivní látky v čase, zvláště během skladování.

Transdermální systémy mají, podobně jako v současnosti obecně používané gely a krémy, tu výhodu, že působí přímo na místo, které má být léčeno, za současného vyloučení rizik spojených s orálním užitím těchto sloučenin, přičemž nemají nevýhody výše uvedených gelů a krémů. Není nutná opakovaná aplikace těchto produktů několikrát za den. Není nezbytné rozetřít dávku, která má být aplikována, na léčenou oblast a je možno se vyhnout problémům s potřísněním šatů. krémy a gely.

Obecně může být doba jejich účinku několik dnů, navíc mohou být díky své dobré přilnavosti užity i pod vodou a ke ztrátám nebo snížer.í aktivity nedochází, ani když se pacient koupe nebo sprchuje.

S ohledem na výrobu takového prostředku se přihlašovatel proto pokusil připravit samolepicí matricový systém pro transdermální podávání ibuprofenu ve formě volné kyseliny rozpuštěné v matrici na bázi akrylátových

-4kopolymerů. Bylo shledáno, že ibuprofen je pak uvnitř této matrice v čase nestabiiiní a podléhá chemické degradaci.

Je to bezpochyby způsobeno rozkladnými reakcemi ibuprofenu (zvláště oxidací) a reakcemi s jinými sloučeninami přítomnými v matrici (rozpouštědla, monomery, polymery s krátkým řetězcem a tak dáie) . Pokud má však býc v současné době takovýto transdermální systém uveden na trh, je nepřípustné, aby během času docházelo ke značné degradaci aktivní látky.

Navíc, pokud ztráty aktviní látky dosahují značného rozsahu, projeví se to ve snížení požadované aktivity prostředku, neboť se snižuje množství dostupného ibuprofenu.

..... Jedním z cílů tohoto vynálezu je zmírnit tento jev nebo omezit ho na přijatelný rozsah tak, aby byl získán produkt, který je během času stabilní nebo v zásadě stabilní.

Druhým cílem vynálezu je poskytnout způsob výroby takového transdermálního matricového systému.

Podstata vynálezu

Výše uvedených cílů je dosaženo prostřednictvím nového technického řešení, při kterém je do matricového systému obsahujícího kopolymery na bázi akrylátů nebo meťhakry1átů a Ibuprofen ve formě volné kyseliny přidána sloučenina, která poskytuje stabilní složení. Sloučeninou doporučovanou tímto vynálezem je diethylftalát.

Vynález v prvé řadě poskytuje samolepící transdermální macricový systém pro transdermální podávání ibuprofenu jako nový průmyslový výrobek, ve kterém

- 5matricový systém obsahuje nosič a samolepící matrici, přičemž matrice obsahuje:

a) 55 až 75 hmotnostních dílů adhezivního akrylátového kopolymeru s teplotou skelného přechodu mezi -70 a -10 °C,

b) 5 až 15 hmotnostních dílů kationtového akrylátového

- kopolymeru s teplotou skelného přechodu- mezi -20 -a 80-°C, —

c) 5 až 15 hmotnostních dílu ibuprofenu ve formě volné kyseliny a

d) 10 až 25 hmotnostních dílů diethylftalálu.

Dále je předkládán způsob výroby transdermálního matricového systému, který zahrnuje:

a) rozpuštění kationtového akrylátového kopolymeru s teplotou .skelného přechodu mezi 20 a 80 °C,. ibuprofenu a diethyíftalátu v organickém rozpouštědle za míchání a homogenizaci výsledné směsi;

β) přidání adhezivního akrylátového kopolymeru s teplotou skelného přechodu mezi -70 až -10 °C ve formě roztoku v organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel do získané homogenní směsi a poté homogenizaci výsledné směsi a její ponechání odplynit;

γ) umístění získané homogenní směsi na antiadhezivní dočasný nosič za vzniku povlaku o 50 až '300 g/m² na uvedeném nosiči;

δ) sušení získaného povlaku za účelem odpaření rozpouštědel a, pokud j e ^_to nutné, žešiťbváhí lídhěživhího^ akrylátového kopolymeru postupným zahříváním na teplotu . mezi 40 a 130 °C; a

ε) přemístění tohoto povlaku na konečný nosič.

Ibuprofenem je zde míněna výlučně a-methyl-4-(2methylpropyl)benzenoctová kyselina výše uvedeného vzorce I, ve které acidická skupina je ve volné formě, užitá jako racemická směs dvou enantiomeru R(-)-ibuprofenu a S ( + ) ibuprofenu nebo jako samotný enantiomer S(+)-ibuprofen.

Výhodně bude mít matricový systém podle vynálezu, který obsahuje nosič a samolepící matrici, následující složení:

a) 55 až 75 hmotnostních dílů adhezivního akrylátového kopolymerú s teplotou, skelného přechodu mezí -70 a -10 °C,

b) 15 až 5 hmotnostních dílů kationtového akrylátového kopolymerú s teplotou skelného přechodu mezi 20 a 80 °C,

c) 15 až 5 hmotnostních dílů ibuprofenu ve formě volné • ř*.

kyseliny a

d) 25 až 10 hmotnostních dílů diethylftalátu na 100 dílů celkové hmotnosti uvedené matrice.

Podle tohoto vynálezu je množství ibuprofenu užitého v matici v rozmezí 5 až ,15 hmotnostních dílů. Množství užitého ibuprofenu je výhodně řádově 10 hmotnostních dílů na 100 dílů celkové hmotnosti matrice.

Jako výsledek opakovaných pokusů o vyvinout! receptury ibuprofenu v matrici založené na akrylátových kopolymerech bylo překvapivě zjištěno, že přídavek diethylftalátu umožňuje získání systémů o přijatelné stabilitě.

Tohoto výsledku, který je nezbytný k povolení výrobku a jeho uvedení na trh, je dosaženo přidáním 10 až 25 hmotnostních dílů diethylf talátu, výhodně 15 až 20 hmotnostních dílů, vztaženo na 100 dílů celkové hmotnosti matrice. Tato množství, která jsou dostatečná pro vyřešení

-Ίproblému stability, navíc umožňují prostředku uchovávat si své adhezní a kohezní vlastnosti.

Diethylftalát díky svým plastifikačním vlastnostem rovněž podporuje uvolňování ibuprofenu prostřednictvím svého působení na makromolekulám! síť matrice.

- - - ·· Konečně· ty to - deriváty f tálo vé kyseliny 'také umožňují ~ minimalizovat problémy bolestivosti nebo podráždění kůže při odstraňování transdermálního systému obsahujícího adheziva jako jsou akrylátové kopolymery. To je podstatná výhoda v případě léčby, která požaduje opakované umístění prostředku na místo, které má být léčeno a které je už bolestivé.

Užití diethylftalátu kromě primární role při přípravě stabilního prostředku obsahujícího, ibuprofen umožňuje získání konečného produktu, který je pacientem lépe tolerován.

Adhezivním akrylátovým kopolymerem s teplotou skleného přechodu (Tg) mezi -70 a -10 °C je zde dále rozuměna adhezivní syntezická akrylátová pryskyřice, která může nebo nemusí být samozesíťovací.

Těmito pryskyřicemi, které jsou odborníkovi v oboru dobře známé, jsou kopolymery tvořené alespoň dvěma monomery vybranými ze skupiny zahrnující:

. (la) hydroxyalkylestery kyseliny akrylové nebo methakrylové, ve kterých alkylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, zvláště 2-hydroxyethylakrylát, 2-. . - .

hydroxyethylmethakrylát, 2-hydroxypropylakrylát a 2hydroxvpropylmethakrylát ;

(2a) aikylestery akrylové nebo methakrylové kyseliny, ve kterých alkylová skupina esteru obsahuje 4 až 18 atomů uhlíku, zvláště n-butyíakrylát nebo methakrylát, isopropylakrylát nebo methakrylát, n-hexylmethakrylát a 2 ethylehexylakrylát;

(3a) a,β-nenasycené monokarboxylové nebo t

dikarboxyiové kyseliny, jejich anhydridy a jejich alkyl nebo alkenylestery, ve kterých alkylová skupina obsahuje od 1 do 3 uhlíkových atomu a alkenylová skupina obsahuje od 2 do 5 uhlíkových atomů, výhodně jsou to akrylová kyselina, itakonová kyselina, maleinová kyselina, maleinanhydrid, alkylmethakrylát a diethylestery fumarové nebo maleinové kyseliny;

(4a) vinylové monomery, výhodně vinylacetát, akrylonitril, vinylpropionát, vinylpyrrolidon a styren;

(5a) monomery obsahující funkční skupinu vybranou z amidových, aminových a epoxidových skupin, například akrylamid, N-butyiakrylamid, alkylaminoalkylové a aminoalkylové deriváty akrylové a methakrylové kyseliny, výhodně aminoethyiakrylát, aminoethylmethakryiát a 2(dimethylamino) ethy Imethakryíát, glycidylmethakrylát a glycidylakrylát;

(oa) alkoxyaikylestery akrylové nebo methakrylové kyseliny, například metnoxyethylakryíáty nebo methakryláty, butoxyethyiakryláty nebo methakryláty, methoxypolypropylenglykolakryláty nebo methakryláty a methoxypolyethylenglykolakryláty nebo methakryláty; a _(7a) hexamethylenglykoldimethakrylát.

Výhodně je použito následujících sloučenin:

- z výše uvedené skupiny (la): 2-hydroxyethyiakrylát,

- z výše uvedené skupiny (2a): n-butvlakrylát a/nebo 2- . ethylhexylakrylát,

- z výše uvedené skupiny (3a): akrylová kyselina a/nebo allyImethakryíát,

-9- z výše uvedené skupiny (4a): vinylacetát a/nebo N-vinyl2-pyrrolidon,

- z výše uvedené skupiny (5a): akrylamid, 2(dimetylamino)ethyimethakylát a/nebo glycidylmethakrylát, a

- -z-výše uvedené -skupiny-(óa) : -2-methcxyethylakrylát. ' '- Konkrétní procentické zastoupení nebo poměry těchto různých monomerů jsou zvoleny tak, aby byl získán kopolymer s požadovanou teplotou skelného přechodu, to je mezi -70 a -10 °C.

Jelikož tyto kopolymery mohou být samozesíťovací, mohou rovněž obsahovat zesíťovadlo vybrané z těch, které jsou obecně užívány, odborníky v oboru, například organické peroxidy, polyisokyanáty,.cheláty kovů, jako je titan nebo .hliník, nebo kovové acetylacetonáty, .zvláště pak zinku, hořčíku, hliníku a tak dále.

Tyto adhezivní akrylátové kopolymery obecně nabývají v. rozpouš.tědlových systémech (sestává jí cích z jednotlivých .organických'.rozpouštědel nebo ..výhodně směsí .několika organických rozpouštědel) formy roztoku, který obsahuje 25 až 50% hmotnostních/objem kopolymerů, například výrobky uváděné na trh firmami NATIONAL STARCH, AVERY DENNISON,

UCB S.A. a SEKISUI CHEMICAL CO. pod jmény DUROTAK®, POLITEX®, SOLUCRYL® a TSR®.

Jako příklady adhezivních kopolymerů, které nejsou samozesíťuj ící, mohou být uvedeny následuj ící -roztoky — akrylátových kopolymerů: SOLUCRYL® 110, SOLUCRYL® SB 1147, POLITEX® 200, TSR⁹ A DUROTAK® 280-2287.

Jako příklady adhezivních kopolymeru, které jsou samozesí ťujicí, mohou být uvedeny následující roztoky

-10akrylátových.kopolymerů: SOLUCRYL® LRA 1144, DUROTAK* 2802516, DUROTAK* 380-2819 a DUROTAK* 380-2954.

Příkladem výhodného provedení je roztok obsahující 40% hmotnostních/objem kopolymerů 2-ethyíhexyiakrylát/vinylacetát/akrylová kyselina a ester chelátu titanu ve směsi rozpouštědel ethylacetát/ethanol/heptan/methanol, který je uváděn na trh pod jménem DUROTAK 280-2516, který má teplotu skelného přechodu řádově -47 °C, a pod jménem DUROTAK® 380-2819, který má teplotu skelného přechodu řádově -53 °C. V rámci vynálezu bude dokonce.výhodnější užít roztok obsahující asi 47,7% hmotnostních/objem kopolymerů sestávajícího z 2-ethylhexylakrylátu/vinylacetátu/butylakrylátu/akrylové kyseliny a acetylacetonátu hliníku (jako zesíťovadla). ve směsi rozpouštědel e thylace tát/'neptán/isopropanol/toluen/acetyiaceton, který má teplotu skelného přechodu -60 °C a je dodáván na trh pod jménem DUROTAK® 380-1054 .

Kationtovým akrylátovým kopolymerem s teplotou skleného přechodu (Tg) mezi 20 a 80 °C je zde dále rozuměn akrylázový nebo methakryíátový kopolymer obsahující kationtovou funkční skupinu, která umožňuje získat homogenní směs, pokud je kopolymer smíchán s jedním nebo více výše zmíněnými adhezivními akrylátovými kopolymery, které mohou či nemusí být samozesíťující.

Tento katicntcvý kopolymer, který je dobře znám * odborníkům v oboru, je získán ze směsi monomerů vybraných z:

lb) jednak alkylesterů akrylové nebo methakrylové kyseliny, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a

-112b) jednak akrylátu nebo metnakrylátu, ve kterém je kationtové skupina vybrána z dialkylaminoalkylové a trialkylamonioalkylové skupiny, ve které každá alkylová skupina obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů.

Prakticky jsou kationtové kopolymery s teplotou _ skelného přechodu mezi 20 _ až 80 °C získány vždy. užitím_____ alespoň jednoho monomeru z výše uvedené skupiny lb) a alespoň jednoho monomeru z výše uvedené skupiny 2b).

Výhodně je užito následujících složek:

- z výše uvedené skupiny lb): butyl, ethyl a/nebo methylakrylát a

- z výše uvedené skupiny 2b): 2-dimethylamino)ethylmethakrylát a/nebo 2-trimethylamonium) . ethylchioridmethakrylát.

Konkrétní procentické obsahy a -poměry různých monomerů jsou vybrány tak, aby daly kopolymer s požadovanou teplotou skelného přechodu, to je mezi 20 a 80 °C.

Výhodně je užito kationtových akrylátových kopolymerů dodávaných na trh pod jménem EUDRAGIT* firmou ROHM PHARMA, přičemž zvláště výhodně je užito kopolymeru methyImethakrylát/ethylakrylát/2-trimethylamonium)ethylchioridmethakrylát dodávaného na trh pod označením EUDRAGIT® RL100 a EUDRAGIT® RS100, a nejvýhodněji kopolymeru butylmethakrylát/2-dimethylamino)- ethy Ime thakrylát/me thy ime thakrylát‘•dodávaného na trh pod · označením EUDRAGIT* E100, který má teplotu skelného přechodu 50 °C.

Spojení dvou akrylátových kopolymerů a) a b) s odlišnými hodnotami Tg zajišťuje nebo přispívá ke kohezi matricového prostředku založeného na adhezivech. Pokud je

-12to nutné, může být koheze matrice dále zlepšena zavedením tkané nebo netkané vrstvy do objemu matrice. Tato výztužná vrstva obecně není pro řešení podle vynálezu nezbytná.

Takto se, bez ohledu na přídavek sloučeniny známých prastifikačních vlastností, jako je zvláštní ester ftalové kyseliny, jmenovitě diethylftalát, který je nezbytný pro získání stabilního produktu, zachovávají mechanické vlastnosti, což umožňuje uchovat výhody uvedené výše ve vztahu ke krémům a gelům.

Matrice podle vynálezu obsahuje (v podstatě) pouze výše uvedené sloučeniny a), b) , c) a d) zahrnující zesíťovadlo,· které je obsaženo v adhezivním kopolymeru a) nebo je s ním spojeno v případě, že je tento kopolymer a) 'samozesíťovací.

Nosič nesoucí matrici může být jakýkoliv nosič, který se obecně užívá v transdermálních systémech, má variabilní tlouštku a je nepropustný pro složky matrice. Nosič je výhodně například ve formě filmu vyrobeného z polyethylenu, polyesteru nebo kopolymeru ethylen/vinylacetát nebo ve formě porézního filmu, jako je pěnová fólie.

Z praktického hlediska může být matrice pokryta ochrannou vrstvou, která může být odloupnuta před použitím prostředku, což umožňuje, aby tento prostředek byl zabalen v nepropustném ochranném obalu, například v polyethylen/aluminiovém kompozitu. .......................

Transdermální systémy podle vynálezu jsou vyrobeny technikou povlékání v roztoku obecně používanou odborníky v oboru.

V rámci průmyslové výroby jsou povlékány velké povrchy, které jsou poté dále řezány tak, aby se získaly prostředky, jejichž plocha a tvar jsou přizpůsobeny místu,

-13které má být léčeno, v závislosti na množství ibuprofenu přítomného na jednotku plochy povrchu při zvolené dávce aktivní látky, která má být podána během daného času.

Doporučený způsob výroby samolepícího matricového systému podle vynálezu sestává z kroků:

• 1) vpravení- kationtového·’akrylátového kopolymeru s-- -teplotou skelného přechodu mezi 20 a 80 °C a rozpouštědla pro tento kopolymer, výhodně acetonu, ibuprofenu a diethylftalátu do mixeru při pokojové teplotě, míchání do doby, dokud není kationtový kopolymer zcela rozpuštěn a výsledná směs homogenní;

2) nalití samozesíťujícího adhezivního akrylátového kopolymeru s teplotou skelného přechodu mezi -70 až -10 °C do získané homogenní .směsi .za stálého míchání a další

..mícháni, dokud není získána homogenní směs;

3) přerušení míchání a ponechání výsledné směsi odplynit do té dcbv, dokud nezmizí všechny bubliny;

4) povlékání neadhezi.vního dočasného nosiče, výhodně silikcnizo.vaného polyesterového filmu, směsí získanou v kroku 3) při pokojové teplotě tak, aby se získal povlak od 50 do 3 00 g/m²;

5) zahřívání na teplotu, která postupně vzrůstá jako funkce teplot varu přítomného rozpouštědla nebo rozpouštědel, která mají být odpařena, přičemž uvedená teplota je mezi 40 a 130 °C a výhodně mezi 40 a 80 °C, za účelem“ odstranění rozpouštědla nebo rozpouštědel a “' zasíťování adhezivního akrylátového kopolymeru, pokud je to potřeba; a

6) přemístění výsledné suché matrice na vybraný konečný nosič.

-14Transdermální systémy podle tohoto vynálezu jsou zvláště vhodné pro léčení nemocí šlach, ve sportovní traumatologii (výrony, pohmožděniny a tak dále) , pro léčení určitých typu artróz, jako jsou artrózy malých kloubů, pro léčení bolesti zad nebo jakákoliv jiná transdermální protizánětlivá léčení, při kterých může být ordinován ibuprofen.

Nejvýhodnéjší provedení vynálezu představuje užití transdermálního matricového systému, jehož matrice obsahuje na 100 hmotnostních dílů celku:

a) 60 hmotnostních dílů samozesíťujícího adhezivniho akrylátového kopolymerů ve formě roztoku obsahujícího asi 47,7% hmotnostních/objem kopolymerů 2-ethylhexylakrylát/vinylacetát/butylakrylát/akrylová kyselina a jako zesíťovadlo acetvlacetonát hliníku, přičemž uvedený adhezivní kolpclymer má teplotu skelného přechodu -60 °C,

b) 10 hmotnostních dílů kationtového akrylátového kopolymerů s teplotou skelného přechodu +50 °C, tvořeného kopolymerem butylmethakrylát/2- (dimethylamino) e thylmethakrylát/methyImethakrylát,

c) 10 hmotnostních dílů ibuprofenu ve formě volné kyseliny a ve formě racemické směsi, a

d) 20 hmotnostních dílů diethylftalátu.

Jiné výhody a vlastnosti vynálezu budou ozřejměny jasněji v nás ledu jicí ch pří kladech provedení a —— «.....- srovnávacích příkladech.

Samozřejmě, že tyto informace mají sloužit pouze k ilustraci vynálezu bez toho, že by vynález jakkoli omezovaly.

-15Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

61 g acetonu a 300 g přípravku EUDRAGIT* 100 (kationtový kopolymer sestávající z dimethylaminoethyimethakryíátu a neutrálního esteru methakrylové kyseliny, dodávaný na trh firmou ROHM PHARMA a mající teplotu skelného přechodu 50 °C) bylo umístěno do mixeru a mícháno při pokojové teplotě po dobu alespoň 40 minut. Dále bylo přidáno 300 g ibuprofenu a 600 g diethylftalátu, v míchání se pokračovalo, dokud nebyla--------získána homogenní směs.

Potom bylo přilito za pomalého míchání 3773,6 g přípravku DUROTAX* 380-1054 (roztok tvořený směsí ethylacetát/heptan/isoproanol/toluen/pentandion a 47,7% hmotnostních/objem samozesíťovacího akrylátového kopolymerů sestávajícího ze směsi 2-ethylhexylakrylát/vinyiacetát/butylakrylát/kyselina akrylová a acetylacetonátu hliníku jako zesíťovadla, mající teplotu skelného přechodu -60 °C) dodávaného na trh firmou NATIONAL STARCH CHEMICAL B.V. V míchání ss pokračovalo dokud nebyla získána homogenní směs. Tato směs byla poté ponechána asi 30 minut, aby došlo k odplyněnx.

Získaná směs byla potom nanesena na silikonizovaný polyesterový nosič v množství 100 + 10 g/m². Tento celek byl vysušen při,, teplotě, kcerá postupně rostla od 40 do 80 °C, aby došlo k odpaření rozpouštědel a tím bylo umožněno zesítění akrylového adheziva. Získaná matrice byla potom přenesena na polyethylen/ethylen/vinylacetátový nosič.

Výrobek byl potom rozřezán na požadovanou velikost a zavařen do sáčků.

-16Příklad 2

Postup je analogický, jako v příkladu 1, ale s:

- 1761 g acetonu,

- 330 g přípravku EUDRAGIT* 100,

-3 0 0 . g ibupro f e.nu - · - =--· — --- - - 540 g diethylftalátu a

- 3836,5 g přípravku DUROTAK* 330-1054.

Povlak byl nanesen v množství 100 + 10 g/m² a získaná matrice přenesena na polyethylenový nosič.

Příklad 3

Postup je .analogický, jako vpříkLadu 1 s tím, ze získaná .matrice byla přenesena na. polyethylenový .no.sič.

Srovnávací, příklad SPI .Do. .mixeru, bylo dáno.238-9, 9 g roztoku obsahujícího 47,7% hmotnostních/objem akrylového adheziva DUROTAK® 3301054 a potom 60 g ibuprořenu. Směs byla míchána při pokojové teplotě, dokud se aktivní látka zcela nerozpustila. Míchání bylo poté přerušeno a směs byla ponechána k odplynění po dobu asi 30 minut. Tato směs byla nanesena na silikonizovaný polyesterový nosič v množství 100 + 10 g/m². Tento komplet byl pak vysušen při teplotě,, která .rostla^od 40. do 30 °C, aby se odpařila rozpouštědla a mohlo dojít k zasíťování akrylového adheziva.

Získaná matrice byla přenesena na polyethylenový nosič. Výrobek byl rozřezán na požadované rozměry a zavařen do sáčku.

-17Srovnávací příklad SP2

Postup byl analogický,- jako v přikladu SPI s tím, že bylo použito 120 g ibuprofenu a 2264,1 g roztoku obsahujícího 47,7% hmotnostních/objem přípravku DUROTAK* 380-1054.

Srovnávací příklad SP3 _________________. _________Do mixe.ru . by lo nal i to 7 0 4, 4 g acetonu, poté bylo __________ přidáno 132 g přípravku EUDRAGIT* 100 a Směs byla míchána po dobu alespoň 40 minut. Poté bylo přidáno 120 g ibuprofenu a 216 g MOD'^S (2-oktyldodecylmyristát dodávaný beA na trh firmou GATTEFOSSE) a v míchání se pokračovalo, dokud nebyla získána homogenní směs. Poté bylo přilito za pomalého mícháni 1534,6 g roztoku obsahujícího 47,7% hmotnostních/objem akrylového adheziva DUROTAK* 330-1054 a v míchání se pokračovalo, dokud nebyla směs zcela

Wl''' . Homogenní. Bez míchání byla směs ponechána asi 30 minut k ffiíý ~ odplynění. Získaná směs byla nanesena na silikonizovaný polyesterový nosič v množství 100 + 10 g/m². Komplet byl vysušen při teplotě, která postupně rostla od 40 do 80 °C, aby došlo k odpaření rozpouštědel a bylo umožněno zesíťování akrylového adheziva. ' Získaná matrice byla přenesena na polyethylenový nosič. Výrobek byl poté rozřezán na požadovanou velikost a zavařem do sáčků.......*

Srovnávací příklad SP 4

Postup je identický, jako v příkladu SP3, vyjma toho, že MOD® je nahrazen stejným množstvím přípravkuLAUROGLYCOL® (směs mcnoesteru a diesteru propylenglykolu a laurové . kyseliny, dodávaného na trh firmou GATTEFOSSE).

-13Srovnávací příklad SP5

Postup je identický, jako v přikladu SP3 vyjma toho, že MOD® je nahrazen stejným množstvím směsi přípravku LAUROGLYCOL® a laurylalkonolu v hmotnostním poměru 50/50, to je 108'g přípravku LAURCGLYCOL® a 103 g laurylaíkoholu.

Srovnávací příklad SP6

Postup je identický, jako v příkladu SP3, vyjma toho, že v tomto případě bylo užito:

- 704,4 g acetonu

- 132 g přípravku EUDRAGIT® 100,

- 120 g ibuprofenu,

- 60 g přípravku. LAUROGLYCOL'®,

- 60 g laurylalkonolu a

- 1735,3 g přípravku DUROTAK® 380-1054.

Testy stability

Ke zjištění stability ibuprofenu v transdermálních systémech podle vynálezu byly matricové sýstémy monitorovány, během času při teplotě 23 °C a při teplotě 40 °C. Tak bylo měřeno množství ibuprořenu přítomného v prostředku po výrobě a poté po 1, 2, 3, 4, 6 a 9 měsících.

Po extrakci acetylacetonem bylo zjišťováno množství získaného~ ibuprofenu vysokoúčiňnoukapalinovou chromatografií (HPLC). Byly zjišťovány následující údaje: i) množství nalezeného ibuprofenu, vyjádřeno v procentech, a ii) procentické ztráty ibuprofenu vztažené na původní množství ibuprofenu po výrobě.

-15Získaný soubor výsledků je uveden souhrne v tabulce 1 (měření při 23 °C) a tabulce 2 (měření při 40 °C) .

Analýza tabulky 2 jasně ukazuje, že u všech receptur, které neobsahuji diethylftalát jsou ztráty řádově 5 % ibuprofenu po prvním měsíci. Tento jev pokračuje nebo se urychluje během času, až je dosaženo ztát 13 až 23 % po 9 měsících.

To je zvláště patrné u receptur založených na ibuprofenu ve spojení s akrylátovými kopolymery, jak je doloženo ve srovnávacích příkladech SPI a SP2, které obsahují 5 až 10 % ibuprofenu. Ztráta v tomto případě představuje více než čtvrtinu původního množství ibuprofenu. Tyto výsledky ukazují, že v uvedených akrylových systémech je ibuprofen nestabilní.

Kromě toho srovnávací příklady SP3 až SP6, které obsahují 2;-oktyldodecylmyristát, LAUROGLYCOL® nebo směsi obsahující 18 % a. 10 % přípravku LAUROGLYCOL® a laurylalkoholu, ve spojení se směsí 2 akrylátových kopolymerů s různou teplotou skelného přechodu, při 40 ’C všechny vykazují ztráty více než 8 % ibuprofenu po šesti měsících a ztráty mezi asi 13 % (to je 13,5 % pro SP3) a 28 % (to je 22,5 pro SP5) ibuprofenu po devíti měsících.

Překvapivě pouze receptura obsahující diethylftalát poskytuje stabilní a přijatelné systémy. Tak systém z příkladu 2, který obsahuje 18% diethylftalátu, při 40 ’C vykazuje přijatelnou ztrátu po 6 a 9 měsících. Po 9 měsících je ještě přítomno 9,21 % ibuprofenu (vzhledem k původnímu množství 9,79 %) , “což představuje ztrátu pouze 5, 9 %...............

Při 40 °C mají receptury z příkladů 1 a 3, které obsahují 20% diethylftalátu, ztráty 0,41 % a 2,45 % ibuprofenu po 6 měsících.

Ačkoliv mastný charakter výrobků užitých v příkladech SP3 až SP6 je takový, že mají vlastnosti, zvláště plastifikační

-20vlastnosti, které jsou obdobné, jako má diethylftalát, žádný z nich neposkytuje systém s přijatelnou stabilitou.

Srovnatelné výsledky jsou uvedeny v tabulce 1, kde systémy byly udržovány při teplotě 23 ’C. V příkladu SP2 jsou ztráty po 6 měsících už 10 % a u všech dalších receptur ve _: srovnávacích pří kladech, _ s .výj imkou. s rovná vacihc. p ří kladu ..S ?5, ₌... převyšovaly ztráty po 9 měsících 5 %.

Naopak v systémech podle vynálezu založených na diethylftalátu byly ztráty po 6 a 9 měsících vždy menší než 3 %.

U příkladů 1 a 3 nebyly po 9 měsících zjištěny žádné ztráty ibuprofenu.

Za přijatelný z hlediska stability je považován ten produkt, jehož ztráty ibuprofenu jsou menší než 5 % při 23 ’C a menší, .než .10 %. při ' 40 ’C. .Bylo zjištěno, ..že pouze systémy .podle '.vynálezu obsahující .;.diethyl·ftalát' ..umožňuj i dosáhnout, -.požadované stability.

Přesvědčivě je do .ukázáno jednak .na obrázku 1, který .ukazuje'.změny v..koncentraci ibuprofenu .během času při 23 ’c v případě. systémů...podle..přikladu 1 a'.'srovnávacího příkladu SP3 (bez diethylftalátu), a jednak na obrázku 2, který ukazuje tyto změny během času při 40 °C v případě systémů podle příkladu 1 a srovnávacích příkladů SP2 a SP5 (založených na směsi LAUROGLYCOL*/lauryialkohol) .

Prostředky pro získání transdermálního adhezivního matricového systému pro transdermální podávání ibuprofenu podle vynálezu tak mají zcela zřejmé výhody.

Permeační kinetika stabilních prostředků podle vynálezu byla zkoumána ex vivo na abdominální kůži holých myších samců podle následujícího protokolu:

Měření bylo prováděno na transdermálním prostředku s plochou povrchu 2,54 cm', který byl umístěn na kotouč abdominální

-21kůže holých myších samců o ploše 3,14 cm^; ve statické skleněné komůrce, která měla teplotu regulovanou na 37 ’C a receptorový oddíl o objemu 31 ml obsahoval fosfátový pufr o pH 7,4 jakožto receptorovou fázi.

Celkové množství ibuprofenu propuštěné na konci testu, dělené plochou povrchu prostředku a dobou difuse, umožňuje získat průměrný tok aktivní látky vyjádřený v pg/cm²/h.

Byly získány následující výsledky:

Příklad 1: průměrný tok: 10,0 + 1,1 gg/cm^/h

Příklad 2: průměrný tok: 9,7 + 1,2 pg/cm^/h

Příklad 3: průměrný tok: 13,3 + 2,5 gg/cm^/h

-22Tabulka 1

Změny stability ibuprofenu v závislosti na čase při 23 °C

Vysvětlivky

T_n měření po n měsících

Řádek A obsah ibuprofenu v matrici (v % hmotnostních)

Řádek_*-ztráty -ibuprof enu vztaž-eno^ na -původní· mn o ž s tví- Η-v-—%- -hmotnostních)

		To	T_t	T₂	T₃	T<	T_s	T₉
příklad 1	A	9, 69	9, 69	-	9, 69	-	9, 69	9, 69
B	0	0	-	0	-	0	0
příklad 2	A	9, 79	9, 76	-	9, 65	-	9,5	9,5
3	0	0	-	1,43	-	2, 96	2, 96
příklad 3	A	9, 79	9, 79	-	9,73	-	9, 74	9,8
3	. 0	0	-	0, 61	-	0, 51	0
SPI	A	4, 64	4, 64	-	-	4,44	4,34	4,27
g	0	0	-	-	4,31	6, 47	7,97
SP2	A	9, 64	9, 49	8,93	8,96	3,76	8, 59	8,47
3	0	1,56	7,37	7,05	9,13	10,9	12,14
SP3	A	9, 53	9,53	9, 65	9, 49	9, 53	9, 45 '	8,95
3	0	0	0	0, 42	0	0, 84	6,09
SP4 _;	A	9,76	9, 62	9, 74	9, 63	9,71	9, 63	9,23
3	0	1,43	0,2	0,82	0, 51	0, 82	5, 43
SP5	A	9, 73	9, 73	9, 73	9, 70	9, 72	9,73 .	9,4
3	0	0	0	0,31	0, 1	0	' 3,4
SP6	A	9, 83	9, 75	9, 74	9,73	9,73	9, 72	9, 38
3	0	1, 31	1,41	1,51	1,51	1,61	5,06

-23Tabulka 2

Změny stability ibuprofenu v závislosti na čase při 40 °C

Vysvětlivky

T_n měření po n měsících

Řádek A obsah ibuprofenu v matrici (v i hmotnostních)

Řádek B ztráty ibuprofenu vztaženo na původní množství (v % hmotnostních)

		To	Τχ	T₂	T₃	T-l	T₅	T₃
příklad 1	A	9, 69	9, 69	-	9, 68	-	9, 65	9, 58.
B	' 0	0	-	0,1	-	0, 41	•1,13
příklad 2	A	9, 79	9, 76	-	9, 72	-	9, 34	9,21
B	0	0,31	-	0,72	-	4, 6	5, 92
přiklad 3	A	9, 79	9, 79	-	9, 55	-	9, 55	9, 48
3	0	0	-	2, 45	-	2, 45	3, 17
SPI •«97»	A	4, 64	4,33	-	-	4,03	3, 66	3,4
B	0	6,68	-	-	13, 14	21, 12	26, 72
SP2	A	9, 64	3,76	8,23	3,22	-	7,53	6, 95
B	0	9,13	14,63	14,73	-	21,9	27, 9
SP3	A	9, 53	9,29	9, 26	9, 03	3,9	8,75	8,24
B	0	2,52	2,83	5, 25	6, 61	8,18	13,5
SP4	A	9,76	9,29	9, 41	9, 3	9,17	8,92	8,34
B	0	4,81	3,59	4,71	6, 05	8,6	14,55
SP5	A	9, 73	9,2	9,3	9, 04	3,33	8,33	7, 54
B	0	5, 45	4,42	7,09	8,74	14,39	22, 5
SP6	A	9, 83	9, 3	9, 44	9, 03	9	8, 63	3, 03
B	0	5, 87	4, 45	3, 1	8, 91	12,14 j 13,72

-24Objasněni obrázků na výkresech

Na přiložených výkresech obrázky 1 a 2 ukazují množství ibuprofenu (Q, vyjádřeno v procentech), přítomného v transdermálním systému jako funkci času (t, vyjádřenoVměsicíčhj'

Konkrétně na těchto obrázcích:

- Obrázek 1 poskytuje srovnání mezi křivkou 1 (produkt z příkladu 1) a křivkou A (produkt ze srovnávacího přikladu 2), které se týká množství ibuprofenu zjištěného v testovaném matricovém systému při jeho ponechání při teplotě 23 ⁰ C; a

-.Obrázek.2 poskytuj e .srovnání .mezi . křivkou 1 (produkt z příkladu 11, křivkou A (produkt ze srovnávacího příkladu 2) a křivkou B (produkt ze srovnávacího příkladu 5), které se týká množství ibuprofenu zjištěného v testovaném matricovém systému při jeho ponechání při teplotě 40 °C.

Claims

1. Samolepící transdermální matricový systém pro transdermální podávání ibuprofenu, vyznačující se tím, že matricový systém obsahuje nosič a samolepící matrici, přičemž matrice obsahuj e:

a) 55 až 75 hmotnostních dílů adhezivního akrylátového kopolymerů s teplotou skelného přechodu mezi -70 a -10 °C,

b) 5 až 15 hmotnostních dílů kationtového akrylátového kopolymerů s teplotou skelného přechodu mezi 20 a 80 °C,

c) 5 až 15 hmotnostních dílů ibuprofenu ve formě volné kyseliny a

d) 10 až 25 hmotnostních dílů diethylftaíáíu.

2. Matricový systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuj e:

b) 15 až 5 hmotnostních dílů kationtového akrylátového kopolymerů s teplotou skelného přechodu mezi 20 a 80 °C,

c) 15 až 5 hmotnostních dílů ibuprofenu ve formě volné kyseliny a ⁼ · .......... - .....

3. Matricový systém podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že adhezivní akylátový kopolymer a) je tvořen alespoň dvěma monomery vybranými ze skupiny obsahující:

-26la) hydroxyalkylescery akrylové nebo methakrylové kyseliny, ve kterých alkylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlí.ku;

2a) alkylestery akrylové nebo methakrylové kyseliny, ve kterých alkylová skupina esteru obsahuje 4 až 18 atomů uhlíku;_________ . ___ __ ____________________

3a) a, β-nenasycené monokarboxylové nebo dikarboxylové kyseliny, jejich anhydridy a jejich alkyl nebo alkenylestery, ve kterých alkylová skupina obsahuje od 1 do 3 atomů uhlíku a alkenylová skupina obsahuje od 2 do 5 atomů uhlíku;

4a) vinylové monomery;

5a) monomery obsahující funkční skupinu vybranou z .amidových,.aminových á epoxidových.skupin;

6a) alkoxyalkylestery akrylové nebo methakrylové kyseliny; a (7a) hexamethylenglykoldimethakrylát.

4. Matricový systém podle jakéhokoliv z nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že adhezivní akrylátový kopolymer a) je samozesíťující a obsahuje zesíťovadlo vybrané ze skupiny chelátú kovů, acetylacetonátú kovů, organických peroxidů a polyisokyanátů.

- 5. Matricový systém- podle nároku -4,·- vy znač ují c 1 se tiz,- že“ samozesíťující adhezivní akrylátový kopolymer a) je kopolymer 2ethyIhexy1akrylát/vinylácetát/butylakrylát/akrylová kyselina, který obsahuje jako zesíťovadlo acetylacetonát hliníku a má teplotu skelného přechodu -60 °C.

-276. Matricový systém podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že kationtový akrylátový kopolymer b) je získán ze směsi monomerů vybraných z:

lb) jednak alkylesterů akrylové nebo methakrylové kyseliny, ye kterých alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, a

2b) jednak akrylátu nebo methakrylátu, ve kterém je kationtová skupiny vybrána z dialkylaminoalkylových a trialkylamonioalkýlových skupin, ve kterých každá alkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku.

7. Matricový systém podle nároku 6, vyznačující se tím, že kationtový akrylátový kopolymer je kopolymer butylmethakrylát/2(dimethylamino)ethylmethakrylát/methylmethakrylát s teplotou skelného přechodu 50 ’C.

8. Matricový systém podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že ibuprofenem přítomným ve formě volné kyseliny v matrici je racemická směs dvou enantiomerů S(+)ibuprofenu a R(-)-ibuprofenu.

9.'Matricový systém podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že ibuprofenem přítomným ve formě volné kyseliny v matrici je enantiomer S(+)-ibuprofen.

10. Matricový systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že matrice obsahuje ve 100 hmotnostních dílech:

a) 60 hmotnostních dílů samozesiťujícího adhezivního akrylátového kopolymeru ve formě roztoku obsahujícího asi 47,7% hmotnostních/objem kopolymeru 2-ethylhexylakrylát/vinylacetát/butylakrylát/akrylová kyselina a jako

-23zesíťovadlo acetylacetonát hliníku, přičemž uvedený adhezivní kopolymer má teplotu skelného přechodu -60 °C,

b) 10 hmotnostních dílu kationtového akrylátového kopolymerů s teplotou skelného přechodu +50 °C tvořeného kopolymerem butylmethakrylát/2-(dimethylamino)-. _. ~e thyIme tha krylá t / me thy Ime thakryl á-t ,₅..,.

c) 10 hmotnostních dílů ibuprofenu ve formě volné kyseliny, přičemž tento ibuprofen je racemická směs S(+)ibuprofenu a R(-)ibuprofenu, a

d) 20 hmotnostních dílu diethylftalátu.

11. Způsob výroby transdermálního matricového systému podle .některého z .nároku .1. až .10, · vyznačuj ící s e tím, že zahrnuje kroky:

a) rozpuštění kationtového akrylátového kopolymerů s teplotou skelného přechodu mezi 20 a 80 °C, ibuprofenu a diethylftalátu v organickém.rozpouštědle za míchání a homogenizaci výsledné směsi;

β) přidání adhezivního akrylátového kopolymerů s teplotou skelného přechodu mezi -70 a -10 °C ve formě roztoku v organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel do získané homogenní směsi a poté homogenizaci výsledné směsi a její ponechání odplynit;

γ) umístění získané homogenní směsi na antiadhezivní •dočasný nosič za· vzniku -povlaku o -50 -až -300-g/m^: na · - · uvedeném nosiči;

δ) sušení získaného povlaku za účelem odpaření rozpouštědel a, pokud je to nutné, zesíťování adhezivního akrylátového kopolymerů postupným zahříváním na teplotu mezi 40 a 130 °C; a

ε) přemístění tohoto povlaku na konečný nosič.