JPH04120017A

JPH04120017A - 粘膜投与用液剤

Info

Publication number: JPH04120017A
Application number: JP24200590A
Authority: JP
Inventors: Norio Yanagibashi; 柳橋　憲夫; Fujio Ono; 小野　富士夫
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 1990-09-11
Filing date: 1990-09-11
Publication date: 1992-04-21

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、粘膜投与用液剤に関し、詳しくは、唾液等の
体液の多い粘膜に投与した場合でも、投与部位に長時間
に亘って薬剤が滞留し、治療効果が改善される液剤に関
する。

鴛】ぼり１４０腔、のど、鼻腔などの粘膜部位にあっては、薬剤を投
与しても唾液等の体液により流されてしまい滞留性が悪
く、十分に薬効を発揮せしめることが困難であった。

そこで、従来から薬剤あるいは基剤を粘膜に長時間滞留
させるべく、種々の技術が提案されており、例えば、特
開昭５２−７４２１号公報および同５４−１４５２０７
号公報には、液剤を増粘させることにより、滞留性を改
善することが提案されている。また、唾液により粘着性
を示す水溶性高分子をプラスチベース（登録商標名、ア
メリカＥ、　Ｒ，５ｑｕｉｂｂ　＆　５ｏｎｓ社製）に
分散させて軟膏剤とすることにより、滞留性を改善する
ことが提案されている。さらに、唾液により粘着性を示
す水溶性高分子を用い錠剤またはシート状に製剤するこ
とについても、特開昭５４−４１３２０号等に数多く報
告されている。

しかしながら、これら従来の基材では、物理的手段によ
り滞留性を付与しているため、生体側の影響を受けやす
く、■安定した滞留性が得られない、■使用時の異和感
が強い、■細かい患部への適用が困難であるなどの問題
があった。

明が　　しようとする課本発明は、薬剤の滞留性を安定して改善するとともに、
使用時の異和感を解消し、細かい患部への適用も容易と
した粘膜投与用の液剤を提供するものである。

見匪勿豊處本発明の粘膜投与用液剤は、以下の各成分を含むことを
特徴とする。

アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとメタクリル酸
塩化トリメチルアンモニウムエチルとの共重合体および
／またはメタクリル酸メチルとメタクリル酸ブチルとメ
タクリル酸ジメチルアミノエチルとの共重合体。

上記共重合体を水に可溶化する可溶化剤。

粘膜疾患に有効な薬剤。

以下、本発明についてさらに詳細に説明する。

本発明では、特定の共重合体を用い、これを可溶化剤に
より可溶化して液剤に配合する。共重合体としては、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸
塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル
酸ジメチルアミノエチル共重合体が単独で、あるいは２種以上併用して用いられる。これ
ら共重合体は、例えば、ロームファルマ社（西ドイツ）
製のオイドラギットＲ５、オイトラギットＥ（Ｗ録商標
名）として入手することができる。

これらの共重合体は、本発明の液剤中に０．０１〜１０
重景％の量で配合することが好ましい。

可溶化剤としては、本発明の共重合体を水に対して可溶
化しうるものが用いられ、薬剤も可溶化することが望ま
しい。可溶化剤は、人体に対して使用する目的から考え
て、エタノールおよび／または界面活性剤が好ましく、
特にエタノールと界面活性剤との併用が望ましい。

本発明で使用される界面活性剤としては、ポリグリセリ
ン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エス
テル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、
ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンフィトス
テロール、ポリオキシエチレンストスタノール、ポリオ
キシエチレンポリオキシプロビレンアルキルエーテル、
ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオ
キシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油、ポリオキシエチレンラノリン、ポリオキシエチレン
ラノリンアルコール、ポリオキシエチレンミツロウ誘導
体、ポリオキシエチレンアルキルアミン、ポリオキシエ
チレン脂肪酸アミド、ポリオキシエチレンアルキルフェ
ニルホルムアルデヒド縮金物などがある。これらの界面
活性剤は単独で用いても、２種以上併用してもよい。

可溶化剤は、上記共重合体を可溶化しうる量で適宜用い
られるが、エタノールは本発明の液剤中に５〜７０重量
％、また、界面活性剤は０．５〜１０重量％配合するこ
とが好ましい。

本発明でいう口腔、鼻腟などの粘膜疾患に有効な薬剤と
しては、鎮痛消炎剤、ステロイド系消炎剤、抗ヒスタミ
ン剤、殺菌消毒剤、血管収縮剤、止血剤、化学療法剤、
抗生物質、ビタミン剤、口臭防止剤、口中清涼剤などが
ある。これら各薬剤の例示および好ましい配合量は以下
の通りである。

（１）鎮痛消炎剤（配合量二０．１〜５重量％）アセト
アミノフェン、アスピリン、サリチル酸メチル、サリチ
ル酸グリコール、メフェナム酸、フルフェナム酸、イン
ドメタシン、ジクロフェナック、ジクロフェナックナト
リウム、アルクロフェナック、イブプロフェン、ケトプ
ロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、フェノプ
ロフェン、サリンダック、フェンプロフェン、クリダツ
ク、フルルビプロフェン、フェンチアザツク、ブフエキ
サマック、ベンザダック。

ピロキシカム、フェニルブタシン、オキシフェンブタシ
ン、クロフエゾン、ペンタゾシン、メピリゾール、塩酸
チアラミドなど（２）ステロイド系消炎剤（配合量：　０．００２〜０．５重量％）ハイドロコー
チシン、プレドニゾロン、デキサメタシン、トリアムシ
ノロンアセトニド、フルオノシノロンアセトニド、酢酸
ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、メチルプレド
ニゾロン、酢酸デキサメタシン、ベタメタシン、吉草酸
ベタメタシンなど（３）抗ヒスタミン剤（配合量＝０．１〜２．０重量％）塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミ
ン、ジフェンヒドラミン、塩酸クロルフェニラミン、マ
レイン酸クロルフェニラミン、塩酸イソチペンジル、塩
酸トリペレナミン、塩酸プロメタシン、塩酸メトシラジ
ン、フレマスチンなど（４）殺菌消毒剤（配合量：　０．０１〜１０重量％）
チメロサール、フェノール、チモール、塩化ベンザルコ
ニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、ポン
ピドンヨード、セチルピリジニウムクロライド、オイゲ
ノール、臭化トリメチルアンモニウム、臭化ドミフェン
など（５）血管収縮剤（配合量：　Ｏ，ＯＳ〜１重量％）硝
酸ナファゾリン、塩酸テトラハイドロプリン、塩酸オキ
シメタゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸ドラマゾリン
など（６）止血剤（配合量：　Ｏ，ＯＳ〜１重量％）トロン
ビン、フィトナジオン、硫酸プロタミン、ε−アミノカ
プロン酸、トラネキサム酸、カルバゾクロム、カルバゾ
クロムスルフォン酸ナトリウム、ルチン、ヘスベリジン
、ノスカノールなど（７）化学療法剤（配合量：　Ｏ，ＯＳ〜１重量％）ス
ルファミン、スルファチアゾール、スルファジアジン、
ホモスルファミン、スルフイソキサゾール、スルフイソ
ミジン、スルファメチゾール、ニトロフラゾンなど（８
）抗生物質（配合量：　０．００１〜１０重量％）ペニ
シリン、メチシリン、オキサシリン、セファロシン、セ
ファロリジン、エリスロマイシン、リンコマイシン、テ
トラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテト
ラサイクリン、メタサイクリンなど（９）ビタミン剤（配合量：　０．０２〜１０重量％）
レチノール、レチナール、パルミチン酸レチノール、塩
酸チアミン、リボフラビン、ピリドキシン、塩酸ピリド
キシン、ジアノコバラミン、葉酸、ニコチン酸、ニコチ
ン酸アミド、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、
パンドラニルアルコール、ビフパント、ビオチン、アス
コルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、エ
ルゴカルシフェロール、トコフェロール、酢酸トコフェ
ロール、フィトナジオン、メナチノン、ヘスベリジン、
ルチンなど（１０）口臭防止剤（配合量：　ｏ、ｏｏｓ〜２重量％
）植物抽出物から得られた公知の消臭物質などが用いら
れる。

その原料としては、例えば、シソ科植物の全軍、地上部
、葉、花、茎、根、種子、果実を全形粗切、中切、細切
、或いは粉末としたもの、シソ科植物を水、エチルエー
テル、エチレンクロライド、ジオキサン、アセトン、エ
タノール、メタノール、酢酸エチル、プロピレングリコ
ール等の極性溶媒、或いはｎ−ヘキサン、石油エーテル
、リグロイン、シクロヘキサン、四塩化炭素、クロロホ
ルム、ジクロルメタン、１，２−ジクロルエタン、トル
エン、ベンゼン等の非極性溶媒、またはこれらの混合溶
媒で抽出することにより得られる抽出エキスおよびその
抽出残渣から選ばれるものを使用する。

この場合、シソ科植物としては、セージ、ローズマリー
、ルリハッカ、キランソウ、ジュウニヒトエ、カイジン
ドウ、ニガフサ、マンネンロウ、タツナミソウ、ミソガ
ワソウ、チクマハッ力、ケイガイ、ラショウモンカズラ
、カキドウシ、カワミドリ、ウツボグサ、ジャコラソウ
、オドリコソウ、ヒメオドリコソウ、ホトケノザ、ヤマ
ジオウ、メハジキ、イヌゴマ、チョロギ、ミゾコウジュ
、タンジン、アキツタムラソウ、キバナアキギリ、サル
ビア、ヒゴロモソウ、トウバナ、クルマバナ、イブキジ
ャコウソウ。

タチジャコウソウ、シロネ、ハツカ、オランダハツカ、
ブラックミント、シソ、チリメンジソ、エゴマ、ヤマジ
ソ、ヒメジソ、イヌコウジュ、ナギナタコウジュ、シモ
バシラ、ミズトラノオ、テンニンソウ、ヤマハツカ、ア
キチョウジ、イヌヤマハツカ、カメバヒキオコシ、ヒキ
オコシ、パチュリ、ラベンダー、セイボリー、バジル、
マジョラム、オレガノ、ヘデオマ、ニオイニガクサ、ヒ
ソラプス、エゾノオドリコソウ、ニガハツカ、メリッサ
、ヤグルマカッコウ、マウンテンミントの全草、好まし
くは地上部、コガネバナの全草、好ましくは根等が挙げ
られ、これらはその１種を単独で使用しても２種以上を
併用するようにしてもよ塾１゜（１１）口中清涼剤（配合量二〇、１〜ｌＯ重量％）ハ
ツカ油、スペアミント油、シソ油、冬緑油、種油、ヒバ
油、ユーカリ油、ライム油、レモン油、レモングラス油
などの精油、およびＱ−メントール、カンフル、ボルネ
オール、サリチル酸メチル、シトラール、Ｑ−メントン
、シネオール、リモネン、ピネンなどまた１本発明の粘膜投与用液剤中には、サッカリン、サ
ッカリンナトリウム、クエン酸等の矯味剤；メチルパラ
ベン、ブチルパラベン、ソルビン酸等の防腐剤：グリセ
リン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール
等の保湿剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、ソジウム力ルボキシメチルセルロース等
の増粘剤；香料などの任意成分を配合できる。

光泄Ｒυ側果本発明によれば、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチ
ル／メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共
重合体またはメタクリル酸メタル／メタクリル酸ブチル
／メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体を水に可
溶化した液に、薬剤を添加して粘膜投与用液剤とするこ
とにより、生体側の影響を受けにくく安定した滞留性が
得られる。これは、可溶化されたミセルの粘膜への吸着
により、薬剤の安定した滞留性が得られるためと考えら
れる。また１本発明の液剤は、粘着性等により保持され
る従来のものと異なり、使用時の異和感が少ない、さら
に、本発明の粘膜投与用液剤では、液剤であるために患
部の細部まで薬剤が届くことができる。

実験例ＩＱ−メントールおよび香料を配合した下記組成の本発明
品と比較品を瀾製し、清涼感の持続性を官能評価し、そ
の結果を第１図に示した。

以下、本発明品の調製、比較品の調製、清涼感の持続性
の評価方法および評価結果の順に詳記する。

（１）本発明品■の調製アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸
トリメチルアンモニウムエチル共重合体（オイドラギッ
トＲ８；ロームファルム社製）エタノールポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（オキシエチレンの平均付加モル数＝６０）グリセリンイブプロフェンＱ−メントール香料サッカリンナトリウム精製水０．２重量部１５．０重量部３．０重量部１０．０重量部０．５重量部０．３重量部０．２重量部０．０１重量部７０．７９重量部オイドラギットＲ５をエタノールに溶解した後、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油、イブプロフェン、Ｑ−メン
トール、香料の順に添加溶解したものに、グリセリンと
サッカリンナトリウムを溶解した精製水を加えて溶かし
本発明品Ｉとした。

（２）本発明品■の調製メタクリル酸メチル／メタクリル酸ブチル　　　０．２
重量部／メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（オイドラギットＥ；ロームファルム社ｌｌ）
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　１５．０
重量部ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油　　　　　　　
３．０重量部（オキシエチレンの平均付加モル数＝６０
）グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
．０重量部イブプロフェン　　　　　　　　　　　　　
　　０．５重量部Ｑ−メントール　　　　　　　　　　
　　　　　０．３重量部香料　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　０．２重量部サッカリンナトリウム　
　　　　　　　　　　　０．０１重量部精製水　　　　
　　　　　　　　　　　　　　７０．７９重量部オイド
ラギットＥをエタノールに溶解した後、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油、イブプロフェン、Ｑ−メントール、
香料の順に添加溶解したものに、グリセリンとサッカリ
ンナトリウムを溶解した精製水を加えて溶かし本発明品
■とした。

（３）比較品の調製エタノールポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（オキシエチレンの平均付加モル数＝６０）グリセリンイブプロフェンＱ−メントール香料サッカリンナトリウム精製水１５．０重量部３．０重量部１０．０重量部０．５重量部０．３重量部０．２重量部０．０１重量部７０．９９重量部エタノールにポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を溶解し
、イブプロフェン、０−メントール、香料を溶解した後
、グリセリン、精製水を加えて溶解し、比較品とした。

（４）清涼感の持続性の評価方法本発明品と比較品について、それぞれ１０名の被験者に
原液１５■Ωで３０秒間洗口させた後、Ｑ−メントール
および香料による清涼感の強さを経時的に、以下の判定
基準により評価した。

評点５・・・非常に強く感じる４・・・強く感じる３・・・感じる２・・・少し感じる１・・・わずかに感じる０・・・感じない（５）評価結果被験者の清涼感に対する評点の平均値の経時的変化は、
第１図に示した通りである。

この結果から明らかなように、アクリル酸／メタクリル
酸メチル／メタクリル酸トリメチルアンモニウムエチル
共重合体等を配合した本発明品では、配合していない比
較品に較べて、滞留性向上による清涼感の接続性が認め
られた。

なお、上記組成において１低級アルコールおよび界面活
性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）のいずれか一
方が欠けた場合は、上記共重合体を水に可溶化すること
ができなかった。

実験例２実験例と同じ本発明品および比較品を試料として用い、
被験者１０名に対し、原液１５ｍｆｌで３０秒間洗口さ
せた後、洗液を吐き出させ、吐き出した洗液中に存在す
るイブプロフェン量を測定することにより１口腔での滞
留性を比較した。

イブプロフェン滞留量＝イブプロフェン投与量− 吐き出した洗液中のイブプロフェン量結果を表−１に示す。

イブプロフェンについても、共重合体を配合した本発明
品では、配合していない比較品に比べて、滞留性向上に
よるイブプロフェンの口腔内での滞留が認められた。

実施例１アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル　　　　０．１
重量部／メタクリル酸トリメチルアンモニウムエチル共
重合体（オイドラギットＲ８；ロームファルム社製）エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　１２．０
重量部ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油　　　　　　　
２．０重量部（オキシエチレンの平均付加モル数＝６０
）ケトプロフェン　　　　　　　　　　　　　　　０．
５重量部塩化ベンゼトニウム　　　　　　　　　　　　
　０．０５重量部トリエタノールアミン　　　　　　　
　　　　　　０．１重量部グリセリン　　　　　　　　
　　　　　　　　１５０重量部プロピレングリコール　
　　　　　　　　　　　２．０重量部サッカリンナトリ
ウム　　　　　　　　　　　　０．０１重量部香料　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　０３重量部精製
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　６７．９４重
量部エタノールにオイドラギットＲ５を溶かした後、各
成分を溶解し、最後にサッカリンナトリウムを溶かした
精製水を加えて溶液とし本発明品を得る。

この本発明品は、口腔および喉の殺菌、消炎に用いられ
る。

実施例２メタクリル酸メチル／メタクリル酸ブチル　　　０．１
重量部／メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（オイドラギットＥ；ロームファルム社製）エ
タノール　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０重
量部ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート　２
．０重量部（オキシエチレンの平均付加モル数＝２０）
酢酸ヒドロコルチゾン　　　　　　　　　　　　０．０
１重量部マレイン酸クロルフェニラミン　　　　　　　
　０．０４重量部塩酸フェニレフリン　　　　　　　　
　　　　　０．１重量部グリセリン　　　　　　　　　
　　　　　　　２０．０重量部ポリエチレングリコール
３００　　　　　　　　　１０．０重量部精製水　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　５７．７５重量部エ
タノールにオイドラギットＥを溶解した後、各成分を溶
解し、最後に精製水を加えて溶液として本発明品を得る
。

本発明品は、鼻炎等の治療に点鼻薬として用いられる。

（以下余白）実施例３メタクリル酸メチル／メタクリル酸ブチル　　　０．５
重量部／メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（オイドラギットＥ；ロームファルム社製）エ
タノール　　　　　　　　　　　　　　　　３０．０重
量部ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン　　　３
．０重量部セチルエーテル（オキシエチレンの平均付加モル数＝２０）（オキシプ
ロピレンの平均付加モル数＝４）ポリエチレングリコー
ル３００　　　　　　　　　１５．０重量部酢酸ヒドロ
コルチゾン　　　　　　　　　　　　０．０５重量部塩
酸テトラサイクリン　　　　　　　　　　　　０．０３
重量部香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０
．３重量部精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　
　５１．１２重量部エタノールにオイドラギットＥを溶
解した後。

各成分を加えて溶解し、最後に精製水を加えて溶液とし
て本発明品を得る。

本発明品は、歯槽膿漏等の治療に患部にスプレーして用
いられる。

（以下余白）実施例４メタクリル酸メチル／メタクリル酸ブチル　　　０．０
７重量部／メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（オイドラギットＥ；ロームファルム社製）ア
クリル酸エチル／メタクリル酸メチル　　　　０．０５
重量部／メタクリル酸トリメチルアンモニウムエチル共
重合体（オイドラギットＲ８；ロームファルム社製）エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　１５．０
重量部ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油　　　　　　　
３．０重量部（オキシエチレンの平均付加モル数＝６０
）グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　２０．
０重量部グルコン酸クロルヘキシジン　　　　　　　　
　０．８重量部ヒノキチオール　　　　　　　　　　　
　　　　０．２重量部酢酸トコフェロール　　　　　　
　　　　　　　０．３重量部香料　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　０．３重量部精製水　　　　　　　
　　　　　　　　　　　６０．２８重量部オイドラギッ
トＥおよびオイドラギットＲ５をエタノールに溶解した
後、各成分を加えて溶解し、最後に精製水を加えて溶液
として本発明品を得る。

本発明品は、歯槽膿漏等の治療に洗口剤、スプレー剤と
して用いられる。

実施例５アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸
トリメチルアンモニウムエチル共重合体（オイドラギッ
トＲ８；ロームファルム社製）エタノールポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（オキシエチレンの平均付加モル数＝２０）２．１重量
部４０．０重量部２．０重量部エタノールにオイドラギットＲ３を溶解した後、各成分
を加えて溶解し、最後に精製水を加えて溶液として本発
明品を得る。

本発明品は、歯髄炎、歯根膜炎などの治療に患部に滴下
して用いられる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、経時による清涼感の変化（持続性）を示すグ
ラフである。第図時間（分）

Claims

【特許請求の範囲】１、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとメタクリ
ル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルとの共重合体お
よび／またはメタクリル酸メチルとメタクリル酸ブチル
とメタクリル酸ジメチルアミノエチルとの共重合体、上記共重合体を水に可溶化する可溶化剤、および粘膜疾患に有効な薬剤を含有することを特徴とする粘膜投与用液剤。