JPS6133128A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬（以下
、ジヒドロピリジン系薬物という）を含有する新規医薬
組成物に関する。

〔従来技術〕

カルシウム拮抗薬は、カルシウムの心筋及び血管平滑筋
細胞内への流入抑制作用によって心筋の収縮性を低下さ
せ、また、冠血管拡張作用によって冠血流量を増加させ
ることによって、心筋の酵棄需給バランスを改善するも
のであり、これらの作用効果によって狭心症、心不全、
高血圧の治療及び予防を行うものである。

従来、狭心症の治療薬としてはニトログリセリン、硝酸
イソソルビト、ニフェジピン等の薬物の錠剤、細粒剤、
軟カプセル剤などの剤型が知られており、近年では外用
剤としてのテープ剤も開発されている。ところが、テー
プ剤以外のいずれの剤型も作用の迅速性はあるが、効果
の持続性に問題がある。また、外用剤の場合には、血中
への吸収性をさらに向上せしめることが望ましい。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明の目的は、ジヒドロピリジン系薬物の活性持続性
があり、しかも血中への吸収性のよい医薬組成物を提供
するにある。

本発明の他の目的は、ジヒドロピリジン系薬物の経皮ま
たは直腸吸収性を高める方法を提供するにある。

〔問題点を解決するための手段・作用〕本発明は、一般
式 （式中、Ｒ１は低級アルキル基を示す）で表わされる化
合物（■）および一般式（式中、Ｒ２及びＲ３はそれぞ
れ低級アルキル基を示す−） で表わされる化合物（ＩＩ）から選ばれる少なくとも一
種（Ａ成分）、一般式 （式中、Ｒ４はＨまたは低級アルキル基を、ｍは４〜７
の整数を、ｎは０または１〜１７の整数を示す） で表わされる化合物（１）（Ｂ成分）の存在下に、ジヒ
ドロピリジン系薬物を外皮゛または直腸に投与すれば、
当該薬物の経皮または直腸吸収性が顕著に高められるこ
とを見出して完成されたものである。

前記該薬物とＢ成分のみの組成物は、その分散熔解性も
悪く、血中への吸収性ももの足りなく、また、前記該薬
物とＡ成分のみの組成物では、該薬物との相溶性は良好
であるが、血中への吸収性は改善されない。Ａ成分の少
なくとも一種とＢ成分の少なくとも一種を併用すること
によって、はじめてジヒドロピリジン系薬物の相溶性お
よび経皮および直腸吸収性が高められる。

ジヒドロピリジン系薬物は、水およびアルコール類に難
溶性であるが、Ａ成分は当該薬物に対して良好な分散溶
解助剤として働くもの”であり、またＢ成分は角質層の
バリヤー機能を低減させ、薬理的効果が充分に発揮され
うる薬物量の経皮吸収を可能とし、一方、Ａ成分及びＢ
成分はほとんど血中へ吸収されない。

従って、本発明は、 ■化合物（Ｉ）及び化合物（ｎ）から選ばれる少なくと
も一種、化合物（ＤＩ）及び薬理学的に有効量のジヒド
ロピリジン系薬物を含有してなる医薬組成物、及び、 ■化合物（ｉ）及び化合物（ｆｆ）から選ばれる少なく
とも一種、及び化合物（Ｉ［［）の存在下にジヒドロピ
リジン系薬物の経皮および直腸吸収性を高める方法であ
る。

本発明に用いられるジヒドロピリジン系薬物としては、
ニバジピン、ニフェジピン、ニドレジビン、ニカルジピ
ニレ、ニモジピン、ニルレジビン、ニカルジピンなどが
例示される。これら薬物は二種以上を用いてもよい。

本明細書において、低級アルキル基としては、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、１８０−プロピル、ｎ−ブチル
、１ｓｏ−ブチルなどの炭素数１〜４のものが好適であ
り、メチル又はエチルが特に好適である。

化合物（１）としては、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−ｎ−プロピ
ル−２−ピロリドンなどのＮ−アルキル−２−ピロリド
ン化合物が例示される。

化合物（ｎ）としては、例えば、１．３−ジメチル−２
−イミダゾリジノン、１，３−ジエチル−２−イミダゾ
リジノン、１−メチル−３−エチル−２−イミダゾリジ
ノンなどのイミダゾリジノン誘導体が例示される。

化合物＜ｍ＞とじては、例えば、１−メチルアザシクロ
へブタン−２−オン、１−ｎ−プロピルアザシクロへブ
タン−２−オン、１−ｎ−ブチルアザシクロへブタン−
２−オン、■−ｎ−ペンチルアザシクロへブタン−２−
オン、１−ｎ−ヘキシルアザシクロへブタン−２−オン
、１−ｎ−へブチルアザシクロへブタン−２−オン、１
−ｎ−デシルアザシクロへブタン−２−オン、１−ｎ　
−ブチルアザシクロノナン−２−オンなどの１−アルキ
ルアザシクロアルカン−２−オン化合物及びそれらのア
ルキル置換体、例えば４−メチル−１゛−ブチルアザシ
クロへブタン−２−オン、４−ブチル−１−ブチルアザ
シクロへブタン−２−オンなどが挙げられる。

前記一般式（ＤＩ）において、Ｒ４の炭素数、ｍの数及
びｎの数は、化合物（Ｉ［［）の機能、即ち角質層のバ
リヤー機能の低減若しくは喪失及び薬物経皮吸収性向上
の点から前記範囲が好ましいものである。

本発明医薬組成物中には、さらにジメチルスルホキサイ
ド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、グリセリン、クロタミ
トン、炭酸プロピレン、トリエチレングリコールなどを
配合してもよい。これによって当該組成物と後述する基
剤等との相溶性が改善される。

本発明医薬組成物は、製薬上許容される基剤等を加えて
外用製剤、直腸投与製剤として外皮又は直腸に投与され
る。外用製剤としては、パップ剤、テープ剤、ゲル剤、
軟膏剤、リニメント剤、ローション剤などが例示され、
直腸投与製剤としてぼ量刑等が例示される。

なお、ジヒドロピリジン系薬物は、光（特に、３４０〜
５＆Ｏｎｍの波長の光）に対して極めて不安定であるか
ら、本発明組成物は何らかの形で遮光すする必要がある
。その際、５６０ｎｍ以下の波長の光をｍ光する赤橙色
のフィルム、アルミ箔等の金属箔を活用することが便宜
的である。

パップ剤は、たとえばゼラチン、セルロースエーテル類
、アラビアゴム、合成ゴム、ポリアクリル酸又はその金
属塩などを基剤として本発明組成物を、必要に応じて水
を添加して充分に混和したのち、５６０ｎｍ以下の波長
の光を遮光する赤橙色の布類などの担持体上に展延して
製造することができる。

テープ剤は、たとえば実質的に透過性を有しない光遮断
性のプラスチックフィルムの如き担持体上に、常温で粘
着性を有する高分子物質、例えば天然ゴム系、合成ゴム
系、アクリル系、シリコーンゴム系などに前記薬物およ
び当該経皮吸収促進剤を配合し、必要に応じて他の添加
剤を配合した貼着剤層を積層して製造することができる
。

ゲル剤は、たとえば水溶性高分子であるポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸および
その塩、無水マレイン酸共重合物などの如き合成系、デ
キストラン、プルラン、ゼラチンなどの如き天然系、メ
チルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースの如き半合成系の化合物に可塑剤（たとえば
、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコールなどを挙げることができる）、必要に応じて既
知の架橋剤を用いてゲル基剤を調製し、これに前記薬物
と経皮吸収促進剤を充分に混和したのち、光遮断性の・
アルミニウム箔などに積層して製造することができる。

量刑は、本発明組成物を基剤に分散・溶解させた後、量
刑成形器にて成形するなど自体既知の手段によって製造
される。その際、遮光処理をとして赤色系色素を配合す
ること、赤色系色ゼラチンカプセルに詰め込むことが好
ましい。基剤としては、カカオ脂、鯨油などの動植物性
油脂、ウイテプゾール（ダイナマイト　ノーベル社製）
などのグリセリンエステルなどの油性基剤、ポリエチレ
ングリコール系のマクロゴールなどの水性基剤を主体と
し、必要に応じて界面活性剤を添加したものが例示され
る。

本発明組成物の配合比は、好ましくは次の通りである。

すなわち、ジヒドロピロリジン系薬物１型！部に対して
Ｂ成分０．１〜５重量部、就中０．５〜２重量部、Ａ成
分０．１〜３０重量部、就中０．５〜２０重量部である
。ジヒドロピリジン系薬物は有効量配合すればよく、製
剤中０．１〜３０重量％程度、好ましくは５〜２０重量
％である。

又、本発明組成物と基剤等とを配合した製剤においては
、Ｂ成分は０．１〜３０重量％、好ましくは２〜１０重
量％重量心配、Ａ成分は０．５〜３０重量％、好ましく
は５〜２０重量％配合される。

〔効果〕

本発明の医薬組成物は、ジヒドロピリジン系薬物の経皮
吸収、直腸吸収を改善し、かつ、長時間にわたって当該
薬物の活性を持続しうるという効果を有する。

以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、
本発明はこれら実施例によって制限されるものではない
。なお、実施例中、部とあるのは重量部を意味する。

実施例１　（パップ剤） スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２８
部、流動パラフィン１７．５部、ポリブテン５部、石油
系樹脂３２部、チタン白１７．５部からなるパップ剤基
剤１００部に対して、ニゾルジビン１０部、１−ｎ−デ
シルアザシクロノナン−２−オン５部、Ｎ−エチル−２
−ピロリドン１０部を配合し、厚さ７５μｍのアルミ蒸
着ポリエチーレンフィルムのアルミ面にニフェジピン含
量が１ｃｔ当り４００μｇとなるよう転写してパップ剤
を得た。

比較例１ａ 実施例１の処方から１−ｎ−デシルアザシクロノナン−
２−オンを除いたパップ剤を得た。

比較例１ｂ 実施例１の処方からＮ−エチル−２−ピロリドンを除い
たパップ剤を得た。

実施例２（テープ剤） イソノニルアクリレート９５部、アクリル酸５部を重合
開始剤として、アゾビスイソブチロニトリルを用いて酢
酸エチル中で共重合させ、酢酸エチル２０重量％ベース
の共重合溶液を得た。

前記共重合溶液の固形分８５重量部に、ｌ　−ｎ−デシ
ルアザシクロへブタン−２−オン４部、１゜３−ジメチ
ル−２−イミダゾリジノン６部、ニバジピン５部を配合
して、乾燥後に糊厚が５０μｍとなるように赤色ポリエ
チレンフィルムに転写してテープ剤を得た。

比較例２ａ 実施例２の処方から１−ｎ−デシルアザシクロへブタン
−２−オンを除いたテープ剤を得た。

比較例２ｂ 実施例２の処方から１．３−ジメチル−２−イミダゾリ
ジノンを除いたテープ剤を得た。

実施例３　（ゲル剤） グリセリン４０ＩＩ１）、水４０ｍ１および１重量％の
クエン酸ナトリウム、クエン酸を加えてｐＨを７に調整
する。この混合物に、ポリビニルアルコール（重量平均
分子量１２万）６ｇ、ポリビニルピロリドン（重量平均
分子量４万）４ｇを加え、加熱攪拌する。この溶液２０
部に対して、ニフェジピン０．５部、Ｎ−メチル−２−
ピロリドン２．５部、１−ｎ−ドデシルアザシクロへブ
タン−２−オン０．５部を配合し、さらに塩化カルシウ
ム０．１部を加え、均一になるまで攪拌する。均一混合
物を厚み５００μｍ１直径５ｃ＋ｎの円板型のアルシ鋳
型型番こ注入してゲル剤を得た。

比較例３ａ 実施例３の処方からＮ−メチル−２−ピロリドンを除い
たゲル剤を得た。

比較例３ｂ 実施例３の処方から１−ｎ−ドデシルアザシクロへブタ
ン−２−オンを除いたゲル剤を得た。

実施例４ 日周記載のマクロゴール１０００（９０部）とマクロゴ
ール４０００（１０部）を混合した後、該基剤８５部に
対して、ニフェジピン５部、４−メチル−１−ブチルア
ザシクロへブタン３部、Ｎ−メチル−２−ピロリドン７
部を配合し、さらに食添法で量刑１カプセル当りニフェ
ジピン含有量５０ｍｇとなるような大きさとした。

比較例４ａ 実施例４の処方から４−メチル−１−ブチル−アザシク
ロへブタンを除いた量刑を得た。

比較例４ｂ 実施例４の処方からＮ−メチル−２−ピロリドンを除い
た量刑を得た。

実験例１ ウサギ（体重２ｋｇ）の背部の毛をそり、４ａｎφの各
サンプルを貼り付け、貼り付は後、４．８．１２．２４
時間後に耳静脈より血液を採血し、ガスクロマトグラフ
ィーによって血中濃度を測定した。その結果は第１表の
通りであ４゜ ただし、実施例３、比較例３においてはゲル剤の上にア
ルミ蒸着タックシートでおおって実験を行った。

（以下余白） 実験例２ ウサギ（体重２ｋｇ）の直腸内に実施例４、比較例４ａ
および比較例４ｂで得たニフェジピン量刑を挿入し、漏
出を防ぐため外科用接着剤にて肛門部を接着し、３時間
後アセトンにて除去した。

挿入後、４．８．１２及び２４時間後に耳静脈より血液
を採血し、ガスクロマトグラフィーによって血中濃度を
測定した。

結果は第２表に示す通りである。

第２表　　　　　　　　　　　　　（’ｍｇ／ｍｌ）特
許出願人　日東電気工業株式会社 手続補正書印釦 昭和５９年９月１８日 特許庁長官　殿　　　　　　　　　　　逸１、事件の表
示 医薬組成物 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は低級アルキル基を示す） で表わされる化合物（ I ）および一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿２及びＲ＿３はそれぞれ低級アルキル基を
   示す） で表わされる化合物（II）から選ばれる少なくとも一種
   、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿４はＨまたは低級アルキル基を、ｍは４〜
   ７の整数を、ｎは０または１〜１７の整数を示す） で表わされる化合物（III）および薬理学的に有効量の
   ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬を含有してなる医
   薬組成物。
2. （２）ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬がニバジピ
   ン、ニフェジピン、ニトレジピン、ニゾルジピン、ニモ
   ジピン、ニルジピン、ニカルジピンよりなる群から選ば
   れた少なくとも一種である特許請求の範囲第（１）項記
   載の医薬組成物。