FR2977493A1 - Nouvelle composition anesthesique stable pour la reduction des reactions cutanees - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne une composition présentant une vitesse de dégradation réduite et/ou une stabilité améliorée de ses composants et qui diminue ou apaise ou même supprime les réactions cutanées et, constituée par une émulsion comprenant une phase huileuse et une phase aqueuse, ladite phase huileuse étant un mélange eutectique d'au moins composé anesthésique et d'au moins un agoniste de récepteur adrénergique et utilisation du procédé.
Description
1 Nouvelle composition anesthésique stable pour la réduction des réactions cutanées
La présente invention relève du domaine dermatologique.
La présente invention concerne une composition avec une vitesse de dégradation réduite et/ou une stabilité améliorée de ses composants et capable de diminuer ou d'apaiser ou même de supprimer des réactions cutanées secondaires, la dite composition étant constituée par une émulsion comprenant une phase huileuse et une phase aqueuse, ladite phase huileuse étant un mélange eutectique d'au moins un composé anesthésique et d'au moins un agoniste de récepteur adrénergique. L'invention concerne également ladite composition comprenant en outre de l'alcool polyvinylique et lesdites compositions comprenant en outre au moins un agent actif. II est bien connu qu'une quelconque agression de la peau conduit à une réaction de cette dernière au moins inconfortable, mais le plus souvent douloureuse. Ceci est particulièrement vrai dans le domaine de la chirurgie esthétique. Un hématome superficiel et, dans une moindre mesure, un saignement ne sont pas des conséquences rares (rapportées dans environ un tiers des cas en moyenne) de beaucoup d'interventions esthétiques, y compris dans le cas d'injection de produit de comblement , de toxines botuliques et le remodelage au laser.
Un hématome plus significatif survient lors d'interventions chirurgicales telles que la Iiposuccion, les augmentations/les liftings mammaires, les liftings du visage et les plasties abdominales. II est par conséquent d'un intérêt non négligeable de trouver un moyen de limiter, voire de supprimer les réactions secondaires immédiates dues à une injection sous-cutanée ou intradermique, en particulier de produits de comblements, notamment, avec des lésions vasculaires ou une rupture de paroi vasculaire induisant une ecchymose, un hématome, une perte de composants sanguins ayant une action immédiate sur l'installation d'une inflammation, une rougeur et un oedème. Bien qu'un hématome et un saignement, ainsi qu'une rougeur et un érythème ne soient généralement pas considérés comme un incident majeur, la plupart des médecins préparent leurs patients à cette éventualité par un consentement éclairé. En particulier, les médecins mettent souvent en garde contre l'utilisation de l'aspirine ou d'autres médicaments anticoagulants avant et après l'intervention, utilisent largement des poches de glace immédiatement après l'intervention et recommandent souvent de l'Arnica, traitement homéopathique couramment utilisé notamment pour compenser les effets secondaires d'un traumatisme. Ce type d'effets secondaires, peut décourager certains patients vis-à-vis des interventions esthétiques et en particulier en ce qui concerne les conséquences d'un hématome/saignement. En effet, les médecins rapportent qu'une des inquiétudes les plus significatives des patients est la "durée d'indisponibilité" due à la présence d'un hématome qui contraint les patients à rester chez eux plutôt que de retourner au travail et à toute autre activité sociale. II est également bien connu que des interventions esthétiques telles qu'une injection ou un remodelage au laser ou une chirurgie, en particulier une chirurgie cutanée, ou un débridement (le fait de débrider occasionnellement des surfaces ulcéreuses chroniques, des surfaces qui présentent des croûtes et des tissus morts (c'est-à-dire recouvrant une plaie de brûlure» peuvent induire des réactions cutanées comme un hématome, un saignement, une ecchymose, un érythème, un oedème, une nécrose, une ulcération, un gonflement et/ou une inflammation et / ou une douleur intense. Avant certaines de ses interventions médicales douloureuses, telles que des injections, des cannulations, des greffes de peau, des biopsies, des chirurgies superficielles mineures, et analogues, il est de pratique courante d'anesthésier la peau mais il est souhaitable et préférable de pratiquer cette anesthésie de manière non invasive. Une analgésie générale, des analgésiques narcotiques intraveineux, un bloc nerveux régional par injection et une anesthésie épidurale peuvent être utilisés pour contrôler la douleur associée aux interventions esthétiques telles qu'une injection ou un remodelage au laser ou une chirurgie, en particulier une chirurgie cutanée, ou un débridement. De même, il peut être fait recours à ce type d'analgésie pour limiter la douleur induite par des réactions cutanées tel un hématome, un saignement, une ecchymose, un érythème, un oedème, une nécrose, une ulcération, un gonflement et/ou une inflammation et/ou une douleur intense telle que celle induite par certaines interventions médicales douloureuses, telles que des injections, des cannulations, des greffes de peau, des biopsies, des chirurgies superficielles mineures, et analogues. Cependant, l'administration d'un analgésique général, d'un bloc nerveux régional par injection, d'une épidurale ou d'un analgésique intraveineux requiert la présence d'un personnel médical spécialisé et/ou d'un équipement médical spécifique.
Les interventions exposent également les patients à des risques significatifs et les prestataires de soins à une lourde responsabilité. L'application d'une formulation analgésique dans laquelle la majorité du médicament actif est dissous sur une peau privée de stratum corneum peut résulter en une absorption dangereusement rapide du médicament et en un effet de courte durée. Certains agents anesthésiques locaux, utilisés dans les formulations décrites dans l'art antérieur, pour une anesthésie non invasive ou pour fournir une analgésie à des surfaces du corps 3 humain et à des tissus sous-cutanés, présentent des limitations significatives. De plus, certains anesthésiques locaux utilisés couramment, tels que la lidocaïne, présentent une pénétration relativement limitée et maintiennent l'effet analgésique pendant une durée relativement courte.
II serait particulièrement intéressant de développer des formulations et des procédés pour anesthésier la peau de manière non invasive et pratique afin d'empêcher l'inconfort et/ou la douleur dans une quelconque intervention future au niveau de la peau et permettant en même temps de préparer la peau pour limiter ou même supprimer les réactions cutanées secondaires résultant d'une telle intervention, et notamment telles que décrites précédemment telles qu'un hématome, un saignement, un érythème ou un oedème. II serait particulièrement avantageux de développer de telles compositions qui pourraient administrer rapidement et simultanément, par voie transdermique, un anesthésique et un agent capable d'apaiser ou de diminuer ou même de supprimer toutes les réactions consécutives à une telle intervention, ladite composition présentant la caractéristique d'être facilement retirée. Ainsi, il serait avantageux de développer des procédés dans lesquels la formulation est maintenue dans une phase souple, non solide, telle une pâte, un gel, un onguent, une crème ou une solution, avant d'être appliquée sur une surface du corps humain, la formulation pouvant être transformée en un gel cohésif, solidifié pendant l'application pour en faciliter le retrait. Ici et par la suite, l'expression "phase non solide", sauf si description spécifiquement contraire, décrit une forme qui n'est ni aussi dure, ni aussi cohérente qu'un gel solidifié. Des exemples de telles substances "non solides" comprennent la pâte dentifrice, les crèmes, les onguents etc. Une propriété commune de ces substances "non solides" est que la substance n'est pas fortement cohésive, ou en d'autres termes, la substance est un liquide ou un fluide hautement visqueux. En termes pratiques, une substance "non solide" selon l'invention est une substance qu'on ne peut pas saisir et soulever comme un tout cohésif. La présente invention était destinée à fournir une telle composition.
La demanderesse a maintenant démontré qu'une composition constituée par une émulsion comprenant une phase huileuse et une phase aqueuse, en particulier quand ladite phase huileuse est un mélange eutectique d'au moins un composé anesthésique et d'au moins un agoniste de récepteur adrénergique, peut être stable et peut permettre de réduire la vitesse de dégradation et/ou d'améliorer la stabilité de ses composants et peut être capable de diminuer ou d'apaiser ou même de supprimer les réactions cutanées secondaires liées à toute intervention esthétique douloureuse. 4 Ainsi l'invention concerne une composition présentant une vitesse de dégradation réduite et/ou une stabilité améliorée de ses composants, pour la diminution ou l'apaisement ou même la suppression des réactions cutanées, la dite composition est constituée par une émulsion comprenant une phase huileuse et une phase aqueuse, ladite phase huileuse comprenant au moins un composé anesthésique et au moins un agoniste de récepteur adrénergique. Dans une forme de réalisation préférée selon l'invention, ladite phase huileuse est un mélange eutectique d'au moins un composé anesthésique et d'au moins un agoniste de récepteur adrénergique. Selon l'invention, une composition eutectique est un mélange unique de composés ou d'éléments chimiques qui se solidifie à une température plus basse qu'une quelconque autre composition. La température est connue comme la température eutectique. Dans une autre forme de réalisation particulière, l'invention concerne également une composition avec une vitesse de dégradation réduite et/ou une stabilité améliorée de ses composants pour la diminution ou l'apaisement ou même la suppression des réactions cutanées, comprenant : a. une émulsion comprenant une phase huileuse et une phase aqueuse, comprenant au moins un composé anesthésique et au moins un agoniste de récepteur adrénergique, et b. un alcool polyvinylique Dans une forme de réalisation particulière de l'invention, ladite phase huileuse est un mélange eutectique d'au moins un composé anesthésique et d'au moins un agoniste de récepteur adrénergique. L'alcool polyvinylique est le polymère permettant la transformation de la crème en un solide après évaporation d'une quantité d'eau suffisante au sein de la formulation. Selon l'invention, ledit alcool polyvinylique présente une concentration dans la composition permettant de transformer la composition initialement dans un état non solide, en une composition dans un état solide cohésif, et pelable. Selon l'invention, l'alcool polyvinyliqueest donc présent dans la composition dans une 30 concentration comprise entre 1% et 5%, de préférence entre 2% et 4% en poids par rapport au poids totale de la composition. Indépendamment de la forme de réalisation de l'invention, ledit composé anesthésique est constitué par au moins un anesthésique local ou par un mélange eutectique d'au moins deux anesthésiques locaux, avantageusement choisis dans le groupe de la 35 lidocaïne, de la tétracaïne, de la prilocaïne, de la benzocaïne, de la bupivacaïne, de la mépivacaïne, de la dibucaïne, de l'étidocaïne, de la butacaïne, de la cyclométhycaïne, de l'hexylcaïne, de la proparacaïne, et de la lopivacaïne. De manière préférée selon l'invention, le composé anesthésique est un mélange de lidocaïne et de tétracai'ne, de manière plus préférée un mélange eutectique de lidocaïne et de tétracaïne. Selon l'invention, ledit anesthésique peut représenter au moins 5% en poids de la composition, avantageusement 10%, de préférence 14% en poids de la composition.
Selon l'invention la composition revendiquée comprend un un agoniste de récepteur adrénergique. Les agonistes de récepteur adrénergique sont connus pour se lier aux et activer les récepteurs adrénergiques. Les récepteurs adrénergiques (ou adrénocepteurs) sont une classe de récepteurs métabotropiques couplés à la protéine G qui sont des cibles des catécholamines, en particulier la noradrénaline (norépinéphrine) et l'adrénaline (épinéphrine). Bien que la dopamine soit une catécholamine, ses récepteurs appartiennent à une catégorie différente. Il existe deux groupes principaux de récepteurs adrénergiques, a et (3, avec plusieurs sous-types. - les récepteurs a présentent les sous-types a, (un récepteur couplé à Gq) et a2 (un récepteur couplé à G;). La phényléphrine est un agoniste sélectif du récepteur a. - les récepteurs R présentent les sous-types 132 et (33. Tous trois sont liés à des protéines Gs (bien que 82 se couple également à G;),['] qui en retour sont liées à l'adénylate cyclase. La liaison de l'agoniste provoque donc une augmentation de la concentration intracellulaire du messager secondaire AMPc. Les effecteurs en aval de l'AMPc comprennent la protéine kinase dépendante de l'AMPc (PKA), qui intervient dans certains des événements intracellulaires après la liaison de l'hormone. L'isoprénaline est un agoniste sélectif. Comme il est bien connu dans la technique, les récepteurs adrénergiques comportent à la fois des récepteurs a et 13. Parmi les adrénorécepteurs a, on a distingué les récepteurs a1 et a2 dans les années 70. Pendant la même décennie, on a découvert que les récepteurs a2 agissaient sur les muscles lisses vasculaires et montraient une intervention dans la réponse vasoconstrictrice ("Subtypes of functional a,- et a2-adrenoceptors" JR Docherty ; European Journal of Pharmacology 361 (1998) 1-15). Ainsi, les molécules montrant un agonisme a adrénergique, avantageusement un agonisme a2 adrénergique, possèdent une activité vasoconstrictrice périphérique. Les agonistes utilisables selon l'invention dans la composition revendiquée peuvent être de type a et/ou (3. Cependant, en raison de leurs possibles effets secondaires, les molécules montrant un agonisme j3 adrénergique sont avantageusement non revendiquées. Dans le reste de la demande, une molécule ne présentant pas d'affinité pour les récepteurs R adrénergiques sera appelée "un agoniste du récepteur a-adrénergique ". Parmi les récepteurs a, l'agoniste peut être un agoniste à la fois des récepteurs a1 et a2, ou peut être spécifique pour a1 ou a2. De préférence, la molécule choisie affiche plus d'affinité pour le récepteur a2 que pour le récepteur a1 et sera généralement appelé, dans le reste de la demande, "un agoniste du récepteur a2-adrénergique". Dans une forme de réalisation préférée, l'agoniste du récepteur adrénergique est un agoniste du récepteur a2-adrénergique, de préférence la brimonidine.
Les agonistes des adrénocepteurs a2 ont été utilisés de manière thérapeutique pour de traiter de nombreuses affections comprenant l'hypertension, l'insuffisance cardiaque congestive, l'angine de poitrine, la spasticité, le glaucome, la diarrhée et pour la suppression des symptômes de sevrage des opiacés (J. P. Heible et R. R. Ruffolo Therapeutic Applications of Agents Interacting with a-Adrenoceptors, p. 180-206 dans Progress in Basic and Clinical Pharmacology Vol. 8, P. Lomax et E. S. Vesell Ed., Karger, 1991). Les agonistes des adrénocepteurs tels que la clonidine ont été principalement utilisés de manière orale, bien qu'une formulation en patch soit connue. Les agonistes a2 sont connus pour intervenir dans la vasoconstriction à la fois dans le coeur et dans les vaisseaux périphériques d'un patient. En particulier, les agonistes des adrénocepteurs a2 sont connus pour provoquer la vasoconstriction des artérioles périphériques, en réponse à une stimulation due au froid ou au stress. De nombreux brevets décrivent l'utilisation de brimonidine pour le traitement d'affections ophtalmologiques et de maladies des yeux. Dans le brevet canadien No. CA2326690, on décrit l'utilisation de préparations ophtalmologiques topiques à utiliser uniquement dans les yeux, pour traiter des maladies des yeux. Comme déjà mentionné ci-dessus, le composé le plus préféré dans le contexte de l'invention est la (5-bromo-quinoxalin-6-y1)-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-amine (couramment appelée brimonidine) et les sels pharmaceutiquement acceptables de celle- ci, en particulier le sel tartrique. D'autres composés connus pour être des agonistes des adrénocepteurs a2 et qui peuvent être utilisés dans le cadre de la présente invention sont : la clonidine, l'apoclonidine. Plus généralement, d'autres composés qui sont des agonistes des adrénocepteurs a sont : la synéphrine, l'octodrine, la vasopressine et analogues, l'ornipressine, la 7 midodrine, la phényléphrine, la xylométazoline, l'oxymétazoline, la norépinéphrine, la méthoxamine. Les composés qui présentent également une affinité pour les récepteurs 13 mais qui peuvent être utilisés dans certaines affections sont : l'épinéphrine, l'éphédrine, l'étiléfrine.
Bien entendu, les sels pharmaceutiquement acceptables de tous ces composés sont également compris. Selon la présente invention, l'expression "sel(s) pharmaceutiquement acceptable(s)", telle qu'utilisée ici, signifie les sels des composés selon l'invention qui sont sans danger et efficaces pour une utilisation topique chez des mammifères et qui possèdent l'activité biologique souhaitée. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent des sels de groupes acides ou basiques présents dans les composés selon l'invention. Les sels d'acide pharmaceutiquement acceptables comprennent, mais sans s'y limiter, les sels de chlorhydrate, de bromhydrate, d'iodhydrate, de nitrate, de sulfate, de bisulfate, de phosphate, de phosphate acide, d'isonicotinate, d'acétate, de lactate, de salicylate, de citrate, de tartrate, de pantothénate, de bitartrate, d'ascorbate, de succinate, de maléate, de gentisinate, de fumarate, de gluconate, de glucaronate, de saccharate, de formiate, de benzoate, de glutamate, de méthanesulfonate, d'éthanesulfonate, de benzènesulfonate, de p-toluènesulfonate et de pamoate (c'est-à-dire, le 1,1'-méthylène-bis-(2-hydroxy-3-naphtoate)). Certains composés selon l'invention peuvent former des sels pharmaceutiquement acceptables avec divers acides aminés. Des sels de base convenables comprennent, mais sans s'y limiter, les sels d'aluminium, de calcium, de lithium, de magnésium, de potassium, de sodium, de zinc et de diéthanolamine. Pour une publication à propos des sels pharmaceutiquement acceptables voir BERGE ET AL., 66 J. PHARM. Sci. 1-19 (1977).
Selon l'invention, ledit agoniste de récepteur adrénergique, de préférence la brimonidine, représente entre 0,01% et 5%, en poids de la composition, de manière préférée entre 0,02 et 1%, et plus préférablement entre 0,05 et 0,5% en poids de la composition. Selon l'invention, ladite émulsion peut être épaissie de manière telle qu'elle soit pratiquement non apte à l'écoulement et cohésive à la température ambiante. Dans une autre forme de réalisation de l'invention, ladite composition peut en outre comprendre au moins un composé qui représente un(des) agent(s) de régulation du pH, un(des) agent(s) colorant(s), un(des) agent(s) exhausteur(s) de perméation, un agent émulsifiant, un agent gélifiant, un agent épaississant ou une combinaison de ceux-ci. De préférence, dans ladite composition, ladite émulsion est gélifiée. Ceci signifie que ladite émulsion gélifiée fond rapidement ou se ramollit de manière significative quand elle est 2977493 s chauffée à plus d'environ 30°C et que ladite émulsion gélifiée ne fond pas ou ne se ramollit pas de manière significative quand elle est chauffée _à environ 30°C. Le contrôle de la perte et de la rétention d'eau est une partie importante de la présente invention. On pense que seules les molécules de médicament qui sont dissoutes dans la 5 phase aqueuse de la formulation peuvent pénétrer dans la peau de manière efficace. Selon l'invention, l'eau doit être retenue suffisamment longtemps pour permettre à des quantités suffisantes du médicament d'être administrées dans la peau en un temps raisonnable, tout en permettant, dans le même temps, à suffisamment d'eau d'être éliminée par évaporation de manière à ce que la formulation devienne un solide souple 10 qui peut être facilement pelé de la peau après obtention de l'effet anesthésique recherché. L'aptitude à la rétention d'eau peut être fournie par du Water LockTM et du glycérol. Le Water LockTM contribue également à la viscosité de la formulation sur la peau. Le glycérol sert comme agent plastifiant qui permet à la formulation de devenir un solide mou, souple, plutôt que rigide, après l'évaporation de l'eau. Le glycérol présente 15 également une tendance à retenir l'eau. Le Water LockTM est utilisé pour retenir l'eau ainsi que pour augmenter la viscosité, de manière à ce que la formulation présente une aptitude minimale à l'écoulement. L'épaisseur de la formulation sur la peau peut être un facteur important de la présente invention. Si la couche de la formulation sur la peau est trop fine, la formulation séchera 20 avant que des quantités suffisantes d'actifs ne soient administrées. Si la couche est trop épaisse, la portion en contact avec la peau restera sous forme de crème, alors que la couche extérieure exposée à l'air peut se solidifier. L'épaisseur de la couche devrait être ajustée pour correspondre aux exigences appropriées de perte d'eau et de rétention d'eau d'une formulation donnée et au besoin thérapeutique donné. Par exemple, une couche 25 plus épaisse de la formulation devrait être utilisée pour obtenir une anesthésie à une plus grande profondeur. Cela s'explique par le fait que la formulation en contact avec la peau peut retenir l'eau pendant une plus longue durée et donc administrer le médicament pendant une plus longue durée si la couche est plus épaisse. Par exemple pour une composition contenant un anesthésique local, l'épaisseur 30 optimale devrait être entre 0,5 et 3 mm, plus probablement entre 1-2 mm, en fonction de la durée nécessaire pour anesthésier la peau concernée et du degré de sécheresse de l'air ambiant. Un des avantages de la présente invention est qu'elle rend inutile le besoin de retirer la crème de la peau par un lavage ou un nettoyage important de la peau, le dit nettoyage 35 demandent du temps supplémentaire et pouvant également irriter la peau et toutes surfaces corporelles. Le contrôle de la rétention de l'eau selon la présente invention élimine ainsi l'étape de nettoyage de la peau après application tout en permettant une délivrance adéquate du médicament. La composition selon l'invention est appliquée sur la peau au site d'administration souhaité afin de favoriser la libération des actifs. La composition selon l'invention est appliquée en une couche présentant une épaisseur pratiquement constante. Dans le cas d'une composition comprenant un véhicule aqueux, favorisant la perméation de la peau, la composition est maintenue appliquée jusqu'à évaporation de la majorité de l'eau rendant ainsi la formulation sous forme d'un solide souple pelable. Quand l'effet anesthésique souhaité est obtenu, le gel solide est pelé de la surface de la peau, ne laissant quasiment aucune souillure résiduelle sur la peau. La surface de la peau est anesthésiée et peut être soumise à un traitement ou à une intervention médical(e). Pour tout actif ne nécessitant pas une dissolution dans l'eau pour permettre leur pénétration dans la peau, la libération de l'actif dans la peau se poursuit même après évaporation de l'eau.
Dans une autre forme de réalisation particulière, l'invention concerne également une composition présentant une vitesse de dégradation réduite et /ou une stabilité améliorée de ses composants pour la diminution ou l'apaisement ou même la suppression des réactions cutanées comme décrit précédemment, (une émulsion comprenant une phase huileuse et une phase aqueuse, ladite phase huileuse étant, en fin de compte, un mélange eutectique d'au moins un composé anesthésique et d'au moins un agoniste de récepteur adrénergique, avec ou sans poly(alcool vinylique)) comprenant en outre au moins un agent actif, autre que l'agent anesthésiant et l'agoniste adrénergique.Selon l'invention, ledit agent actif peut être choisi parmi les antiviraux (par exemple acyclovir) ; les antibiotiques (par exemple bacitracine, chloramphénicol, clindamycine, érythromycine, gentamicine, mupirocine, néomycine, tétracyclines) ; les antifongiques (par exemple amphotéricine B, acide benzoïque, acide salicylique, butaconazole, ciclopirox, clioquinol, clotrimazole, nitrate d'éconazole, haloprogine, cétoconazole, micronazole, naftifine, nystatine, oxiconazole, thiosulfate de sodium, terconazole, triacétine, acide undécyclénique et sels d'undécyclénate) ; les antiseptiques (par exemple chlorure de benzalconium, hexachlorophène, iode, mafénide, métronidazole, nitrofurazone, sulfure de sélénium, sulfadiazine d'argent) ; les agents anti-inflammatoires (par exemple corticostéroïdes) ; les antiprurits ; les stimulants et les agents de prolifération cellulaires (par exemple trétinoïne pour le traitement de l'acné) ; les émollients (par exemple vitamines A, D) ; les agents pour le traitement des tissus nécrosés et des ulcères dermiques ou utilisés dans le débridement (par exemple collagénase, fibrinolysine, désoxyribonucléase, sutilaïnes) ; les agent anticancereux ; les antikératoses Ager. ts (par exemple fluorouracile) ; les agents de nettoyage des plaies (par exemple dextranomère) ; les agents favorisant la croissance des cheveux (par exemple minoxidile) ; les agents de dépigmentation (par exemple hydroquinone, monobenzène) ; les agents d'écran solaire et les agents chimiques d'écran solaire (par exemple dérivés de l'acide aminobenzoïque tels que l'acide aminobenzoïque et l'ambranilate de menthyle ; les dérivés de la benzophénone tels que la dioxybenzone et l'oxybenzone; les dérivés du salicylate ; les dérivés de l'acide cinnamique; le maléate de galloyle) et les agents physiques opaques d'écran solaire (par exemple vaseline rouge, dioxyde de titane, oxyde de zinc) ; d'autres agents dermatologiques et pharmaceutiques tels que les actifs pour traiter le psoriasis (par exemple anthraline, calcipotriene), pour favoriser la cicatrisation des plaies, les pour traiter les verrues et les naevus, pour le traitement des surfaces de la peau ulcérées, les médicaments utilisés pour les nouveau-nés qui ont besoin d'être administrés sous forme de patch (l'adhésif dans les patches peut être trop agressif pour la peau des nouveau-nés) ; les médicaments qui sont appliqués sur la muqueuse (par exemple alprostadile et autres médicaments pour traiter le dysfonctionnement érectile chez l'homme (sur l'extrémité du pénis et/ou à l'intérieur de l'urètre) et des médicaments pour traiter des verrues muqueuses (par exemple imiquimode). L'invention concerne également un procédé pour la diminution ou l'apaisement ou même la suppression des réactions cutanées secondaires, où on applique, sur un individu qui en a besoin, une composition constituée par une émulsion comprenant une phase huileuse et une phase aqueuse, ladite phase huileuse comprenant au moins un composé anesthésique et au moins un agoniste de récepteur adrénergique comme décrit précédemment dans la présente. Dans une forme de réalisation préférée selon l'invention, ladite phase huileuse peut 25 être un mélange eutectique d'au moins un composé anesthésique et d'au moins un agoniste de récepteur adrénergique. Dans une forme de réalisation préférée selon l'invention, la composition telle que définie plus haut comprend en outre au moins un produit de comblement ou au moins une toxine, telle que par exemple la toxine botulique. 30 Selon l'invention, lesdites réactions cutanées peuvent être par exemple choisies parmi les suivantes : un hématome, un saignement, une ecchymose, un érythème, un oedème, une rougeur, une nécrose, une ulcération, un gonflement et/ou une inflammation et/ou une douleur intense, des lésions vasculaires ou une rupture de la paroi vasculaire induisant une ecchymose, une perte de composants sanguins ayant une action immédiate 35 sur l'installation d'une inflammation.
Un des buts principaux de l'invention, mais pas le seul, est un procédé pour la diminution ou l'apaisement ou même la suppression des réactions cutanées, de préférence avant l'injection d'au moins un produit de comblement, ou d'une toxine, telle que par exemple la toxine botulique.
Un produit de comblement est généralement défini et doit être compris selon l'invention comme un biomatériau capable de remplir les tissus dermiques. Dans ce contexte, des composés tels que des gels de polyacrylamide, des particules de poly(méthacrylate de méthyle) (PMMA) ou des silicones peuvent être utilisés. Les composés les plus préférés sont des molécules résorbables telles que l'acide hyaluronique, le collagène, l'alginate, le dextran, l'élastine ou les gels de polyuréthane ou un mélange de ceux-ci Ainsi et avantageusement, le produit de comblement est l'acide hyaluronique. L'acide hyaluronique peut être utilisé sous différentes formes : les sels, en particulier le sel de sodium ou de potassium, les dérivés pharmaceutiquement acceptables de celui-ci, tels que les esters ou les amides, sous forme linéaire ou réticulée. En particulier, le poids moléculaire, habituellement compris entre 500 kDa et 5 000 kDa, et le degré de réticulation dépendent de l'application, et plus spécialement de la profondeur des rides à remplir. L'invention concerne également un procédé pour la diminution ou l'apaisement ou même la suppression d'hématome et, dans une moindre mesure, de saignement et en particulier dans des interventions esthétiques comprenant l'injection et le remodelage au laser, en administrant à un individu qui en a besoin, une composition avec une vitesse de dégradation réduite et/ou une stabilité améliorée de ses composants et pour la diminution ou l'apaisement ou même la suppression des réactions cutanées, comme décrit précédemment dans la présente.
Indépendamment du procédé de l'invention, le composé anesthésique et l'agoniste de récepteur adrénergique sont formulés pour une application simultanée dans une composition unique selon l'invention. Les vitesses de délivrance de l'actif et les doses à appliquer en transdermique peuvent être déterminées principalement par la dimension de la surface spécifique de la surface corporelle qui peut être en contact avec la composition contenant l'actif.. Les systèmes d'administration de médicament qui ne permettent pas le contrôle de la surface spécifique recouverte par la formulation rendent le contrôle de la dose ou de la vitesse d'administration du médicament difficile. Les systèmes d'administration de médicament qui ne permettent pas de variation, de manière régulée, de la surface spécifique, rendent difficile la variation de la dose et de la vitesse selon des circonstances qui varient.
La présente invention offre la possibilité de varier et de contrôler la surface spécifique en contact avec la formulation. En fournissant une formulation initiale non solide qui se transforme en solide après l'application , la présente invention permet la variation de la surface spécifique pour s'adapter aux différentes applications mais, lors de la transformation de la formulation, elle permet à la formulation de conserver la surface souhaitée. Une fois solidifié, le médicament ne s'écoule pas hors du site d'administration pour être absorbé ailleurs et, de ce fait, changer la dose totale et la vitesse d'administration. Le fait de permettre à l'utilisateur de choisir parmi une diversité de patches présentant des surfaces spécifiques différentes et de remplir les patches avec une formulation de médicament qui se transformera en un solide, offre des avantages similaires. En plus de ce qui précède, les exemples suivants sont donnés pour illustrer des formes de réalisation particulières et non pour limiter la portée de l'invention.
EXEMPLE 1 Composant Réf. au Pourcentage Fonction standard en poids (%P/P) Lidocaïne base Ph. Eur. 7,00 Agent anesthésique actif Brimonidine 0,3 Actif Phosphate de calcium Ph Eur 36,00 Agent épaississant dibasique, anhydre Eau purifiée Ph Eur Qsp 100 Solvant Polyalcool vinylique) USP 12,00 Polymère (bas poids moléculaire) Vaseline blanche Ph Eur 10,00 Emollient Monopalmitate de NF 2,00 Agent émulsifiant sorbitane (Span® 40) Méthylparabène Ph Eur 0,05 Conservateur Propylparabène Ph Eur 0,01 Conservateur EXEMPLE 2 Composant Réf. au Pourcentage Fonction standard en poids (%P/P) Tétracaïne base USP 7,00 Agent anesthésique actif Brimonidine 0,2 Actif Phosphate de calcium Ph Eur 36,00 Agent épaississant dibasique, anhydre Eau purifiée Ph Eur Qsp 100 Solvant Poly(alcool vinylique) USP 12,00 Polymère (bas poids moléculaire) 20 Vaseline blanche Ph Eur 10,00 Emollient Monopalmitate de NF 2,00 Agent émulsifiant sorbitane (Spane 40) Méthylparabène Ph Eur 0,05 Conservateur Propylparabène Ph Eur 0,01 Conservateur EXEMPLE 3 Composant Réf. au Pourcentage Fonction standard en poids (%PIP) Lidocaïne base Ph. Eur. 7,00 Agent anesthésique actif Tétracaïne base USP 7,00 Agent anesthésique actif Brimonidine 0,3 Actif Phosphate de calcium Ph Eur 36,00 Agent épaississant dibasique, anhydre Eau purifiée Ph Eur Qsp100 Solvant Polyalcool vinylique) USP 12,00 Polymère (bas poids moléculaire) Vaseline blanche Ph Eur 10,00 Emollient Monopalmitate de NF 2,00 Agent émulsifiant sorbitane (Spane 40) Méthylparabène Ph Eur 0,05 Conservateur Propylparabène Ph Eur 0,01 Conservateur5
Claims (48)
- REVENDICATIONS1. Composition présentant une vitesse de dégradation réduite et/ou une stabilité améliorée de ses composants pour la diminution ou l'apaisement ou même la suppression de réactions cutanées secondaires, la dite composition étant constituée par une émulsion comprenant une phase huileuse et une phase aqueuse, ladite phase huileuse comprenant au moins composé anesthésique qui est choisi dans le groupe constitué par la lidocaïne, la tétracaïne, la prilocaïne, la benzocaïne, la bupivacaïne, la mépivacaïne, la dibucaïne, l'étidocaïne, la butacâine, la cyclométhycaïne, l'hexylcaïne, la proparacaïne et la lopivacaïneet au moins un agoniste de récepteur adrénergique qui est choisi dans le groupe constitué par la brimonidine, la clonidine, l'apoclonidine, la synéphrine, l'octodrine, la vasopressine et analogues, l'ornipressine, la midodrine, la phényléphrine, la xylométazoline, l'oxymétazoline, la norépinéphrine, la méthoxamine.
- 2. Composition selon la revendication 1, où ladite phase huileuse est un mélange 15 eutectique d'au moins un composé anesthésique et d'au moins un agoniste de récepteur adrénergique.
- 3. Composition selon la revendication 1, où ledit composé anesthésique est au moins un anesthésique local.
- 4. Composition selon la revendication 1, où ledit composé anesthésique est lui-même 20 un mélange eutectique d'au moins deux anesthésiques locaux.
- 5. Composition selon la revendication 1, où ledit anesthésique est de préférence un mélange de lidocaïne et de tétracaïne.
- 6. Composition selon la revendication 1, où ledit anesthésique est de préférence un mélange eutectique de lidocaïne et de tétracaïne. 25
- 7. Composition selon la revendication 1, où ledit anesthésique représente au moins 5% en poids de la composition.
- 8. Composition selon la revendication 1, où ledit anesthésique représente au moins 10% en poids de la composition.
- 9. Composition selon la revendication 1, où ledit anesthésique représente au moins 30 14% en poids de la composition.
- 10. Composition selon la revendication 1, où ledit agoniste de récepteur adrénergique est la brimonidine.
- 11. Composition selon la revendication 1, où ledit agoniste de récepteur adrénergique, de préférence la brimonidine représente entre 0,01% et 5% en poids de la composition. 35
- 12. Composition selon la revendication 1, où ledit agoniste de récepteur adrénergique, de préférence la brimonidine représente entre 0,02 et 1 % en poids de la composition.
- 13. Composition selon la revendication 1, où ledit agoniste de récepteur adrénergique, de préférence la brimonidine représente entre 0,05 et 0,5% en poids de la composition.
- 14. Composition selon la revendication 1, où ladite émulsion est épaissie de manière telle qu'elle est pratiquement non apte à l'écoulement et cohésive à température ambiante.
- 15. Composition selon la revendication 1, comprenant en outre un(des) agent(s) de régulation du pH, un(des) colorant(s), un(des) agent(s) exhausteur(s) de perméation ou 10 une combinaison de ceux-ci.
- 16. Composition selon la revendication 1, comprenant en outre au moins un composé qui est un agent émulsifiant, un agent gélifiant ou un agent épaississant.
- 17. Composition selon la revendication 1, où ladite émulsion est gélifiée.
- 18. Composition selon la revendication 17, où ladite émulsion gélifiée fond rapidement 15 ou se ramollit significativement quand elle est chauffée à plus d'environ 30 °C.
- 19. Composition selon la revendication 17, où ladite émulsion gélifiée ne fond pas ou ne se ramollit pas significativement quand elle est chauffée à environ 30 °C.
- 20. Composition avec une vitesse de dégradation réduite et/ou une stabilité améliorée de ses composants pour la diminution ou l'apaisement ou même la suppression des 20 réactions cutanées secondaires comprenant : a. une émulsion comprenant une phase huileuse et une phase aqueuse, ladite phase huileuse étant un mélange eutectique d'au moins un composé anesthésique qui est choisi dans le groupe constitué par la lidocaïne, la tétracaïne, la prilocaïne, la benzocaïne, la bupivacaïne, la mépivacaïne, la dibucaïne, l'étidocaïne, la butacaïne, la 25 cyclométhycaïne, l'hexylcaïne, la proparacaïne et la lopivacaïne et d'au moins un agoniste de récepteur adrénergique qui est choisi dans le groupe constitué par la brimonidine, la clonidine, l'apoclonidine, la synéphrine, l'octodrine, la vasopressine et analogues, l'ornipressine, la midodrine, la phényléphrine, la xylométazoline, l'oxymétazoline, la norépinéphrine, la méthoxamine, et 30 b. un alcool polyvinylique
- 21. Composition selon 1a revendication 20, où ladite phase huileuse est un mélange eutectique d'au moins un composé anesthésique et d'au moins un agoniste de récepteur adrénergique.
- 22. Composition selon la revendication 20, où ledit composé anesthésique est au moins 35 un anesthésique local.
- 23. Composition selon la revendication 20, où ledit composé anesthésique est lui-même un mélange eutectique d'au moins deux anesthésiques locaux.
- 24. Composition selon la revendication 20, où ledit anesthésique est de préférence un mélange de lidocaïne et de tétracaïne.
- 25. Composition selon la revendication 20, où ledit anesthésique est de préférence un mélange eutectique de lidocaïne et de tétracaïne.
- 26. Composition selon la revendication 20, où ledit anesthésique représente au moins 5% en poids de la composition.
- 27. Composition selon la revendication 20, où ledit anesthésique représente au moins 10 10% en poids de la composition.
- 28. Composition selon la revendication 20, où ledit anesthésique représente au moins 14% en poids de la composition.
- 29. Composition selon la revendication 20, où ledit agoniste de récepteur adrénergique est la brimonidine. 15
- 30. Composition selon la revendication 20, où ledit agoniste de récepteur adrénergique, de préférence la brimonidine représente entre 0,010/0 et 5% en poids de la composition.
- 31. Composition selon la revendication 20, où ledit agoniste de récepteur adrénergique, de préférence la brimonidine représente entre 0,02 et 1% en poids de la composition.
- 32. Composition selon la revendication 20, où ledit agoniste de récepteur adrénergique, 20 de préférence la brimonidine représente entre 0,05 et 0,5% en poids de la composition.
- 33. Composition selon la revendication 20, comprenant en outre au moins un produit de comblement ou au moins une toxine, telle que par exemple la toxine botulique.
- 34. Composition selon la revendication 33, où ledit produit de comblement est choisi dans le groupe constitué par les gels de polyacrylamide, les particules de 25 poly(méthacrylate de méthyle) (PMMA), les silicones, l'acide hyaluronique, le collagène, l'alginate, le dextran, l'élastine ou les gels de polyuréthane.
- 35. Composition selon la revendication 33, où ledit produit de comblement est l'acide hyaluronique ou un sel ou un dérivé pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
- 36. Composition selon la revendication 33, où ledit produit de comblement est un sel de 30 sodium ou de potassium pharmaceutiquement acceptable de l'acide hyaluronique.
- 37. Composition selon la revendication 20, où ladite émulsion est épaissie de manière telle qu'elle est pratiquement non apte à l'écoulement et cohésive à température ambiante.
- 38. Composition selon la revendication 20, comprenant en outre un(des) agent(s) de 35 régulation du pH, un(des) colorant(s), un(des) agent(s) exhausteur(s) de perméation ou une combinaison de ceux-ci.
- 39. Composition selon la revendication 20, comprenant en outre au moins un composé qui est un agent émulsifiant, un agent gélifiant ou un agent épaississant.
- 40. Composition selon la revendication 20, où ladite émulsion est gélifiée.
- 41. Composition selon la revendication 40, où ladite émulsion gélifiée fond rapidement ou se ramollit significativement quand elle est chauffée à plus d'environ 30 °C.
- 42. Composition selon la revendication 40, où ladite émulsion gélifiée ne fond pas ou ne se ramollit pas significativement quand elle est chauffée à environ 30 °C.
- 43. Composition pour son utilisation dans un procédé pour la diminution ou l'apaisement ou même la suppression des réactions cutanées, où on applique, sur un individu qui en a besoin, ladite composition étant constituée par une émulsion comprenant une phase huileuse et une phase aqueuse, ladite phase huileuse comprenant au moins un composé anesthésique et au moins un agoniste de récepteur adrénergique comme décrit dans l'une quelconque des revendications 1 à 42.
- 44. Composition pour son utilisation dans un procédé selon la revendication 43, où lesdites réactions cutanées sont dues ou seront dues à une intervention esthétique.
- 45. Composition pour son utilisation dans un procédé selon la revendication 44, où lesdites interventions esthétiques consistent en une injection ou un remodelage au laser.
- 46. Composition pour son utilisation dans un procédé selon la revendication 43, où les réactions cutanées sont choisies parmi les suivantes : un hématome, un saignement, une ecchymose, un érythème, un oedème, une rougeur, une nécrose, une ulcération, un gonflement et/ou une inflammation et/ou une douleur intense, des lésions vasculaires ou une rupture de la paroi vasculaire induisant une ecchymose, une perte de composants sanguins ayant une action immédiate sur l'installation de l'inflammation.
- 47. Composition pour son utilisation dans un procédé selon la revendication 43 pour la 25 diminution ou l'apaisement ou même la suppression des réactions dues à une injection d'au moins un produit de comblement ou d'une toxine, telle que par exemple la toxine botulique.
- 48. Composition pour son utilisation dans un procédé selon la revendication 46 pour la diminution ou l'apaisement ou même la suppression des réactions cutanées secondaire 30 où ladite composition est appliquée avant l'injection d'au moins produit de comblement ou d'une toxine, telle que par exemple la toxine botulique.
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