FR2966365A1 - Composition de gel topique - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne des compositions de gel topique améliorées, telles que celles contenant de la brimonidine pour le traitement de troubles cutanés. Les compositions de gel contiennent un carbomère et un parabène, et sont sensiblement exemptes de particules cristallines de parabène après une période de conservation prolongée.

Description

TITRE DE L'INVENTION Composition de gel topique

CONTEXTE DE L'INVENTION Les parabènes sont des esters d'acide parahydroxybenzoïque. Ils sont utilisés principalement pour leurs propriétés bactéricides et fongicides. Des exemples de parabènes comprennent le méthylparabène, l'éthylparabène, le propylparabène, le butylparabène, l'isobutylparabène, l'isopropylparabène, le benzylparabène et leurs sels. En raison de leurs faibles coûts, leur long historique d'utilisation sûre et l'inefficacité des alternatives naturelles, les parabènes sont largement utilisés en tant que conservateurs dans les industries cosmétiques et pharmaceutiques. Voir Darbre et al., 2004, J. Appt. Toxicol. 24: 5-13, et les références dans celui-ci. Dans les cosmétiques, les parabènes sont autorisés à des concentrations allant jusqu'à 1 %. Elder, 1984, J.

Ame. Coll. Toxicol. 3: 147-209. Les parabènes ont un coefficient de partage huile/eau élevée. Leur hydrosolubilité diminue lorsque la longueur de la chaîne ester augmente. Elder, 1984, ci-dessus. Carbomer (carbomère) est un nom générique des Carbopol®, un nom commercial de produit de Lubrizol. Carbomer et Carbopol® sont utilisés de manière interchangeable dans la présente demande, en référence à un polymère synthétique d'acide acrylique réticulé avec des éthers de polyalcényle ou le divinylglycol. Il peut s'agir d'un homopolymère d'acide acrylique, réticulé avec un éther allylique de pentaérythritol, un éther allylique de saccharose, ou un éther allylique de propylène. Les carbomères ont été utilisés en tant que véhicules pour l'administration de médicament. Ils ont un long historique d'utilisation sûre et efficace dans des gels, crèmes, lotions et pommades topiques comme indiqué par des études de toxicologie approfondies. Il a été démontré qu'ils ont des propriétés irritantes extrêmement faibles et sont non sensibilisants avec une utilisation répétée. Les carbomères ou copolymères de carbomère ont été utilisés dans des formulations topiques, par exemple, pour épaissir, émulsifier ou mettre en suspension. Voir A. H. Hosmani, Carbopol and its Pharmaceutical Significance: A Review, publié en ligne, 17/02/2006, Latest Reviews vol. 4 n° 1, Internet pharmainfo.net/reviews/carbopol-and-its- pharmaceutical-significance-review.

La brimonidine est un agoniste a2-adrénergique sélectif. I1 a été utilisé en monothérapie ou en tant que thérapie adjuvante pour abaisser la pression intraoculaire (PIO) dans le traitement du glaucome et de l'hypertension oculaire (HTO) depuis son approbation en 1996. La brimonidine s'est également avérée être utile dans le traitement de différents troubles cutanés, tels que l'acné rosacée, un érythème causé par l'acné rosacée, voir, par exemple, la demande U.S. numéro de série 10/853 585 de DeJovin et al. ; la demande U.S. numéro de série 10/626 037 de Scherer ; la demande U.S. numéro de série 12/193 098 de Theobald et al. les télangiectasies, voir, par exemple, la publication de brevet U.S. n° 2006/0264515 ; des compositions de gel topiques comprenant de la brimonidine, un carbomère et un/des parabène(s) pour le traitement de troubles cutanés ont été décrites, voir par exemple, dans la demande U.S. numéro de série 10/853 585 de DeJovin et al., la demande U.S. numéro de série 12/193 098 de Theobald et al., etc.

Dans la présente invention, des particules cristallines de parabène, par exemple, le méthylparabène, ont été observées de manière inattendue dans certains formulations de gel topique de brimonidine et une formulation de placebo contenant du carbomère et des méthylparabènes. Il existe un besoin d'une composition de gel topique contenant un carbomère et un parabène, tel que des méthylparabènes, qui soit sensiblement exempte de particules cristallines de parabène et satisfasse à l'exigence antimicrobienne pendant une durée de conservation prolongée. De telles compositions et des procédés et produits associés sont décrits dans la présente demande.

BREF RÉSUMÉ DE L'INVENTION Dans un aspect général, des modes de réalisation de la présente invention concernent une composition de gel topique comprenant : de 0,05 à 0,20 % (m/m) de parabène ; un ou plusieurs deuxièmes conservateurs ; de 0,80 à 1,50 % (m/m) d'un carbomère ; de 8 à 15 % (min') d'un ou plusieurs constituants organiques où la composition de gel topique a un pH de 4,5 à 7,5 ; et où lorsque la concentration de parabène est supérieure à 0,15 % (m/m), la concentration de carbomère est inférieure à 1,25 %(m/m).

Dans un autre aspect général, des modes de réalisation de la présente invention concernent une composition de gel topique comprenant : de 0,05 à 5 % (m/m) de brimonidine ; de 0,05 à 0,20 % (m/m) de parabène ; 0,3 % (m/m) ou plus d'un ou plusieurs deuxièmes conservateurs ; de 0,80 à 1,50 % (m/m) d'un carbomère ; de 8 à 15 % (m/m) d'un ou plusieurs constituants organiques où la composition de gel topique a un pH de 4,5 à 7,5, et où lorsque la concentration de parabène est supérieure à 0,15 % (mira), la concentration de carbomère est inférieure à 1,25 % (mira).

Un autre aspect général de la présente invention concerne une composition de gel topique comprenant : de 0,1 à 0,6 % (m/m) de tartrate de brimonidine ; de 0,05 à 0,15 % (m/m) de méthylparabène ; un ou plusieurs deuxièmes conservateurs choisis dans le groupe constitué des benzoate de sodium, phénoxyéthanol, alcool benzylique, imidazolidinylurée et diazolidinylurée ; de 0,80 à 1,50 % (m/m) de carbomère ; de 4,5 à 6,5 % (m/m) de propylèneglycol et de l'eau purifiée où le pH de la composition de gel topique est ajusté à un pH de 5,0 à 6,5 par une quantité adéquate d'une 10 solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. Dans un autre aspect général, des modes de réalisation de la présente invention concernent un procédé de traitement ou prévention d'un trouble cutané chez un sujet. Le procédé comprend l'administration 15 topique sur une zone de peau du sujet d'une composition de gel topique selon un mode de réalisation de la présente invention, où la zone de peau est, ou est susceptible d'être, affectée par le trouble cutané. D'autres aspects, caractéristiques et avantages de 20 l'invention apparaîtront à la lecture de la description faite ci-après, comprenant la description détaillée de l'invention et ses modes de réalisation préférés et les revendications annexées.

25 DESCRIPTION DÉTAILLÉE DE L'INVENTION Divers publications, articles et brevets sont cités ou décrits dans le contexte et dans l'ensemble de la spécification . La discussion de documents, actes, matériaux, dispositifs, articles ou similaire qui ont 30 été inclus dans la présente spécification est destinée à présenter le contexte de la présente invention. Une telle discussion n'est pas une admission que tout ou une partie quelconque de ces éléments fait partie de l'art antérieur en ce qui concerne des inventions 35 éventuellement décrites ou revendiquées. Sauf indication contraire, tous les termes techniques et scientifiques présentement utilisés ont la même signification que celle couramment comprise par l'homme du métier auquel cette invention appartient. Sinon, certains termes présentement utilisés ont les définitions indiquées dans la spécification I1 doit être noté que dans le présent contexte et dans les revendications annexées, les formes au singulier « un », « une » et « le/la » comprennent une référence au pluriel sauf indication contraire dans le contexte. Dans le présent contexte, « érythème ou symptôme associé à celui-ci » est destiné à couvrir un type ou une classification quelconque de rougeur de la peau causée par une hyperémie ou une congestion des capillaires dans les couches inférieures de la peau, et un symptôme quelconque associé à celui-ci. Le terme « érythème ou symptôme associé à celui-ci » couvre une rougeur ou éruption cutanée résultant de causes quelconques. Par exemple, il peut être causé par une lésion cutanée, une chirurgie et d'autres procédures sur la peau, une infection, une inflammation, une émotion, un effort, la chaleur (érythème Ab Igne), le froid, la photosensibilité, une radiothérapie, une allergie, des maladies associées à des bouffées de chaleur, des médicaments, etc. Des exemples d'un « érythème ou symptôme associé à celui-ci » comprennent, mais ne sont pas limités à, la photosensibilité, un érythème multiforme, et un érythème noueux, et leurs symptômes associés. La photosensibilité est causée par une réaction à la lumière du soleil, qui se produit souvent lorsque certains facteurs, tels qu'une infection ou un médicament, augmente la sensibilité à un rayonnement ultraviolet. Cependant, la photosensibilité peut également se produire sans aucune augmentation de la sensibilité au rayonnement ultraviolet. Un érythème multiforme est caractérisé par des points surélevés ou d'autres lésions sur la peau, et est généralement causé par une réaction à des médicaments, des infections, ou une maladie. La plupart des érythèmes multiformes sont associés à des infections par l'herpes simplex ou un mycoplasme. Un érythème noueux est une forme d'érythème qui est accompagnée par des grosseurs tendres, généralement sur les jambes au-dessous des genoux, et peut être causé par certains médicaments ou maladies. Dans un mode de réalisation particulier de la présente invention, le terme « érythème ou symptôme associé à celui-ci » comprend un érythème d'acné rosacée, c'est-à-dire, un érythème ou un symptôme associé à celui-ci chez un patient atteint d'acné rosacée. L'acné rosacée est un trouble cutané inflammatoire qui affecte généralement les joues, le nez, le menton, et le front d'un patient. Le symptôme majeur de l'acné rosacée est un érythème, c'est-à-dire, une rougeur anormale de la peau. Le terme « érythème ou symptôme associé à celui-ci » couvre différents degrés ou grades d'un érythème ou un symptôme associé à celui-ci, de léger à grave. Dans le contexte de la présente description, une zone de peau qui est affectée par un érythème ou qui est susceptible d'être affectée par un érythème peut être identifiée en utilisant des signes diagnostiques ou des moyens connus dans l'art quelconques, et peut être traitée par des procédés selon des modes de réalisation de la présente invention. Dans le présent contexte, « télangiectasie ou symptôme associé à celle-ci » désigne une dilatation visible, permanente anormale de vaisseaux sanguins, tels que des artérioles et des veinules. Un vaisseau sanguin visible est un vaisseau sanguin qui peut être visuellement discerné sous la forme d'une ligne par un observateur sans l'aide d'un équipement grossissant (autre que des lunettes normalement utilisées par l'observateur). Dans différents aspects, un vaisseau sanguin télangiectasique peut avoir un diamètre d'au moins environ 0,5 mm. Les télangiectasies peuvent être associées à de nombreuses affections, syndromes, maladies et troubles. Par exemple, une télangiectasie faciale peut être associée à l'âge, l'exposition au soleil, et la consommation d'alcool. D'autres maladies, troubles, affections et syndromes associés à des télangiectasies comprennent, dans un exemple non limitant, la sclérodermie, la télangiectasie hémorragique héréditaire (syndrome d'Olser-Rendu), une ataxie-télangiectasie, un angiome stellaire, cutis marmorata telangiectasia congenita, le syndrome de Bloom, le syndrome de Klippel-Trenaunay-Weber, la maladie de Sturge-Weber, Xeroderma pigmentosa, l'angiome plan, les télangiectasies essentielles généralisées (TEG), l'angiome serpigineux, l'ataxie télangiectasie, le naevus stellaire, le syndrome CREST, la télangiectasie hémorragique héréditaire (syndrome d'Olser-Weber-Rendu), l'ataxie-télangiectasie, un carcinome à cellules basales, la sclérodermie, la télangiectasie névoïde unilatérale, et cutis marmorata telangiectasia congenita.

Dans un mode de réalisation particulier de la présente invention, le terme « télangiectasie ou symptôme associé à celle-ci » comprend la télangiectasie associée à l'acné rosacée, c'est-à-dire, la télangiectasie ou un symptôme associé à celle-ci chez un patient ayant une acné rosacée. Dans un autre mode de réalisation particulier de la présente invention, le terme « télangiectasie ou symptôme associé à celle-ci » comprend une télangiectasie induite par le soleil/des photolésions.

Le terme « télangiectasie ou symptôme associé à celle-ci" couvre différents degrés ou grades de la télangiectasie ou des symptômes associés à celle-ci, de légers à graves. Dans le contexte de la présente description, une zone de peau qui est affectée par une télangiectasie ou qui est susceptible d'être affectée par une télangiectasie peut être identifiée en utilisant des signes diagnostiques ou des moyens connus dans l'art quelconques, et peut être traitée par des procédés s selon des modes de réalisation de la présente invention. Dans le présent contexte, le terme « brimonidine » désigne le composé (5-bromo-quinoxalin-6- yl)-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-amine ayant la structure de formule (1) . Formule (I) et un sel pharmaceutiquement acceptable quelconque du composé, tel que le tartrate de brimonidine. L'expression « sel(s) pharmaceutiquement acceptable(s) », dans le présent contexte, désigne les sels d'un composé d'intérêt qui sont sûrs et efficaces pour utilisation topique chez des mammifères et qui possèdent l'activité biologique souhaitée. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent des sels de groupes acides ou basiques présents dans les composés spécifiés. Les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables comprennent, mais ne sont pas limités à, des sels de chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, phosphate acide, isonicotinate, acétate, lactate, salicylate, citrate, tartrate, pantothénate, bitartrate, ascorbate, succinate, maléate, gentisinate, fumarate, gluconate, glucaronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, méthanesulfonate, éthanesulfonate, benzènesulfonate, ptoluènesulfonate et le pamoate (c'est-à-dire, 1,1'- méthylène-bis-(2-hydroxy-3-naphtoate)). Certains composés utilisés dans la présente invention peuvent former des sels pharmaceutiquement acceptables avec différents acides aminés. Des sels de base adaptés comprennent, mais ne sont pas limités à, des sels d'aluminium, calcium, lithium, magnésium, potassium, sodium, zinc, et diéthanolamine. Pour une revue sur les sels pharmaceutiquement acceptables, voir BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977). Dans le présent contexte, le terme « hydrate » désigne un composé d'intérêt, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci qui comprend en outre une quantité stoechiométrique ou non stoechiométrique d'eau liée à celui-ci par des forces intermoléculaires non covalentes. Le terme « composition de gel topique » ou « formulation de gel topique », dans le présent contexte, désigne une formulation de gel ou composition quelconque qui est pharmaceutiquement et/ou cosmétiquement acceptable pour administration topique du/des composé(s) spécifié(s) selon les modes de réalisation de l'invention. Dans le présent contexte, le terme « composition » est destiné à couvrir un produit comprenant le composant spécifié en la quantité spécifiée, ainsi qu'un produit quelconque qui résulte, directement ou indirectement, de combinaisons du composant spécifié dans la quantité spécifiée. Dans le présent contexte, le terme « sujet » désigne un animal quelconque, de préférence un mammifère, de manière préférée entre toutes un humain, auquel il va être ou a été administré des composés ou formulations topiques selon des modes de réalisation de l'invention. Le terme « mammifère » dans le présent contexte, couvre un mammifère. Des exemples de mammifères comprennent, mais ne sont pas limités à, des vaches, des chevaux, des moutons, des porcs, des chats, des chiens, des souris, des rats, des lapins, des cobayes, des singes, des humains, etc., plus préférablement, un humain. De préférence, un sujet nécessite, ou a fait l'objet d'une observation ou un essai de, traitement ou prévention d'un trouble cutané, tel que l'acné rosacée, un érythème d'acné rosacée, des télangiectasies, le psoriasis, le purpura, un érythème d'acné, l'eczéma, des inflammations cutanées non liées à l'acné rosacée, des bouffées congestives, l'affaissement, le plissement et/ou le ridement de la peau, ou un symptôme associé à celui-ci. Dans un mode de réalisation, « traitement » ou « traiter » désigne une amélioration, la prophylaxie, ou l'inversion d'une maladie ou un trouble, ou au moins un symptôme pouvant être discerné de celui-ci. Dans un autre mode de réalisation, « traitement » ou « traiter » désigne une amélioration, la prophylaxie, ou l'inversion d'au moins un paramètre physique mesurable associé à la maladie ou au trouble étant traité, qui n'est pas nécessairement discernable chez ou par le mammifère. Dans un autre mode de réalisation supplémentaire, « traitement » ou « traiter » désigne l'inhibition ou le ralentissement de la progression d'une maladie ou un trouble, physiquement, par exemple, la stabilisation d'un symptôme discernable, physiologiquement, par exemple, la stabilisation d'un paramètre physique, ou les deux. Dans un autre mode de réalisation, « traitement » ou « traiter » désigne le retard de l'apparition d'une maladie ou trouble. Dans certains modes de réalisation, des composés d'intérêt sont administrés en tant que mesure préventive. Dans le présent contexte, « prévention » ou « prévenir » désigne une réduction du risque d'acquisition d'une maladie ou un trouble spécifié. Dans un mode de réalisation préféré, les composés spécifiés sont administrés en tant que mesure préventive à un sujet ayant une prédisposition à une maladie ou un trouble même si les symptômes de la maladie ou du trouble sont absents ou minimaux. Dans un mode de réalisation de la présente invention, des particules cristallines de méthylparabène ont été observées dans des formulations de gel topique de brimonidine contenant 0,2 % (min') ou plus de méthylparabène, en particulier dans des tailles de lot de 300 g à 250 kg. Voir l'exemple 1 ci-dessous. Cette observation est surprenante compte tenu de la solubilité du méthylparabène. Selon la fiche de sécurité (MSDS) du méthylparabène, la solubilité du méthylparabène dans l'eau est d'environ 0,25 % (m/m) à 20 °C ou environ 0,30 % (m/m) à 25 °C. La solubilité du méthylparabène dans le propylèneglycol est de 1 dans 5 à 25 °C, la solubilité du méthylparabène dans le glycérol tiède est d'environ 1,4 %, et voir, MSDS, Chemicals & Laboratory Equipment, Science Lab.com, Internet: sciencelab.com/msds.php?msdsId=9926083. De plus, selon le Handbook of Pharmaceutical Excipients (supra), la solubilité du méthylparabène dans le propylèneglycol est de 1 dans 5 à 25 °C. Compte tenu de la solubilité du parabène dans des constituants organiques et l'eau, il aurait été raisonnablement attendu que 0,30 % (mira) ou moins de méthylparabène reste totalement soluble dans une composition de gel topique comprenant environ 4,5 à 6,5 % (m/m) d'un constituant organique dans lequel le parabène est sensiblement soluble, par conséquent environ 4,5 à 6,5 % (min') de propylèneglycol, et environ 90 % (m/m) ou moins d'eau. La détection de particules cristallines de méthylparabène dans la composition est totalement inattendue. Sans souhaiter être limité par une théorie, les particules cristallines de méthylparabène observées dans les compositions de gel topique de brimonidine et placebo peuvent avoir été causées par une ou plusieurs raisons, telles que la recristallisation du méthylparabène pendant le processus de fabrication, ou la recristallisation du méthylparabène pendant la conservation résultant d'une interaction excipient-excipient. Sans l'observation inattendue effectuée dans la présente invention, on n'aurait pas raisonnablement attendu l'existence de cristaux de méthylparabène dans les compositions de gel topique, qui permettent de développer une formulation de gel topique améliorée exempte des cristaux. Des modes de réalisation de la présente invention concernent une composition de gel topique améliorée qui est sensiblement exempte de particules cristallines et une qualité microbiologique pendant une durée de conservation prolongée. La composition de gel topique améliorée selon un mode de réalisation de la présente invention comprend : de 0,05 à 0,20 % (m/m) de parabène ; un ou plusieurs deuxièmes conservateurs ; de 0,80 à 1,50 % (m/m) d'un carbomère ; de 8 à 15 % (m/m) d'un ou plusieurs constituants 10 organiques où la composition de gel topique a un pH de 4,5 à 7,5, et où lorsque la concentration de parabène est supérieure à 0,15 % (m/m), la concentration de carbomère est inférieure à 1,25 %(m/m). 15 Dans un mode de réalisation particulier, la composition de gel topique comprend de 0,05 à 0,20 % (m/m) de méthylparabène. Selon des modes de réalisation de la présente invention, la quantité de parabène dans la composition 20 est d'environ 0,05 %, 0,075 %, 0,10 %, 0,125 % , 0,15 % ou 0,20 %(m/m). Des deuxièmes conservateurs adaptés qui peuvent être utilisés dans des modes de réalisation de la présente invention comprennent des conservateurs 25 quelconques qui sont adaptés pour application topique. Des exemples des deuxièmes conservateurs comprennent, mais ne sont pas limités aux, benzoate de sodium, phénoxyéthanol, alcool benzylique, imidazolidinylurée, ou diazolidinylurée. Des exemples additionnels des 30 deuxièmes conservateurs peuvent comprendre, des composés d'ammonium quaternaires, tels que le chlorure de benzalkonium, le chlorure de benzéthonium, le cétrimide, le chlorure de déqualinium, et le chlorure de cétylpyridinium ; des agents alcooliques, tels que 35 le chlorobutanol ; des esters antibactériens, tels que des esters d'acide parahydroxybenzoïque ; et d'autres agents antimicrobiens tels que la chlorhexidine, le chlorocrésol, l'acide benzoïque, la polymyxine, la mupirocine, l'érythromycine, la clindamycine, la gentamicine, la polymyxine, la bacitracine, la sulfadiazine d'argent, etc. De préférence, le deuxième conservateur est efficace dans l'inactivation de doses d'exposition inactivatrices de micro-organismes Gram négatif et Gram positif, ainsi que de levure. Selon des modes de réalisation de la présente invention, la quantité des un ou plusieurs deuxièmes conservateurs dans la composition est supérieure à 0,3 %, 0,35 %, 0,4 %, 0,45 % ou 0,5 % (m/m). Selon des modes de réalisation de la présente invention, le carbomère est un polymère synthétique d'acide acrylique réticulé avec des éthers de polyalcényle ou du divinylglycol. Il peut être un homopolymère d'acide acrylique, réticulé avec un éther allylique de pentaérythritol, l'éther allylique de saccharose, ou l'éther allylique de propylène. Des exemples de carbomères qui peuvent être utilisés dans la présente invention comprennent, mais ne sont pas limités à, Carbomer 910, 934P, 940, 941, 980 et 1342, et Carbopol® 974P et Carbopol® 980. De préférence, le carbomère est Carbomer 934P ou Carbopol® 974P, et Carbopol® 980. Selon des modes de réalisation de la présente invention, la quantité du carbomère dans la composition est d'environ 0,8 %, 0,85 %, 0,95 %, 1,05 %, 1,15 %, 1,25 %, 1,35 %, 1,45 % ou 1,5 % (m/m). Des polyols dans des formulations de gel peuvent remplir une ou plusieurs fonctions telles que des agents solubilisants, des humidifiants, des émollients, des humectants cutanés, des agents de pénétration cutanée, etc. Des polyols adaptés qui peuvent être utilisés dans des modes de réalisation de la présente invention comprennent, mais ne sont pas limités à, la glycérine, le propylèneglycol, le dipropylèneglycol, l'hexylèneglycol, le butylèneglycol, et des polyéthylèneglycols liquides, tels qu'un polyéthylèneglycol 200 à 600, et le glycérol.

Dans un mode de réalisation de la présente invention, le parabène utilisé dans la composition de gel topique est sensiblement soluble dans au moins un des polyols utilisé dans la composition.

De préférence, le polyol est le propylèneglycol. Il apparaîtra à l'homme du métier qu'un constituant organique autre qu'un polyol peut également être utilisé dans la formulation topique selon des modes de réalisation de la présente invention.

Selon des modes de réalisation de la présente invention, la quantité du constituant organique, tel qu'un polyol, dans la composition est d'environ 4,5 o, 5,0 5,5 6,0 ou 6,5 % (m/m). Dans un mode de réalisation préféré, une composition de gel topique selon des modes de réalisation de l'invention comprend en outre une forme dispersible dans l'eau de dioxyde de titane (TiO2), de préférence en une quantité qui est suffisante pour masquer la couleur de la brimonidine ou un autre composant coloré dans la formulation, mais ne causerait pas d'irritation sur la peau. TiO2 peut causer une légère irritation et rougir les yeux, par conséquent il convient d'éviter un contact oculaire avec une composition topiquement administrable contenant TiO2. Le dioxyde de titane confère une blancheur à la composition topiquement administrable et contribue à augmenter l'opacité et réduire la transparence de la composition. Le dioxyde de titane absorbe, réfléchit, ou diffuse la lumière (comprenant un rayonnement de lumière ultraviolette), qui peut contribuer à protéger les produits contre la dégradation. Le dioxyde de titane peut également être utilisé en tant qu'écran solaire pour protéger l'utilisateur contre les effets néfastes du rayonnement ultraviolet qui fait partie de la lumière du soleil. Selon des modes de réalisation de la présente invention, la quantité de forme dispersible dans l'eau de dioxyde de titane dans la composition est d'environ 0, 04 %, 0, 0425 %, 0,0525 %, 0,0625 %, 0,0725 % ou 0,08 % (m/m). Dans un autre aspect général, une formulation de gel topique selon un mode de réalisation de la présente invention comprend en outre un composant pharmaceutique actif, tel qu'un agoniste de récepteur alpha-adrénergique ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, qui est efficace pour prévenir ou traiter un trouble cutané.

Des agonistes de récepteur alpha-adrénergique sont connus dans l'art. Dans un mode de réalisation préféré, l'agoniste de récepteur alpha-adrénergique peut être un agoniste de récepteur alpha-1 ou alpha-2-adrénergique. Les agonistes de récepteur alpha-adrénergique compris dans l'invention peuvent ou non présenter une sélectivité pour les récepteurs alpha-1 ou alpha-2-adrénergiques. Par exemple, certains peuvent être considérés comme étant à la fois des agonistes de récepteur alpha-1 et alpha-2 adrénergique. Plus préférablement, l'agoniste de récepteur alpha-adrénergique peut être un agoniste de récepteur alpha-1-adrénergique sélectif ou un agoniste de récepteur alpha-2-adrénergique sélectif. Des exemples d'agonistes de récepteur alpha-1- adrénergique sélectifs comprennent l'oxymétazoline, la phényléphrine, et la méthoxyamine. Des exemples d'agonistes de récepteur alpha-2-adrénergique sélectifs comprennent la brimonidine, la tétrahydrozaline, la naphazoline, la xylométazoline, l'épinéphrine, et la norépinéphrine. Dans un mode de réalisation de la présente invention, le composant pharmaceutique actif comprend de 0,05 à 5 % (m/m) de brimonidine. le composant pharmaceutique actif peut facultativement comprendre une ou plusieurs substances pharmaceutiquement actives en plus de la brimonidine, comprenant, mais non limitées à, des médicaments utilisés pour traiter le trouble cutané ou la maladie sous-jacente qui cause le trouble cutané, des antihistaminiques pour contrôler les démangeaisons, des antibiotiques, des corticostéroïdes, des immunoglobulines intraveineuses, l'acétaminophène, etc. Dans un mode de réalisation préféré, la brimonidine est le tartrate de brimonidine. Selon des modes de réalisation de la présente invention, la quantité de brimonidine dans la composition de gel topique est d'environ 0,05 % à o, l %, o, l % à 0,4 %, 0,4 % à 0,7 %, 0,7 % à 1 %, 1 % à 2 %, 2 % à 3 %, 3 % à 4 %, ou 4 % à 5 % (m/m). De préférence, la quantité de tartrate de brimonidine dans la composition est d'environ 0,1 à 0,6 % (m/m). Dans un mode de réalisation préféré de la présente invention, une composition de gel topique comprend : de 0,1 à 0,6 % (m/m) de tartrate de brimonidine ; de 0,05 à 0,15 % (m/m) de méthylparabène ; un ou plusieurs deuxièmes conservateurs choisi dans le groupe constitué des benzoate de sodium, phénoxyéthanol, alcool benzylique, imidazolidinylurée et diazolidinylurée ; de 0,80 à 1,50 % (m/m) de carbomère de 4,5 à 6,5 0 (m/m) de propylèneglycol et de l'eau purifiée où le pH de la composition de gel topique est ajusté à 5,0 à 6,5 par une quantité adéquate d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. Dans un mode de réalisation de la présente invention, la composition comprend en outre de 4,5 % à 6,5 % (m/m) un deuxième polyol, tel que le glycérol. Dans un autre mode de réalisation de la présente invention, les un ou plusieurs deuxièmes conservateurs comprennent plus de 0,3 % (m/m) de phénoxyéthanol lorsque 0,15 % (min') ou moins de méthylparabène est utilisé dans la formulation. Une composition de gel topique selon des modes de réalisation de la présente invention peut comprendre des excipients pharmaceutiquement acceptables additionnels tels que ceux listés dans REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 866-885 (Alfonso R. Gennaro éd. 19ème éd. 1995 ; Ghosh, T. K. ; et al. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997). Des exemples des excipients additionnels comprennent, mais ne sont pas limités à, des agents protecteurs, des adsorbants, des antioxydants, un anesthésique local, des agents tampons, des tensioactifs, des arômes, des parfums, des colorants, etc. Des agents protecteurs et/ou des agents cosmétiques, et des adsorbants adaptés peuvent comprendre, mais ne sont pas limités à, des poudres pour poudrage, le stéarate de zinc, le collodion, la diméthicone, des silicones, le carbonate de zinc, un gel d'Aloé Véra, et d'autres produits d'aloe, l'huile de vitamine E, l'allantoïne, le pétrolatum, le dioxyde de titane, et l'oxyde de zinc. Des antioxydants adaptés peuvent comprendre, mais ne sont pas limités à, l'acide ascorbique et ses esters, le bisulfite de sodium, l'hydroxytoluène butylé, l'hydroxyanisole butylé, des tocophérols, et des agents chélateurs tels que l'EDTA et l'acide citrique. Des agents tampons adaptés peuvent comprendre, mais ne sont pas limités à, des tampons acétate, des tampons citrate, des tampons phosphate, des tampons acide lactique, des tampons sodium, et des tampons borate. Une composition de gel topique selon des modes de réalisation de la présente invention peut comprendre en outre des anesthésiques et des analgésiques locaux, tels que le camphre, le menthol, la lidocaïne, et la dibucaïne, et la pramoxine ; des antifongiques, tels que le ciclopirox, le chloroxylénol, la triacétine, le sulconazole, la nystatine, l'acide undécylénique, le tolnaftate, le miconizole, le clotrimazole, l'oxiconazole, la griséofulvine, l'éconazole, le kétoconazole, et l'amphotéricine B.

Une composition de gel topique selon des modes de réalisation de la présente invention peut comprendre en outre un ou plusieurs antiseptiques, tels que l'iode, la povidine-iode, le chlorure de benzalkonium, l'acide benzoïque, la nitrofurazine, le peroxyde de benzoyle, le peroxyde d'hydrogène, l'hexachlorophène, le phénol, le résorcinol, et le chlorure de cétylpyridinium. La composition de gel topique selon des modes de réalisation de la présente invention peut être préparée en mélangeant les composants de la composition selon des procédés connus dans l'art, par exemple, des procédés décrits par des textes de référence standard tels que, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1577-1591, 1672-1673, 866-885(Alfonso R. Gennaro éd. 19eme éd. 1995) ; Ghosh, T. K. ; et al. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997). Le pH des formulations de gel topique de l'invention sont de préférence à un pH physiologiquement acceptable, par exemple, dans la plage d'environ 4,5 à environ 7,5, plus préférablement, d'environ 5,0 à environ 6, 5, tel que pH 5, 1, 5, 3, 5, 5,, 5,7, 5,9, 6,1, 6,3, ou 6,5. Pour stabiliser le pH, de préférence, une quantité efficace d'un tampon est incluse. Des acides ou des bases peuvent être utilisés pour ajuster le pH comme requis. Dans un aspect général, des modes de réalisation de la présente invention concernent un procédé de traitement ou de prévention d'un trouble cutané, tel que l'acné rosacée, un érythème d'acné rosacée, des télangiectasies, le psoriasis, le purpura, un érythème d'acné, l'eczéma, des inflammations cutanées non liées à l'acné rosacée, des bouffées congestives, l'affaissement, le plissement et/ou le ridement de la peau, ou un symptôme associé à celui-ci, chez un sujet par administration topique à une zone de peau du sujet d'une composition de gel topique selon un mode de réalisation de la présente invention, où la zone de peau est, ou est susceptible d'être, affectée par le trouble cutané. I1 est mentionné par ailleurs la description associée, par exemple, de l'utilisation de la brimonidine pour traiter un ou plusieurs des troubles cutanés, tel que décrits dans la demande U.S. numéro de série 10/853 585 de DeJovin et al. ; la demande U.S. numéro de série 10/626 037 de Scherer ; la demande U.S. numéro de série 10/607 439 de Gil et al ; la demande U.S. numéro de série 10/763 807 de Shanler et al. ; la demande U.S. numéro de série 12/193 098 de Theobald et al. ; la publication de brevet U.S. n° 2006/0264515 de Dejovin et al. ; la publication de brevet U.S. n° 2006/0264515 de Dejovin et al. ; la demande U.S. numéro de série 12/621 942 de Dejovin ; par exemple, la publication de brevet U.S. n° 2005/0020600 de Scherer ; la publication de brevet U.S. n° US2009/0130027 de Shanler et al.. Dans un mode de réalisation de la présente invention, la composition administrable de façon topique comprend environ 0,1 % à 0,6 % (m/m), par exemple environ 0,1 %, 0,15 %, 0,2 %, environ 0,25 %, environ 0,3 %, environ 0,35 %, environ 0,4 %, environ 0,45 %, environ 0,5 %, environ 0,55 % ou environ 0,6 %, en poids de tartrate de brimonidine. Pour traiter ou prévenir un trouble cutané, dans le contexte de la présente description, les compositions de gel topique de l'invention peuvent être appliquées de façon topique directement sur la zone affectée d'une manière conventionnelle connue quelconque connue dans l'art, par exemple, à l'aide d'un compte-gouttes, un applicateur, ou une compresse en coton, sous la forme d'un brouillard via un applicateur en aérosol, via un timbre intradermique ou transdermique, ou simplement en étalant une formulation de l'invention sur la zone affectée avec les doigts, une éponge, un tampon, ou des serviettes. Généralement, la quantité d'une formulation topique de l'invention appliquée sur la zone de peau affectée est dans la plage d'environ 0,0001 g/cm2 de surface de peau à environ 0,05 g/cm2, de préférence, 0,002 g/cm2 à environ 0,005 g/cm2 de surface de peau. Typiquement, une à quatre applications par jour sont recommandées pendant la durée du traitement.

Des procédés de la présente invention peuvent être utilisés conjointement avec un ou plusieurs autres traitements et médicaments pour le trouble cutané, tels que les médicaments utilisés pour traiter la maladie sous-jacente qui cause le trouble cutané, des antihistaminiques pour contrôler les démangeaisons, des antibiotiques, des corticostéroïdes, des immunoglobulines intraveineuses, l'acétaminophène, etc. L'autre médicament ou traitement peut être administré au sujet simultanément avec, ou dans une séquence et dans un intervalle de temps de, l'administration de brimonidine, de sorte que les substances actives ou agents puissent agir conjointement pour traiter ou prévenir le trouble cutané. Par exemple, l'autre médicament ou traitement et la brimonidine peuvent être administrés dans des formulations identiques ou séparées à des temps identiques ou différents. Une voie d'administration adaptée quelconque peut être utilisée pour administrer le traitement ou médicament additionnel comprenant, mais non limité à, l'administration orale, intraorale, rectale, parentérale, topique, épicutanée, transdermique, sous- cutanée, intramusculaire, intranasale, sublinguale, buccale, intradurale, intraoculaire, intrarespiratoire, ou par inhalation nasale. Cette invention apparaîtra plus clairement en référence aux exemples non limitants qui suivent, mais il apparaîtra à l'homme du métier que les exemples sont uniquement illustratifs de l'invention comme décrit plus complètement dans les revendications qui suivent ci-après.

Exemple 1 Observation de particules cristallines de méthylparabène dans des compositions de gel topique Des particules cristallines ont été initialement observées dans un échantillonnage de 7 tubes d'un lot de composition de gel topique de brimonidine. Ces particules ont été isolées. L'identité des particules a été analysée par plusieurs procédés analytiques, tels qu'un essai CLHP pour identification par comparaison du temps de rétention à des standards, analyse calorimétrique différentielle (ACD) pour la détermination du point de fusion, RMN pour une identification structurale (par 1H 'et 13C), masse/masse avec détecteur UV et QTOF pour séparer et identifier les différentes masses, etc. Sur la base de ces analyses, il a été conclu que les cristaux observés sont des cristaux de méthylparabène (POBM), qui est un conservateur utilisé dans la composition. Selon le procédé utilisé pour la fabrication du lot, le méthylparabène a été dans un premier temps dissous dans du propylèneglycol à 50 °C (122-140 °F) dans la phase de conservateur. Des observations microscopiques ont été effectuées sur des lots représentatifs additionnels de compositions de gel topique de brimonidine et de compositions de gel placebo contenant 1,25 % (m/m) de carbomère, de POBM et d'autres composants. Les observations ont été effectuées sur un tube de chaque lot, avec le microscope AXIOLAB DRBKT ZEISS n°023733.01 avec une caméra ICC ZEISS ou le microscope Olympus BX60. Les observations microscopiques ont été effectuées à 5 °C et à température ambiante. Comme décrit dans le Tableau 1, des particules cristallines de méthylparabène ont été observées de manière imprévisible dans des compositions de gel de brimonidine et placebo contenant 0,2 % ou 0,3 % en poids de méthylparabène.

Tableau 1. Résultats d'observations microscopiques de lots représentatifs de composition de gel Date de Composition Observation Taille N° tube Date fabrication microscopique de lot observé d'observation Avril 08 Placebo, Cristaux 130 k g 7 Déc. 08 0,3 % POBM Avril 08 Placebo, Pas de 1 3 0 k g 5 Déc. 08 0,3 % POBM cristaux ter juillet Placebo, Cristaux 300 g 1 Oct. 09 09 0,3 % POBM - 2 kg 25 août 09 Placebo, Cristaux 300 g 1 Oct. 09 0,3 % POBM - 2 kg 0,03 % 200 - brimonidine 250 kg 2 Sept 09 0,3 % POBM Pas de 1 Fév. 10 cristaux 7 Sept 09 0,06 % Cristaux 200 - 1 Fév. 10 brimonidine 250 kg 0,3 % POBM 200 - 0,07 % 250 kg brimonidine 6 Juillet 0,3 % POBM Cristaux 300 g 1 Fév. 10 09 0,18 % - 2 kg brimonidine 15 Sept 09 0,3 % POBM Cristaux 200 - 1 Oct. 09 0,5 % 250 kg brimonidine 16 Juillet 0,3 % POBM Cristaux 200 - 1 Fév. 10 09 1 % 250 kg brimonidine 18 Sept 09 0,3 % POBM Pas de 200 - 1 Fév. 10 2 % cristaux 250 kg brimonidine 29 Sept 09 0,3 % POBM Pas de 300 g 1 Fév. 10 0,06 % cristaux - 2 kg brimonidine

10 Sept 09 0,3 % POBM Cristaux 300 g 1 Oct. 09 1 % - 2 kg brimonidine 17 Sept 09 0,3 % POBM Pas de 1 Oct. 09 cristaux 12 Jan 10 Placebo, Cristaux 300 g 1 4 Fév. 10 0,2 % POBM 800 g 0,18 % brimonidine 22 Déc 09 Pas de 1 10 Fév. 10 0,2 % POBM cristaux

Des essais ont été conduits pour estimer la concentration de méthylparabène solubilisé dans un lot contenant initialement 0,3 % (m/m) de méthylparabène, dans lequel des particules cristallines ont été observées. La centrifugation a été effectuée sur le lot pour collecter des cristaux au fond du tube de centrifugation, de manière à les éliminer du surnageant. La concentration de méthylparabène dans le surnageant a été mesurée et est observée comme étant d'environ 0,2 % (mira), c'est-à-dire environ 66 % de 0,3 % (mira) dans la formulation originale. La réduction de la concentration de méthylparabène soluble dans la composition soulève des problèmes de non-conformité et peut conduire à une qualité microbiologique médiocre de la composition sur une période de conservation prolongée. La présence de particules cristallines de méthylparabène dans les formulations de gel topique est surprenante compte tenu de la solubilité du méthylparabène. Afin de trouver une solution pour éviter la problème de la cristallisation, plusieurs hypothèses ont été avancées et évaluées pour déterminer la cause potentielle et une solution possible du problème.

Exemple 2 Compositions améliorées de gel topique exemptes de particules cristallines de méthylparabène Différentes modifications de la formulation et du procédé de fabrication ont été effectuées afin d'obtenir une formulation de gel topique améliorée qui est exempte des cristaux de parabène observés et a une qualité microbiologique acceptable. Par exemple, le méthylparabène, également appelé parahydroxybenzoate de méthyle (POBM), a été remplacé par le plus hydrosoluble Na POBM, mais des particules cristallines de Na POBM sont encore observées à 0,3 % (mira) de Na POBM. L'ajout de 0,1 % d'EDTA dans la formulation a conduit à la recristallisation immédiate du POBM à 0,3 % «m/m) dans la formulation, ce qui suggère que la concentration de 0,3 % (m/m) de POBM peut être trop élevée. De nombreuses formulations avec différents composants et différentes concentrations des composants ont été préparées et soumises à essai pour déterminer la présence des cristaux de parabène par observation microscopique. La qualité microbiologique des formulations a également été analysée en utilisant des critères d'acceptation dans un essai d'efficacité de conservateur (PET) dans la Pharmacopée des États-Unis (USP) et la Pharmacopée européenne (EP). Sur la base des observations microscopiques et des analyses PET, il a été observé que des compositions améliorées de gel topique contenant de 0,05 % à 0,20 % (m/m) de parabène, telles que le méthylparabène ; un ou plusieurs deuxièmes conservateurs, tels que 0,3 % (m/m) ou plus de phénoxyéthanol ; 0,80 à 1,50 % (m/m) de carbomère, tel que Carbopol® 974P ; 4,5 à 6,5 % «m/m) d'un constituant organique dans lequel le parabène est sensiblement soluble, tel que le propylèneglycol 4,5 à 6,5 % «m/m) de deuxième polyol, tel que le glycérol, et un ou plusieurs autres composants, tels que l'eau purifiée, le dioxyde de titane Kowet, et/ou une quantité efficace de tartrate de brimonidine, avec un pH de 5,0 à 6,5 ajusté par une quantité adéquate d'hydroxyde de sodium, sont exemptes de cristaux de parabène après une période prolongée de conservation et satisfont aux critères EP et USP. Voir Tableau 2, dans lequel la concentration de carbomère dans chacune des formulations est de 1,25 % (m/m).

Tableau 2 . Résultats des observations microscopiques et PET de formulations de gel topique Taille Concentration Période de Observation Résultat de lot de conservation microscopique PET (kg) conservateur (semaines) (m/m) 2 0,1 % MPOB 21 Pas de Échec au 0,3 % cristaux critère A phénoxyéthanol de EP à 48 heures 200 0,1 % MPOB 6 Pas de Passe le 0,4 % cristaux critère A phénoxyéthanol de EP à 48 heures 2 0,125 % MPOB 12 Pas de Passe EP 0,4 % cristaux et USP phénoxyéthanol 200 0,125 % MPOB 7 Pas de Passe EP 0,4 % cristaux et USP phénoxyéthanol Il a été découvert en outre que lorsque la quantité de méthylparabène est supérieure à 0,15 % (m/m), la diminution de la quantité de carbomère réduit la formation de cristaux de méthylparabène. Voir, par exemple, Tableau 3.

Tableau 3. Taille Date de Composition Observation Date d' de lot fabrication microscopique observation 300G 12/01/10 POBM : 0,2 Cristaux 04/02/10 Phénoxyéthanol : 0,3 Carbopol 980 : 1,25 300G 18/01/10 POBM : 0,2 Pas de 10/02/10 Phénoxyéthanol : cristaux 0, 3 observés Carbopol 980 : 0,8 I1 apparaîtra à l'homme du métier que des modifications peuvent être apportées aux modes de réalisation décrits ci-dessus sans s'écarter du concept inventif général de celle-ci. Il doit être entendu, par conséquent, que cette invention n'est pas limitée aux modes de réalisation particuliers décrits, mais elle est destinée à couvrir des modifications dans l'esprit et la portée de la présente invention tels que définis par les revendications annexées.

Claims (24)

1. REVENDICATIONS1. Composition de gel topique, comprenant : de 0,05 à 0,20 % (m/m) de parabène ; un ou plusieurs deuxièmes conservateurs ; de 0,80 à 1,50 % (m/m) d'un carbomère ; de 8 à 15 % (m/m) d'un ou plusieurs constituants organiques ; où la composition de gel topique a un pH de 4,5 à 7,5, 10 et où lorsque la concentration de parabène est supérieure à 0,15 % (m/m), la concentration de carbomère est inférieure à 1,25 % (m/m). 15
2. 2. Composition de gel topique de la revendication 1, caractérisée en ce que les un ou plusieurs constituants organiques comprennent un premier polyol. 20
3. 3. Composition de gel topique de la revendication 2, caractérisée en ce que les un ou plusieurs constituants organiques comprennent en outre un deuxième polyol. 25
4. 4. Composition de gel topique de la revendication 1, caractérisée en ce que la composition de gel comprend en outre un agoniste de récepteur alpha-adrénergique. 30
5. 5. Composition de gel topique de la revendication 4, caractérisée en ce que l'agoniste de récepteur alpha-adrénergique est un agoniste de récepteur alpha-1 ou alpha-2-adrénergique. 35
6. 6. Composition de gel topique de la revendication 5, caractérisée en ce que l'agoniste de récepteur alpha-adrénergique est choisi dans le groupe constitué de l'oxymétazoline, la phényléphrine, la méthoxyamine, la brimonidine, la tétrahydrozaline, lanaphazoline, la xylométazoline, l'épinéphrine, et la norépinéphrine.
7. 7. Composition de gel topique de la 5 revendication 1, caractérisée en ce que le parabène est le méthylparabène.
8. 8. Composition de gel topique, comprenant : de 0,05 à 5 % (m/m) de brimonidine ; 10 de 0,05 à 0,20 % (m/m) de parabène ; un ou plusieurs deuxièmes conservateurs ; de 0,80 à 1,50 % (m/m) d'un carbomère ; de 8 à 15 % (rn/m) d'un ou plusieurs constituants organiques 15 où la composition de gel topique a un pH de 4,5 à 7,5, et où lorsque la concentration de parabène est supérieure à 0,15 % (m/m), la concentration de carbomère est inférieure à 1,25 %(m/m). 20
9. 9. Composition de gel topique de la revendication 8, caractérisée en ce que les un ou plusieurs constituants organiques comprennent un premier polyol.
10. 10. Composition de gel topique de la revendication 9, caractérisée en ce que les un ou plusieurs constituants organiques comprennent en outre un deuxième polyol.
11. 11. Composition de gel topique de la revendication 8, comprenant en outre de 0,04 à 0,08 % (mira) d'une forme dispersible dans l'eau de dioxyde de titane.
12. 12. Composition de gel topique de la revendication 8, caractérisée en ce que le carbomère est choisi dans le groupe constitué de Carbomer 934P, Carbopol® 974P, et Carbopol° 980. 25 30 35
13. 13. Composition de gel topique de la revendication 8, caractérisée en ce que la brimonidine est le tartrate de brimonidine.
14. 14. Composition de gel topique de la revendication 8, caractérisée en ce que les un ou plusieurs deuxièmes conservateurs sont choisis dans le groupe constitué des benzoate de sodium, phénoxyéthanol, alcool benzylique, imidazolidinylurée et diazolidinylurée.
15. 15. Composition de gel topique de la revendication 8, caractérisée en ce que le parabène est 15 le méthylparabène.
16. 16. Composition de gel topique, comprenant : de 0,1 à 0,6 % (mira) de tartrate de brimonidine ; de 0,05 à 0,15 % (m/m) de méthylparabène ; 20 un ou plusieurs deuxièmes conservateurs choisi dans le groupe constitué des benzoate de sodium, phénoxyéthanol, alcool benzylique, imidazolidinylurée et diazolidinylurée ; de 0,80 à 1,50 % (mira) de carbomère ; 25 de 4,5 à 6,5 % (m/m) de propylèneglycol de l'eau purifiée où le pH de la composition de gel topique est ajusté à 5,0 à 6,5 par une quantité adéquate de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. 30
17. 17. Composition de gel topique de la revendication 16, comprenant plus de 0,3 (m/m) de phénoxyéthanol en tant que second conservateur, et comprenant en outre de 4,5 % à 6,5 % (m/m) de glycérol.
18. 18. Composition de gel topique de la revendication 17, comprenant en outre de 0,04 à 0,08 % (m/m) de forme dispersible dans l'eau de dioxyde de titane. 35
19. 19. Composition de gel topique selon la revendication 8 pour son application comme médicament dans le traitement ou de prévention d'un trouble cutané chez un sujet,caractérisé en ce que ladite composition est administrée de manière topique sur une zone de peau du sujet qui est ou ou est susceptible d'être, affectée par le trouble cutané.
20. 20. Composition selon la revendication 19, caractérisé en ce que le trouble cutané est l'acné rosacée, un érythème d'acné rosacée, les télangiectasies, le psoriasis, le purpura, un érythème d'acné, l'eczéma, des inflammations cutanées non liées à l'acné rosacée, des bouffées congestives, l'affaissement, le plissement et/ou le ridement de la peau, ou un symptôme associé à celui-ci.
21. 21. Composition de gel topique selon la revendication 16 pour son application comme médicament dans le traitement ou de prévention d'un trouble cutané chez un sujet,caractérisé en ce que ladite composition est administrée de manière topique sur une zone de peau du sujet qui est ou est susceptible d'être, affectée par le trouble cutané.
22. 22. Composition selonla revendication 21, caractérisé en ce que le trouble cutané est l'acné rosacée, un érythème d'acné rosacée, les télangiectasies, le psoriasis, le purpura, un érythème d'acné, l'eczéma, des inflammations cutanées non liées à l'acné rosacée, des bouffées congestives, l'affaissement, le plissement et/ou le ridement de la peau, ou un symptôme associé à celui-ci.
23. 23. Composition de gel topique selon la revendication 1 pour son application comme médicament dans le traitement ou de prévention d'un trouble cutané chez un sujet,caractérisé en ce que ladite compositiongel comprend en outre un agoniste de récepteur alpha-adrénergique choisi dans le groupe constitué de l'oxymétazoline, la phényléphrine, la méthoxyamine, la brimonidine, la tétrahydrozaline, la naphazoline, la xylométazoline, l'épinéphrine, et la norépinéphrine, et en cque ladite composition est administrée de manière topique sur une zone de peau du sujet qui est ou est susceptible d'être, affectée par le trouble cutané.
24. 24. Composition selonla revendication 23, caractérisé en ce que le trouble cutané est l'acné rosacée, l'érythème d'acné rosacée, les télangiectasies, le psoriasis, le purpura, un érythème d'acné, l'eczéma, des inflammations cutanées non liées à l'acné rosacée, des bouffées congestives, l'affaissement, le plissement et/ou le ridement de la peau, ou un symptôme associé à celui-ci.