CN103313700A - 外用凝胶剂组合物 - Google Patents

外用凝胶剂组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103313700A
CN103313700A CN2011800509124A CN201180050912A CN103313700A CN 103313700 A CN103313700 A CN 103313700A CN 2011800509124 A CN2011800509124 A CN 2011800509124A CN 201180050912 A CN201180050912 A CN 201180050912A CN 103313700 A CN103313700 A CN 103313700A
Authority
CN
China
Prior art keywords
exterior
gel compositions
applied gel
hydroxybenzoate
carbomer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011800509124A
Other languages
English (en)
Inventor
让-克里斯托夫·比热
卡里纳·纳多·富尔卡德
希里尔·默尼耶
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma SA
Original Assignee
Galderma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR1058611A external-priority patent/FR2966365B1/fr
Application filed by Galderma SA filed Critical Galderma SA
Publication of CN103313700A publication Critical patent/CN103313700A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

本发明描述了改进的外用凝胶剂组合物，如含有用于皮肤病治疗的溴莫尼定的那些外用凝胶剂组合物。所述凝胶剂组合物含有卡波姆和对羟基苯甲酸酯，且长时间贮存后基本没有对羟基苯甲酸酯晶体颗粒。

Description

外用凝胶剂组合物
相关申请的参考
本申请依照35U.S.C.§119(e)要求2010年10月21日递交的美国临时专利申请No.61/405,382的优先权，将其整体并入本文。
背景技术
对羟基苯甲酸酯类是对羟基苯甲酸的酯。主要由于其杀细菌和杀真菌的性质而被使用。对羟基苯甲酸酯类的实例包括甲基对羟基苯甲酸酯、乙基对羟基苯甲酸酯、丙基对羟基苯甲酸酯、丁基对羟基苯甲酸酯、异丁基对羟基苯甲酸酯、异丙基对羟基苯甲酸酯、苯甲基对羟基苯甲酸酯和它们的盐。因为成本低、保质期长和无有效的天然替代品，对羟基苯甲酸酯类在化妆品和药品被广泛用作防腐剂。参见Darbre等人，24J.Appl.Toxicol.5-13(2004)和其中的参考文献。
卡波姆是的通用名称，Lubrizol的商标产品。卡波姆和
Figure BDA00003083034000012
在本申请中可交换使用，指的是丙烯酸与聚烯基醚或二乙烯基乙二醇交联的合成聚合物。其可以是丙烯酸的均聚物与季戊四醇烯丙基醚、蔗糖的烯丙基醚或丙烯的烯丙基醚发生交联。卡波姆已用作药物输送的载体。它们保质期长且毒理学研究深入，可有效用于外用（topical）凝胶剂、霜剂、洗剂和膏剂。已显示它们具有相当低的刺激性且反复使用也不致敏。卡波姆或卡波姆共聚物已用于外用制剂，例如，用于增稠、乳化或混悬。
溴莫尼定(Brimonidine)为选择性α-2-肾上腺能激动剂。自1996年批准上市以来，已将其用作单药治疗剂或用作辅助治疗剂，在治疗青光眼和高眼压症(OHT)中降低眼内压(IOP)。已发现溴莫尼定可用于治疗各种皮肤病，如酒糟鼻(rosacea)、酒糟鼻引起的红斑，参见例如，DeJovin等人的美国申请(U.S.Ser.No.)10/853,585；Scherer的美国申请10/626,037；Theobald等人的美国申请12/193,098；毛细血管扩张引起的红斑，参见例如，美国专利申请公开号2006/0264515。治疗皮肤病的包含溴莫尼定、卡波姆和对羟基苯甲酸酯的外用凝胶剂组合物已有记载，参见例如，DeJovin等人的美国申请10/853,585；Theobald等人的美国申请12/193,098，等等。
在本发明中，在一些含有卡波姆和甲基对羟基苯甲酸酯的溴莫尼定外用凝胶剂制剂和安慰剂制剂中，出乎意料地观察到甲基对羟基苯甲酸酯的晶体颗粒。
需要一种基本没有对羟基苯甲酸酯晶体颗粒且满足长时间贮存的抗菌要求、含有卡波姆和甲基对羟基苯甲酸酯的外用凝胶剂组合物。本申请描述了该类组合物和有关方法及产品。
发明概述
一方面，本发明的实施方案涉及一种外用凝胶剂组合物(a topical gelcomposition)，其包含：
对羟基苯甲酸酯，0.05-0.20%(w/w)；
一种或多种第二防腐剂；
卡波姆，0.80-1.50%(w/w)；
一种或多种有机组分，8-15%(w/w)；
其中所述外用凝胶剂组合物的pH为4.5-7.5；和
其中当对羟基苯甲酸酯浓度大于0.15%(w/w)时，卡波姆浓度小于1.25%(w/w)。
另一方面，本发明的实施方案涉及一种外用凝胶剂组合物，其包含：
溴莫尼定，0.05-5%(w/w)；
对羟基苯甲酸酯，0.05-0.20%(w/w)；
一种或多种第二防腐剂，0.3%(w/w)或更多；
卡波姆，0.80-1.50%(w/w)；
一种或多种有机组分，8-15%(w/w)；
其中所述外用凝胶剂组合物的pH为4.5-7.5，和
其中当所述对羟基苯甲酸酯浓度大于0.15%(w/w)时，所述卡波姆浓度小于1.25%(w/w)。
另一方面，本发明涉及一种外用凝胶剂组合物，其包含：
酒石酸溴莫尼定，0.1-0.6%(w/w)；
甲基对羟基苯甲酸酯，0.05-0.15%(w/w)；
一种或多种第二防腐剂，其选自以下构成的组：苯甲酸钠、乙二醇苯醚、苯甲醇、咪唑烷基脲和重氮烷基脲；
卡波姆，0.80-1.50%(w/w)；
丙二醇，4.5-6.5%(w/w)；和
纯化水；
其中通过足量的氢氧化钠水溶液将所述外用凝胶剂组合物的pH调整到5.0-6.5。
另一方面，本发明的实施方案涉及一种治疗或预防受试者的皮肤病的方法。所述方法包括将根据本发明实施方案的外用凝胶剂组合物外用施用至受试者的皮肤区域，其中所述皮肤区域侵染或趋于侵染皮肤病。
在其他方面，本发明的特征和优势由以下公开的内容，包括本发明的具体描述和其优选实施方案以及所附权利要求显而易见。
发明详述
背景技术与整个说明书中引用和记载了各种公开、文章和专利；将这些参考文献的每一篇整体并入本文中。在本发明的上下文中，本说明书包括了对文献、方法、材料、设备或文章等的讨论。该类讨论不允许任何或所有这些内容构成所公开或要求保护的本发明的现有技术。
除非另有限定，本文使用的所有科技术语与本领域技术人员通常理解的含义相同。此外，本文所用的某些术语具有本说明书中阐述的含义。本文引用的所有专利、公开的专利申请和公开均以引用方式并入本文，如同本文已完全阐述。必须指出的是，如本文和所附权利要求中所用，单数形式的“一种”、“一个”和“所述”包括复数含义，除非上下文中清楚指出其他含义。
在本文使用中，“红斑或与其相关的症状”意指包括任何类型或分类的、由皮肤下层中毛细血管充血或淤血引起的皮肤发红，和与其相关的任何症状。术语“红斑或与其相关的症状”包括由任何因素引起的皮肤发红或皮疹。例如，可由皮肤损伤、皮肤外科手术和其他处理、感染、发炎、情绪、运动、热(火激红斑)、冷、光致敏、辐射治疗、过敏、潮热病、药物等等引起。“红斑或与其相关的症状”的实例包括，但不限于光致敏病、多形红斑和结节性红斑，以及它们的相关症状。光致敏病由对日光的反应引起，经常在如感染或药物等一些因素增加了对紫外线辐射的敏感性时发生。然而，光致敏病也可在对紫外线辐射的敏感性无任何增加时发生。多形红斑以皮肤出斑点或其他损害为特征，通常由药物反应、感染或疾病引起。大多数多形红斑与单纯疱疹或支原菌感染相关。结节性红斑是一种伴随通常膝下腿部上面的软肿块(tender lumps)的红斑，可由某些药物或疾病引起。
在本发明的一个具体实施方案中，术语“红斑或与其相关的症状”包括酒糟鼻红斑，即，酒糟鼻病人的红斑或与其相关的症状。酒糟鼻是通常侵染病人的面颊、鼻子、下巴和前额的炎性皮肤病。酒糟鼻的主要症状是红斑，即，皮肤的异常发红。
术语“红斑或与其相关的症状”包括如从中度到重度的不同程度或等级的红斑或与其相关的症状。
对于本公开的内容，可使用本领域已知的任何诊断标记或手段来鉴定侵染红斑或趋于侵染红斑的皮肤区域，并可通过本发明的方法来治疗。
在本文中，“毛细管扩张或与其相关的症状”指的是如细动脉和小静脉等血管的可见的、持久的异常扩张。可见的血管是观察者不借助放大装置(除了观察者通常使用的眼镜外)即可看见的目视辨别为线状的血管。在各种情况，毛细管扩张的血管直径可至少为约0.5mm。毛细血管扩张可与多种病症、综合症、疾病和失调相关。例如，面部毛细管扩张可与年龄、光晒和酒精使用相关。在非限制性实例中，与毛细血管扩张相关的其他疾病、失调、病症和综合症包括但不限于硬皮病(scleroderma)、遗传性出血性毛细管扩张(Olser-Rendu syndrome(Olser-Rendu综合症))、失调性毛细管扩张(ataxia-telangiectasia)、蜘蛛痣(spider angioma)、先天性毛细血管扩张性大理石样皮肤(cutismarmorata telangiectasia congenital)、布卢姆综合症(Bloom syndrome)、Klippel-Trenaunay-Weber综合症、斯特奇-韦伯病(Sturge-Weber disease)、着色性干皮病(xeroderma pigmentosa)、鲜红斑痣(nevus flammeus)、泛发性特发性毛细血管扩张(GET)、匍行性血管瘤(angioma serpiginosum)、蛛网状痣(spider naevi)、CREST综合症、基底细胞癌(basal cell carcinoma)和单侧痣样毛细管扩张（unilateral nevoid telangiectasia）。
在本发明的一个具体实施方案中，术语“毛细管扩张或与其相关的症状”包括与酒糟鼻相关的毛细管扩张，即，酒糟鼻病人的毛细管扩张或与其相关的症状。
在本发明的另一个具体实施方案中，术语“毛细管扩张或与其相关的症状”包括阳光诱导的/光损伤毛细管扩张。
术语“毛细管扩张或与其相关的症状”包括例如从中度到重度的不同程度或等级的毛细管扩张或与其相关的症状。
对于本公开的内容，侵染毛细管扩张或趋于侵染毛细管扩张的皮肤区域可使用本领域已知的任何诊断标记或手段来鉴定，并可通过本发明的方法来治疗。
在本文中，术语“溴莫尼定”指的是具有式(I)结构的化合物(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺和该化合物任何药学上可接受的盐，如酒石酸溴莫尼定：
Figure BDA00003083034000051
在本文中，“药学上可接受的盐”是指对哺乳动物外用安全而有效且具有期望的生物活性的化合物的盐。药学上可接受的盐包括特定化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。药学上可接受的酸加成盐包括，但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(pamoate，即，1,1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐。本发明使用的某些化合物可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。适合的碱性盐包括，但不限于铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐和二乙醇胺盐。关于药学上可接受的盐的评论，参见BERGE ET AL.,66J.PHARM.SCI.1-19(1977)，通过引用方式并入本文。
在本文中，术语“水合物”是指化合物或其药学上可接受的盐进一步包含通过非共价分子间力与其结合的化学计量或非化学计量数量的水。
在本文中，术语“外用凝胶剂组合物”或“外用凝胶剂制剂”是指用于皮肤递送本发明特定化合物的药学上和/或化妆品可接受的任何凝胶剂制剂或组合物。
在本文中，术语“组合物”意指包括包含一定量的特定成分的产品，以及由一定量的特定成分的组合直接或间接得到的任何产品。
在本文使用中，术语“受试者”是指任何动物，优选为哺乳动物，最优选为人，它们是将施用或已施用本发明化合物或外用制剂的对象。在本文中，术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括，但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、猴、人等等，更优选为人。优选地，受试者需要成为或已成为治疗或预防皮肤病的观察或实验对象，所述皮肤病如酒糟鼻、酒糟鼻红斑(erythema of rosacea)、毛细管扩张、银屑病、紫癜（purpura）、痤疮红斑（erythema of acne）、湿疹(eczema)、与酒糟鼻无关的皮肤炎症、潮红(flushing)、皮肤松弛、起皱和/或皱纹、或与其相关的症状。
在一个实施方案中，“治疗”或“进行治疗”指的是疾病或失调、或其至少一种可辨别的症状的改善、预防或逆转。在另一个实施方案中，“治疗”或“进行治疗”指的是不必在哺乳动物内可辨别或不必被哺乳动物可辨别的、与被治疗的疾病或失调有关的至少一种可测量的物理参数的改善、预防或逆转。在又一个实施方案中，“治疗”或“进行治疗”指的是身体上(例如，可辨别症状的稳定)、生理学上(例如，物理参数的稳定)或二者兼具地抑制或减缓疾病或失调的进程。在又一个实施方案中，“治疗”或“进行治疗”指的是延迟疾病或失调的发作。
在某些实施方案中，化合物是作为预防措施施用的。在本文中，“预防”或“进行预防”指的是降低患有既定疾病或失调的风险。在优选的实施方式中，尽管没有或只有极小的疾病或失调症状，也将既定化合物作为预防措施施用具有易患有疾病或失调体质的受试者。
在本发明的一个实施方案中，在含有0.2%(w/w)或更多的甲基对羟基苯甲酸酯的溴莫尼定外用凝胶剂制剂中已观察到甲基对羟基苯甲酸酯晶体颗粒，具体而言，批大小为300g至250kg。参见以下实施例1。对于甲基对羟基苯甲酸酯的溶解度，该观察令人惊讶。根据甲基对羟基苯甲酸酯的材料安全数据表(MSDS)，甲基对羟基苯甲酸酯在水中的溶解度是在20℃为约0.25%(w/w)或在25℃为约0.30%(w/w)。甲基对羟基苯甲酸酯在丙二醇中的溶解度是在25℃为1比5，甲基对羟基苯甲酸酯在温甘油中的溶解度是约1.4%，参见，MSDS，Chemicals&Laboratory equipment,Science Lab.com，WorldWide Web：sciencelab.com/msds.php?msdsId=9926083。此外，根据药物辅剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(Supra)，甲基对羟基苯甲酸酯在丙二醇中的溶解度在25℃为1比5。
对于对羟基苯甲酸酯在有机组分和水中的溶解度，已合理地预期0.30%(w/w)以下的甲基对羟基苯甲酸酯将保持完全溶于外用凝胶剂组合物中，所述凝胶剂组合物包含基本溶有对羟基苯甲酸酯的约4.5-6.5%(w/w)的有机组分，如约4.5-6.5%(w/w)的丙二醇，和约90%(w/w)以下的水。组合物中甲基对羟基苯甲酸酯晶体颗粒的检测完全是不可预料的。不希望受理论限制，在溴莫尼定外用凝胶剂和安慰剂组合物中观察到的甲基对羟基苯甲酸酯晶体颗粒可能由一种或多种原因引起，如甲基对羟基苯甲酸酯在制备期间的再结晶，或在贮存期间由辅剂与辅剂的相互作用导致的甲基对羟基苯甲酸酯再结晶。没有本发明中令人惊讶的观察，则不会合理预期外用凝胶剂组合物中甲基对羟基苯甲酸酯晶体的存在，更不用说研制没有晶体的改进的外用凝胶剂制剂。
本发明的实施方案涉及一种基本没有晶体颗粒且长时间贮存仍具有微生物性质的改进的外用凝胶剂组合物。本发明实施方案的改进的外用凝胶剂组合物包含：
对羟基苯甲酸酯：0.05-0.20%(w/w)；
一种或多种的第二防腐剂；
卡波姆：0.80-1.50%(w/w)；
一种或多种的有机组分：8-15%(w/w)，
其中所述外用凝胶剂组合物的pH为4.5-7.5，且
其中当所述对羟基苯甲酸酯浓度大于0.15%(w/w)时，所述卡波姆浓度小于1.25%(w/w)。
在一个具体实施方案中，外用凝胶剂组合物包含0.05-0.20%(w/w)的甲基对羟基苯甲酸酯。
根据本发明的实施方案，组合物中对羟基苯甲酸酯的量为约0.05%、0.075%、0.10%、0.125%、0.15%或0.20%(w/w)。
可用于本发明实施方案的适合的第二防腐剂包括适合于外用的任何防腐剂。第二防腐剂的实例包括，但不限于苯甲酸钠、乙二醇苯醚(phenoxyethanol)、苯甲醇、咪唑烷基脲(imidazolidinyl urea)或重氮烷基脲(diazolidinyl urea)。第二防腐剂的其他实例可包括季铵化合物，如苯扎氯铵、苄索氯铵（benzethonium chloride）、西曲溴铵（cetrimide）、地喹氯铵（dequalinium chloride）和氯化十六烷基吡啶；醇剂(如，氯丁醇)；抗菌酯(如，对羟基苯甲酸酯)；和其他抗微生物剂，如洗必泰（chlorhexidine）、氯化甲酚(chlorocresol)、苯甲酸、多粘菌素(polymyxin)、莫匹罗星(mupirocin)、红霉素、氯林可霉素、庆大霉素、多粘菌素、杆菌肽、磺胺嘧啶银等等。
优选地，第二防腐剂对灭活攻击性剂量(challenge doses)的革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌以及酵母有效。
根据本发明的实施方案，组合物中一种或多种第二防腐剂的量大于0.3%、0.35%、0.4%、0.45%或0.5%(w/w)。
根据本发明的实施方案，卡波姆是丙烯酸与聚烯基醚或二乙烯基乙二醇交联的合成聚合物。其可以为与烯丙基醚季戊四醇、蔗糖的烯丙基醚或丙烯的烯丙基醚交联的丙烯酸的均聚物。可用于本发明的卡波姆的实例包括，但不限于卡波姆910、934P、940、941、1342、
Figure BDA00003083034000081
(卡波姆974P)和(卡波姆980)。
优选地，卡波姆为卡波姆934P、卡波姆974P或卡波姆980。
根据本发明的实施方案，组合物中卡波姆的量为约0.8%、0.85%、0.95%、1.05%、1.15%、1.25%、1.35%、1.45%或1.5%(w/w)。
凝胶剂制剂中的多元醇可具有一种或多种功能如增溶剂、增湿剂、润肤剂、皮肤保湿剂、皮肤渗透剂等等。可用于本发明实施方案的适合的多元醇包括，但不限于甘油(glycerine)、丙二醇、二丙二醇、己二醇、丁二醇，和液体聚乙二醇，如聚乙二醇200至600和甘油(glycerol)。
在本发明的一个实施方案中，外用凝胶剂组合物中使用的对羟基苯甲酸酯基本溶于组合物中使用的至少一种多元醇中。优选地，多元醇为丙二醇。
本领域技术人员易于理解的是，在根据本发明实施方案的外用制剂中也可使用除多元醇以外的有机组分。
根据本发明实施方案，组合物中有机组分的量，如多元醇为约4.5%、5.0%、5.5%、6.0%或6.5%(w/w)。
在优选的实施方案中，本发明的外用凝胶剂组合物进一步包含水分散形式的二氧化钛(TiO2)，优选其量足以掩盖溴莫尼定或制剂中其他有色成分的颜色，但不会刺激皮肤。TiO2可对眼睛产生轻微刺激和使眼睛变红，因此应该避免眼睛与含TiO2的外用组合物接触。二氧化钛赋予外用组合物白度并有助于增加组合物的不透明度和减少透明度。二氧化钛吸收、反射或散射光(包括光的紫外线辐射)，这可有助于保护产品不劣化。二氧化钛也可用作遮光剂，以保护使用者不受部分日光的紫外线辐射的有害影响。
根据本发明的实施方案，组合物中水分散形式的二氧化钛的量为约0.04%、0.0425%、0.0525%、0.0625%、0.0725%或0.08%(w/w)。
在另一个方面，本发明实施方案的外用凝胶剂制剂可进一步包含对预防或治疗皮肤病有效的活性药物成分，如α肾上腺能受体激动剂或其药学上可接受的盐。
α肾上腺能受体激动剂为本领域公知。在一个优选的实施方案中，α肾上腺能受体激动剂可为α-1或α-2肾上腺能受体激动剂。本发明中包括的α肾上腺能受体激动剂对α-1或α-2肾上腺能受体可能具有选择性或可能不具有选择性。例如，有些可能被认为既是α-1又是α-2肾上腺能受体激动剂。更优选的，α肾上腺能受体激动剂可为选择性的α-1肾上腺能受体激动剂或选择性的α-2肾上腺能受体激动剂。
选择性α-1肾上腺能受体激动剂的实例包括羟甲唑啉(oxymetazoline)、去氧肾上腺素(phenylephrine)和甲氧胺(methoxyamine)。选择性α-2肾上腺能受体激动剂的实例包括溴莫尼定(brimonidine)、四氢唑啉(tetrahydrozaline)、萘甲唑啉(naphazoline)、赛洛唑啉(xylometazoline)、肾上腺素(epinephrine)和去甲肾上腺素(norepinephrine)。
在本发明的一个实施方案中，活性药物成分包含0.05-5%(w/w)的溴莫尼定。活性药物成分除了溴莫尼定，可任选地包括一种或多种药学上的活性成分，包括，但不限于用于治疗皮肤病或引起皮肤病的基础疾病(underlyingdisease)的药物、控制发痒的抗组胺剂、抗生素、皮质类固醇、静脉内免疫球蛋白、醋氨酚等等。
在优选的实施方案中，所述溴莫尼定是酒石酸溴莫尼定。
根据本发明的实施方案，外用凝胶剂组合物中溴莫尼定的量约0.05%-0.1%、0.1%-0.4%、0.4%-0.7%、0.7%-1%、1%-2%、2%-3%、3%-4%,或4%-5%(w/w)。优选地，组合物中酒石酸溴莫尼定的量为约0.1-0.6%(w/w)。
在本发明的优选实施方案中，外用凝胶剂组合物包含：
0.1-0.6%(w/w)的酒石酸溴莫尼定；
0.05-0.15%(w/w)的甲基对羟基苯甲酸酯；
一种或多种的第二防腐剂，其选自由苯甲酸钠、乙二醇苯醚、苯甲醇、咪唑烷基脲和重氮烷基脲构成的组；
0.80-1.50%(w/w)的卡波姆；
4.5-6.5%(w/w)的丙二醇；
和
纯化水，
其中通过足量的氢氧化钠水溶液将所述外用凝胶剂组合物的pH调整到5.0-6.5。
在本发明的一个实施方案中，组合物进一步包含4.5%-6.5%(w/w)的第二多元醇，如甘油。
在本发明的另一个实施方案中，当制剂中使用0.15%(w/w)以下的甲基对羟基苯甲酸酯时，所述一种或多种的第二防腐剂包含大于0.3%(w/w)的乙二醇苯醚。
本发明实施方案的外用凝胶剂组合物可包含其他药学上可接受的辅剂，如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,866-885(Alfonso R.Gennaro ed.,19th ed.,1995)；Ghosh,T.K.et al.，Transdermal and Topical Drug Delivery Systems(1997)中列举的那些，在此以引入方式并入本文。其他辅剂的实例包括，但不限于保护剂、吸收剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、缓冲剂、表面活性剂、调味剂、芳香剂、染料等等。
适合的保护剂和/或化妆品用物质以及吸附剂可包括，但不限于除尘粉、硬酯酸锌、火棉胶、二甲基硅油、硅酮、碳酸锌、芦荟凝胶(aloe vera gel)和其他芦荟产品、维生素E油、尿囊素、矿脂、二氧化钛和氧化锌。
适合的抗氧化剂可包括，但不限于抗坏血酸和及其酯、亚硫酸氢钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、生育酚和螯合剂如EDTA和柠檬酸。
适合的缓冲剂可包括，但不限于醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、乳酸盐酸缓冲液、钠缓冲液和硼酸盐缓冲液。
本发明实施方案的外用凝胶剂组合物可进一步包括局部麻醉剂和止痛剂，如樟脑、薄荷醇、利多卡因、二丁卡因和普莫卡因；抗真菌剂，如环吡酮、氯二甲酚、三醋精、硫康唑、制真菌素、十一碳烯酸、托萘酯、咪康唑、克霉唑、奥昔康唑、灰黄霉素、益康唑、酮康唑和两性霉素B。
本发明实施方案的外用凝胶剂组合物可进一步包括一种或多种防腐剂，如碘、聚维酮碘、苯扎氯铵、苯甲酸、硝化富乐逊(nitrofurazine)、过氧化苯甲酰、过氧化氢、六氯酚、苯酚、间苯二酚和十六烷基氯化吡啶。
本发明实施方案的外用凝胶剂组合物可根据本领域已知方法通过混合组合物的成分来制备，例如，由标准参考文献如，REMINGTON:THE SCIENCEAND PRACTICE OF PHARMACY1577-1591,1672-1673,866-885(Alfonso R.Gennaro ed.19th ed.1995)；Ghosh,T.K.et al.，TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS(1997)提供的方法，以引用方式将它们由此并入本文。
本发明的外用凝胶剂制剂的pH优选是在生理上可接受的pH范围内，例如，在约4.5至约7.5，更优选约5.0至约6.5的范围内，如pH5.1、5.3、5.5、5.7、5.9、6.1、6.3或6.5。为稳定pH，优选包含有效量的缓冲液。根据需要，酸或碱可用于调整pH。
一方面，本发明实施方案涉及一种通过将本发明实施方案的外用凝胶剂组合物外用于受试者皮肤区域来治疗或预防受试者的皮肤病的方法，所述皮肤病如酒糟鼻、酒糟鼻红斑、毛细管扩张、银屑病、紫癜、痤疮红斑、湿疹、与酒糟鼻无关的皮肤炎症、潮红、皮肤松弛、起皱和/或皱纹、或与其相关的症状，其中所述皮肤区域侵染或趋于侵染所述皮肤病。在此将以下相关的公开内容以引入方式并入本文，如同本文已全部阐述所述公开内容，例如，在以下文献中关于使用溴莫尼定治疗一种或多种皮肤病的内容：DeJovin等人的美国专利申请10/853,585；Scherer的美国专利申请10/626,037；Gil等人的美国专利申请10/607,439；Shanler等人的美国专利申请10/763,807；Theobald等人的美国专利申请12/193,098；DeJovin等人的美国专利申请公开号2006/0264515；DeJovin等人的美国专利申请12/621,942；Scherer的美国专利申请公开号2005/0020600；和Shanler等人的美国专利申请公开号2009/0130027。
在本发明的一个实施方案中，外用组合物包含约0.1重量%至0.6重量%(w/w)的酒石酸溴莫尼定，如约0.1重量%、0.15重量%、0.2重量%、约0.25重量%、约0.3重量%、约0.35重量%、约0.4重量%、约0.45重量%、约0.5重量%、约0.55重量%或约0.6重量%的酒石酸溴莫尼定。
对于本公开的内容，为治疗或预防皮肤病，可以以本领域已知的任何常规方式，将本发明的外用凝胶剂组合物外用至侵染区域，例如，通过点滴器、涂药棒或棉签，通过气雾喷器(aerosol applicator)成为雾状，通过皮内或经皮贴剂，或简单地用手指、海绵、垫或拭子涂覆本发明制剂至侵染区域。通常，施用至侵染皮肤区域的本发明外用制剂的量在约0.0001g/cm2皮肤表面区域至约0.05g/cm2皮肤表面区域的范围内，优选0.002g/cm2至约0.005g/cm2皮肤表面区域。典型地，在治疗期间推荐为每天1至4次施用。
本发明的方法可与治疗皮肤病的一种或多种的其他方法和药物联合使用，如用于治疗引起皮肤病的基础疾病的药物、控制发痒的抗组胺剂、抗生素、皮质类固醇、静脉内免疫球蛋白、醋氨酚等等。
在给予溴莫尼定的一定时间间隔内，可同时或顺序将其与其他药物或治疗一起给予受试者，以使活性成分或活性剂可共同作用从而治疗或预防皮肤病。例如，可以以相同次数或不同次数使用同一制剂或单独制剂给予溴莫尼定和其他药物或治疗。
可采用任何适合的给予途径以输送其他治疗或药物，包括，但不限于口服、口内、直肠、胃肠外、外用、表皮内、经皮、皮下、肌内、鼻内、舌下、颊内、硬膜内、眼内、呼吸系统内或经鼻吸入。
参照以下非限制性实施例，将会更好地理解本发明，但本领域技术人员容易理解的是，所述实施例仅用于举例说明其后权利要求中更完整描述的本发明。
实施例1
外用凝胶剂组合物中甲基对羟基苯甲酸酯晶体颗粒的观察
在溴莫尼定外用凝胶剂组合物一批7管的样品中，首次目视观察到结晶颗粒。分离出这些颗粒，通过几种分析方法来分析鉴定颗粒，如通过相对于标准品比较保留时间来鉴定的HPLC、用于测定熔点的差示扫描量热法(DSC)、用于结构鉴定的NMR(通过1H和13C)、带有UV检测器和QTOF以分离和鉴定不同质量的质谱分析等等。基于这些分析，得出该结论：观察到的晶体是甲基对羟基苯甲酸酯晶体(下文缩写为POBM或MPOB)，其为组合物中使用的防腐剂。根据制备该批样品的方法，首先在50°C(122-140°F)下以防腐剂将甲基对羟基苯甲酸酯溶于丙二醇。
对溴莫尼定外用凝胶剂组合物和含有1.25%(w/w)卡波姆、POBM和其他成分的安慰剂凝胶剂组合物的其他代表性批料样品进行显微镜观察。用带有摄像机ICC Zeiss的显微镜Axiolab DRBKT Zeiss no.023733.01或显微镜Olympus BX60对每批一管的产品进行观察。显微镜观察在5°C和室温下完成。
如表1所示，在含有0.2重量%或0.3重量%甲基对羟基苯甲酸酯(POBM)的溴莫尼定凝胶组合物和安慰剂凝胶剂组合物中均出乎意料地观察到甲基对羟基苯甲酸酯晶体颗粒。
表1：凝胶剂组合物的代表性批料的显微镜观察结果
Figure BDA00003083034000131
进行分析，以评价在最初含有0.3%(w/w)甲基对羟基苯甲酸酯的批料（其中观察到晶体颗粒）中溶解的甲基对羟基苯甲酸酯的浓度。对批料进行离心，以收集离心管底部的晶体，从上清中移走所述晶体。测量上清中的甲基对羟基苯甲酸酯浓度，发现为约0.2%(w/w)，其约为最初制剂中0.3%(w/w)的66%。组合物中可溶性甲基对羟基苯甲酸酯浓度的减少产生不均一问题且可导致组合物在长时间贮存下的微生物性能差。
对于甲基对羟基苯甲酸酯的溶解度，外用凝胶剂制剂中甲基对羟基苯甲酸酯晶体颗粒的存在令人惊讶。为找到避免结晶的办法，已提出几种假说并进行评价，以揭开该问题的潜在原因和可能的解决办法。
实施例2
没有甲基对羟基苯甲酸酯晶体颗粒的改进的外用凝胶剂组合物
为获得观察不到的对羟基苯甲酸酯晶体且具有可接受的微生物性能的改进的外用凝胶剂制剂，已对制剂和制备制剂的方法作出各种改变。例如，用水溶性大的Na POBM代替甲基对羟基苯甲酸酯(也称为对羟基苯甲酸甲酯(POBM))，但是在0.3%(w/w)Na POBM时，仍观察到Na POBM晶体颗粒。添加0.1%EDTA到制剂中导致制剂中POBM在0.3%(w/w)时立即再结晶，暗示POBM的0.3%(w/w)浓度可能太高。
制备具有不同成分和不同成分浓度的多种制剂并通过显微镜观察来测试对羟基苯甲酸酯晶体的存在。还使用美国药典(USP)和欧洲药典(EP)中防腐剂功效测试(PET)的接受度试验标准（acceptance-test criteria）来分析制剂的微生物性能。
基于显微镜观察和PET分析，发现以下改进的外用凝胶剂组合物在长时间贮存后没有甲基对羟基苯甲酸酯晶体并通过了EP和USP标准，所述改进的外用凝胶剂组合物具有通过足量氢氧化钠调整的pH5.0-6.5，含有0.05%-0.20%(w/w)的甲基对羟基苯甲酸酯；一种或多种第二防腐剂，如0.3%(w/w)或更多的乙二醇苯醚；0.80-1.50%(w/w)的卡波姆，如974P NF；9.0%-13.0%(w/w)的总多元醇，如4.5-6.5%(w/w)的第一多元醇(例如，丙二醇)，4.5-6.5%(w/w)的第二多元醇(例如，甘油)；和一种或多种其他成分，如纯化水、二氧化钛、任选有效量的酒石酸溴莫尼定。参见表2，其中每种制剂中卡波姆的浓度为1.25%(w/w)。
表2：显微镜观察结果和外用凝胶剂制剂的PET
Figure BDA00003083034000151
进一步发现，当甲基对羟基苯甲酸酯量大于0.15%(w/w)时，减少卡波姆量降低了甲基对羟基苯甲酸酯晶体的形成。参见，例如，表3。
表3：凝胶剂组合物的显微镜观察结果
Figure BDA00003083034000152
本领域技术人员可以理解的是，在不偏离本发明的主要发明构思的情况下，可对上述实施方案作出修改。因此，可以理解为，本发明不限制于所公开的具体实施方案，而意于包括在所附权利要求限定的本发明精神和范围内的变化。

Claims (24)

1.一种外用凝胶剂组合物，其包含：
对羟基苯甲酸酯：0.05-0.20%(w/w)；
一种或多种第二防腐剂；
卡波姆：0.80-1.50%(w/w)；
一种或多种有机组分：8-15%(w/w)；
其中所述外用凝胶剂组合物的pH为4.5-7.5，且
其中当对羟基苯甲酸酯浓度大于0.15%(w/w)时，卡波姆浓度小于1.25%(w/w)。
2.根据权利要求1所述的外用凝胶剂组合物，其中所述一种或多种有机组分包括第一多元醇。
3.根据权利要求2所述的外用凝胶剂组合物，其中所述一种或多种有机组分进一步包括第二多元醇。
4.根据权利要求1所述的外用凝胶剂组合物，其中所述凝胶剂组合物进一步包含α肾上腺素能受体激动剂。
5.根据权利要求4所述的外用凝胶剂组合物，其中所述α肾上腺素能受体激动剂为α-1或α-2肾上腺能受体激动剂。
6.根据权利要求5所述的外用凝胶剂组合物，其中所述α肾上腺素能受体激动剂选自以下组成的组：羟甲唑啉、去氧肾上腺素、甲氧胺、溴莫尼定、四氢唑啉、萘甲唑啉、赛洛唑啉、肾上腺素和去甲肾上腺素。
7.根据权利要求1所述的外用凝胶剂组合物，其中所述对羟基苯甲酸酯为甲基对羟基苯甲酸酯。
8.一种外用凝胶剂组合物，其包含：
溴莫尼定：0.05-5%(w/w)；
对羟基苯甲酸酯：0.05-0.20%(w/w)；
一种或多种第二防腐剂；
卡波姆：0.80-1.50%(w/w)；
一种或多种有机组分：8-15%(w/w)；
其中所述外用凝胶剂组合物的pH为4.5-7.5，且
其中当所述对羟基苯甲酸酯浓度大于0.15%(w/w)时，所述卡波姆浓度小于1.25%(w/w)。
9.根据权利要求8所述的外用凝胶剂组合物，其中所述一种或多种有机组分包括第一多元醇。
10.根据权利要求9所述的外用凝胶剂组合物，其中所述一种或多种有机组分进一步包括第二多元醇。
11.根据权利要求8所述的外用凝胶剂组合物，其进一步包含0.04-0.08%(w/w)的水分散形式的二氧化钛。
12.根据权利要求8所述的外用凝胶剂组合物，其中所述卡波姆选自以下组成的组：卡波姆934P、
Figure FDA00003083033900021
和
Figure FDA00003083033900022
13.根据权利要求8所述的外用凝胶剂组合物，其中所述溴莫尼定为酒石酸溴莫尼定。
14.根据权利要求8所述的外用凝胶剂组合物，其中所述一种或多种第二防腐剂选自以下组成的组：苯甲酸钠、乙二醇苯醚、苯甲醇、咪唑烷基脲和重氮烷基脲。
15.根据权利要求所述8的外用凝胶剂组合物，其中所述对羟基苯甲酸酯为甲基对羟基苯甲酸酯。
16.一种外用凝胶剂组合物，其包含：
酒石酸溴莫尼定：0.1-0.6%(w/w)；
甲基对羟基苯甲酸酯：0.05-0.15%(w/w)；
一种或多种第二防腐剂，其选自以下组成的组：苯甲酸钠、乙二醇苯醚、苯甲醇、咪唑烷基脲和重氮烷基脲；
卡波姆：0.80-1.50%(w/w)；
丙二醇：4.5-6.5%(w/w)；
纯化水；
其中通过足量的氢氧化钠水溶液将所述外用凝胶剂组合物的pH调整到5.0-6.5。
17.根据权利要求16所述的外用凝胶剂组合物，其包含大于0.3(w/w)的乙二醇苯醚作为第二防腐剂，并进一步包含4.5%-6.5%(w/w)的甘油。
18.根据权利要求17所述的外用凝胶剂组合物，其进一步包含0.04-0.08%(w/w)的水分散形式的二氧化钛。
19.一种治疗或预防受试者皮肤病的方法，其包括将权利要求8所述的外用凝胶剂组合物施用于所述受试者的皮肤区域，其中所述皮肤区域侵染或趋于侵染所述皮肤病。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述皮肤病为酒糟鼻、酒糟鼻红斑、毛细血管扩张、银屑病、紫癜、痤疮红斑、湿疹、与酒糟鼻无关的皮肤炎症、潮红、皮肤松弛、起皱和/或皱纹、或与其相关的症状。
21.一种治疗或预防受试者的皮肤病的方法，包括将权利要求16所述的外用凝胶剂组合物施用于所述受试者的皮肤区域，其中所述皮肤区域侵染或趋于侵染所述皮肤病。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述皮肤病为酒糟鼻、酒糟鼻红斑、毛细血管扩张、银屑病、紫癜、痤疮红斑、湿疹、与酒糟鼻无关的皮肤炎症、潮红、皮肤松弛、起皱和/或皱纹、或与其相关的症状。
23.一种治疗或预防受试者的皮肤病的方法，包括将权利要求1所述的外用凝胶剂组合物施用于受试者皮肤区域，其中所述凝胶剂组合物进一步包含选自如下的α肾上腺能受体激动剂：羟甲唑啉、去氧肾上腺素、甲氧胺、溴莫尼定、四氢唑啉、萘甲唑啉、赛洛唑啉、肾上腺素、去甲肾上腺素，其中所述皮肤区域侵染或趋于侵染皮肤病。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述皮肤病为酒糟鼻、酒糟鼻红斑、毛细血管扩张、银屑病、紫癜、痤疮红斑、湿疹、与酒糟鼻无关的皮肤炎症、潮红、皮肤松弛、起皱和/或皱纹、或与其相关的症状。
CN2011800509124A 2010-10-21 2011-10-19 外用凝胶剂组合物 Pending CN103313700A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40538210P 2010-10-21 2010-10-21
US61/405,382 2010-10-21
FR1058611 2010-10-21
FR1058611A FR2966365B1 (fr) 2010-10-21 2010-10-21 Composition de gel topique
PCT/EP2011/068261 WO2012052478A2 (en) 2010-10-21 2011-10-19 Topical gel composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103313700A true CN103313700A (zh) 2013-09-18

Family

ID=45065557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011800509124A Pending CN103313700A (zh) 2010-10-21 2011-10-19 外用凝胶剂组合物

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP2605753A2 (zh)
JP (1) JP2013540142A (zh)
KR (1) KR20130101552A (zh)
CN (1) CN103313700A (zh)
AU (1) AU2011317642A1 (zh)
BR (1) BR112013009577A2 (zh)
CA (1) CA2814975A1 (zh)
IL (1) IL225775A0 (zh)
MX (1) MX2013004472A (zh)
RU (1) RU2013123043A (zh)
SG (1) SG189338A1 (zh)
WO (1) WO2012052478A2 (zh)
ZA (1) ZA201302812B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104666239A (zh) * 2013-11-27 2015-06-03 杭州赛利药物研究所有限公司 酒石酸溴莫尼定凝胶及其制备方法
CN110882211A (zh) * 2019-12-31 2020-03-17 深圳市瀚德标检生物工程有限公司 一种羟苯酯类凝胶剂及其制备方法
CN116159018A (zh) * 2023-03-01 2023-05-26 中国药科大学 一种新型外用溴莫尼定凝胶剂

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2731606A1 (en) * 2011-07-14 2014-05-21 Allergan, Inc. Gel compositions of oxymetazoline and methods of use
CN103919717A (zh) * 2014-04-15 2014-07-16 天津中医药大学 一种酒石酸溴莫尼定眼用凝胶制剂及其制备方法和用途
EP3476393A4 (en) * 2016-06-28 2019-07-17 Doris Maria Hexsel USE OF AN ACTIVE AGENT FOR THE TREATMENT OF TELANGIEKTATISCHEM MELASMA
BR112021020962A2 (pt) 2019-05-01 2021-12-14 Clexio Biosciences Ltd Métodos de tratamento de prurido

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101380321A (zh) * 2003-05-27 2009-03-11 桑斯罗萨医药发展公司 用于治疗或预防酒渣鼻的化合物、制剂和方法
CN101808645A (zh) * 2007-08-31 2010-08-18 戈德玛实验室有限公司 治疗红斑的改良溴莫尼定组合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9006A (en) * 1852-06-08 Improvement in seed-planters
US20050020600A1 (en) 2003-07-23 2005-01-27 Scherer Warren J. Methods of treating cutaneous flushing using selective alpha-2-adrenergic receptor agonists
EP2481412B1 (en) * 2004-05-25 2017-09-27 Galderma Pharma S.A. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing inflammatory skin disorders
BRPI0819075A2 (pt) 2007-11-16 2014-10-07 Vicept Therapeutics Inc Método para tratar púrpura em um indivíduo e método para diminuir a púrpura em um indivíduo antes de um procedimento cirúrgico
US20110224215A1 (en) * 2007-12-21 2011-09-15 Galderma Laboratories, Inc. Pre-surgical treatment
JP5052558B2 (ja) * 2009-04-03 2012-10-17 ロート製薬株式会社 ゲル軟膏

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101380321A (zh) * 2003-05-27 2009-03-11 桑斯罗萨医药发展公司 用于治疗或预防酒渣鼻的化合物、制剂和方法
CN101808645A (zh) * 2007-08-31 2010-08-18 戈德玛实验室有限公司 治疗红斑的改良溴莫尼定组合物

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104666239A (zh) * 2013-11-27 2015-06-03 杭州赛利药物研究所有限公司 酒石酸溴莫尼定凝胶及其制备方法
CN110882211A (zh) * 2019-12-31 2020-03-17 深圳市瀚德标检生物工程有限公司 一种羟苯酯类凝胶剂及其制备方法
CN116159018A (zh) * 2023-03-01 2023-05-26 中国药科大学 一种新型外用溴莫尼定凝胶剂

Also Published As

Publication number Publication date
MX2013004472A (es) 2013-10-25
JP2013540142A (ja) 2013-10-31
CA2814975A1 (en) 2012-04-26
BR112013009577A2 (pt) 2016-07-12
IL225775A0 (en) 2013-09-30
KR20130101552A (ko) 2013-09-13
WO2012052478A2 (en) 2012-04-26
ZA201302812B (en) 2014-06-25
AU2011317642A1 (en) 2013-05-02
WO2012052478A3 (en) 2012-06-14
SG189338A1 (en) 2013-05-31
EP2605753A2 (en) 2013-06-26
RU2013123043A (ru) 2014-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103298451B (zh) 溴莫尼定凝胶剂组合物及其使用方法
US8053427B1 (en) Brimonidine gel composition
CN103313700A (zh) 外用凝胶剂组合物
CN102844025B (zh) α2肾上腺素受体激动剂在治疗或预防银屑病中的应用
DK2004196T3 (en) Ocular allergy treatments
US20220118005A1 (en) Compositions, systems, kits, and methods for treating an infection
US20120101104A1 (en) Topical gel compositions and methods of use
ES2551752T3 (es) Composiciones de bepotastina
US20080312304A1 (en) Topical compositions containing metronidazole
CN115038427A (zh) 局部用孟鲁司特制剂
FR2966365A1 (fr) Composition de gel topique
US20080287514A1 (en) Topical compositions containing metronidazole
FR2966366A1 (fr) Composition de gel de brimonidine

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130918