KR101307133B1 - 신경전달물질의 비강 투여를 위한 서방형 전달 시스템 - Google Patents

Abstract

본 발명은 도파민과 같은 신경전달물질의 비강투여를 위한 생약 겔제형에 관한 것이다. 본 발명의 특정 친유성계나 부분적인 친유성계는 혈장과 뇌에서 혈청 농도의 유지 및/또는 코에서 뇌로 직접적인 이송 또는 부분적인 직접적인 이송에 의해, 혈장과 뇌에 있는 유효성분의 생물학적 가용성을 더 높여준다.

서방형 전달 시스템, 비강 투여, 신경전달물

Description

신경전달물질의 비강 투여를 위한 서방형 전달 시스템{Controlled release delivery system for nasal application of neurotransmitters}

본 발명은 일반적으로 비강 투여 후에 전신 순환 및/또는 뇌로 신경전달물질을 서방형으로 방출하기 위한 제형(formulation)에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 비강 투여에 의해 뇌로 도파민을 전달하는 방법에 관한 것이다.

우울증, 파킨슨병, 알쯔하이머, 심지어는 성욕감퇴와 같이 뇌의 수용체에 의해 영향을 받는 장애를 조절함에 있어서, 신경스테로이드(예를 들어, 안드로겐, 프로게스틴)나 신경전달물질(예를 들어, 도파민, 3,4-디히드록시페닐알라닌(L-DOPA))과 같은 뇌작용 화합물이 조절 기능을 하고 있음을 뒷받침하는 증거들이 증가하고 있다.

신경스테로이드는 자극제나 억제제로서 여러 신경전달물질들의 조절제 역할을 한다. 신경전달물질은 뉴런과 또 하나의 세포 사이에서 전기 신호를 전달하고 증폭시키고 조절하는 화학물질이다. 일부 신경전달물질들은 자극성이지만, 다른 것들은 주로 억제성이다. 많은 경우에 있어서, 그것은 도파민과 더불어 전달물질이 자극성인지 억제성인지를 결정하는 수용체이다.

뇌는 약 150ml의 뇌척수액(Cerebrospinal Fluid, CSF) 내에 떠있으며, 이 뇌척수액은 4개의 뇌실 사이를 천천히 순환하고, 지주막 아래의 공간 사이를 통해 올라가며, 지주막 융모(arachnoid vili.)를 통해 대뇌 정맥 내로 빠져나간다. 뇌에는 림프계가 없기 때문에 뇌척수액은 그의 일부를 대체하는 역할을 한다. 뇌와 뇌척수액은 어느 정도 투과성을 갖는 유막에 의해 분리되어 있으며, 혈-뇌척수액간 장벽(blood-cerebrospinal fluid barrier)과 혈액-뇌간 장벽(blood-brain barrier, BBB)은 바람직하지 않은 혈액물질로부터 뇌를 실질적으로 보호하는 역할을 한다.

혈-뇌간 장벽은 보호된 화학적 환경을 뇌에 만들어내며, 뇌에서는 어떤 분자들은 그 분자들이 몸의 나머지 부분에서 수행하는 기능과 독립적인 기능을 수행할 수 있다. 이것은 예를 들어 신경전달물질인 도파민에 특히 중요한데, 주입되면, 심장발작이나 신장부전을 일으키지만, 이 경로(또는 경구투여)로는 혈-뇌간 장벽을 가로지를 수가 없기 때문에 파킨슨병의 치료에는 적합하지 않다.

중추신경계(central nervous system, CNS)의 장애에 효과적인 약을 개발하기위해, 비강전달이 연구되어 왔다. 비강투여 후, 분자들의 흡수가 혈-뇌간 장벽을 통해서 이루어지는지, 또는 비강과 뇌척수액 사이의 직접 전달을 통해서 이루어지는지, 또는 그의 양쪽을 통해서 이루어지는지에 대해서는 아직도 논쟁 중이다. 첫번째 경우에는 분자가 비점막에서 흡수된 후 체내순환 시 반드시 혈액-뇌간 장벽을 가로질러야 한다. 뇌로부터 분자의 유출이 또한 있기 때문에, 분자는 서로 다른 시간에 서로 다른 반응속도나 서로 다른 방식으로 대사되어 뇌나 혈액에 나타날 수도 있다.

약물의 비강전달은 많은 장점을 갖고 있는데, 뇌로의 직접적인 접근이 가능하고, 코에 있는 풍부한 모세혈관 때문에 흡수가 빠르고, 작용시작이 빠르고, 간장의 초회 통과(first-pass) 대사작용을 회피할 수 있고, 만성 약물치료에 효과가 있으며, 쉽게 투여할 수 있다. 또한 거대 분자 및/또는 이온화 분자와는 대조되게, 충분히 작은 분자량을 가진 친유성 제약 화합물은 일반적으로 코의 점막에 의해 쉽게 흡수된다고 알려져 있다.

뇌로 약물이 확산되는 것은 주로 물리화학적인 성질에 의존하는 것으로 알려져 있는데, 지금까지 연구된 대부분의 약물에 있어서, 뇌조직에서 검출되는 전체의 양은 보통 비강으로 투여된 양의 겨우 2~3%이다. 게다가 뇌의 가용성을 증가시킬 수 있는 제형을 확인하기 위해서, 흡수에 기초한 제형의 영향을 연구하는 데에는 오랜 기간이 필요하다.

그러나 장기간 생체 내에서, 특히 뇌에서, 치료약물의 농도를 일정하게 유지하는 것이 문제가 되어왔다. 약물이 살포된 자리로부터 치료제의 점액섬모청소능(mucociliary clearance)이 빨라지는 것과 비강 내에 효소가 존재하는 것(치료제의 약효를 저하시킬 수 있음)은 흡수에 이용할 수 있는 기간을 단축시킨다. 더욱이, 뇌로 분자들을 직접적으로 전달하도록 하는 메커니즘과 전제조건은 잘 이해되지 않고 있다.

당업자에 의해 이러한 한계를 극복하기 위한 많은 노력이 진행되어 왔다. 영국공개특허 제1987000012176호는 비강 내에서의 체류시간을 늘리기 위한 생체접착성 미소구체(microspheres)의 사용을 기재하고 있다. 또한, 증강제를 이용하면 비강점막의 투과성이 향상되고, 안정화제는 약물 분해를 막는 것으로 밝혀졌다. 국제특허출원 제GB98/01147호(미국등록특허 제6,432,440호)는 원위치(in situ)에서 겔화된 펙틴 제형의 사용을 기재하고 있다.

미국재발행특허 제RE29,892호(Bayne)는 도파민과 히드라진 화합물을 포함하는 조성물의 투여를 통해 뇌조직에서의 도파민 농도를 증가시키는 방법을 개시하고 있다. 이 방법에 의하면, 국소적으로, 직장을 통해, 경구적으로, 또는 비경구적으로 조성물을 투여할 수 있다. 바람직한 조성물은 L-α-히드라지노-α-저급 알킬-3,4-디하이드록시페닐 프로피온산, L-도파 및 그의 제약적으로 허용되는 염과 같은 히드라진 화합물을 포함한다.

미국등록특허 제4,826,852호(Haffner et al.)는 포유류의 뇌조직에서 도파민의 농도를 증가시키는 에르골리닐 화합물의 투여 방법을 개시하고 있다. 이 특허의 주요 관심사는 정신분열증과 같은 정신병의 치료법이다.

그 밖에, 미국등록특허 제5,624,960호(Wenzel et al.)는 레보도파와 카르비도파를 함유하는 조성물의 경구투여를 통한 파킨슨병의 치료 방법을 개시하고 있다. 미국등록특허 제6,319,905호(Mandel et al.)는 유전자 치료 요법으로 포유류의 뇌에서 L-DOPA를 엄격하게 조절하여 생산하는 방법을 개시한다. 테트라하이드로프테린(PH₄)과 같은 조절제는 도파민의 생성을 제어하는 데에 사용된다.

신경전달물질, 특히 도파민에 대한 뇌의 가용성을 증가시키는 제형을 특정할 필요가 있다. 신경전달물질은 감정의 조절과 우울증과 같은 그와 관련된 정신장애를 완화하고 제어할 수 있다. 도파민의 생물학적 가용성을 증진시킬 수 있는 제형을 식별하는 것은 우울증, 파킨슨병, 주의력 부족 행동과다 장애(ADHD) 또는 그 중에서도 특히 알코올이나 마약 중독과 같이 뇌에서의 도파민 결핍과 관련된 질병의 치료를 가능하게 할 것이다.

본 발명자는 놀랍게도 다양한 신경전달물질을 특정 친유성계 또는 부분적인 친유성계에 혼입한 결과, 일반적으로 혈장과 뇌척수액에서 혈청의 농도를 유지시켜 줌으로써, 생물학적 가용성을 더 높여준다는 사실을 발견하였다.

본 발명은 (a) 하나 이상의 활성 신경전달물질; (b) 하나 이상의 친유성 또는 부분적으로 친유성인 캐리어; 및 (c) 표면장력 저하 활성을 가진 화합물 또는 화합물들의 혼합물을, 제형이 물과 접촉하였을 때 원위치(in situ)에서 에멀젼을 생성하는데 유효량으로 포함하는 비강투여용 제형을 포함한다.

본 발명의 일 측면에서, 활성성분은 신경전달물질이다. 바람직하게는, 상기 신경전달물질은 도파민이다. 도파민은 상기 제형 내에 0.5~6중량%, 바람직하게는 2~4중량%, 보다 바람직하게는 0.5~2중량%, 가장 바람직하게는 약 2중량%의 양으로 포함된다.

본 발명의 친유성 캐리어는 오일을 포함하는 것이 바람직하다. 상기 오일은 식물성 오일임이 더 바람직하다. 상기 오일은 피마자유임이 가장 바람직하다.

본 발명의 바람직한 실시예는, 오일을 상기 제형의 30~98중량%, 바람직하게는 60~98중량%, 보다 바람직하게는 75~95중량%, 더욱 더 바람직하게는 85~95중량%, 가장 바람직하게는 약 90중량%의 양으로 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시예는, 상기 (c)가 레시틴, 다가 알코올의 지방산 에스테르, 소르비탄의 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄의 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌의 지방산 에스테르, 수크로즈의 지방산 에스테르, 폴리글리세롤의 지방산 에스테르로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 계면활성제 및/또는 소르비톨, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 매크로골 글리세롤 지방산 에스테르 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 습윤제를 포함하는 것을 특징으로 한다. 바람직하게는, 상기 (c)가 올레오일 매크로골글리세리드 또는 올레오일 매크로골글리세리드의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 상기 (c)는 상기 제형 내에 1~20중량%, 바람직하게는 1~10중량%, 보다 바람직하게는 1~5중량%, 가장 바람직하게는 약 4중량%의 양으로 포함된다.

본 발명의 또 다른 실시예는, 점도 조절제를 포함한다. 바람직하게는, 상기 점도 조절제는 셀룰로오스와 그 유도체, 다당류, 카르보머, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 콜로이드상 이산화규소, 세틸 알코올, 스테아르산, 밀랍, 바셀린, 트리글리세리드와 라놀린 또는 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 증점제 또는 겔화제를 포함한다. 보다 바람직하게는, 상기 점도 증가제는 콜로이드상 이산화규소이다.

본 발명의 점도 조절제는 상기 제형 내에 0.5~10중량%, 바람직하게는 0.5~5중량%, 보다 바람직하게는 1~3중량%, 가장 바람직하게는 약 3중량%의 양으로 포함된다.

이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 본 발명의 생약제형의 비강투여는 분자의 선택적인 작용을 보강할 수 있으며, 새로운 임상적 용도를 제공할 수도 있다고 생각된다. 이러한 효과는 본 발명의 생약겔제형에 의해 활용 가능하게 되는 뇌로의 접근 때문이라고 생각된다. 종래의 제형을 사용하였을 때와 비교하였을 때, 비강에 적용된 본 발명의 생약겔제형은 뇌에 놀랍고도 뛰어난 작용을 한다.

본 발명의 생약겔제형은 물리적, 화학적으로 안정하며, 약리학적인 활성물질의 현탁액이나 용액의 형태가 될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 생약교질제형은 높은 점도에서도 상기 제형의 투여량을 정밀하게 전달할 수 있는, 보존제를 포함하지 않은 공기차단식 다중 투여장치에 충전된다.

본 발명의 생약교질제형의 비강투여 후, 활성성분이나 그 입자는 도포된 자리에 효율적으로 침착되고, 환자의 점막을 가로질러 예측 가능한 속도로 흡수됨으로써, 대사효소 및/또는 단백질 결합에 의해 생길 수 있는 활성저하를 제한할 수 있다.

또한, 본 명세서에서 사용된 용어와 표현은 본 명세서에서 특정한 의미를 달리 제시한 경우가 아니면, 상응하는 조사와 연구의 각 분야에서 사용되는 용어와 표현에 따른 보통의 의미를 갖는 것으로 이해하여야 한다.

"높은 가용성"이란 용어는 신경전달물질을 투여한 후 체내에서, 특히 뇌에서, 현저하고 일정하게 치료 약물의 농도를 장기간 유지하는 것을 의미한다.

A. 신경전달물질

본 발명의 조성물은 신경전달물질을 포함한다. 정의상으로 신경전달물질은 신속하고 일시적이며 극적인 반응을 일으킨다. 신경전달물질은 신속하게 분해되어, 휴면중인 막 전위(membrance potential)를 회복시킨다. 많은 신경전달물질에 공통적인 것은 카테콜 모이어티이다.

에피네프린과 도파민 같은 신경전달물질은 전형적으로 타이로신 아미노산으로부터 합성된 카테콜 모이어티를 포함한다.

보통 임의의 응답수와 관련된 하나의 신경전달물질은 도파민이나 4-(2-아미노에틸)-1,2-벤젠디올이다. 도파민은 보통 α-아드레날린 활성과 β-아드레날린 활성을 가진 내인성의 카테콜아민으로 간주된다.

도파민이나 L-DOPA는 보통 아미노티라민으로부터 합성된다. 다른 신경전달물질들은 일반적으로 시냅스전 뉴런의 말단에 있는 시냅스 소포(synaptic vesicles)로 정의되고, 상기 반응제를 함유하며, 시냅스후 세포의 반응을 유발하기에 충분한 양의 자극에 반응하며 적절한 시간에 그것을 방출하고; 시냅스 틈새 내로의 반응제의 이온삼투요법은 동일한 반응을 유발하며; 그리고 상기 물질은 빠르게 분해되어 전위를 회복시킨다.

다른 카테콜아민들은 여러 효용성을 가지고 있는 것으로 알려져 있는데, 그 중엔 에피네프린, 노르에피네프린, 세로토닌이 있다.

신경전달물질은 상기 제형 내에 0.2~6중량%, 바람직하게는 0.2~4중량%, 보다 바람직하게는 0.2~2중량%, 가장 바람직하게는 약 2중량%의 양으로 포함된다.

B. 친유성 캐리어

본 발명의 캐리어는 유화제 기능을 하며, 만약 그렇지 않으면 발명의 여러 성분들의 효능을 지속시켜준다. 그 때문에 캐리어는 친유성 성질이나 특징을 갖는다. 적합한 오일로는 지방산과 광물성 오일, 식물성 오일 같은 오일이다. 특히, 식물의 줄기에서 추출한 지방산과 오일이 아주 유용하다. 선형이나 가지 친 사슬구조의 산 및 오일은 모두 다양한 포화도와 치환도를 가지고 있어 유용하다. 사슬 크기는 모든 대표적인 유용한 오일과 산 모이어티를 포함하는데, 그 중에서도 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레릭산, 카프론산, 에난틱산, 카프릴산, 페라르곤산, 카프르산, 라우리에산, 미리스트산, 팔미틸산 그리고 스테아르산을 포함한다.

"친유성 캐리어"라는 용어는 제한되는 것은 아니지만, 피마자유, 대두유, 참기름, 낙화생유와 같은 식물성 오일과, 에틸-, 올레일오리트(oleyloleat), 이소프로필미리스테이트(isopropylmyristate), 중간 사슬의 트리글리세리드, 글리세롤 에스테르 같은 지방산 에스테르, 또는 폴리에틸렌 글리콜, 인지질, 백색 연질 파라핀, 또는 경화 피마자유, 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 한 관점에서, 활성성분은 오일 혼합물과 결합될 수도 있다. 식물성 오일은 피마자유가 바람직하다.

친유성 캐리어의 특정한 양은 제형을 특정한 점도로 조절함에 따라 가장 효과적인 양으로 구성된다. 그러므로 본 발명의 특정 제형에 따라 특정 사용량을 열거하는 것은 현실적이지 않다. 그러나, 일반적으로, 친유성 캐리어는 상기 제형 내에 30~98중량%, 바람직하게는 60~98중량%, 보다 바람직하게는 75~98중량%, 보다 더 바람직하게는 85~95중량%, 가장 바람직하게는 약 90중량%의 양으로 존재한다.

C. 계면활성제

본 발명의 표면활성제 또는 계면활성제는 본 발명의 조성물의 표면장력을 감소시키는 기능을 한다. 계면활성제는 일반적으로 친수성과 친유성을 모두 가지고 있는 조성물을 일컫는다. 계면활성제의 친유성 성질은 있다고 하여도 약간의 전하를 갖는 펜던트 모이어티(pendent moriety)의 형태를 취하는 경향이 있다. 환언하면, 계면활성제의 친수성 성질은 전하를 띠는 경향이 있고 또한 계면활성제가 분류되는 종류에 영향을 미친다. 예를 들면, 본 발명에 유용한 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양쪽 이온성 계면활성제, 및 양이온성 계면활성제를 포함한다.

구성요소(c), 즉 활성을 저하하는 표면장력을 가진 화합물 또는 화합물의 혼합물은 제한되는 것은 아니지만, 레시틴, 다가알코올의 지방산 에스테르, 소르비탄의 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄의 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌의 지방산 에스테르, 수크로즈의 지방산 에스테르, 폴리글리세롤의 지방산 에스테르와 같은 적어도 하나의 계면활성제, 및/또는 소르비톨, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜이나 매크로골 글리세롤 지방산 에스테르와 같은 적어도 하나의 습윤제를 포함한다. 그러나, 특별히 유용한 것은 올레오일 매크로골글리세리드이다(예: LABRAFIL^® M 1944 CS, Gattefosse(Saint-Priest, France)).

또 다른 관점에서, 활성성분은 계면활성제의 혼합물에 혼입될 수 있다. 효과적인 양으로 구성된 계면활성제의 특정량은 제형에 사용된 특정 오일이나 오일 혼합물에 좌우된다. 따라서, 본 발명의 특정한 제형에 특정한 사용량을 열거하는 것은 실질적이지 못하다. 그러나, 일반적으로, 계면활성제는 제형 내에 1~20중량%, 바람직하게는 1~10중량%, 보다 바람직하게는 1~5중량%, 가장 바람직하게는 약 4%의 양으로 존재한다.

D. 점도 조절제

"점도 조절제"라는 용어는 증점제나 겔화제를 의미한다. 점도 조절제는 제한되는 것은 아니지만, 예를 들면, 셀룰로오스와 그의 유도체, 다당류, 카르보머, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 콜로이드상 이산화규소, 세틸 알코올, 스테아르산, 밀랍, 바셀린, 트리글리세리드, 라놀린 또는 그와 같은 것들일 수 있다. 바람직한 점도 조절제는 콜로이드상 이산화규소이다(예: ACROSIL 200^®, Degussa).

활성성분은 증점제나 겔화제의 혼합물에도 또한 혼입될 수 있다. 효과적인 양으로 구성된 증점제/겔화제의 특정량은 제형에 사용된 특정 오일이나 오일 혼합물에 좌우된다. 따라서, 본 발명의 특정한 제형에 특정한 사용량을 열거하는 것은 실질적이지 못하다. 그러나, 일반적으로, 증점제/겔화제는 상기 제형 내에 0.5~10중량%, 바람직하게는 0.5~5중량%, 보다 바람직하게는 1~3중량%, 가장 바람직하게는 약 3중량%의 양으로 존재한다.

	일반적인 범위(중량%)	바람직한 범위(중량%)	보다 바람직한 범위(중량%)
신경전달물질	0.5 내지 6	2 내지 4	0.5 내지 2
친유성 캐리어	30 내지 98	60 내지 98	85 내지 95
계면활성제	1 내지 20	1 내지 10	1 내지 5
점도 조절제	0.5 내지 10	0.5 내지 5	1 내지 3

제형

일반적으로, 본 발명의 생약제형은 다음과 같이 종래에 따른 방법으로 매우 쉽게 조제될 수 있다:

친유성 캐리어와 유화제를 교반용기에 채우고, 점도 조절제의 약 75%를 교반용기 내에서 혼합한다. 활성성분을 첨가하되, 활성성분이 균일하게 분산되도록 교반한다. 그런 다음, 남아있는 점도 조절제를 가하여 필요한 점도의 제형을 얻도록 한다.

상기 제형을 보존제가 포함되지 않은 용기에 채우는 것이 바람직하다.

신경전달물질은 물에서의 용해도가 낮을 수 있기 때문에, 제형으로부터 유리되면 흡수 속도를 제한한다. 본 발명에 따른 적합한 계면활성제를 함유하는 유질 제형 내에 있는 활성제의 조합은 놀랍게도 생리학적 혈청 수치와 장시간에 걸쳐 호르몬의 활성이 유지되 도록 한다는 것을 발견하였다.

신경전달물질의 방출이 지속되는 것은 유질 캐리어 내에서의 용해도와, 제형이 그것의 점도로 인하여 긴 체류시간 동안 점막에 잔류하기 때문이다.

상기 제형이 점막의 습기와 접촉할 때, 계면활성제는 활성성분을 함유하는 오일 방울을 형성하는데, 이러한 계면활성제의 효능은 활성성분의 침전을 저해시킨다. 따라서, 상기 제형에 적합한 계면활성제를 첨가하여도 용해도에 큰 변화가 없기 때문에, 활성성분의 용해도 패턴은 보다 좋고 효과적일 수 있으며, 이는 생물학적동등성을 확실하게 한다.

본 발명의 활성성분은 또한 특히 미소구체, 리포좀등의 가공형태로 제형 내에 취입될 수 있다.

본 발명에 따른 제형은 동결건조나 분무건조와 같은 방법으로 분말 형태로도 가공될 수 있다.

가장 바람직한 제형

화합물	용기당 양	분사당 공급량
도파민	2%	≒2.8 mg
콜로이드상 이산화규소	3%	≒4.2 mg
올레오일 매크로골글리세리드	4%	≒5.6 mg
피마자유	91%	≒127.4 mg

도 1은 우울증에 걸린 쥐들의 부동성 및 등반성에 대해서 비강투여한 도파민교질의 효과를 나타낸다.

도 2는 도파민을 비강투여한 후, 중격의지핵과 신선조체 내에서의 도파민과 대사물질의 농도를 나타낸다.

다음의 실시예들은 본 발명에 따른 구현예를 더 예시하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.

실시예 1: 쥐에 대한 도파민의 비강투여

본 발명에 따른 제형의 도파민교질(DA)을 공인된 "강제 수영 시험(forced swimming test)"을 사용하여 쥐에게 비강투여하였다. 도 1에 도시된 바와 같이, 도파민의 투여는 항우울제와 같은 효과를 보인다. 도 2에 도시된 바와 같이, 본 발명의 제형으로 도파민을 비강투여한 후에는 신선조체(neostriatum)와 복부선조체(ventral striatum)(중격의지핵, nucleus accumbens)에서 강한 도파민적인 활성을 보인다.

일반적으로, 항우울제는 오랜 기간 동안 복용해야 우울증 치료의 효과를 볼 수 있다. 놀랍게도, 도파민교질제형을 쥐에게 비강투여하였더니, 수시간 내에 데시프라민(무감정)이나 플루옥세틴(체중감소)같은 아무런 부작용 없이 우울증이 치료되는 효과가 나타났다.

본 발명에 따른 교질제형의 도파민을 쥐에게 비강투여한 후, 놀랍게도 중격의지핵과 신선조체에서의 도파민 농도가 1000퍼센트 이상 급속하게 증가하였다. 이러한 결과들은 앞에서 설명한 것과는 다르다. Bjorn Jansson, Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations from the Faculty of Pharmacy 305 (2004)는 액상 도파민을 쥐에게 비강투여한 후, 후각의 안구에 존재하는 도파민이 4시간 후에 극대치를 보인다는 내용을 기재하고 있다. Maria Dahlin, Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations from the Faculty of Pharmacy 240 (2000)은 액상 도파민을 쥐에게 비강투여한 후, 짧은 시간 후에 도파민이 뇌척수액에서 관찰되었으나, 기준선으로부터 조합물의 증가량은 본 발명의 비강교질보다 훨씬 낮았다는 내용을 기재하고 있다. Ikeda et al., Chem. Pharm. Bull. 40(8): 2155-2158 (1992)는 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC)와 에이존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)의 부형제를 각각 사용하였더니 비강투여한 도파민의 생물학적 가용성이 어느 정도 증가하였다는 내용을 기재하고 있다. De Souza Silva et al., Synapse 27:294-302 (1997)은 액상 L-DOPA 메틸 에스테르 용액(50mg/kg)을 쥐에게 비강투여하였더니, 신선조체 내에서의 도파민 수치가 약 130% 증가되었다는 내용을 기재하고 있다. 대사물질인 3,4-디히드록시페닐 아세트산(DOPAC)과 호모바닐린산(HVA)은 De Souza Silva et al., J. Neurochem. 68(1): 233-239 (1997)에서 L-DOPA 메틸 에스테르 용액을 사용한 것에 비해 약간 증가하였다.

더욱이, 도파민의 대사는 앞서 설명한 것과 아주 다른 것으로 나타난다. 뜻밖에도, 도 2에 도시된 바와 같이, 뇌척수액(CSF) 내에서 도파민은 일반적으로 보 이는 3,4-디히드록시페닐 아세트산(DOPAC)이나 호모바닐린산(HVA)으로 대사되지 않는다. 이러한 결과는 본 발명의 교질제형 중 도파민의 비강투여는 파킨슨병, 주의력결핍 과다활동 장애(ADHD), 또는 마약 및/또는 알코올 중독과 같이 뇌에서 도파민 결핍으로 생기는 질병의 원인을 치료하는데 유용할 수 있다는 것을 증명한다.

상기 발명의 상세한 설명, 청구범위 및/또는 도면에 개시된 특징들은, 각각 그리고 임의의 조합으로 본 발명을 다양한 형태로 실시하는 소재가 될 수 있다.

Claims (16)

1. (a) 카테콜 모이어티를 가지는 하나 이상의 신경전달물질;

   (b) 피마자유, 대두유, 참기름, 또는 낙화생유, 에틸-, 올레일오리트(oleyloleat), 이소프로필미리스테이트(isopropylmyristate), 중간 사슬의 트리글리세리드, 글리세롤 에스테르와 같은 지방산 에스테르, 또는 폴리에틸렌 글리콜, 인지질, 백색 연질 파라핀, 또는 경화 피마자유, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 친유성 캐리어; 및

   (c) 레시틴, 다가알코올의 지방산 에스테르, 소르비탄의 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄의 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌의 지방산 에스테르, 수크로즈의 지방산 에스테르, 또는 폴리글리세롤의 지방산 에스테르로부터 선택되는 표면장력 저하 활성을 가진 화합물, 또는 소르비톨, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 매크로골 글리세롤 지방산 에스테르으로부터 선택되는 적어도 하나의 습윤제, 또는 이의 혼합물을, 제형이 물과 접촉하였을 때 원위치(in situ)에서 에멀젼을 생성하는데 유효량으로 포함하는, 비강투여용 제형.
2. 제 1항에 있어서,

   상기 친유성 캐리어는 오일을 포함하는 비강투여용 제형.
3. 제2항에 있어서,

   상기 오일은 식물성 오일인 비강투여용 제형.
4. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,

   상기 오일은 피마자유인 비강투여용 제형.
5. 제 1항에 있어서,

   상기 오일의 양은 상기 제형 내에 30 내지 98 중량%로 포함된 비강투여용 제형.
6. 삭제
7. 제 1항에 있어서,

   상기 (c)는 올레오일 매크로골글리세리드 또는 올레오일 매크로골글리세리드의 혼합물을 포함하는 비강투여용 제형.
8. 제 1항에 있어서,

   상기 (c)는 상기 제형 내에 1 내지 20중량%의 양으로 포함되어 있는 비강투여용 제형.
9. 제 1항에 있어서,

   상기 제형은 점도 조절제를 더 포함하는 비강투여용 제형.
10. 제 9항에 있어서,

    상기 점도 조절제는 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체, 다당류, 카르보머, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 콜로이드상 이산화규소, 세틸 알코올, 스테아르산, 밀랍, 바셀린, 트리글리세리드 및 라놀린 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 증점제 또는 겔화제를 포함하는 비강투여용 제형.
11. 제 10항에 있어서,

    상기 점도 조절제는 콜로이드상 이산화규소인 비강투여용 제형.
12. 제 9항에 있어서,

    상기 점도 조절제는 상기 제형 내에 0.5 내지 10중량%의 양으로 포함되어 있는 비강투여용 제형.
13. 제 1항에 있어서,

    상기 카테콜 모이어티를 가지는 신경전달물질은 도파민인 비강투여용 제형.
14. 제 1항에 있어서,

    상기 카테콜 모이어티를 가지는 신경전달물질은 상기 제형 내에, 0.2 내지 6중량%의 양으로 포함되어 있는 비강투여용 제형.
15. (a) 카테콜 모이어티를 가지는 하나 이상의 신경전달물질;

    (b) 하나 이상의 친유성 화합물; 및

    (c) 표면장력 저하 활성을 가지는 화합물 또는 이의 혼합물을, 제형이 물과 접촉하였을 때 원위치(in situ)에서 에멀젼을 생성하는데 유효량으로 포함하는, 비강투여용 제형.
16. (a) 카테콜 모이어티를 가지는 하나 이상의 신경전달물질;

    (b) 하나 이상의 친유성 화합물; 및

    (c) 표면장력 저하 활성을 가지는 화합물 또는 이의 혼합물을, 제형이 물과 접촉하였을 때 원위치(in situ)에서 에멀젼을 생성하는데 유효량으로 포함하고, 점도 조절제를 추가로 포함하는, 비강투여용 제형.

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