CN104619311A - 囊泡制剂、试剂盒和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有囊泡制剂的组合物、试剂盒、其制备方法或其用途。本发明提供用于局部使用的改进的制剂组合。

Description

囊泡制剂、试剂盒和用途
本发明涉及含有囊泡制剂的组合物、试剂盒、其制备方法或其用途。
囊泡制剂为已知的。本发明提供用于局部使用的改进的制剂组合。
美国专利号6,165,500描述一种用于应用提供有膜状结构的药剂的制剂，所述膜状结构由一个或若干个两亲性分子层或两亲性载体物质组成，以具体地用于将所述药剂运输到天然屏障如皮肤和类似物质中并且运输通过这些天然屏障。这些TransfersomesTM由一种或若干种组分组成，最常见的为碱性物质、一种或若干种边缘活性物质以及药剂的混合物。
美国专利申请公布号US 2004/0071767描述基于具有悬浮于药学上可接受的介质中的至少三种两亲性组分的复合聚集物的非甾体抗炎药(NSAID)的制剂。
美国专利申请公布号US 2004/0105881描述展开面聚集物，所述聚集物可悬浮于适合液体介质中并且包含至少三种两亲物(两亲性组分)并且能够提高活性物通过半渗透屏障如皮肤的运输，特别是对于通过此类聚集物穿透屏障所进行的体内侵袭性药物应用。WO2010/140061描述用于治疗深部组织疼痛的“空白”囊泡制剂的用途。WO 2011/022707描述相同“空白”囊泡用于治疗与脂肪酸不足有关的病症以及尤其是与炎症有关的病症的用途。
这些文件没有公开或教授囊状制剂用于治疗红斑痤疮的用途。
在此申请部分中引用的任何参考文献并不承认该参考文献为本申请的现有技术。以上所述公布以引用的方式整体并入本文。
本发明涉及包含囊泡制剂的组合物和试剂盒。
本发明涉及一种包含以下两种或更多种的组合物：
a)包含一种磷脂或硫脂和一种或多种表面活性剂的囊泡制剂，其中磷脂或硫脂与表面活性剂的摩尔比的范围为2:1至4:1，以及
b)包含一种或多种磷脂或硫脂和多种或多种表面活性剂的囊泡制剂，其中磷脂或硫脂与表面活性剂的摩尔比的范围为20:1至30:1，以及
c)包含一种或多种磷脂或硫脂和多种或多种表面活性剂的囊泡制剂，其中磷脂或硫脂与表面活性剂的摩尔比的范围为10:1至16:1。
组合所述类型的囊泡制剂的益处涉及穿透皮肤的速度、深度以及穿透皮肤的效力。可定制弱制剂以产生靶向进入深度、速度以及所要求的靶标类型的制剂。
例如，如果需要具有其中一些囊泡制剂保留在表面上以吸收疏水性靶标的制剂，则需要一些深入穿透的囊泡制剂以靶向表皮层内的疏水性物质，所述制剂可包含大约30％含有一种或多种磷脂或硫脂和一种或多种表面活性剂的囊泡制剂(其中磷脂或硫脂与表面活性剂的摩尔比的范围为20:1至30:1)并且获得大约70％包含一种或多种磷脂或硫脂和一种或多种表面活性剂(其中磷脂或硫脂与表面活性剂的摩尔比的范围为2:1至4:1)。
可包括不同组合，以定制所述制剂。
囊泡制剂描述于WO2011/022707和WO2010/140061以及整个本申请中。所述制剂可为乳膏、洗剂、软膏、凝胶、溶液、喷雾剂、漆或成膜溶液。
囊泡制剂不需要包含任何已知的生物活性成分。
所述组合物还可包含含有一种或多种磷脂或硫脂和多种或多种表面活性剂的囊泡制剂，其中磷脂或硫脂与表面活性剂的摩尔比的范围为17:1至19:1或者5:1至9:1。
本发明涵盖包含一种或多种磷脂或硫脂和有效于递送脂肪酸和/或磷脂或硫脂的一种或多种表面活性剂的囊泡制剂。所述表面活性剂可为非离子型。这些囊泡制剂适用于任何施用方法，如皮下、局部或静脉内施用。
优选在任何药物活性剂、即任何非脂质非表面活性剂药物活性剂缺乏下配制本发明的制剂。
如本文所用术语“制剂”并不意味着暗指所述成分或组分与已受到法规批准用于治疗红斑痤疮的药物活性剂、即任何非脂质非表面活性剂的活性剂组合。
药物活性剂在此被定义为有药理学活性、代谢活性或免疫活性的药剂。这可被定义为具有生物活性的。
本发明的囊泡制剂能够(不希望受到理论约束)通过独特的囊泡特性实现其功能，所述囊泡为由表面活性剂和脂质如大豆磷脂酰胆碱组成的双层囊泡。囊泡的独特性源于特定量的非离子型表面活性剂在制剂中的包含，这在一定程度上改变磷脂膜，使得所得的囊泡处于固定的液晶态，并且由于这些表面活性剂还赋予膜稳定性，所以所述囊泡为可极端变形的和稳定的(具有减小的硬度而不会破裂)。
囊泡制剂形成为悬浮于(例如)局部应用的含水缓冲液的囊泡。所述囊泡为高度亲水性的，并且此特征与其极端可变形性一起成为其运输穿过皮肤的能力的关键。当本发明的制剂应用于皮肤并且允许干燥时，囊泡的再水化驱动力与其可变形性组合引起囊泡移动到在皮肤穿透性屏障上方和下方的较高水含量的区域中。这驱动它们移动通过毛孔和细胞内间隙。表面活性剂与非离子型表面活性剂的特定比率有助于经皮递送囊泡。
一旦它们穿过皮肤，本发明的囊泡最终作为完整囊泡存在。囊泡的有效清除由于其相对大的尺寸而不会通过皮肤微血管(毛细血管)进行，但是假设它们随着间隙液体运输到皮肤应用部位下方的其它组织和/或更深组织。使用用标志物分子(酪洛芬)标记的本发明的囊泡进行的临床前研究显示，囊泡不会进入血管，因为在局部应用之后，在最小全身吸收的情况下(在检测水平下或接近检测水平)局部观察到高浓度的标志物分子。
本发明的组合物可缺乏生物活性剂或者可包含生物活性剂或化妆剂。
适合生物活性剂包括：防腐剂、抗生素、麻醉剂、止痛剂、皮肤光亮剂、以及抗组胺剂、类固醇、抗炎剂、抗病毒剂、防晒乳、润湿剂、烟碱、抗真菌剂、抗微生物剂、营养品、精油或激素。
所述制剂可包含化妆剂。
本发明的组合物可包含如以上a)、b)和c)所列出的所有三种囊泡制剂。
在本发明的另一个实施方案中，它涉及包括含有选自以下的不同组合物的两个或更多个隔室的试剂盒：
a)包含一种或多种磷脂或硫脂和一种或多种表面活性剂的囊泡制剂，其中磷脂或硫脂与表面活性剂的摩尔比的范围为2:1至4:1，以及
b)包含一种或多种磷脂或硫脂和多种或多种表面活性剂的囊泡制剂，其中磷脂或硫脂与表面活性剂的摩尔比的范围为20:1至30:1，以及
c)包含一种或多种磷脂或硫脂和多种或多种表面活性剂的囊泡制剂，其中磷脂或硫脂与表面活性剂的摩尔比的范围为10:1至16:1。
本发明的试剂盒描述为包括对于涉及权利要求1所述的组合物的选项描述的囊泡制剂。
所述试剂盒可格式化为使得两个或更多个隔室邻接或不邻接并且包装在一起。试剂盒可包括三个或更多个隔室。隔室可包含不同于关于a)、b)和c)所列出的那些的另外的组合物。
所述试剂盒可格式化为使得标记所述隔室中的一个或多个以指示剩余的或分配的组合物的量。
所述试剂盒可包括组件，在所述组件上或内可混合来自两个或更多个隔室的组合物。两个或更多个隔室可形成多腔管。
所述隔室可为管、囊、盆的形式，并且此分配装置可包括泵或喷嘴。
在本发明的另外的方面，本发明涉及一种获得包含囊泡制剂的组合物的方法，所述囊泡制剂包含所需比率的一种或多种磷脂或硫脂和一种或多种表面活性剂，所述方法包括组合来自关于本发明的第二方面所述的试剂盒的两种或更多种组合物。
本发明的第二方面的所有优选特征也适用于第三方面。
本发明的第四方面涉及一种如本发明的第一方面所述的用于医学用途的组合物。
本发明的第五方面涉及一种应用化妆品的方法，所述方法包括将根据本发明的第一方面所述的组合物与化妆品的组合应用于皮肤。
本发明可用于将主要的活性剂或化妆剂施用于人或动物皮肤。可包括任何动物，包括狗、猫、牛、食用动物以及宠物。
生物活性剂或化妆剂可通过与囊泡制剂混合或者通过依次应用于皮肤(首先或第二次应用囊泡制剂)来应用。
本发明涉及将产品定制为特定需要或指示。对于不同生物活性剂、化妆剂、皮肤类型、人的偏好(局部应用活性剂或化妆剂的感觉)，可产生独特比率的产品。
可设计独特比率以优化需要穿过皮肤/类型或靶标的深度/速度。
在一些实施方案，药物组合物中的脂质为磷脂。在一些实施方案中，第二脂质为溶血磷脂。在一些实施方案，表面活性剂为非离子型表面活性剂。
在一些实施方案，本发明的组合物形成囊泡或其他展开面聚集物(ESA)，其中囊泡制剂具有提高的通过半渗透屏障如皮肤的渗透能力。囊泡的适应性和可变形性允许所述囊泡穿透皮肤下方，穿透至肌肉和关节本身，然而，囊泡尺寸防止穿透到血管中并因此防止全身递送。虽然不限于任何作用机制，但是本发明的制剂能够形成特征在于其可变形性和/或适应性的囊泡。囊泡的适应性或可变形性可通过囊泡穿透具有孔的屏障的能力来确定，所述屏障的平均孔直径在穿透之前比平均囊泡直径小至少50％。
通常，本文所用的命名法以及本文所述的有机化学、药物化学和药理学的实验程序为已熟知的那些并且通常用于本领域。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语通常均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意思。
如本文所用的，“实现特定结果的足够的量”、“有效于实现特定结果的量”或“足以实现特定结果的量”是指本发明的制剂的量有效于产生所希望的作用，所述作用任选地为治疗作用(即，通过施用治疗有效量)。换言之，“治疗有效的”量是提供至少一种临床症状的一些缓和、减轻和/或减少的量。与可通过本发明的方法治疗的病症有关的临床症状为本领域技术人员已熟知的。此外，本领域技术人员将了解，治疗作用不需要为完全的或根治的，只要向受试者提供一些益处。
如本文所用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)意指受试者病状的严重性减轻或至少部分改善或缓解和/或实现至少一种临床症状的一些缓和、减轻和/或减少和/或存在病状进展的抑制或延迟和/或病或疾病发作进展的延迟。术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)意指管理疾病状态。
如本文所用的，术语“药学上可接受的”当关于本发明的制剂使用时，是指制剂不会在制剂所施用的受试者体内引起不可接受的刺激水平。优选地，此水平将为足够低的，以提供适合于通过监管机构批准的制剂。
如本文关于数值所用的术语“约”意指围绕着特定数值的范围，所述特定数值包括预期由进行测量的正常实验误差所引起的数值。例如，在某些实施方案中，术语“约”当与特定数值结合使用时意指+-20％，除非特别说明为数值的+-1％、+-2％、+-3％、+-4％、+-5％、+-10％、+-15％或+-20％。
术语“烷基”是指线性或支化饱和一价烃基，其中所述烷基任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q取代。术语“烷基”还包括线性或支化烷基，除非另外指定。在某些实施方案中，烷基为具有1至20(C1-20)、1至15(C1-15)、1至12(C1-12)、1至10(C1-10)或1至6(C1-6)个碳原子的线性饱和一价烃基或者3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的支化饱和一价烃基。如本文所用的线性C1-6和支化C3-6烷基还被称为“低级烷基”。烷基的实例包括但不限于，甲基、乙基、丙基(包括所有同分异构形式)、正丙基、异丙基、丁基(包括所有同分异构形式)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(包括所有同分异构形式)以及己基(包括所有同分异构结构)。例如，C1-6烷基是指1至6个碳原子的线性饱和一价烃基或者3至6个碳原子的支化饱和一价烃基。应理解，在化学领域，本文所述的较长链的使用可为适当的或者仅以分子内的有限量为适当的，以使得所得的分子的特性(如溶解度)对于使用为适当的。因此，虽然本领域技术人员可使用以上较长长度的烷基取代基，但它们将仅在适合于提供所希望的功能时使用。
术语“芳基”是指包含至少一个芳族烃环的单环芳族基和/或多环一价芳族基。在某些实施方案中，所述芳基具有6至20(C6-20)、6至15(C6-15)或6至10(C6-10)环原子。芳基的实例包括但不限于，苯基、萘基、芴基、甘菊环基(azulenyl)、蒽基、菲基、芘基、联苯基以及三联苯基。芳基还是指双环或三环碳环，其中这些环中的一个为芳族的并且其它的环可为饱和的、部分饱和的或者芳族的，例如二氢萘基、茚基、二氢茚基或四氢萘基(tetrahydronaphthyl)(四氢萘基(tetralinyl))。在某些实施方案中，芳基还可任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q取代。
术语“杂芳基”是指包含至少一个芳族环的单环芳族基和/或多环芳族基，其中至少一个芳族环包含独立地选自O、S和N的一个或多个杂原子。杂芳基的每个环可包含一个或两个O原子、一个或两个S原子和/或一个或四个N原子，条件是每个环中的杂原子总数为四个或更少的，并且每个环包含至少一个碳原子。杂芳基可在引起形成稳定化合物的任何杂原子或碳原子处连接至主结构。在某些实施方案中，杂芳基具有5至20、5至15或5至10个环原子。单环杂芳基的实例包括但不限于，吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基以及三嗪基。双环杂芳基的实例包括但不限于，吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氢异吲哚基以及四氢喹啉基。三环杂芳基的实例包括但不限于，咔唑基、苯并吲哚、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基以及呫吨基。在某些实施方案中，杂芳基还可任选地被一个或多个如本文所述的取代基Z取代。
如本文所用术语“烯酰基”是指-C(O)-烯基。术语“烯基”是指包含一个或多个、(在一个实施方案中)一个至五个碳碳双键的线性或支化一价烃基。所述烯基可任选被一个或多个如本文所述的取代基Z取代。术语“烯基”还包括具有“顺式”和“反式”构型或者可选地“Z”和“E”构型的基团，如本领域普通技术人员所了解的。如本文所用术语“烯基”包括线性或支化烯基，除非另外指定。例如，C2-6烯基是指2至6个碳原子的线性不饱和一价烃基或者3至6个碳原子的支化不饱和一价烃基。在某些实施方案中，烯基为2至30(C2-30)、2至24(C2-24)、2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至12(C2-12)、2至10(C2-10)或2至6(C2-6)个碳原子的线性一价烃基或者3至30(3-30)、3至24(C3-24)、3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的支化一价烃基。烯基的实例包括但不限于，乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基以及4-甲基丁烯基。在某些实施方案中，烯酰基为包含一个碳碳双键的单-烯酰基。在某些实施方案中，烯酰基为包含两个碳碳双键的二-烯酰基。在某些实施方案中，烯酰基为包含多于两个碳碳双键的聚-烯酰基。
术语“杂环基”或“杂环”是指包含单环非芳族环系统和/或包含至少一个非芳族环的多环系统，其中非芳族环原子中的一个或多个为独立地选自O、S或N的杂原子；并且其余环原子为碳原子。在某些实施方案，杂环基或杂环基团具有3至20个、3至15个、3至10个、3至8个、4至7个或5至6个环原子。在某些实施方案中，杂环基为单环、双环、三环或四环系统，它可包括稠合或桥连环系统，并且其中氮或硫原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化，并且一些环可为部分或完全饱和的或者为芳族的。杂环基可在引起形成稳定化合物的任何杂原子或碳原子处连接至主结构。此类杂环基团的实例包括但不限于，吖啶基、吖庚因基(azepinyl)、苯并咪唑基、苯并吲哚基、苯并异噁唑基、苯并异噁嗪基(benzisoxazinyl)、苯并二烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、苯萘并呋喃基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃、苯并四氢噻吩、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻喃基、苯并嗪基、苯并唑基、苯并噻唑基、[β]-咔啉基、咔唑基、苯并二氢吡喃基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氢异喹啉基、二苯并呋喃基、二氢苯并异噻嗪、二氢苯并异噁嗪、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氧戊环基、二氢吡嗪、二氢吡啶基、二氢吡唑基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧戊环基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚嗪基、吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩、异苯并噻吩、异苯并二氢吡喃基、异香豆素基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异唑烷基、异唑基、吗啉基、萘啶基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、二唑基、唑烷酮基、唑烷基、啶基、唑基、环氧乙烷基、咟啶基(perimidinyl)、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基(phenarsazinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶并吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基.喹啉基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四唑基、噻二唑并嘧啶基、噻二唑基、硫吗啉基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基三嗪基、三唑基以及1,3,5-三噻烷基。在某些实施方案中，杂环也可任选地被一个或多个如本文所述的取代基Z取代。术语“卤素”、“卤化物”或“卤代”是指氟、氯、溴和/或碘。
术语“任选取代的”意图意指，包括烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、以及杂环基的基团可被一个或多个取代基Z取代，在一个实施方案中，为一个、两个、三个或四个取代基Z，其中每个Z独立地选自由以下组成的组：氰基、卤代、OXO、硝基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、杂芳基、杂环基、-C(O)Re、-C(O)ORe、C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg.-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NRcS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、以及-S(O)2Re、以及-S(O)2NRfRg，其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-14烷芳基、杂芳基或杂环基；或者Rf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂环基。
术语“溶剂合物”是指本文所提供的化合物或其盐，其进一步包括由分子内非共价力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂。在溶剂为水的情况下，溶剂合物为水合物。
根据本公开，术语“包括”为内含性的或开放式的，并且不排除另外的未列出的元件或方法步骤；术语“由…组成”排除未指定的任何元件、步骤或成分；并且术语“基本上由…组成”排除实质上改变本发明的基本特征的任何元件、步骤或成分。
在一些实施方案中，本文所提供的本发明的制剂包含悬浮于药学上可接受的介质中的至少一种脂质(优选为磷脂或硫脂)、至少一种表面活性剂(优选地为非离子型表面活性剂)，所述介质优选地为含水溶液，其优选具有范围为3.5至9.0、优选4至7.5的pH。本发明的制剂可任选地包含缓冲液、抗氧化剂、防腐剂、杀微生物剂、抗微生物剂、润肤剂、助溶剂和/或增稠剂。在一些实施方案中，本发明的制剂包含多于一种脂质，优选多于一种磷脂的混合物。在一些实施方案中，本发明的制剂基本上由至少一种脂质(优选地为磷脂)、至少一种表面活性剂(优选地非离子型表面活性剂)、药学上可接受的载体以及任选地缓冲液、抗氧化剂、防腐剂、杀微生物剂、抗微生物剂、润肤剂、助溶剂和/或增稠剂组成。在一些实施方案中，本发明的制剂由至少一种脂质(优选地为磷脂)、至少一种表面活性剂(优选地非离子型表面活性剂)、药学上可接受的载体以及以下一种或多种组成：缓冲液、抗氧化剂、防腐剂、杀微生物剂、抗微生物剂、润肤剂、助溶剂和/或增稠剂。
就本公开而言，“脂质”为具有类似于脂肪脂质的特性的任何物质。通常，它具有扩展的非极性基团(“链”，X)并且通常还具有水溶性极性亲水部分“头部”基团(Y)，并且具有碱性式I：
X-Yn(I)
其中n等于或大于零。
具有n＝0的脂质被称为非极性脂质，并且具有n>l的脂质被称为极性脂质。在这个意义上，包括但不限于甘油酯、甘油磷脂、甘油磷酸鞘脂(glycerophosphinolipids)、甘油磷酸脂(glycerophosphonolipids)、硫脂、鞘脂、类异戊二烯脂质、类固醇或甾醇以及含碳水化合物的脂质的所有两亲性物质通常可被称为脂质，并且像这样被包括在本公开中。在EP 0 475 160 Al(参见，例如第4页1.8至第6页1.3)和美国专利号6,165,500(参见，例如第6栏1.10至第7栏1.58)中提供相关脂质和脂质有关的定义的列表，每份专利均以引用的方式整体并入本文。
在不同实施方案中磷脂可包含(I)源于甘油或鞘氨醇的部分、(2)磷酸基团和/或(3)简单的有机分子如胆碱。如本文所用的磷脂可以例如为式II化合物：
R1-CH2-CHR2-CR3H-O-PHO2-O-R4( II)
其中R1和R2为氢、OH、烷基、脂肪链、源于脂肪酸或脂肪醇的脂肪链：然而，条件在于R1和R2二者不能均为氢、OH或C1-C3烷基；在一些实施方案中，R1和R2独立地为脂肪链，大部分通常源于脂肪酸或脂肪醇；R3通常为氢。
磷酸酯的OH基团为羟基或羟基负离子(即，氢氧根)形式，这依赖于基团离子化的程度。此外，R4可为通过三-短链烷基铵基(如三甲基铵基)或者氨基取代的短链烷基(如2-三甲基铵乙基(胆碱基)或2-二甲基铵短烷基取代的质子或短链烷基。
鞘磷脂为例如式IIB化合物：
R1-鞘氨醇-O-PHO2-O-R4(IIB)
其中R1为通过酰胺键脂肪酸连接至鞘氨醇的氮，并且R4具有在式II下所给出的含义。
脂质优选地为式II或式HB的物质，其中R1和/或R2为酰基或烷基、正羟基酰基或正羟基烷基，但是也可为支化的，其具有在链的几乎任何点处连接的一个或多个甲基；通常甲基靠近链的一端(异或反异)。而且，基团R1和R2可为饱和或不饱和的(单-、二-或多-未饱和的)。R3为氢并且R4为2-三甲基铵乙基(后者与磷脂酰胆碱头部基团相对应)、2-二甲基铵乙基、2-甲基铵乙基或2-氨基乙基(与磷脂酰乙醇胺头部基团相对应)。如果选择使用天然发生的甘油磷脂，R4还可为质子(得到磷脂酸)、丝氨酸(得到磷脂酰丝氨酸)、甘油(得到磷脂酰甘油)、肌醇(得到磷脂酰肌醇)或者烷基氨基(在乙胺的情况下得到磷脂酰乙醇胺)。另外，使得将形成脂质双层的任何其它足够极性的磷脂可被认为也用于制备本公开的制剂。
磷脂为例如如WO2011/022707所述的式IIC化合物，其中R1和R2独立地为酰基、烷基、正羟基酰基或正羟基烷基，它们通常大部分源于脂肪酸或脂肪醇，其中R1和R2还可为支化的，其具有在所述链的几乎任何点处连接的一个或多个甲基：通常，甲基靠近所述链的一端(异或反异)。其中R1和R2二者不能均为氢、OH或C1-C3烷基。而且，基团R1和R2可为饱和或不饱和的(单-、二-或多-未饱和的)。R3通常为氢。磷酸酯的OH基团为羟基或羟基负离子(即，氢氧化物)形式，这依赖于基团离子化的程度。此外，R可为质子或者通过三-短链烷基铵基(如三甲基铵基)或氨基取代的短链烷基(如2-三甲基铵乙基(胆碱基)或2-二甲基铵短烷基取代的短链烷基。R4可为2-三甲基铵乙基(后者与磷脂酰胆碱头部基团相对应)、2-二甲基铵乙基、2-甲基铵乙基或2-氨基乙基(与磷脂酰乙醇胺头部基团相对应)。如果选择使用天然发生的甘油磷脂，R4还可为质子(得到磷脂酸)、丝氨酸(得到磷脂酰丝氨酸)、甘油(得到磷脂酰甘油)、肌醇(得到磷脂酰肌醇)或者烷基氨基(在乙胺的情况下得到磷脂酰乙醇胺)。另外，使得将形成脂质双层的任何其它足够极性的磷脂可被认为也用于制备本公开的制剂。
表1 根据本公开的一个实施方案列出优选的磷脂。
表1：
山嵛(o)基
芥酰(o)基
二十烷(o)基
Gadolen(o)yl
花生酰(o)基
油酰(o)基
硬脂酰(o)基
亚油酰(o)基
亚麻酰基(n/o)基
棕榈油酰(o)基
棕榈酰(o)基
豆蔻酰(o)基
月桂酰(o)基
己酰(o)基
在本公开的背景下的优选脂质为不带电的并且形成稳定的、充分水合的双层；磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺以及鞘磷脂为此类脂质的最突出的代表。任何那些脂质均可具有如表1所列出的链；优选其中脂质链处于无序状态的形成液相双层的那些脂质。
不同的带负电荷(阴离子)脂质也可并入囊泡脂质双层中。此类带电脂质的有吸引力的实例为磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇以及(一定程度上不那么优选的)磷脂酸(及其烷基酯)或磷脂酰丝氨酸。本领域任何技术人员将认识到，仅由带电脂质制备囊泡比使用它们与一种或多种电中性双层组分的组合更不值得推荐。在使用带电脂质的情况下，必须选择缓冲液组合物和/或pH护理剂，以便确保所需的脂质头部基团离子化程度和/或所需的带相反电荷的药物与脂质分子之间的静电作用程度。此外，正如中性脂质一样，带电双层脂质组分原则上可具有如表1所列出的任何磷脂链。然而，由于增加脂肪链流动性的增大的作用的囊泡适应性并且由于脂质在液相中能彼此混合的更好能力，而明确优选形成液相脂质双层的链。
通常在以下碱性脂肪酸链类型中选择源于脂肪酸或脂肪醇的链的脂质：
十二烷酸 顺-9-十四烷酸 10-顺,13-顺-十六碳二烯酸
十三烷酸 顺-7-十六烷酸 7-顺,10-顺-十六碳二烯酸
十四烷酸 顺-9-十六烷酸 7-顺,10-顺,13-顺-十六碳三烯酸
十五烷酸 顺-9-十八烷酸 12-顺,15-顺-十八碳二烯酸
十六烷酸 顺-11-十八烷酸 反-10,反-12-十八碳二烯酸
十七烷酸 顺-11-二十烷酸 9-顺,12-顺,15-顺-十八碳三烯酸
十八烷酸 顺-14-二十烷酸 6-顺,9-顺,12-顺-十八碳三烯酸
十九烷酸 顺-13-二十二烷酸 9-顺,11-反,13-反-十八碳三烯酸
二十烷酸 顺-15-二十四烷酸 8-反,10-反,12-顺-十八碳三烯酸
二十一烷酸 反-3-十六烷酸 6,9,12,15-十八碳四烯酸
二十二烷酸 反-9-十八烷酸 3,6,9,12-十八碳四烯酸
二十三烷酸 反-11-十八烷酸 3,6,9,12,15-十八碳五烯酸
二十四烷酸 14-顺,17-顺-二十碳二烯酸
11-顺,14-顺-二十碳二烯酸
8-顺,11-顺-14-顺-二十碳二烯酸
8-顺,11-顺-14-顺-二十碳二烯酸
5,8,11全-顺-二十碳三烯酸
5,8,11；14-全-顺-二十碳三烯酸
8,11,14,17-全-顺-二十碳四烯酸
5,8,11,14,17-全-顺-二十碳四烯酸
13,16-二十二碳二烯酸
13,16,19-二十二碳二烯酸
10,13,16-二十二碳二烯酸
7,10,13,16-二十二碳二烯酸
4,7,10,13,16-二十二碳二烯酸
4,7,10,13,16,19-二十二碳二烯酸
其它双键组合或位置也为可能的。
此外，适合脂肪残基可为支化的，例如，可包含在脂肪酸链的异或反异位置上的或者另外较接近于链中间的甲基，如在10-R-甲基十八烷酸或结核硬脂酸链中，在支化脂肪酸中相当重要的也为类异戊二烯，它们很多源于叶绿素的脂肪醇部分3,7,1l,15-四甲基十六碳-反-2-烯-1-醇。实例包括5,9,13,17-四甲基十八烷酸以及特别地3,7,11,15-四甲基十六烷酸(植烷酸)和2,6,10,14-四甲基十五烷酸(降植烷酸)。4,8,12-三甲基三癸酸的良好来源为海洋生物。脂肪残基上的双键和侧链的组合也为可能的。
可选地，适合的脂肪残基可携带一个或一些氧基或环基，特别是在链的中间或朝向链的一端。后者中最突出的为脂环族脂肪酸，所述脂肪酸为包含环丙烷(以及有时为环丙烯)环的那些脂肪酸，但是也可发现环己基环和环庚基环并且它们可能适用于本公开的目的。2-(D)-羟基脂肪酸比脂环族脂肪酸更普遍，并且也为鞘脂的重要构成。还感兴趣的为15-羟基-十六烷酸和17-羟基-十八烷酸，并且可能为9-羟基-十八碳-反-10,反-12-二烯酸(十八碳二烯酸(dimorphecolic))和13-羟基-十八碳-顺-9,反-11-二烯酸(马桑酸(coriolic))。可论证地，在目前的药物使用中最突出的羟基脂肪酸为蓖麻油酸(D-(-)12-羟基-十八碳-顺-9烯酸，它构成蓖麻油的90％，通常也以氢化形式使用。环氧基-、甲氧基-和呋喃型-脂肪酸在本公开的背景下仅具有有限的实用兴趣。
一般而言，脂肪酸的不饱和、支化或任何其它类型的衍生化与本公开的意图最好地兼容，此类修饰的位点处于脂肪酸链的中间或末端部分。顺-不饱和氨基酸也比反-不饱和脂肪酸更优选，并且具有较少双键的脂肪基团优选于具有多个双键的那些基团，这是因为后者的氧化敏感度。此外，对称链脂质通常比不对称链脂质更适合。
优选的式II脂质为例如用于被称为卵磷脂的天然磷脂酰胆碱。它可从蛋(富含棕榈酸C16:0和油酸C18:1，但还包含硬脂酸C18:0、棕榈油酸C16:1、亚麻酸C18:2以及花生四烯酸C20:4(M，基团)、大豆(富含不饱和C18链，但是还包含一些棕榈酸基团，以及一些其它基团)、椰子(富含饱和链)、橄榄(富含单不饱和链)、番红花(红花)和向日葵(富含正-6亚油酸)、亚麻籽(富含正-3亚麻酸)、鲸脂肪(富含单不饱和正-3链)、樱草或报春花(富含正-3链)中获得。优选的天然磷脂酰基乙醇胺(用于被称为脑磷脂)常常源于蛋或大豆。优选的生物来源的鞘磷脂通常由蛋或脑组织制备。优选的磷脂酰丝氨酸通常也源于大脑物质中，而磷脂酰甘油偏好从细菌如大肠杆菌中提取或者另外通过使用磷脂酶D以天然磷脂酰胆碱开始进行磷脂酰基转移反应来制备。优选使用的磷脂酰肌醇从商用大豆磷脂或牛肝脏提取物中分离。优选的磷脂酸不是从任何提及的来源中提取，就是使用磷脂酶D从适合的磷脂酰胆碱制备。
此外，合成的磷脂酰胆碱(式II中的R4与2-三甲基铵乙基相对应)以及R1和R2为具有12至30个碳原子、优选具有14至22个碳原子以及甚至更优选地具有16至20个碳原子的脂肪链，如以上段落所定义的，条件为必须选择所述链以便确保所得的ESA包括液态脂质双层。这通常意味着使用相对短的饱和链和相对较长的不饱和链。合成的鞘磷脂(式IIB中的R4与2-三甲基铵乙基)和R1为具有10至20个碳原子、优选每条完全饱和的链具有10至14个碳原子以及每条不饱和链具有16至20个碳原子的脂肪链，如以上段落所定义的。
合成的磷脂酰乙醇胺(R4为2-氨基乙基)、合成的磷脂酸(R4为质子)或其酯(R4与例如短链烷基如甲基或乙基相对应)、合成的磷脂酰丝氨酸(R4为L-或D-丝氨酸)或者合成的磷脂酰(多)醇如磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油(R4为L-或D-甘油)优选作为脂质，其中R1和R2相同或适度不同的类型和长度的脂肪残基，特别是如在此正文之前给出的相应表格中所给出的。此外，R1可代表烯基并且R2为相同羟基烷基，如十四烷基羟基或十六烷基羟基，例如在双十四烷基或双十六烷基磷脂酰胆碱或乙醇胺中，R2可代表烯基并且R2为羟基酰基，如缩醛磷脂(R4四甲基铵乙基)，或者R1可为酰基如月桂酰、豆蔻酰或棕榈酰并且R2可代表羟基，例如在天然或合成的溶血磷脂酰胆碱或溶血磷脂酰甘油或溶血磷脂酰乙醇胺中，如1-豆蔻酰或1-棕榈酰溶血磷脂酰胆碱或-磷脂酰乙醇胺；通常，R3代表氢。
式IIB的脂质在本公开的意义内也为适合的脂质。在式IIB中，n＝l，R1为烯基。R2为酰基氨基。R3为氢并且R4代表2-三甲基铵乙基(胆碱基)。这种脂质的名称为鞘磷脂。
此外，适合的脂质为溶血磷脂酰胆碱类似物，如1-月桂酰-l,3-二羟基丙烷-3-磷脂酰胆碱、单甘油酯(油酸单甘油酯或豆蔻酸甘油酯)、脑苷脂、多聚己糖神经酰胺、硫脂、鞘缩醛磷脂、缩醛磷脂或甘油酯，它在位置3中不包含游离或酯化的磷酰基或膦酰基或膦基。这种甘油酯的实例为具有任何酰基或烯基的二酰基甘油或1-烯基-l-羟基-2-烯基甘油酯，其中3-羟基通过例如名为半乳糖基如单半乳糖基甘油的碳水化合物基团进行酯化。
具有所需的头部或链基团特性的脂质还可通过生物化学方式，例如通过来自天然或合成前体的磷脂酶(如磷脂酶A1、A2、B、C以及特别是D)、脱饱和酶、延伸酶、酰基转移酶等等来形成。
此外，适合的脂质为包含在生物膜中并且可在非极性有机溶剂如氯仿的帮助下提取的任何脂质。除已提及的脂质之外，此类脂质还包括例如类固醇(如雌二醇)或甾醇(如胆固醇、β-谷甾醇、链甾醇、7-酮基-胆固醇或β-胆甾烷醇)、脂溶性维生素(如类维生素A)、维生素(如维生素Al或A2、维生素E、维生素K(如维生素Kl或K2)或维生素Dl或D3)等等。
较不溶性的两亲性组分包括或优选地包括合成脂质，如十四碳烯酰基、棕榈油酰、岩芹基、反岩芹基(petroselaidyl)、油酰、反油基、顺-或反-异油酰基(vaccenoyl)、亚油酰基、亚麻基、反亚油酰基(linolaidyl)、十八碳四烯基、R朵基(gondoyl)、二十碳酰基(eicosaenoyl)、二十碳二酰基、二十碳三酰基、二十烷酰、顺-或反-二十二烷酰基(docosaenoyl)、二十二碳二酰基(docosadienoyl)、二十二碳三酰基、二十二碳四酰基、月桂酰、十三烷酰基、十五烷酰基、肉豆蔻酰、棕榈酰、十七烷酰基、硬脂酰或十九烷酰基、甘油磷脂或具有支链的相应衍生物或者相应二烷基或鞘氨醇衍生物、糖脂或其它二酰基脂或二烷基脂。
一种或多种更易溶解的两亲性组分常常源于以上所列出的较不溶性组分，并且增加溶解度，用丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基或十一酰基取代基或若干个相互独立的选择的取代基或者用不同的材料取代和/或与其复合和/或与其相关，以用于提高溶解度。
另外的适合脂质为二酰基或二烷基甘油磷脂酰乙醇胺偶氮聚乙氧烯衍生物、二癸酰基磷脂酰胆碱或二酰基磷酸寡麦芽糖双酰胺。
在某些实施方案中，制剂中的脂质的量为按重量计约1％至约12％、约1％至约10％、约1％至约4％、约4％至约7％或约7％至约10％。在一个特定实施方案中，脂质为磷脂。在另一个特定实施方案中，脂质为磷脂酰胆碱。
在一些实施方案中，制剂中的脂质不包括烷基溶血磷脂。在一些实施方案中，制剂中的脂质不包括聚乙烯磷脂酰胆碱。
术语“表面活性剂”具有通常的含义。相关表面活性剂和表面活性剂有关的定义的列表提供在EP 0475160Al(参见，例如，第6页1.5至第14页1.17)和美国专利号6,165,500(参见，例如，第7栏1.60至第19栏1.64)，二者均以引用的方式整体并入本文，并且所述列表提供在适当的表面活性剂或药物手册中，如Handbook of IndustrialSurfactants或US Pharmacopoeia,Pharm.Eu中。在一些实施方案中，表面活性剂为在2002年1月31日公布的美国专利公布号2002/0012680Al的表1至表18中描述的那些，所述公布的公开内容以引用的方式整体并入本文。因此，以下列表仅提供特别常见或适用于与本专利申请结合使用的若干种表面活性剂类别的选择，而绝不是完全的或排除的。根据本公开使用的优选表面活性剂包括HLB大于12的那些。所述列表包括离子化长链脂肪酸或长链脂肪醇、长链脂肪铵盐(如烷基-或烯酰基-三甲基-、-二甲基-和-甲基-铵盐、烷基-或烯酰基-硫酸盐)、长脂肪链二甲基-氨基氧化物(如烷基-或烯酰基-二甲基-氨基氧化物)、长脂肪链(例如)烷酰基、二甲基-氨基氧化物以及特别地十二烷基二甲基-氨基氧化物、长脂肪链(例如)烷基-N-甲基葡糖酰胺以及烷酰基-N-甲基葡糖酰胺(如MEGA-8、MEGA-9以及MEGA-IO)、N-长脂肪链-N,N-二甲基甘氨酸(例如，N-烷基-N,N-二甲基甘氨酸)、3-(长脂肪链-二甲基铵基)-烷烃-磺酸盐(例如，3-(酰基二甲基铵基)-烷烃磺酸盐)、磺基琥珀酸盐的长链衍生物(如双(2-乙基烷基)磺基琥珀酸盐)、长脂肪链-磺基甜菜碱(例如，酰基-磺基甜菜碱)、长脂肪链甜菜碱(如EMPIGEN BB或ZWITTERGENT-3-16、-3-14、-3-12、-3-10或-3-8)；或者聚乙烯-乙二醇-酰苯基醚(特别为九(乙二醇)-辛基-苯基醚)、聚乙烯-长脂肪链-醚(特别为聚乙烯-酰基醚，如九乙烯-癸基醚、九乙烯-十二烷基醚或八乙烯-十二烷基醚)、聚乙二醇-异酰基醚(如八乙二醇-异十三烷基醚)、聚乙二醇-脱水山梨醇-长脂肪链酯(例如，聚乙二醇-脱水山梨醇-酰基酯和特别地聚氧乙烯-单月桂酸酯(例如，聚山梨醇酯20或Tween 20)、聚氧乙烯-脱水山梨醇-单油酸酯(例如，聚山梨醇酯80或Tween 80)、聚氧乙烯-脱水山梨醇-单月桂烯油酸酯、聚氧乙烯-脱水山梨醇-单岩芹酸酯、聚氧乙烯-脱水山梨醇-单反油酸酯、聚氧乙烯-脱水山梨醇-肉豆蔻脑酸酯、聚氧乙烯-脱水山梨醇-棕櫚油酸酯(palmitoleinylate)、聚氧乙烯-脱水山梨醇-对-etroselinylate；多羟基乙烯-长脂肪链醚，例如，多羟基乙烯-酰基醚，如多羟基乙烯-月桂基醚、多羟基乙烯-肉豆蔻酰醚、多羟基乙烯-十六烷基硬脂酰基、多羟基乙烯-棕榈酰基醚、多羟基乙烯-油酰基醚、多羟基乙烯-棕榈油酰醚、多羟基乙烯-亚油酰基、多羟基乙烯-4或6或8或10或12-月桂基、肉豆蔻酰、棕榈酰基、棕榈油酰基、油酰基或亚油酰基醚(Brij系列)或者(在相应的酯中)多羟基乙烯-月桂酸酯、-豆蔻酸酯、-棕榈酸酯、-硬脂酸酯或-油酸酯(特别为多羟基乙烯-8-硬脂酸酯(Myrj 45)和多羟基乙烯-8-油酸酯)、聚乙氧基化蓖麻油40(Cremophor EL)、脱水山梨醇-单长脂肪链(例如，烷基化(Arlacel或Span系列)，特别为脱水山梨醇-单月桂酸酯(Arlacel 20，Span 20))、长脂肪链(例如)酰基-N-甲基葡糖酰胺、烷酰基-N-甲基葡糖酰胺(特别为癸酰基-N-甲基葡糖酰胺、十二烷酰基-N-甲基葡糖酰胺)、长脂肪链硫酸盐(例如烷基-硫酸酯、烷基硫酸盐，如月桂基硫酸盐(SDS)、油酰基硫酸酯)；长脂肪链硫代葡萄糖苷，例如，烷基硫代葡糖苷以及特别为庚基-、辛基-和壬基-β-D-硫代吡喃葡糖苷；不同碳水化合物如戊糖、己糖和二糖的长脂肪链衍生物，特别为烷基-葡萄糖苷和麦芽糖苷，如己基-、庚基-、辛基-、壬基-以及癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷或D-吡喃麦芽糖苷；胆酸、脱氧胆酸、甘氨胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛去氧胆酸、牛磺胆酸、脂肪酸的另外的盐，特别为钠盐，特别为油酸盐油酸盐、反油酸盐、亚油酸盐、月桂酸盐、豆蔻酸盐，通常大部分为钠形式；溶血磷脂、正-十八烯基-甘油磷脂酸、十八烯基-磷酰基甘油、十八烯基-磷酰基丝氨酸、正-长脂肪链-甘油-磷脂酸(如正-酰基-甘油-磷脂酸，特别为月桂基甘油-磷脂酸、油酰基-甘油基-磷脂酸)、正-长脂肪链-磷酰基甘油(如n-酰基-磷酰基甘油，特别为月桂基-、肉豆蔻酰基、油酰基或棕榈油酰基磷酰基甘油)、正-长脂肪链-磷酰基丝氨酸(如n-酰基-磷酰基丝氨酸，特别为月桂基-、肉豆蔻酰基-、油酰基或棕榈油酰基-磷酰基丝氨酸)、正-十四烷基-甘油-磷脂酸、正-十四烷基-磷酰基甘油、正-十四烷基-磷酰基丝氨酸、相应亚油酰基-、十八烯基(vaccenyl)溶血磷脂、相应短链磷脂，以及所有的表面活性物和因此的膜去稳定多肽。通常选择流体状态或至少与载体聚集物中的流体链状态的维持相兼容的表面活性剂链。
在某些方面，表面活性剂为非离子型表面活性剂。表面活性剂可以按重量计约0.2％至10％、约1％至约10％、约1％至约7％或约2％至5％存在于制剂中。在某些实施方案中，非离子型表面活性剂选自由以下组成的组：聚氧乙烯脱水山梨糖醇(聚山梨醇酯表面活性剂)、多羟基乙烯硬脂酸酯或多羟基乙烯月桂基醚(Brij表面活性剂)。在一个特定实施方案中，表面活性剂为聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-单油酸酯(例如，聚山梨醇酯80或Tween 80)或者Tween 20、40或60。在某些实施方案中，聚山梨醇酯的任何链可具有12个至20个碳原子。在某些实施方案中，聚山梨醇酯在制剂中为流体，它可包含一个或多个双键、分支或环基团。
在一些实施方案中，本发明的制剂包含仅一种脂质和仅一种表面活性剂。在其它实施方案中，本发明的制剂包含多于一种脂质和仅一种表面活性剂，例如，两种、三种、四种或更多种脂质和一种表面活性剂。在其它实施方案中，本发明的制剂包含仅一种脂质和多于一种表面活性剂，例如，两种、三种、四种或更多种表面活性剂和一种脂质。在其它实施方案中，本发明的制剂包含多于一种脂质和多于一种表面活性剂，例如，两种、三种、四种或更多种脂质和两种、三种、四种或更多种表面活性剂。
本发明的制剂可具有一个范围的脂质与表面活性剂比率。所述比率可以摩尔术语表示(mol脂质/mol表面活性剂)。制剂中的脂质与表面活性剂的摩尔比可为约1:3至约30:1、约1:2至约30:1、约1:1至约30:1、约2:1至约20:1、约5:1至约30:1、约10:1至约30:1、约15:1至约30:1或约20:1至约30:1。在某些实施方案中，本发明的制剂中的脂质与表面活性剂的摩尔比可为约1:2至约10:1。在某些实施方案中，所述比率为约1:1至约2:1、约2:1至约3:1、约3:1至约4:1、约4:1至约5:1或约5:1至约10:1。在某些实施方案中，所述摩尔比率为约10.1至约30:1、约10:1至约20:1、约10:1至约25:1以及约20:1至约25:1。在特定实施方案中，脂质与表面活性剂比率为约1.0:1.0、约1.25:1.0、约1.5/1.0、约1.75/1.0、约2.0/1.0、约2.5/1.0、约3.0/1.0或约4.0/1.0。本发明的制剂还可具有改变量的总量的以下组分：组合的脂质和表面活性剂(TA)。所述TA量可以总组合物的重量百分比表述。在一个实施方案中，所述TA为约1％至约40％、约5％至约30％、约7.5％至约15％、约6％至约14％、约8％至约12％、约5％至约10％、约10％至约20％或约20％至约30％。在特定实施方案中，所述TA为6％、8％、9％、10％、15％或20％。
对于本发明的制剂，选择的总脂质量和脂质/表面活性剂比率(mol/mol)的范围描述于下表中：
表2：总量和脂质与表面活性剂比率
TA(和表面活性剂)(％) 脂质/表面活性剂(mol/mol)
5至10 1.0至1.25
5至10 1.25至1.72
5至10 1.75至2.25
5至10 2.25至3.00
5至10 3.00至4.00
5至10 4.00至8.00
5至10 10.00至13.00
5至10 15.00至20.00
5至10 20.00至22.00
5至10 22.00至25.00
10至20 1.0至1.25
10至20 1.25至1.75
10至20 1.25至1.75
10至20 2.25至3.00
10至20 3.00至4.00
10至20 4.00至8.00
10至20 10.00至13.00
10至20 15.00至20.00
10至20 20.00至22.00
10至20 22.00至25.00
本发明的制剂不包含在任何国家已接受市场批准或法规批准用于治疗红斑痤疮的药物活性剂。
本发明的制剂可任选地包含以下成分中的一种或多种：助溶剂、螯合剂、缓冲液、抗氧化剂、防腐剂、杀微生物剂、润肤剂、润湿剂、润滑剂以及增稠剂。任选组分的优选量描述如下。
摩尔(M)或 相对w％*
抗氧化剂：
主要：
丁基化羟基茴香醚，BHA 0.1-8
丁基化羟基甲苯BHT 0.1-4
百里酚 0.1-1
偏亚硫酸氢盐 1-5mM
亚硫酸氢盐 1-5mM
硫脲(MW＝76.12) 1-10mM
单硫代甘油(MW＝108.16) 1-20mM
没食子酸丙酯(MW＝212.2) 0.02-0.2
抗坏血酸盐(MW＝175.3+离子) 1-10mM
抗坏血酸十六烷基酯 0.01-1
生育酚-PEG 0.5-5
第二(螯合剂)
EDTA(MW＝292) 1-10mM
EGTA(MW＝380.35) 1-10mM
除铁灵(MW＝656.79) 0.1-5mM
缓冲液
乙酸盐 30-150mM
磷酸盐 10-50mM
三乙醇胺 30-150mM
*为总脂质量的百分比
本发明的制剂可包含缓冲液，以将水溶液的pH调整为pH 3.5至pH 9、pH 4至pH 7.5或pH 6至pH 7的范围。缓冲液的实例包括但不限于病原体：乙酸盐缓冲液、乳酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液以及丙酸盐缓冲液。
本发明的制剂通常以水性介质配制。所述制剂可用或不用助溶剂如低级醇配制。本发明的制剂可包含按重量计至少20％水。本发明的制剂可包含按重量计约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％的水。所述制剂可包含按重量计约70％至约80％的水。
通常添加“杀微生物剂”或“抗微生物剂”，以减小药物制剂中的细菌计数。杀微生物剂的一些实例为短链醇，包括乙醇和异丙醇、氯丁醇、苄醇、氯苄醇、二氯苄醇、六氯酚；酚类化合物，如甲酚、4-氯-间-甲酚、对-氯-间-二甲苯酚、双氯酚、六氯酚、吡咯烷酮碘；对羟基苯甲酸酯类，特别为烷基-对羟基苯甲酸酯，例如甲基-、乙基-、丙基-或丁基-对羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸苄酯；酸，例如山梨酸，苯甲酸及其盐；季铵化合物，如烷基鎓盐，例如溴铵盐、苯甲羟铵盐，如氯铵盐或溴铵盐、十六烷基三甲铵盐，例如，溴化铵、酚烃铵(phenoalkecinium)盐，如苯酚十二烷基溴化铵、十六烷基氯化吡啶和其它盐；此外，汞化合物，如乙酸苯汞、硼酸、或硝酸盐、硫柳汞、氯己定或其葡糖酸盐，或生物来源的任何抗菌活性化合物，或其任何合适的混合物。
“抗氧化剂”的实例为丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)和二-叔-丁基苯酚(LY178002、LY256548、HWA-131、BF-389、CI-986、PD-127443、E-51或19、BI-L-239XX等等)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、没食子酸丙酯(PG)、l-O-己基-2,3,5-三甲基对苯二酚(HTHQ)；芳族胺(二苯胺、对-烷基硫代-邻-茴香胺、乙二胺衍生物、咔唑、四氢茚并吲哚)；酚类和酚酸类(愈创木酚、氢醌、香草醛、没食子酸及其酯类、原儿茶酸、奎尼酸、丁香酸、鞣花酸、水杨酸、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、丁子香酚)；生育酚(包括生育酚(α、β、γ、δ)及其衍生物，例如生育酚-酰化物(例如，-乙酸酯、-月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、-棕榈酸酯、-油酸酯、-亚油酸酯等，或任何其它适宜的生育酚-硫辛酸盐)、生育酚-POE-琥珀酸酯；trolox以及相应的酰胺和硫代甲酰胺类似物；抗坏血酸及其盐、异抗坏血酸盐、(2或3或6)-o-烷基抗坏血酸、抗坏血酸酯(例如6-邻-月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基-、油酰基或亚油酰基-L-抗坏血酸等)。还有用的为优选氧化的化合物，如亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫脲；螯合剂，如EDTA、GDTA、除铁灵；各种内源性防御系统，例如转铁蛋白、乳铁蛋白、铁蛋白、血浆铜蓝蛋白、结合珠蛋白、血凝乳酶、白蛋白、葡萄糖、泛醇-10)；酶抗氧化剂，如超氧化物歧化酶和具有类似活性金属络合物，包括过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶以及较不复杂的分子，例如β-胡萝卜素、胆红素、尿酸；类黄酮(黄酮、黄酮醇、二氢黄酮、二氢黄酮醇、查耳酮、花青素苷)；N-乙酰半胱氨酸、巯乙磺酸钠、谷胱甘肽、硫醇组氨酸衍生物、三唑；单宁酸、肉桂酸、羟基肉桂酸及其酯类(香豆酸和酯、咖啡酸及其酯、阿魏酸、(异-)绿原酸、芥子酸)；香料提取物(例如从丁香、肉桂、鼠尾草、迷迭香、肉豆蔻衣、牛至、多香果、肉豆蔻)；鼠尾草酸、鼠尾草酚、碳酸；迷迭香酸、迷迭香二酚、龙胆酸、阿魏酸；燕麦粉提取物，如燕麦蒽酰胺(avenanthramide)1和2；硫醚、二硫醚、亚砜、四烷基秋兰姆二硫化物；植酸、类固醇衍生物(例如U74006F)；色氨酸代谢产物(例如，3-羟基犬尿氨酸、3-羟基邻氨基苯甲酸)以及有机硫族化物。
“增稠剂”用于增加药物制剂的粘度并且可选自药学上可接受的亲水性聚合物，如部分醚化的纤维素衍生物，包括羧甲基乙基-、羟乙基-、羟丙基-、羟丙基甲基-或甲基纤维素；完全合成的亲水性聚合物，包括聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(羟乙基)-、聚(羟丙基)-、聚(羟丙基甲基)甲基丙烯酸酯、聚丙烯腈、甲代烯丙基-磺酸酯、聚乙烯、聚氧乙烯、聚乙二醇、聚乙二醇-丙交酯、聚乙二醇-二丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚(丙基甲基丙烯酰胺)、聚(反丁烯二酸丙烯酯-共-乙二醇)、泊洛沙姆、聚天冬酰胺、(肼交联的)透明质酸、硅酮；天然树胶，包括藻酸盐、角叉菜胶、瓜尔胶、明胶、西黄蓍胶、(酰胺化)果胶、黄原胶、壳聚糖胶原、琼脂糖；其混合物和另外的衍生物或共聚物和/或其它药物，或者至少生物学可接受的聚合物。
本发明的制剂还可包含极性液体介质本发明的制剂可以水性介质施用。本发明的可为溶液、混悬液、乳液、乳膏、洗剂、软膏、凝胶、喷雾剂、成膜溶液或漆的形式。
虽然不限于任何作用机制或任何理论，本发明的制剂可形成特征在于其适应性、可变形形或穿透性的囊泡或ESA。本发明的囊泡如WO 2010/140061和WO 2011/022707二者所述。
实施例
实施例1：示例性制剂
可通过以下程序制备用于局部应用的以下示例性制剂：
1.包含所有亲脂性赋形剂的有机相产品
通过将脂质、表面活性剂、任何另外的亲脂性赋形剂称量到适合的容器中，然后将这些组分混合成表现为清澈溶液的光学各项同性相来产生有机相。在混合期间，将加热有机相，但是温度一定不能超过45℃。
2.水相产品
通过将非亲脂性组分和用作溶剂的水称量到适合的容器中并且然后将这些组分混合成清澈的溶液来制备水相。在混合期间，温度将提高至40℃。
3.通过两个相的组合产生浓缩的中间体
在适合容器中进行搅拌的情况下组合各项同性有机相和清澈水相。在组合之前和组合期间，两个相的温度必须保持在35℃与45℃之间。所得的中间体在40℃下机械地均质化。在开始均质化之前，产品容器中的压力降低至-0.08MPa。通常在均质化10分钟之后实现所需的平均载体尺寸。
在浓缩的中间体产生期间必须仔细控制三个过程参数：温度、匀浆器循环速度以及总处理时间。
4.通过将浓缩的中间体与稀释缓冲液混合来产生最终的半成品。
用稀释缓冲液将浓缩的中间体稀释至预期的最终浓度。在混合容器中在20℃下将混合物仔细搅拌至均质化。
表8描述表面活性剂和脂质以及其它赋形剂在转运体制剂中的量，它们以制剂总量的百分比描述。
示例性制剂1
制剂1包含作为脂质的鞘磷脂(大脑)(47.944mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(42.05mg/g)、乳酸盐缓冲液(pH 4)、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(.0500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂2
制剂2包含作为脂质的鞘磷脂(大脑)(53.750mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(31.250mg/g)、乳酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(15.000mg/g)。
示例性制剂3
制剂3包含作为脂质的鞘磷脂(大脑)(90.561mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(79.439mg/g)、乳酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂4
制剂4包含作为脂质的鞘磷脂(大脑)(47.944mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(42.056mg/g)、乳酸盐(pH 5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂5
制剂5包含作为脂质的月桂酰鞘磷脂(50.607mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(44.393mg/g)、乙酸盐(pH 5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(10.000mg/g)。
示例性制剂6
制剂6包含作为脂质的月桂酰鞘磷脂(90.561mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(79.439mg/g)、乙酸盐(pH 5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂7
制剂7包含作为脂质的月桂酰鞘磷脂(49.276mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(79.439mg/g)、乙酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂8
制剂8包含作为脂质的磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油(53.750mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(31.250mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的HTHQ(0.200mg/g)、甘油(30.000mg/g)以及作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)。
示例性制剂9
制剂9包含作为脂质的磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油(90.561mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(79.439mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的HTHQ(0.200mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDT[λ](3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂10
制剂10包含作为脂质的磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油(41.351mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(48.649mg/g)、磷酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的HTIIQ(0.200mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂11
制剂11包含作为脂质的磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油(47.882mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(37.118mg/g)、磷酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的HTHQ(0.200mg/g)、甘油、作为螯合剂的EUTA(3,000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂12
制剂12包含作为脂质的磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油(95.764mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(74.236mg/g)、磷酸盐(pi I 4)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的HTHQ(0.200mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂13
制剂13包含作为脂质的磷脂酰胆碱和磷脂酰肌醇(66.676mg/g)、作为表面活性剂的Span 20(24.324mg/g)、乙酸盐(pH 5)缓冲液、苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的I ITI IQ(0.200mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(25.000mg/g)。
示例性制剂14
制剂14包含作为脂质的磷脂酰胆碱和磷脂酰肌醇(62.027mg/g)、作为表面活性剂的Span 20(22.973mg/g)、乙酸盐(pH 5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的HTHQ(0.200mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂15
制剂15包含作为脂质的磷脂酰胆碱和磷脂酰肌醇(124.054mg/g)、作为表面活性剂的Span 20(45.946mg/g)、乙酸盐(pH 5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的HTHQ(0.200mg/g)、甘油(30.000mg/g)、以及作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(36.510mg/g)。
示例性制剂16
制剂16包含作为脂质的磷脂酰胆碱和磷脂酰肌醇(62.687mg/g)、作为表面活性剂的Span 20(32,313mg/g)、乙酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的HTHQ(0.200mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)。
示例性制剂17
制剂17包含作为脂质的磷脂酰胆碱和磷脂酸(41.853mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(43.147mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂18
制剂18包含作为脂质的磷脂酰胆碱和磷脂酸(95.764mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(74.236mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)、EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂19
制剂19包含作为脂质的磷脂酰胆碱和磷脂酸(47.882mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98和Tween 80(37.118mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)以及EDTA(3.000mg/g)。
示例性制剂20
制剂20包含作为脂质的磷脂酰胆碱和磷脂酸(45.000mg/g)、作为表面活性剂的Span 20和Tween 80(45.000mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)以及EDTA(1.000mg/g)。
示例性制剂21
制剂21包含作为脂质的磷脂酰胆碱(31.935mg/g)、作为表面活性剂的聚氧乙烯蓖麻油(cremophor)和Span 20(58.065mg/g)、乙酸盐(pH 5)缓冲液、作为抗微生物剂的硫柳汞(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHA(0,200mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(15.000mg/g)。
示例性制剂22
制剂22包含作为脂质的磷脂酰胆碱(42.500mg/g)、作为表面活性剂的聚氧乙烯蓖麻油和Tween 80(42.500mg/g)、乙酸盐(pH 6,5)缓冲液、作为抗微生物剂的硫柳汞(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHA(0.200mg/g)、甘油(30.000mg/g)以及作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)。
示例性制剂23
制剂23包含作为脂质的磷脂酰胆碱(38.276mg/g)、作为表面活性剂的聚氧乙烯蓖麻油(51.724mg/g)、乙酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗微生物剂的硫柳汞(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHA(0.200mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(36.510mg/g)。
示例性制剂24
制剂24包含作为脂质的磷脂酰胆碱(42.500mg/g)、作为表面活性剂的聚氧乙烯蓖麻油(42.500mg/g)、乙酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗微生物剂的硫柳汞(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHA(0.200mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(15.000mg/g)。
示例性制剂25
制剂25包含作为脂质的磷脂酰胆碱(85.000mg/g)、作为表面活性剂的聚氧乙烯蓖麻油(85.000mg/g)、乙酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗微生物剂的硫柳汞(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHA(0.200mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂26
制剂26包含作为脂质的磷脂酰胆碱(38.276mg/g)、作为表面活性剂的聚氧乙烯蓖麻油(51.276mg/g)、乙酸盐(pH 5)缓冲液、作为抗微生物剂的硫柳汞(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHA(0.200mg/g)以及作为螯合剂的EDTA(1.000mg/g)。
示例性制剂27
制剂27包含作为脂质的磷脂酰胆碱(36.429mg/g)、作为表面活性剂的聚氧乙烯蓖麻油(48.571mg/g)、乙酸盐(pH 5)缓冲液、作为抗微生物剂的硫柳汞(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHA(0.200mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂28
制剂28包含作为脂质的磷脂酰胆碱(72.299mg/g)、作为表面活性剂的聚氧乙烯蓖麻油(97,701mg/g)、乙酸盐(pH 5)缓冲液、作为抗微生物剂的硫柳汞(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHA(0.200mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(15.000mg/g)。
示例性制剂29
制剂29包含作为脂质的磷脂酰乙醇胺(46.250mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(46.250mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的硫柳汞(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(20.000mg/g)。
示例性制剂30
制剂30包含作为脂质的磷脂酰乙醇胺(38.804mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(46.196mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的硫柳汞(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(15.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂31
制剂31包含作为脂质的磷脂酰乙醇胺(36.667mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98和Tween 80(33.333mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的硫柳汞(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂32
制剂32包含作为脂质的磷脂酰甘油(23.333mg/g)、作为表面活性剂的氧乙烯蓖麻油和Brij 98(66.667mg/g)、乙酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)、以及作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)。
示例性制剂33
制剂33包含作为脂质的磷脂酰甘油(45.833mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(41.667mg/g)、乙酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)、甘油(30.000mg/g)以及作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)。
制剂34包含作为脂质的磷脂酰甘油(31.957mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(38.043mg/g)、乙酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂35
制剂35包含作为脂质的磷脂酰甘油(47.143mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(42.857mg/g)、乙酸盐(pH 5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDT[λ](1.000mg/g)以及乙醇(25.000mg/g)。
示例性制剂36
制剂36包含作为脂质的磷脂酰甘油(96.905mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(88.095mg/g)、乙酸盐(pH 5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(20.000mg/g)。
示例性制剂37
制剂37包含作为脂质的磷脂酰甘油(31.957mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(38.043)、乙酸盐(pH 5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂38
制剂38包含作为脂质的磷脂酰乙醇胺(35.455mg/g)、作为表面活性剂的聚氧乙烯蓖麻油(54.545mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)以及作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)。
示例性制剂39
制剂39包含作为脂质的磷脂酰乙醇胺(84.457mg/g)、作为表面活性剂的聚氧乙烯蓖麻油(100.543mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂40
制剂40包含作为脂质的磷脂酰乙醇胺(89.048mg/g)、作为表面活性剂的聚氧乙烯蓖麻油(80.952mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂41
制剂41包含作为脂质的磷脂酰甘油(41.087mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(48.913mg/g)、丙酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(36.510mg/g)。
示例性制剂42
制剂42包含作为脂质的磷脂酰甘油(45.280mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(39.720mg/g)、丙酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)以及作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)。
示例性制剂43
制剂43包含作为脂质的磷脂酰甘油(107.500mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(62.500mg/g)、丙酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂44
制剂44包含作为脂质的磷脂酰甘油(77.243mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(67.757mg/g)、丙酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3,000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂45
制剂45包含作为脂质的磷脂酰甘油(45.280mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(39.720mg/g)、丙酸盐(pH 5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂46
制剂46包含作为脂质的磷脂酰甘油(90.561mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(79.439mg/g)、丙酸盐(pH 5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂47
制剂47包含作为脂质的磷脂酰甘油(47.944mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(42.056mg/g)、丙酸盐(pH 5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(10.000mg/g)。
示例性制剂48
制剂48包含作为脂质的磷脂酰丝氨酸(50.607mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(44.393mg/g)、磷酸盐(pH 5.5)缓冲液、作为抗微生物剂的硫柳汞(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)以及作为螯合剂的EDTA(1.000mg/g)。
示例性制剂49
制剂49包含作为脂质的磷脂酰丝氨酸(107.500mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(62.500mg/g)、磷酸盐(pH 5.5)缓冲液、作为抗微生物剂的硫柳汞(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)以及作为螯合剂的EDl A(3.000mg/g)。
示例性制剂50
制剂50包含作为脂质的磷脂酰丝氨酸(47.944mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(42.056mg/g)、磷酸盐(pH 5.5)缓冲液、作为抗微生物剂的硫柳汞(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂51
制剂51包含作为脂质的磷脂酰甘油(46.364mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(38.636mg/g)、乙酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(25.000mg/g)。
示例性制剂52
制剂52包含作为脂质的磷脂酰甘油(46.364mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(38.636mg/g)、乙酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(20.000mg/g)。
示例性制剂53
制剂53包含作为脂质的磷脂酰甘油(46.098mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(43.902mg/g)、乙酸盐(pH 5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)、甘油(15.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂54
制剂54包含作为脂质的磷脂酰甘油(43.537mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(41.463mg/g)、乙酸盐(pH 5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)、甘油(30.000mg/g)以及作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)。
示例性制剂55
制剂55包含作为脂质的磷脂酰甘油(45.000mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(45.000mg/g)、乙酸盐(pH 5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂56
制剂56包含作为脂质的磷脂酰甘油(59.492mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(30.508mg/g)、乙酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂57
制剂57包含作为脂质的磷脂酰甘油(39.054mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(45.946mg/g)、乙酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)以及作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)。
示例性制剂58
制剂58包含作为脂质的磷脂酰甘油(35.854mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(34.146mg/g)、乙酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)、甘油(30.000mg/g)以及作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)。
示例性制剂59
制剂59包含作为脂质的磷脂酰胆碱(50.000mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(40.000mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂60
制剂60包含作为脂质的磷脂酰胆碱(38.571mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(51.429mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂61
制剂61包含作为磷脂的磷脂酰胆碱(41.954mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(50.546mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂62
制剂62包含作为脂质的磷脂酰胆碱(42.632mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(47.368mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂63
制剂63包含作为脂质的磷脂酰胆碱(46.098mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(43.902mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂64
制剂64包含作为脂质的磷脂酰胆碱(39.721mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(50.279mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂65
制剂65包含作为脂质的磷脂酰胆碱(44.198mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(50.802mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂66
制剂66包含作为脂质的磷脂酰胆碱(46.453mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(51.047mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
制剂67包含作为脂质的磷脂酰胆碱(51.221mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(43.779mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂68
制剂68包含作为脂质的磷脂酰胆碱(54.167mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(43.333mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂69
制剂69包含作为脂质的磷脂酰胆碱(66.440mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(23.560mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。示例性制剂69为乳剂。
示例性制剂70
制剂70包含作为脂质的磷脂酰胆碱(66.440mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(23.560mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。示例性制剂70为混悬剂。
示例性制剂71
制剂71包含作为脂质的磷脂酰胆碱(66.440mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(23.560mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0,500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
制剂72包含作为脂质的磷脂酰胆碱(40.000mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(50.000mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。示例性制剂72为乳剂。
示例性制剂73
制剂73包含作为脂质的磷脂酰胆碱(40.000mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(50.000mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。示例性制剂73为混悬剂。
示例性制剂74
制剂74包含作为脂质的磷脂酰胆碱(40.000mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(50.000mg/g)、乙酸盐(pH 5.5)缓冲液、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂75
制剂75包含作为脂质的磷脂酰胆碱(40.000mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(50.000mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂76
制剂76包含作为脂质的磷脂酰胆碱(40.000mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(50.000mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苯扎氯铵(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂77
制剂77包含作为脂质的磷脂酰胆碱(40.000mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(50.000mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5,000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂78
制剂78包含作为脂质的磷脂酰胆碱(66.440mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(23.560mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苯扎氯铵(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂79
制剂79包含作为脂质的磷脂酰胆碱(66.440mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(23.560mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂80
制剂80包含作为脂质的磷脂酰胆碱(40.000mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(50.000mg/g)、乙酸盐(pH 5.5)缓冲液、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂81
制剂81包含作为脂质的磷脂酰胆碱(40.000mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(50.000mg/g)、乙酸盐(pH 5.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂82
制剂82包含作为脂质的磷脂酰胆碱(44.444mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(55.556mg/g)、乙酸盐(pH 5.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂83
制剂83包含作为脂质的磷脂酰胆碱(66.440mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(23.560mg/g)、乙酸盐(pH 5.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂84
制剂84包含作为脂质的磷脂酰胆碱(54.000mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(36.000mg/g)、乙酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHA(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂85
制剂85包含作为脂质的磷脂酰胆碱(50.000mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(40.000mg/g)、乙酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHA(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)
示例性制剂86
制剂K6包含作为脂质的磷脂酰胆碱(48.611mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(38.889mg/g)、乙酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BH[λ](0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0,500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂87
制剂87包含作为脂质的磷脂酰胆碱(46.575mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(38,425mg/g)、乙酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHA(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30,000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。示例性制剂87为乳剂。
示例性制剂88
制剂88包含作为脂质的磷脂酰胆碱(46.575mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(38.425mg/g)、乙酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHA(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。示例性制剂88为混悬剂。
示例性制剂89
制剂89包含作为脂质的磷脂酰胆碱(46.575mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(38.425mg/g)、乙酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BUT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂90
制剂90包含作为脂质的磷脂酰胆碱(50.000mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(40.000mg/g)、乙酸盐(pH 4.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂91
制剂91包含作为脂质的磷脂酰胆碱(94.444mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(75.556mg/g)、乙酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂92
制剂92包含作为脂质的磷脂酰胆碱(46.712mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(38.288mg/g)、乙酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂93
制剂93包含作为脂质的磷脂酰胆碱(48.889mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(39.111mg/g)、乙酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂94
制剂94包含作为脂质的磷脂酰胆碱(39.721mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(50.279mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.25mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂95
制剂95包含作为脂质的磷脂酰胆碱(90.000mg/g)、磷酸盐缓冲液(pH 6.5)、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂96
制剂96包含作为脂质的磷脂酰胆碱(68.700mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(8.500mg/g)、磷酸盐(pH 7.5)缓冲液、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(1.000mg/g)以及乙醇(36.51mg/g)。
示例性制剂97
制剂97包含作为脂质的磷脂酰胆碱(71.460mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(4.720mg/g)、磷酸盐(pH 7.5)缓冲液、作为抗氧化剂的BHA(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、甘油(50.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(35.000mg/g)。
示例性制剂98
制剂98包含作为脂质的磷脂酰胆碱(71.460mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(4.720mg/g)、磷酸盐(pH 7.8)缓冲液、作为抗氧化剂的BHA(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、甘油(15.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(35.000mg/g)。
示例性制剂99
制剂99包含作为脂质的磷脂酰胆碱(71.460mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(4.720mg/g)、磷酸盐(pH 7.8)缓冲液、作为抗氧化剂的BHA(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(50.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(15.000mg/g)。
示例性制剂100
制剂100包含作为脂质的磷脂酰胆碱(71.4600mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(4.720mg/g)、磷酸盐(pH 7.5)缓冲液、作为抗氧化剂的BHA(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(50.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(35.000mg/g)。
示例性制剂101
制剂101包含作为脂质的磷脂酰胆碱(46.575mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(38.425mg/g)、磷酸盐(pi I 4)缓冲液、作为抗氧化剂的BHT(0.500mg/g)和焦亚硫酸钠(0.200mg/g)以及作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)。示例性制剂101为乳剂。
示例性制剂102
制剂102包含作为脂质的磷脂酰胆碱(46.575mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(38.425mg/g)、磷酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗氧化剂的BHT(0.500mg/g)和焦亚硫酸钠(0.200mg/g)以及EDTA(3.000mg/g)。示例性制剂102为混悬剂。
示例性制剂103
制剂103包含作为脂质的磷脂酰胆碱(54.643mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(30.357mg/g)、磷酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗氧化剂的BHA(0.500mg/g)和焦亚硫酸钠(0.200mg/g)以及作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)。
示例性制剂104
制剂104包含作为脂质的磷脂酰胆碱(39.72mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(50.279mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.00mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、作为润肤剂的甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂105
制剂105包含作为脂质的磷脂酰胆碱(90.00mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/s)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、作为润肤剂的甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂106
制剂106包含作为脂质的磷脂酰胆碱(46.57mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(38.425mg/g)、磷酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗氧化剂的BHT(0.500mg/g)和焦亚硫酸钠(0.200mg/g)以及作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)。制剂106被配制为乳剂。
示例性制剂107
制剂107包含作为脂质的磷脂酰胆碱(46.57mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(38.425mg/g)、磷酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗氧化剂的BHT(0.500mg/g)和焦亚硫酸钠(0.200mg/g)以及作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)。制剂107为乳剂。
示例性制剂108
制剂108包含作为脂质的磷脂酰胆碱(54.64mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(30.357mg/g)、磷酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗氧化剂的BHA(0.500mg/g)和焦亚硫酸钠(0.200mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)。
示例性制剂109
制剂109包含作为脂质的磷脂酰甘油和溶血磷脂(46.364mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(38.636mg/g)、乙酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(25.000mg/g)。
示例性制剂110
制剂110包含作为脂质的磷脂酰甘油和溶血磷脂(46.364mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(38.636mg/g)、乙酸盐(pH 4)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(20.000mg/g)。
示例性制剂111
制剂111包含作为脂质的磷脂酰甘油和溶血磷脂(46.098mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(43.902mg/g)、乙酸盐(pH 5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)、甘油(15.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂112
制剂112包含作为脂质的磷脂酰甘油和溶血磷脂(43.537mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(41.463mg/g)、乙酸盐(pH 5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)、甘油(30.000mg/g)以及作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)。
示例性制剂113
制剂113包含作为脂质的磷脂酰甘油和溶血磷脂(45.000mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(45.000mg/g)、乙酸盐(pH 5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30,000mg/g)。
示例性制剂114
制剂114包含作为脂质的磷脂酰甘油和溶血磷脂(59.492mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(30.508mg/g)、乙酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂115
制剂115包含作为脂质的磷脂酰甘油和溶血磷脂(39.054mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(45,946mg/g)、乙酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)以及作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)。
示例性制剂116
制剂116包含作为脂质的磷脂酰甘油和溶血磷脂(35.854mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(34.146mg/g)、乙酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)、甘油(30.000mg/g)以及作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)。
示例性制剂117
制剂117包含作为脂质的磷脂酰胆碱和溶血磷脂(50.000mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(40.000mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂118
制剂118包含作为脂质的磷脂酰胆碱和溶血磷脂(38.571mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(51.429mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂119
制剂119包含作为磷脂的磷脂酰胆碱和溶血磷脂(41.954mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(50.546mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂120
制剂120包含作为脂质的磷脂酰胆碱和溶血磷脂(42.632mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(47.368mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂121
制剂121包含作为脂质的磷脂酰胆碱和溶血磷脂(46.098mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(43.902mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂122
制剂122包含作为脂质的磷脂酰胆碱和溶血磷脂(39.721mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(50.279mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂123
制剂123包含作为脂质的磷脂酰胆碱和溶血磷脂(44.198mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(50.802mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂124
制剂124包含作为脂质的磷脂酰胆碱和溶血磷脂(46.453mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(51.047mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂125
制剂125包含作为脂质的磷脂酰胆碱和溶血磷脂(51.221mg/g)、作为表面活性剂的Tween 80(43.779mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂126
制剂126包含作为脂质的磷脂酰胆碱(54.167mg/g)、作为表面活性剂的Twcen 80(43.333mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
示例性制剂127
制剂127包含作为脂质的磷脂酰胆碱和溶血磷脂(66.440mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(23.560mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)示例性制剂69为乳剂。
示例性制剂128
制剂128包含作为脂质的磷脂酰胆碱和溶血磷脂(66.440mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(23.560mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0.200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。示例性制剂70为混悬剂。
示例性制剂129
制剂129包含作为脂质的磷脂酰胆碱和溶血磷脂(66.440mg/g)、作为表面活性剂的Brij 98(23.560mg/g)、磷酸盐(pH 6.5)缓冲液、作为抗微生物剂的苄醇或对羟基苯甲酸酯(5.000mg/g)、作为抗氧化剂的BHT(0200mg/g)和焦亚硫酸钠(0.500mg/g)、甘油(30.000mg/g)、作为螯合剂的EDTA(3.000mg/g)以及乙醇(30.000mg/g)。
将理解，可稍微调整各个式的组分的准确量而不背离本发明的范围。例如，在每种以上制剂中，抗菌的量可为约1mg/g至约15mg/g，或者约5m/g至约12mg/g或5.25mg/g、6,mg/6、7mg/g、8mg/g、9mg/g、10mg/g或10.25mg/g。此外，抗微生物剂可为各种成分的组合，例如苄醇和对羟基苯甲酸酯(例如，乙基和/或丙基)。
示例性制剂1至129还可任选地包括增稠剂，如果胶、黄原胶、HPMC凝胶、甲基纤维素或卡波姆。

Claims (17)

1.一种包含以下两种或更多种的组合物：
a)包含一种或多种磷脂或硫脂和一种或多种表面活性剂的囊泡制剂，其中磷脂或硫脂与表面活性剂的摩尔比的范围为2:1至4:1，以及
b)包含一种或多种磷脂或硫脂和多种或多种表面活性剂的囊泡制剂，其中磷脂或硫脂与表面活性剂的摩尔比的范围为20:1至30:1，以及
c)包含一种或多种磷脂或硫脂和多种或多种表面活性剂的囊泡制剂，其中磷脂或硫脂与表面活性剂的摩尔比的范围为10:1至16:1。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述囊泡制剂中的至少一种不包含生物活性剂。
3.如权利要求1或权利要求2所述的组合物，其包含囊泡制剂a)、b)和c)中的每一种。
4.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述组合物的至少30％为a)、b)和c)中的任何一种、两种或三种的囊泡制剂。
5.如权利要求1至4中任一项所述的组合物，其包含生物活性剂。
6.一种包括两个或更多个隔室的试剂盒，其中至少两个隔室包含选自以下的不同组合物：
a)包含一种或多种磷脂或硫脂和一种或多种表面活性剂的囊泡制剂，其中磷脂或硫脂与表面活性剂的摩尔比的范围为2:1至4:1，以及
b)包含一种或多种磷脂或硫脂和多种或多种表面活性剂的囊泡制剂，其中磷脂或硫脂与表面活性剂的摩尔比的范围为20:1至30:1，以及
c)包含一种或多种磷脂或硫脂和多种或多种表面活性剂的囊泡制剂，其中磷脂或硫脂与表面活性剂的摩尔比的范围为10:1至16:1。
7.如权利要求6所述的试剂盒，其中a)、b)和c)的所述组合物中的一种或多种不包含生物活性剂。
8.如权利要求6或权利要求7所述的试剂盒，其中所述两个或更多个隔室为相邻或不相邻的并且封装在一起。
9.如权利要求7至9中任一项所述的试剂盒，其中存在三个或更多个隔室并且所述隔室中的三个各自独立地包含a)、b)和c)的不同组合物中的一种。
10.如权利要求7至9中任一项所述的试剂盒，其中另外的隔室包含另外的不同组合物。
11.如权利要求10所述的试剂盒，其中所述另外的不同组合物包含生物活性剂或化妆剂。
12.如权利要求7至11中任一项所述的试剂盒，其中标记所述隔室中的一个或多个，以指示保留或分配的所述组合物的量。
13.如权利要求7至12中任一项所述的试剂盒，所述试剂盒包括组件，在所述组件上或所述组件内可混合来自所述两个或更多个隔室的所述组合物。
14.如权利要求7至13中任一项所述的试剂盒，其中所述两个或更多个隔室形成多腔管。
15.一种获得包含囊泡制剂的组合物的方法，所述囊泡制剂包含所需比率的一种或多种磷脂或硫脂和多种或多种表面活性剂，所述方法包括组合来自如权利要求7至14中任一项所述的试剂盒的两种或更多种组合物。
16.如权利要求1至6中任一项所述的组合物，用于医学用途。
17.一种应用化妆品的方法，所述方法包括将如权利要求1至6中任一项所述的组合物与化妆品的组合应用于皮肤上。
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