EA038899B1 - Везикулярные композиции - Google Patents

Везикулярные композиции Download PDF

Info

Publication number
EA038899B1
EA038899B1 EA201491581A EA201491581A EA038899B1 EA 038899 B1 EA038899 B1 EA 038899B1 EA 201491581 A EA201491581 A EA 201491581A EA 201491581 A EA201491581 A EA 201491581A EA 038899 B1 EA038899 B1 EA 038899B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition
surfactant
lipid
edta
chelating agent
Prior art date
Application number
EA201491581A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491581A1 (ru
Inventor
Джон Майо
Вилльям Генри
Original Assignee
Ооо "Про Боно Био"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ооо "Про Боно Био" filed Critical Ооо "Про Боно Био"
Publication of EA201491581A1 publication Critical patent/EA201491581A1/ru
Publication of EA038899B1 publication Critical patent/EA038899B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/688—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols both hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. sphingomyelins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A61K31/77—Polymers containing oxygen of oxiranes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Abstract

Изобретение относится к применению везикулярной композиции для лечения розацеа, содержащей один или более фосфолипидов и одно или более неионогенных поверхностно-активных веществ, в которой (молярное) отношение фосфолипида к поверхностно-активному веществу составляет от 1:3 до 30:1, при этом композиция не содержит нелипидный не являющийся поверхностно-активным фармацевтически активный агент, и при этом композиция включает один или более из следующих ингредиентов: воду, сорастворители, хелатирующий агент, буфер, антиоксидант, консервант, противомикробное вещество, бактерицид, смягчитель, увлажнитель, смазывающее вещество и загуститель. Настоящее изобретение также относится к способу лечения розацеа, включающему введение везикулярной композиции согласно изобретению.

Description

Настоящее изобретение относится к везикулярным композициям для лечения розацеа. Оно также относится к способу лечения розацеа, включающему введение везикулярной композиции согласно изобретению.
Настоящее изобретение относится к композициям воды, фосфолипидов и поверхностно-активных веществ и к применению таких композиций для лечения розацеа, когда данные компоненты могут образовывать везикулы, или мицеллы, или агрегаты в везикулярной композиции.
Розацеа представляет собой хроническое состояние. Данное состояние характеризуется эритемой на лице (покраснением). Состояние обычно начинается в виде появления румянца или покраснения на лице, а также может воздействовать на шею, грудь, уши и кожу головы. Существует четыре подтипа розацеа: эритемато-телеангиэктатическая розацеа, полуперманентный или перманентный румянец и телеангиэктазия, папулопустулезная розацеа, характеризующаяся папулами и/или пустулами, фиматозная розацеа, вызывающая утолщение кожи, особенно вокруг носа, и офтальморозацеа, характеризующаяся красными и раздраженными глазами. Данное заболевание главным образом поражает представителей белой европеоидной расы, при этом женщин поражается в три раза больше, чем мужчин. Симптомы розацеа не следует путать с воспалением, вызванным дерматологическими состояниями, таким как акне. Патофизиология розацеа плохо изучена. Считают, что проявление возникает в результате вазомоторной нестабильности кожи.
Данное заболевание представляет собой почти полностью косметическое состояние, которое, тем не менее, является причиной значительного дискомфорта для людей, страдающих от данного состояния. Не существует известного эффективного средства лечения. Сообщается, что применение стероидов местно для лечения настоящего состояния ухудшает состояние. Существует необходимость в обеспечении средства для лечения розацеа.
В патенте США № 6165500 описан препарат для применения агентов, которые снабжены мембраноподобными структурами, состоящими из одного или нескольких слоев амфифильных молекул, или вещества амфифильного носителя, в частности, для транспортировки агента в или через природные барьеры, такие как кожа и сходные материалы. Данные Transferosomes™ состоят из одного или нескольких компонентов, чаще всего смеси основных веществ, одного или нескольких поверхностно-активных веществ и агентов.
В публикации патентной заявки США № 2004/0071767 описаны композиции нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID) на основе сложных агрегатов по меньшей мере тремя с амфифатическими компонентами, суспендированными в фармацевтически приемлемой среде.
В публикации патентной заявки США № 2004/0105881 описаны агрегаты с увеличенной поверхностью, суспендируемые в подходящей жидкой среде и содержащие по меньшей мере три амфифата (амфифатических компонента), способные улучшать транспорт активных веществ через полупроницаемые барьеры, такие как кожа, особенно для применения неинвазивных лекарственных средств in vitro посредством проникновения через барьер с помощью таких агрегатов. В WO 2010/140061 описано применение пустых везикулярных композиций для лечения острой тканевой боли. В WO 2011/022707 описано применение тех же пустых везикулярных композиций для лечения расстройств, связанных с дефицитом жирных кислот, и в том числе расстройств, связанных с воспалением.
Ни в одном из данных документов не описано и не предложено применение везикулярных композиций для лечения розацеа.
Упоминание любой ссылки в данном разделе заявки не является допущением того, что ссылка относится к предшествующему уровню техники по отношению к заявке. Вышеупомянутые публикации полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки.
Настоящее изобретение относится к везикулярной композиции для применения для лечения розацеа, содержащей один или более фосфо- или сульфолипидов и одно или более поверхностно-активных веществ. Везикулярные композиции описаны в WO2011/022707 и WO 2010/140061 и по всему объему данной заявки. Композиция может представлять собой крем, лосьон, мазь, гель, раствор, спрей, лак или пленкообразующий раствор.
Везикулярная композиция не обязательно должна содержать какой-либо известный фармацевтически активный ингредиент, включая стероид, антибиотик, включая рифаксимин, азелаиновую кислоту, изотретиноин, антигистамин, миртазапин, метилсульфонилметан или продукт галдерма, определенный CD07805/47. Композиция может не содержать какого-либо известного фармацевтически активного ингредиента, известного в качестве подходящего для предупреждения или лечения розацеа.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения розацеа, включающий введение композиции согласно изобретению нуждающемуся в этом пациенту.
Изобретение включает везикулярные композиции, содержащие один или более фосфо- или сульфолипидов и одно или более поверхностно-активных веществ, которые являются эффективными для доставки жирных кислот и/или фосфолипидов при лечении розацеа. Данные везикулярные композиции подходят для любого способа введения, например подкожно, местно или внутривенно. Поверхностноактивное вещество может быть неионогенным.
Композиции согласно изобретению предпочтительно получают в отсутствие какого-либо фарма
- 1 038899 цевтически активного агента, то есть какого-либо нелипидного фармацевтически активного агента, не являющегося поверхностно-активным веществом. Композиции согласно изобретению предпочтительно не содержат какого-либо одного или более стероидов, антибиотиков (включая рифаксимин), азелаиновую кислоту, изотретиноин, антигистамин, миртазапин или метилсульфонилметилен.
При использовании термина композиция в том виде, как он используется в настоящей заявке, не предполагается, что ингредиенты или компоненты находятся в комбинации с фармацевтически активным агентом, то есть любым нелипидным активным агентом, не являющимся поверхностно-активным веществом, который получил одобрение контролирующего органа для лечения розацеа.
Фармацевтически активный агент в настоящей заявке определен как агент, который обладает фармакологической, метаболической или иммунологической активностью. Данный агент может быть определен как биологически активный.
Несмотря на отсутствие признанного фармацевтически активного агента везикулы обеспечивают достижение терапевтического эффекта, а именно лечения розацеа. Не будучи связанным какой-либо теорией, заявитель полагает, что везикулярные компоненты сами по себе могут быть ответственны за данный эффект.
Не желая быть связанными теорией, полагают, что везикулярная композиция согласно изобретению может быть способна осуществлять свою функцию за счет уникальных свойств многослойных везикул, двухслойных везикул, мицелл или агрегатов, состоящих из поверхностно-активного вещества и липида (везикулы), такого как фосфатидилхолин сои. Уникальность везикул заключается во включении в композицию конкретного количества поверхностно-активного вещества, которое изменяет фосфолипидную мембрану до такой степени, что полученные везикулы находятся в постоянно жидком кристаллическом состоянии, и, так как поверхностно-активное вещество также придает мембране стабильность, везикулы являются высокодеформируемыми и стабильными (имеют пониженную жесткость без разрыва).
Везикулярная композиция превращается в везикулы, суспендированные в водном буфере, который применяется, например, местно. Везикулы являются высокогидрофильными, и данное свойство вместе с их крайне высокой способностью к деформации является ключевым для их способности к транспортировке через кожу. Когда композицию согласно изобретению применяют на коже и дают возможность высохнуть, регидрирующая движущая сила везикул вместе с их способностью к деформации приводят к движению везикул к областям с более высоким содержанием влаги на кожном барьере проницаемости и под ним. Это управляет их движением через поры кожи и внутриклеточные промежутки. Определенное отношение липида к поверхностно-активному веществу облегчает трансдермальную доставку везикул.
Сразу после прохождения через кожу везикулы согласно изобретению (иногда называемые деформасомы) в итоге находятся в виде интактных везикул. Эффективного клиренса везикул через кровеносные микрососуды кожи (капилляры) не происходит вследствие их относительно большого размера, но гипотетически они транспортируются с интерстициальной жидкостью в другие и/или более глубокие ткани, расположенные ниже места кожного применения. Ряд клинических исследований, проведенных с везикулами согласно изобретению, меченными маркерной молекулой (тербинафин), показал, что везикулы не входили в сосудистое русло, так как после местного применения наблюдали высокие концентрации маркерной молекулы локально с минимальной системной абсорбцией (на пределе обнаружения или около него).
Не желая быть связанными теорией, полагают, что везикулы могут физически блокировать промежутки в эндотелии и вследствие этого препятствовать капиллярной утечке и, таким образом, уменьшать покраснение и ретикулярные вены, которые связаны с розацеа.
Согласно одному варианту реализации изобретения предложена фармацевтическая упаковка или набор, содержащий один или более контейнеров, наполненных композицией согласно изобретению, и инструкции для введения композиции пациенту или субъекту, нуждающемуся в этом, для лечения розацеа. Согласно разным вариантам реализации контейнер содержит композицию, полученную в виде суспензии, эмульсии, геля, крема, лосьона, спрея, пленкообразующего раствора или лака. Согласно изобретению предложены упаковки или наборы, которые можно применять в любом из вышеописанных способов.
Согласно одному варианту реализации изобретение включает способ лечения розацеа, в котором везикулярные композиции согласно изобретению вводят на протяжении периода продолжительностью одна или более недель, например в течение по меньшей мере пяти недель, шести недель, семи недель, восьми недель, девяти недель, десяти недель, одиннадцати недель или двенадцати недель, шестнадцать недель, двадцати четырех недель, четырех месяцев, шести месяцев, восьми месяцев, десяти месяцев, одного года, двух или более лет или неопределенно.
Согласно другому варианту реализации изобретение включает везикулярные композиции согласно изобретению для применения для лечения эритемы, связанной с розацеа.
Другой вариант реализации включает применение везикулярных композиций согласно изобретению для применения для лечения ретикулярных вен, связанных с розацеа.
Согласно одному варианту реализации композиции согласно изобретению содержат один или более фосфо- или сульфолипидов и одно или более поверхностно-активных веществ. Поверхностно-активное
- 2 038899 вещество может быть неионогенным.
Согласно одному варианту реализации пациенту вводят дозу композиции согласно изобретению от 0,1 до 10 г. Доза может составлять от 1 до 10 г, или от 1 до 5 г, или примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 г. Согласно некоторым вариантам реализации доза оценивается как общая масса деформасомы. Согласно некоторым вариантам реализации доза оценивается как общая масса липида(ов) и поверхностноактивного(ных) вещества(в) в деформасоме. Дозу можно вводить один раз, дважды, три, четыре, пять, шесть или семь раз в неделю согласно изобретению. Дозу можно вводить каждые сутки, через сутки или два-три раза в неделю согласно изобретению.
Согласно некоторым вариантам реализации липид в фармацевтической композиции представляет собой фосфолипид. Согласно некоторым вариантам реализации второй липид представляет собой лизофосфолипид. Согласно некоторым вариантам реализации поверхностно-активное вещество представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество.
Согласно некоторым вариантам реализации композиции согласно изобретению образуют везикулы или другие агрегаты с увеличенной поверхностью (ESA), где везикулярные препараты имеют улучшенную проницательную способность через полупроницаемые барьеры, такие как кожа. Способность к адаптации и способность к деформации везикул позволяет везикулам проникать под кожу, к мышце и самому суставу, однако, размер везикулы мешает проникновению в сосудистое русло и, в результате, мешает системной доставке. Не ограничиваясь каким-либо механизмом действия, полагают, что композиции согласно изобретению способны образовывать везикулы, отличающиеся своей способностью к деформации и/или способностью к адаптации. Способность к адаптации или деформации везикул может определяться способностью везикул проходить барьер через поры, характеризующиеся диаметром пор, который меньше, чем средний диаметр везикулы перед прохождением.
В целом, номенклатура, используемая в настоящей заявке, и лабораторные методики по органической химии, медицинской химии и фармакологии, описанные в настоящей заявке, являются хорошо известными и широко применяемыми в данной области техники. Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, обычно имеют такое же значение, которое обычно понятно обычному специалисту в области техники, к которой принадлежит данное изобретение.
Настоящее изобретение можно применять на животном, которое страдает от состояния розацеа.
Фраза достаточное количество, количество, эффективное для или количество, достаточное для достижения определенного результата в том виде, как она используются в настоящей заявке, относится к количеству композиции согласно изобретению, которое является эффективным для получения желаемого эффекта, который возможно представляет собой терапевтический эффект (то есть путем введения терапевтически эффективного количества). Иначе говоря, терапевтически эффективное количество представляет собой количество, которое обеспечивает некоторое облегчение, смягчение и/или ослабление по меньшей мере одного клинического симптома. Клинические симптомы, связанные с расстройством, которое можно лечить способами согласно изобретению, хорошо известны специалистам в данной области техники. Кроме того, специалисты в данной области техники оценят, что терапевтические эффекты не обязательно должны быть абсолютными или излечивающими - достаточно обеспечения какой-либо пользы для субъекта. Например, достаточное количество или количество, достаточное для может представлять собой количество, которое является эффективным для лечения симптомов розацеа.
Термины лечить, лечащий или лечение в том виде, как они используются в настоящей заявке, означают, что тяжесть состояния субъекта ослабляется, или, по меньшей мере, частично улучшается, или облегчается и/или что достигается некоторое облегчение, смягчение или ослабление по меньшей мере одного клинического симптома, и/или происходит ингибирование или задержка в развитии состояния и/или задержка в развитии начала заболевания или недомогания. Термины лечить, лечащий или лечение также означают управление стадией заболевания.
Термин фармацевтически приемлемый в том виде, как он используется в настоящей заявке, при использовании в отношении композиций согласно изобретению означает, что композиция не приводит к неприемлемому уровню раздражения у субъекта, которому вводят данную композицию. Предпочтительно такой уровень будет достаточно низким, чтобы обеспечить композицию, подходящую для одобрения контролирующими органами.
Термин примерно, в том виде, как он используется в настоящей заявке относительно числовых значений, означает интервал, окружающий конкретное числовое значение, который включает ожидаемую нормальную экспериментальную ошибку при выполнении измерения. Например, в определенных вариантах реализации термин примерно при использовании в связи с определенными числовыми значениями означает +/-20%, если специально не указано, представляет собой +/-1, +/-2, +/-3, +/-4, +/-5, +/-10, +/-15 или +/-20% числового значения.
Термин алкил относится к линейному или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, отличающемуся тем, что алкил может возможно быть замещен одним или более заместителями Q, как описано в настоящей заявке. Термин алкил также охватывает как линейный, так и разветвленный алкил, если не указано иное. Согласно определенным вариантам реализации алкил представляет собой линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, который имеет от
- 3 038899 до 20 (C1-20), от 1 до 15 (C1-15), от 1 до 12 (C1.12), от 1 до 10 (C1-10) или от 1 до 6 (Ci-6) атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал из 3-20 (C3-20), 3-15 (C3-15), 312 (C3-12), 3-10 (C3-10) или 3-6 (C3-6) атомов углерода. Линейные C1-6 и разветвленные C3-6 алкильные группы в том виде, как они используются в настоящей заявке, также называются низший алкил. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил (включая все изомерные формы), н-пропил, изопропил, бутил (включая все изомерные формы), н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил (включая все изомерные формы) и гексил (включая все изомерные формы), но не ограничиваются ими. Например, C1-6αлкил относится к линейному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу из 1-6 атомов углерода или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу из 3-6 атомов углерода. Известно в химических областях, что применение более длинных цепей, описанных в настоящей заявке, может быть подходящим или подходящим только в ограниченных количествах, в молекуле так, чтобы свойства получающейся молекулы (такие, как растворимость) были подходящими для применения. Таким образом, в то время, как специалисты в данной области техники могут применять упомянутые выше более длинные алкильные заместители, их можно будет применять только тогда, когда это целесообразно, для обеспечения требуемой функции.
Термин арил относится к моноциклической ароматической группе и/или полициклической одновалентной ароматической группе, которые содержат по меньшей мере одно ароматическое углеводородное кольцо. Согласно определенным вариантам реализации арил имеет от 6 до 20 (C6-20), от 6 до 15 (C6-15) или от 6 до 10 (C6-10) кольцевых атомов. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, фторенил, азуленил, антрил, фенантрил, пиренил, бифенил и терфенил, но не ограничиваются ими. Арил также относится к бициклическим или трициклическим углеродным кольцам, где одно из колец является ароматическим, из которых другие могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, например дигидронафтил, инденил, инданил или тетрагидронафтил (тетралинил). Согласно определенным вариантам реализации арил также может быть возможно замещен одним или более заместителями Q, описанными в настоящей заявке.
Термин гетероарил относится к моноциклической ароматической группе и/или полициклической ароматической группе, которые содержат по меньшей мере одно ароматическое кольцо, где по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N. Каждое кольцо гетероциклической группы может содержать один или два атома O, один или два атома S и/или один-четыре атома N при условии, что общее число гетероатомов в каждом кольце составляет четыре или меньше, и каждое кольцо содержит по меньшей мере один атом углерода. Гетероарил может быть присоединен к главной структуре на любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к созданию стабильного соединения. Согласно определенным вариантам реализации гетероарил имеет от 5 до 20, от 5 до 15, от 5 до 10 кольцевых атомов. Примеры моноциклических гетероарильных групп включают пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил и триазинил, но не ограничиваются ими. Примеры бициклических гетероарильных групп включают индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофуранил, изобензофуранил, хромонил, кумаринил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пуринил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тикнопиридинил, дигидроизоиндолил и тетрагидрохинолинил, но не ограничиваются ими. Примеры трициклических гетероарильных групп включают карбазолил, бензиндолил, фенантроллинил, акридинил, фенантридинил и ксантенил, но не ограничиваются ими.
Согласно определенным вариантам реализации гетероарил может быть также замещен одним или более заместителями Z, описанными в настоящей заявке.
Термин алкеноил в том виде, как он используется в настоящей заявке, относится к -C(O)алкенилу. Термин алкенил относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или более, согласно одному варианту реализации от одной до пяти, углерод-углеродных двойных связей. Алкенил может быть возможно замещен одним или более заместителями Z, описанными в настоящей заявке. Термин алкенил также может охватывать радикалы, имеющие цис- и транс-конфигурации или, альтернативно, Z- и Е-конфигурации, известные обычным специалистам в данной области техники. Термин алкенил в том виде, как он используется в настоящей заявке, охватывает как линейный, так и разветвленный алкенил, если не указано иное. Например, алкенил C2-6 относится к линейному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу из 2-6 атомов углерода или разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу из 3-6 атомов углерода. Согласно определенным вариантам реализации алкенил представляет собой линейный одновалентный углеводородный радикал из 2-30 (C2-30), 2-24 (C2-24), 2-20 (C2-20), 2-15 (C2-15), 2-12 (C2-12), 2-10 (C2-10) или 2-6 (C2-6) атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал из 3-30 (C3-30), 3-24 (C3-24), 3-20 (C3-20), 3-15 (C3-15), 3-12 (C3-12), 3-10 (C3-10) или 3-6 (C3-6) атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, аллил, бутанил и 4-метилбутенил, но не ограничиваются ими. Согласно определенным вариантам реализации алкеноил представляет собой моноалкеноил, который содержит одну углерод-углеродную двойную
- 4 038899 связь. Согласно определенным вариантам реализации алкеноил представляет собой диалкеноил, который содержит две углерод-углеродные двойные связи. Согласно определенным вариантам реализации алкеноил представляет собой полиалкеноил, который содержит более двух углерод-углеродных двойных связей.
Термин гетероциклил или гетероциклический относится к моноциклической неароматической кольцевой системе и/или полициклической кольцевой системе, которая содержит по меньшей мере одно неароматическое кольцо, где один или более атомов неароматического кольца представляет собой гетероатомы, независимо выбранные из O, S или N; и остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. Согласно определенным вариантам реализации гетероциклильная или гетероциклическая группа имеет от 3 до 20, от 3 до 15, от 3 до 10, от 3 до 8, от 4 до 7 или от 5 до 6 кольцевых атомов. Согласно определенным вариантам реализации гетероциклил представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую систему колец, которая может включать конденсированную кольцевую систему или кольцевую систему с мостиковыми связями, и у которой атомы азота или серы возможно могут быть окислены, атомы азота возможно могут быть кватернизованы, и некоторые кольца могут быть частично или полностью насыщенными или ароматическими. Гетероциклил может быть присоединен к основной структуре на уровне любого гетероатома или атома углерода, что приводит к созданию стабильного соединения. Примеры таких гетероциклических радикалов включают акридинил, азепинил, бензимидазолил, бензиндолил, бензоисоксазолил, бензизоксазинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, бензофуранонил, бензофуранил, бензонафтофуранил, бензопиранонил, бензопиранил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензотриазолил, бензотиопиранил, бензоксазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, [бета]карболинил, карбазолил, хроманил, хромонил, циннолинил, кумаринил, декагидроизохинолинил, дибензофуранил, дигидробензисотиазинил, дигидробензисохазинил, дигидрофурил, дигидропиранил, диоксоланил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиразолил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, диоксоланил, 1,4-дитианил, фуранонил, фуранил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, изохроманил, изокумаринил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изоксазолидинил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, оксадиазолил, оксазолидинонил, оксазолидинил, оксазолопиридинил, оксазолил, оксиранил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, 4пиперидонил, птеридинил, пуринил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиридопиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хинохалинил, хинуклидинил, тетрагидрофурил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тетразолил, тиадиазолопиримидинил, тиадиазолил, тиаморфолинил, тиазолидинил, тиазолил, тиенилтриазинил, триазолил и 1,3,5-тритианил, но не ограничиваются ими. Согласно определенным вариантам реализации гетероциклический радикал может быть также возможно замещен одним или более заместителей Z, описанных в настоящей заявке. Термин галоген, галид или гало относится к фтору, хлору, брому и/или йоду.
Термин возможно замещенный предназначен для обозначения того, что группа, включая алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероциклил, может быть замещена одним или более заместителями Z, согласно одному варианту реализации одним, двумя, тремя или четырьмя заместителям Z, где каждый Z независимо выбран из группы, состоящей из циано, гало, оксо, нитро, C1.6αлкила, гало- C1.6алкила, C2.6αлкенила, C2.6алкинила, C3.7циклоалкила, C6.14арила, C7.14аралкила, гетероарила, гетероциклила, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NRcS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, S(O)Re и -S(O)2Re и -S(O)2NRfRg, где каждый Re, Rf, Rg и Rh независимо представляет собой водород, C1.6αлкил, C2.6алкенил, C2.6алкинил, C3.7циклоалкил, С6.14арил, С7_14аралкил, гетероарил или гетероциклил; или Rf и Rg вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил.
Термин сольват относится к соединению, предложенному в настоящей заявке, или его соли, которое дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами. В том случае, когда растворитель представляет собой воду, сольват представляет собой гидрат.
Согласно данному описанию термин содержит является включающим или неограничивающим, и не исключает дополнительных не перечисленных элементов или стадий способа: термин состоящий из исключает какой-либо неописанный элемент, стадию или ингредиент; и термин состоящий по существу из исключает любой элемент, стадию или ингредиент, который существенно изменяет основную характеристику изобретения.
Согласно некоторым вариантам реализации композиция согласно изобретению, предложенная в настоящей заявке, содержит по меньшей мере один липид, предпочтительно фосфо- или сульфолипид, по
- 5 038899 меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, предпочтительно неионогенное поверхностноактивное вещество, предпочтительно суспендированное в фармацевтически приемлемой среде, предпочтительно водном растворе, предпочтительно имеющем pH в интервале от 3,5 до 9,0, предпочтительно от 4 до 7,5. Композиция согласно изобретению может возможно содержать буферы, антиоксиданты, консерванты, бактерицидные вещества, противомикробные вещества, мягчители, сорастворители и/или загустители. Согласно некоторым вариантам реализации композиция согласно изобретению содержит смесь более чем одного липида, предпочтительно более чем одного фосфолипида. Согласно некоторым вариантам реализации композиция согласно изобретению состоит, по существу, по меньшей мере из одного липида, предпочтительно фосфолипида, по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества, предпочтительно неионогенного поверхностно-активного вещества, фармацевтически приемлемого носителя и возможно буферов, антиоксидантов, консервантов, бактерицидных веществ, противомикробных веществ, мягчителей, сорастворителей и/или загустителей. Согласно некоторым вариантам реализации композиция по изобретению состоит по меньшей мере из одного липида, предпочтительно фосфолипида, по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества, предпочтительно неионогенного поверхностно-активного вещества, фармацевтически приемлемого носителя и одного или более из следующих: буферы, антиоксиданты, консерванты, бактерицидные вещества, противомикробные вещества, мягчители, сорастворители и/или загустители.
В смысле данного описания липид представляет собой любое вещество, которое имеет свойства, подобные или похожие на свойства жира. Как правило, оно имеет протяженную неполярную группу (цепь, X) и обычно также водорастворимую, полярную гидрофильную часть, головную группу (Y) и имеет основную формулу I
X-Yn(I), где n равен или больше нуля.
Липиды с n=0 называются неполярными липидами, а липиды с n>1 называются полярными липидами. В данном смысле все амфофильные вещества, включая, но не ограничиваясь глицеридами, глицерофосфолипидами, глицерофосфинолипидами, глицерофосфонолипидами, сульфолипидами, сфинголипидами, изопреноидными липидами, стероидами или стеролами и карбогидратсодержащими липидами, могут обычно называться липидами, и включены как таковые в настоящее описание. Список подходящих липидов и определений, связанных с липидами, предложен в EP 0475160 A1 (см., например, с. 4,1.8 - с. 6,1.3) и патенте США № 6165500 (см., например, гр. 6, 1. 10 -гр. 7, 1. 58), причем каждый полностью включен в настоящую заявку посредством ссылки. Фосфолипид в разных вариантах реализации может содержать (I) фрагмент, полученный из глицерина или сфингозина, (2) фосфатную группу и/или (3) простую органическую молекулу, такую как холин. Фосфолипид в том виде, как он используется в настоящей заявке, может, например, представлять собой соединение формулы II
где R1 и R2 представляют собой водород, -OH, алкильную группу, алифатическую цепь, алифатическую цепь, полученную из жирной кислоты или жирного спирта: однако при условии, что R1 и R2 не могут представлять собой водород, -OH или C1-C3-алкильную группу. Согласно некоторым вариантам реализации R1 и R2 независимо представляют собой алифатическую цепь, чаще всего полученную из жирной кислоты или жирного спирта: R3 обычно представляет собой водород.
Группа -OH фосфата представляет собой гидроксильный радикал или гидроксильную анионную (то есть гидроксид) форму в зависимости от степени ионизации группы. Кроме того, R4 может представлять собой протон или короткоцепочечную алкильную группу, замещенную группой алкиламмония из трех коротких цепей, такой как группа триметиламмония, или алкильной группой с аминозамещенной короткой цепью, такой как 2-триметиламмоний-этильная группа (холинил) или 2-диметиламмоний-короткая алкильная группа.
Сфингофосфолипид представляет собой, например, соединение формулы IIB
где R1 представляет собой жирную кислоту, присоединенную через амидную связь к азоту сфингозина, и R4 имеет значения, данные под формулой II.
Липид предпочтительно представляет собой вещество формул II или IIB, где R1 и/или R2 представляют собой ацил или алкил, н-гидроксиацил или н-гидроксиалкил, но могут также быть разветвленными, с одной или более метальными группами, присоединенными почти в любой точке цепи; обычно метильная группа находится рядом с концом цепи (изо- или антеизо-). Кроме того, радикалы R1 и R2 могут либо быть насыщенными или ненасыщенными (моно-, ди- или полиненасыщенными). R3 представляет собой водород, и R4 представляет собой 2-триметиламмонийэтил (последний соответствует головной группе фосфатидилхолина), 2-диметиламмонийэтил, 2-метиламмонийэтил или 2-аминоэтил (соответствуя головной группе фосфатидилэтаноламина). R4 может также представлять собой протон (давая фосфатидную кислоту), серин (давая фосфатидилсерин), глицерин (давая фосфатидилглицерин), инозитол (давая фосфатидилинозитол) или группу алкиламина (давая фосфатидилэтаноламин в случае этиламина), если выбирается для применения встречающегося в природе глицерофосфолипида. В противном случае, мо
- 6 038899 жет рассматриваться любой другой достаточно полярный фосфатный сложный эфир, такой, при котором будет образовываться липидный бислой, а также для получения композиций согласно описанию.
Фосфолипид представляет собой, например, соединение формулы IIC, описанное в WO 2011/022707, где R1 и R2 независимо представляют собой ацильную группу, алкильную группу, нгидроксиацильную группу или н-гидроксиалкильную группу, чаще всего полученную из жирной кислоты или жирного спирта, где R1 и R2 могут также являться разветвленными, с одной или более метальных групп, присоединенных почти в любой точке цепи: обычно метильная группа находится рядом с концом цепи (изо- или антеизо-), где оба R1 и R2 не могут представлять собой водород, -OH или C1-Cз-алкильную группу. Радикалы R1 и R2 могут, кроме того, являться насыщенными, либо ненасыщенными (моно-, диили полиненасыщенные). R3 обычно представляет собой водород. Группа -OH фосфата представляет собой гидроксильный радикал или форму гидроксильного аниона (то есть гидроксид) в зависимости от степени ионизации группы. Кроме того, R может представлять собой протон или короткоцепочечную алкильную группу, замещенную группой алкиламмония из трех коротких цепей, такой как группа триметиламмония, или алкильной группой с аминозамещенной короткой цепью, такой как 2триметиламмоний-этильная группа (холинил) или 2-диметиламмоний-короткая алкильная группа. R4 может представлять собой 2-триметиламмонийэтил (последний соответствует головной группе фосфатидилхолина), 2-диметиламмонийэтил, 2-метиламмонийэтил или 2-аминоэтил (соответствуя головной группе фосфатидилэтаноламина). R4 может также представлять собой протон (давая фосфатидную кислоту), серин (давая фосфатидилсерин), глицерин (давая фосфатидилглицерин), инозитол (давая фосфатидилинозитол) или группу алкиламина (давая фосфатидилэтаноламин в случае этиламина), если выбирается для применения природного глицерофосфолипида. В противном случае может рассматриваться любой другой достаточно полярный фосфатный сложный эфир, такой, при котором будет образовываться липидный бислой, а также для получения композиций согласно описанию.
В табл. 1 перечислены предпочтительные фосфолипиды согласно одному варианту реализации описания.
Предпочтительные липиды в контексте настоящего изобретения являются незаряженными и образуют стабильные хорошо гидратированные бислои; фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламин и сфингомиелины являются наиболее показательными представителями таких липидов. Любой из данных липидов может иметь цепи, перечисленные в табл. 1; Липиды, образующие бислои жидкой фазы, у которых липидные цепи находятся в неупорядоченном состоянии, являются предпочтительными.
Разные отрицательно заряженные, то есть анионные, липиды могут быть также включены в везикулярные липидные бислои. Привлекательными примерами таких заряженных липидов являются фосфатидилглицерины, фосфатидилинозитолы и отчасти менее предпочтительными фосфатидная кислота (и ее алкильный сложный эфир) или фосфатидилсерин. Специалисту в данной области будет понятно, что получение везикул только из заряженных липидов является менее рекомендуемым, нежели применение их в комбинации с электронейтральным(ми) компонентом(ми) бислоя. В случае применения заряженных липидов буферный состав и/или pH должны быть выбраны так, чтобы обеспечить требуемую степень ионизации головной группы липида и/или требуемую степень электростатического взаимодействия между, напротив, заряженным лекарственным средством и молекулами липидов. Кроме того, как в случае нейтральных липидов, компоненты заряженных бислойных липидов могут в принципе иметь любую из цепей фосфолипидов, перечисленных в табл. 1. Тем не менее, цепи, образующие бислои липидов жидкой фазы, являются явно предпочтительными как в виду везикулярной способности к адаптации, усиливающей роль повышения текучести алифатических цепей, так и в виду лучшей способности липидов в жидкой фазе смешиваться друг с другом.
- 7 038899
Цепь липида, полученная от жирной кислоты или жидкого спирта, обычно выбрана из основных типов алифатических цепей, представленных ниже:
Додекановая г/ис-9-тетрадекановая 10-цис,13-цис- гексадекадиеновая
Тридекановая Дис-7-гексадекановая 7-цис,10-цис- гексадекадиеновая
Тетрадекановая г/ис-9-гексадекановая 7-цис, 1 0-цис, 13-цис- гексакатриеновая
Пентадекановая z/wc-9-октадекановая 12-цис,15-цис- октадекадиеновая
Гексадекановая цис-11-октадекановая транс-10, транс-12- октадекадиеновая
Гептадекановая цис-11 -октадекановая транс-10, транс-12- октадекадиеновая
Г ептадекановая цис-11 -эйкозановая 9-цис, 12-цис, 15-цис- октадекатриеновая
Октадекановая цис- 14-эйкозановая 6-цис, 9-цис, 12-цис- октадекатриеновая
Нонадекановая цис-13-докозановая 9-цис, 11-транс, 13-трансоктадекатриеновая
Эйкозановая цис-15-тетракозановая S-тринс, 10-транс, 12-цисоктадекатриеновая
Г енэйкозановая т/?анс-3-гексадекановая 6,9,12,15- Октадекатетраеновая
Докозановая от/?ш/с-9-октадекановая 3,6,9,12- Октадекатетраеновая
Трикозановая транс-1 1 -октадекановая 3,6,9,12,15- Октадекапентаеновая
Тетракозановая 14-цис,17-цис Эйкозадиеновая
11-цис,14-цис- Эйкозадиеновая
S-цис, 11 -цис- 1ХцисЭйкозадиеновая
S-цис,11-цис-1Хцис- Эйкозадиеновая
5,8,11-полностью-г/г/сЭйкозатриеновая
5,8,11,14-полностью-г/исЭйкозатриеновая
8,11,14,17- пол ностью-цисЭйкозатетраеновая
5,8,11,14,17- пол ностью-г/ис- Эйкозатетраеновая
13,16-Докозадиеновая
13,16,19- Докозадиеновая
10,13,16- Докозадиеновая
7, 10, 13, 16-Докозадиеновая
4,7,10,13,16-Докозадиеновая
4,7,10,13,16,19- Докозадиеновая
Другие комбинации или положения двойных связей также возможны.
- 8 038899
Кроме того, подходящие алифатические остатки могут быть разветвленными, например, могут содержать метальную группу в изо- или антеизоположении цепи жирной кислоты, или еще ближе к середине цепи, в виде 10-R-метилоктадекановой кислоты или туберколостеариновой цепи. Относительно важными среди разветвленных жирных кислот также являются изопреноиды, многие из которых получены из 3,7,11, 15-тетраметилгексадек-транс-2-ен-1-ола, алифатического спиртового фрагмента хлорофилла. Примеры включают 5,9,13,17-тетраметилоктадекановую кислоту и особенно 3,7,11,15тетраметилгексадекановую (фитановую) и 2,6,10,14-тетраметилпентадекановую (пристановую) кислоты. Хорошим источником 4,8,12-триметилтридекановой кислоты являются морские организмы. Также возможна комбинация двойных цепей и боковых цепей на алифатическом остатке.
Альтернативно, подходящие алифатические остатки могут содержать одну или несколько окси- или циклических групп, особенно в середине или по направлению к концу цепи. Наиболее значимыми среди последних алициклических жирных кислот являются кислоты, содержащие циклопропановое (и иногда циклопропеновое) кольцо, но могут быть также обнаружены циклогексильные и циклогептильные кольца, и они могли бы быть полезными в целях данного изобретения. 2-(D)-гидроксижирные кислоты являются более широко распространенными, чем алициклические жирные кислоты, и также представляют собой важные компоненты сфинголипидов. Также интересными являются 15-гидроксигексадекановая и 17-гидроксиоктадекановая кислоты, и может быть 9-гидроксиоктадека-транс-10, транс-12-диеновая (диморфеколиновая) и 13-гидроксиоктадека-цис-9, транс-11-диеновая (кориоловая) кислота. Спорно наиболее значимой гидроксилжирной кислотой в современном применении в фармацевтике является рицинолевая кислота, (D-(-)12-гидрокси-октадек-цис-9-еновαя кислота), которая содержит вплоть до 90% касторового масла, которое также часто применяют в гидрогенизированной форме. Эпокси-, метокси- и фураноидные жирные кислоты представляют только ограниченный практический интерес в контексте настоящего изобретения.
В общем говоря, ненасыщенность, разветвление или любой другой вид дериватизации жирной кислоты лучше всего согласуются с целью настоящего описания в отношении сайта такой модификации, которая находится в средней или концевой части цепи жирной кислоты. цис-ненасыщенные жирные кислоты также являются более предпочтительными, чем трансненасыщенные жирные кислоты, и алифатические радикалы с меньшим числом двойных связей являются предпочтительными по сравнению с алифатическими радикалами с множественными двойными связями, в виду чувствительности к окислению последних. Кроме того, липиды с симметричными цепями обычно больше подходят, чем липиды с ассиметричными цепями.
Предпочтительный липид формулы II представляет собой, например, природный фосфатидилхолин, который назывался лецитином. Он может быть получен из яйца (богатого радикалами пальмитиновой кислоты, C16:0 и олеиновой кислоты, C18:1, а также содержащего радикалы стеариновой кислоты, C18:0, пальмитолеиновой кислоты, C16:1, линоленовой кислоты, C18:2, и арахидоновой кислоты C20:4), сои (богатой ненасыщенными C18 цепями, а также содержащей некоторое количество пальмитинового радикала среди нескольких других), кокоса (богатого насыщенными цепями), маслин (богатых мононенасыщенными цепями), шафрана (сафлора) и подсолнечников (богатых н-6-линолевой кислотой), семени льна (богатого н-3-линолевой кислотой), из китового жира (богатого мононенасыщенными н-3-цепями), из первоцвета или примулы (богатой н-3-цепями). Предпочтительные природные фосфатидилэтаноламины (называемые кефалинами) часто получены из яйца или сои. Предпочтительные сфингомиелины биологического происхождения обычно получают из яиц или мозговой ткани. Предпочтительные фосфатидилсерины также обычно получены из мозгового вещества, тогда как фосфатидилглицерин предпочтительно экстрагируют из бактерий, таких как E. coli, или также получают путем трансфосфатидилирования, используя фосфолипазу D, начиная с природного фосфатидилхолина. Предпочтительно применяемые фосфатидилинозитолы выделяют из имеющихся в продаже фосфолипидов сои или экстрактов из бычьей печени. Предпочтительную фосфатидную кислоту либо экстрагируют из любого из вышеупомянутых источников или получают с использованием фосфолипазы D из подходящего фосфатидилхолина.
Кроме того, синтетические фосфатидилхолины (R4 в формуле II соответствует 2триметиламмонийэтилу), и R1 и R2 представляют собой алифатические цепи, описанные в предыдущем разделе, с 12-30 атомами углерода, предпочтительно с 14-22 атомами углерода и даже более предпочтительно с 16-20 атомами углерода, при условии, что цепи должны быть выбраны так, чтобы полученные ESA содержали жидкие липидные бислои. Это обычно подразумевает применение относительно коротких насыщенных и относительно более длинных ненасыщенных цепей. Синтетические сфингомиелины (R4 в формуле IIB соответствуют 2-триметиламмонийэтилу), и R1 представляет собой алифатическую цепь, описанную в предшествующем разделе, с 10-20 атомами углерода, предпочтительно с 10-14 атомами углерода на полностью насыщенную цепь и с 16-20 атомами углерода на ненасыщенную цепь.
Синтетические фосфатидилэтаноламины (R4 представляют собой 2-аминоэтил), синтетические фосфатидные кислоты (R4 представляет собой протон) или их сложные эфиры (R4 соответствует, например, короткоцепочечному алкилу, такому как метил или этил), синтетические фосфатидилсерины (R4 представляет собой L- или D-серин) или синтетические фосфатидил (поли)спирты, такие как фосфатидилинозитол, фосфатидилглицерин (R4 представляет собой L- или D-глицерин), являются предпочтитель
- 9 038899 ными в качестве липидов, где R1 или R2 представляют собой алифатические (жирные) остатки идентичного или умеренно отличного типа и длины, особенно такие, как приведены в соответствующих таблицах, данных ранее в тексте. Кроме того, R1 может представлять алкенил и R2 - идентичные гидроксиалкильные группы, такие как тетрадецилгидрокси или гексадецилгидрокси, например, в дитетрадецил- или дигексадецилфосфатидилхолин или этаноламин, R2 может представлять алкенил и R2 - гидроксиацил, такой как плазмалоген (R4 - триметиламмонийэтил), или R1 может представлять собой ацил, такой как лаурил, миристоил или пальмитоил, и R2 может представлять гидрокси, как, например, в природных или синтетических лизофосфатидилхолинах, или лизофосфатидилглицеринах, или лизофосфатидилэтаноламинах, таких как 1-миристоил или 1-пальмитоиллизофосфатидилхолин или -фосфатидилэтаноламин; часто R3 представляет водород.
Липид формулы IIB также представляет собой подходящий липид в смысле данного описания. В формуле IIB, n=1, R1 представляет собой алкенильную группу. R2 представляет собой ациламидогруппу. R3 представляет собой водород, и R4 представляет собой 2-триэтиламмонийэтил (холиновая группа). Такой липид известен под названием сфингомиелин.
Кроме того, подходящие липиды представляют собой лизофосфатидилхолиновый аналог, такой как 1-лауроил-1,3-дигидроксипропан-3-фосфорилхолин, моноглицерид, такой как моноолеин или мономиристин, цереброзид, церамидполигексозид, сульфатид, сфингоплазмалоген, ганглиозид или глицерид, который не содержит свободной или этерифицированной фосфорильной или фосфоно- или фосфиногруппы в 3 положении. Примером такого глицерида является диацилглицерид или 1-алкенил-1-гидрокси-2ацилглицерид с ацильной или алкенильной группами, где 3-гидроксильная группа этерифицирована одной из карбогидратных групп, называемых, например, галактозильной группой, такой как моногалактозилглицерин.
Липиды с требуемыми свойствами головных и хвостовых групп могут также быть получены биохимическими средствами, например посредством фосфолипаз (таких как фосфолипаза A1, A2, B, C и, в частности, D), десатураз, элонгаз, ацилтрансфераз и т.д., из природных или синтетических предшественников.
Кроме того, подходящий липид представляет собой любой липид, который содержится в биологических мембранах и может быть экстрагирован с помощью аполярных органических растворителей, таких как хлороформ. Помимо уже упомянутых липидов такие липиды включают, например, стероиды, такие как эстрадиол или стеролы, такие как холестерин, бета-ситостерол, десмостерол, 7-кетохолестерин или бета-холестанол, жирорастворимые витамины, такие как ретиноиды, витамины, такие как витамин A1 или A2, витамин E, витамин K, такой как витамин K1 или K2, или витамин D1 или D3 и т.д.
Менее растворимые амфифильные компоненты включают или предпочтительно включают синтетический липид, такой как меристолеоил, пальмитолеоил, петрозелинил, петрозелаидил, олеоил, элаидил, цис- или трансвакценоил, линолил, линоленил, линолаидил, октадекатетраеноил, гондоил, эйкозаеноил, эйкозадиеноил, эйкозатриеноил, арахидоил, цис- или трансдокозаеноил, докозадиеноил, докозатриеноил, докозатетраеноил, лауроил, тридеканоил, миристоил, пентадеканоил, пальмитоил, гептадеканоил, стеароил или нонадеканоил, глицерофосфолипид или соответствующие производные с разветвленными цепями или соответствующее диалкил- или сфингозинпроизводное, гликолипид или другой диацильный или диалкильный липид.
Более растворимый(ые) амфифильный(ные) компонент(ты) часто получают из менее растворимых компонентов, перечисленных выше, и для повышения растворимости замещают и/или комплексируют и/или ассоциируют с заместителем бутаноилом, пентаноилом, гексаноилом, гептаноилом, октаноилом, нонаноилом, деканоилом или ундеканоилом или несколькими взаимонезависимыми выбранными заместителями или с другим веществом для улучшения растворимости.
Дополнительный растворимый липид представляет собой диацил- или диалкилглицерофосфоэтаноламин-азополиэтоксиленовое производное, дидеканоилфосфатидилхолин или диацилфосфоолигомальтобионамид.
Согласно определенным вариантам реализации количество липида в композиции составляет от примерно 1 до примерно 12 мас.%, примерно от 1 до примерно 10 мас.%, примерно от 1 до примерно 4 мас.%, примерно от 4 до примерно 7 мас.%, или примерно от 7 до примерно 10 мас.%. Согласно конкретному варианту реализации липид представляет сбой фосфолипид. Согласно другому конкретному варианту реализации фосфолипид представляет собой фосфатидилхолин.
Согласно некоторым вариантам реализации липид в композиции не содержит алкиллизофосфолипид. Согласно некоторым вариантам реализации липид в композиции не содержит полиенилфосфатидилхолин.
Термин поверхностно-активное вещество имеет свое обычное значение. Список подходящих поверхностно-активных веществ и определения, связанные с поверхностно-активными веществами, предложены в EP 0475160 A1 (см., например, с. 6, 1.5 - с. 14. 1.17) и патент США № 6165500 (см., например, граф. 7, 1.60 - граф. 19, 1.64), при этом каждый полностью включен в настоящую заявку посредством ссылки, и в соответствующих справочниках по поверхностно-активным веществам или лекарственным
- 10 038899 средствам, таким как Handbook of Industrial Surfactants или US Pharmacopoeia, Pharm. Eu. Согласно некоторым вариантам реализации поверхностно-активные вещества представляют собой вещества, описанные в табл. 1-18 заявки на патент США № 2002/0012680 A1, опубликованной 31 января 2002, описание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки. Следующий список вследствие этого только предлагает выборку, которая ни в коем случае не является полной или исключительной, нескольких классов поверхностно-активных веществ, которые особенно общеприняты и ценны в связи с настоящей патентной заявкой. Предпочтительные поверхностно-активные вещества, подходящие для применения согласно описанию, включают поверхностно-активные вещества с HLB (гидрофильнолипофильный баланс) более 12. В список включены ионизированные длинноцепочечные жирные кислоты или длинноцепочечные жирные спирты, аммонийные соли с длинной алифатической цепью, такие как алкил- или алкеноилтриметил-, диметил- и -метиламмонийные соли, алкил- или алкеноилсульфатные соли, диметиламинооксиды с длинной алифатической цепью, такие как алкил- или алкеноилдиметиламинооксиды, длинная алифатическая цепь, например алканоил, диметиламинооксиды и особенно додецилдиметиламинооксид, длинная алифатическая цепь, например αлкил-N-метилглюкамиды и алканоил-К-метилглюкамиды, такие как MEGA-8, MEGA-9 и MEGA-10, N-длинная алифатическая цепьΝ,Ν-диметилглицины, например N-алкил-, Ν,Ν-диметилглицины, 3-(длинная алифатическая цепьдиметиламмонио)-алкан-сульфонаты, например 3-(ациидиметиламмонио)алкансульфонаты, производные с длинной алифатической цепью сульфосукцинатных солей, такие как бис(2этилалкил)сульфосукцинатные соли, сульфобетаины с длинной алифатической цепью, например ацилсульфобетаины, бетаины с длинной алифатической цепью, такие как EMPIGEN ВВ или ZWITTERGENT3-16, -3-14, -3-12, -3-12, -3-10 или -3-8 или ацилфениловые эфиры полиэтиленгликоля, особенно октилфениловый эфир нонаэтиленгликоля, простые эфиры полиэтилена с длинной алифатической цепью, особенно полиэтиленациловые эфиры, такие как нонаэтилендециловый эфир, нонаэтилендодециловый эфир или октаэтилендодециловый эфир, полиэтиленгликольизоациловые эфиры, такие как октаэтиленгликольизотридециловый эфир, полиэтиленгликольсорбитановые сложные эфиры с длинной алифатической цепью, например полиэтиленгликольсорбитанациловые эфиры и особенно полиоксиэтиленмонолаурат (например, полисорбат 20 или Tween 20), полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (например, полисорбат 80 или Tween 80), полиоксиэтиленсорбитанмонолауролеилат, полиоксиэтиленсорбитанмонопетроселинат, полиоксиэтиленсорбитанмоноэлаидат, полиоксиэтиленсрбитанмиристолеилат, полиоксиэтиленсорбитанпальмитолеинилат, полиоксиэтиленсорбитан-п-этроселинилат, полигидроксиэтиленовые эфиры с длинной алифатической цепью, например, ацилполигидроксиэтиленовые эфиры, такие как полигидроксиэтиленлауриловые эфиры, полигидроксиэтиленмиристоиловые эфиры, полигидроксиэтиленцетилстеарил, полигидроксиэтиленпальмитиловые эфиры, полигидроксиэтиленолеоиловые эфиры, полигидроксиэтиленпальмитолеоиловые эфиры, полигидроксиэтиленлинолеил, полигидроксиэтилен-4 или 6, или 8, или 10 или 12-лауриловый, миристоиловый, пальмитоиловый, пальмитолеиловые, олеоиловый или линоеиловые эфиры (ряд Brij) или в соответствующих сложных эфирах, полигидроксиэтиленлаурат, -меристат, -пальмитат, -стеарат или -олеат, особенно полигидроксиэтилен-8-стеарат (Myrj 45) и полигидроксиэтилен-8-олеат, полиэтоксилированное касторовое масло 40 (Cremophor EL), сорбитан-монодлинная алифатическая цепь, пример, алкилат (ряд Arlacel или Span), особенно в виде сорбитанмонолаурата (Arlacel 20, Span 20), длинная алифатическая цепь, например, ацил-N-метилглюкамиды, алканоил-N-метилглюкамиды, особенно деканоил-М-метилглюкамид, додеканоил-М-метилглюкамид, сульфаты с длинной алифатической цепью, например, алкилсульфаты, алкилсульфатные соли, такие как лаурилсульфат (SDS (додецилсульфат натрия), олеоилсульфат: тиоглюкозиды с длинной алифатической цепью, такие как алкилтиоглюкозиды и особенно гептил-, октил- и нонил-бета-D-тиоглюкопиранозид; производные с длинной алифатической цепью разных углеводов, таких как пентозы, гексозы и дисахариды, особенно алкилглюкозиды и мальтозиды, такие как гексил-, гептил, -октил-, нонил- и децил-бетаD-глюкопиранозид или D-мальтопиранозид; дополнительно соль, особенно натриевая соль, холат, дезоксихолат, гликохолат, гликодезоксихолат, тауродезоксихолат, таурохолат, соль жирной кислоты, особенно олеат, элаидат, линолеат, лаурат или миристат, чаще всего в натриевой форме, лизофосфолипиды, ноктадециленглицерофосфатидная кислота, октадециленфосфорилглицерин, октадециленфосфорилсерин, н-длинная алифатическая цепь-глицерофосфатидные кислоты, такие как н-ацил-глицерофосфатидные кислоты, особенно лаурилглицерофосфатидные кислоты, олеилглицерофосфатидная кислота, н-длинная алифатическая цепь-фосфорилглицерин, такой как н-ацилфосфорилглицерин, особенно лаурил-, миристоил-, олеоил- или пальмитоелоил-фосфорилглицерин, н-длинная алифатическая цепь-фосфорилсерин, такой как н-ацилфосфорилсерин, особенно лаурил-, миристоил-, олеил, или пальмитоелоилфосфорилсерин, н-тетрадецилглицерофосфатидная кислота, н-тетрадецилфосфорилглицерол, нтетрадецилфосфорилсерин, соответствующие элаидоил-, вакцениллизофосфолипиды, соответствующие короткоцепочечные фосфолипиды, а также поверхностно-активные и таким образом мембранодестабилизирующие полипептиды. Цепи поверхностно-активных веществ обычно выбирают так, чтобы они находились в жидком состоянии или по меньшей мере соответствовали поддержанию жидкого состояния цепей в агрегатах-носителях.
Согласно определенным вариантам реализации поверхностно-активное вещество представляет со
- 11 038899 бой неионогенное поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активное вещество может находиться в композиции в количестве от примерно 0,2 до 10 мас.%, от примерно 1 до примерно 10 мас.%, от примерно 1 до примерно 7 мас.% или примерно от 2 до 5 мас.%. Согласно определенным вариантам реализации неионогенное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из следующих: полиоскиэтиленсорбитаны (поверхностно-активные вещества-полисобаты), полигидроксиэтиленстеараты или полигидроксиэтиленлауриловые эфиры (поверхностно-активные вещества Brij). Согласно конкретным вариантам реализации поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (например, полисорбат 80 или Tween 80) или Tween 20, 40 или 60. Согласно определенным вариантам реализации полисорбат может иметь любую цепь с 12-20 атомами углерода. Согласно определенным вариантам реализации полисорбат является жидким в композиции, которая может содержать одну или более двойных цепей, разветвление или циклогруппы.
Согласно некоторым вариантам реализации композиции согласно изобретению содержат только один липид и только одно поверхностно-активное вещество. Согласно другим вариантам реализации композиции согласно изобретению содержат более чем один липид и только одно поверхностноактивное вещество, например два, три, четыре или более липидов и одно поверхностно-активное вещество. Согласно другим вариантам реализации композиции согласно изобретению содержат только один липид и более чем одно поверхностно-активное вещество, например два, три, четы или более поверхностно-активных веществ и один липид. Согласно другим вариантам реализации композиции согласно изобретению содержат более чем один липид и более чем одно поверхностно-активное вещество, например два, три или более липидов и два, три, четыре или более поверхностно-активных веществ.
Композиции согласно изобретению могут характеризоваться диапазоном отношений липида к поверхностно-активному веществу. Отношения могут быть выражены в молях (моль липида/моль поверхностно-активного вещества). Молярное отношение липида к поверхностно-активному веществу в композициях может составлять от примерно 1:3 до примерно 30:1, от примерно 1:2 до примерно 30:1, от примерно 1:1 до примерно 30:1, от примерно 2:1 до примерно 20:1, от примерно 5:1 до примерно 30:1, от примерно 10:1 до примерно 30:1, от примерно 15:1 до примерно 30:1, от примерно 20:1 до примерно 30:1. Согласно определенным вариантам реализации молярное отношение липида к поверхностноактивному веществу в композициях согласно изобретению может составлять от примерно 1:2 до примерно 10:1. Согласно определенным вариантам реализации отношение составляет от примерно 1:1 до примерно 2:1, от примерно 2:1 до примерно 3:1, от примерно 3:1 до примерно 4:1, от примерно 4:1 до примерно 5:1 или от примерно 5:1 до примерно 10:1. Согласно определенным вариантам реализации молярное отношение составляет от примерно 10:1 до примерно 30:1, от примерно 10:1 до примерно 20:1, от примерно 10:1 до примерно 25:1 и от примерно 20:1 до примерно 25:1. Согласно конкретным вариантам реализации отношение липида к поверхностно-активному веществу составляет примерно 1,0:1,0, примерно 1,25:1,0, примерно 1,5/1,0, примерно 1,75/1,0, примерно 2,0/1,0, примерно 2,5/1,0, примерно 3,0/1,0 или примерно 4,0/1,0. Композиции согласно изобретению могут также иметь варьирующие значения общего количества следующих компонентов: липид и поверхностно-активное вещество, взятые вместе (TA). Количество TA может быть выражено в массовых процентах от общей композиции. Согласно одному варианту изобретения TA составляет от примерно 1 до примерно 40%, от примерно 5 до примерно 30%, от примерно 7,5 до примерно 15%, от примерно 6 до примерно 14%, от примерно 8 до примерно 12%, от примерно 5 до примерно 10%, от примерно 10 до примерно 20% или примерно от 20 до примерно 30%. Согласно определенным вариантам реализации TA составляет 6, 8, 9, 10, 12, 14, 15 или 20%.
Выбранные интервалы для общего количества липида и отношений липид/поверхностно-активное вещество (моль/моль) для композиций согласно изобретению описаны ниже в таблице.
- 12 038899
Общее количество и отношения липида к поверхностно-активному веществу
Таблица 2
ОК (и поверхностно-активное вещество) Липид/Поверхностно-активное вещество
(%) (моль/моль)
5-10 1,0-1,25
5-10 1,25-1,72
5-10 1,75-2,25
5-10 2,25-3,00
5-10 3,00-4,00
5-10 4,00-8,00
5-10 10,00-13,00
5-10 15,00-20,00
5-10 20,00-22,00
5-10 22,00-25,00
10-20 1,0-1,25
10-20 1,25-1,75
10-20 1,25-1,75
10-20 2,25-3,00
10-20 3,00-4,00
10-20 4,00-8,00
10-20 10,00-13,00
10-20 15,00-20,00
10-20 20,00-22,00
10-20 22,00-25,00
Композиции согласно изобретению не содержат фармацевтически активного агента, который вышел на рынок или получил одобрение контролирующих органов в любой стране для лечения розацеа.
Композиции согласно изобретению могут возможно содержать один или более следующих ингредиентов: сорастворители, хелатирующие агенты, буферы, антиоксиданты, консерванты, противомикробные вещества, смягчители, увлажнители, смазывающие вещества и загустители. Предпочтительные количества возможных компонентов описаны ниже
Молярная концентрация (М) или Отн. масс. %*
Антиоксидант:
Первичные:
Бутилированный гидроксианизол, BHA 0,1-8
Бутилированный гидрокситолуол, BHT 0,1-4
Тимол 0,1-1
Метабисульфит 1-5 мМ
Бисульфит 1-5 мМ
Тиомочевина (MW (молекулярная масса) = 76,12) 1-10 мМ
Монотиоглицерин (MW = 108,16) 1-20 ММ
Пропилгаллат (MW = 212,2) 0,02-0,2
Аскорбат (MW = 175,3+ ион) 1-10 мМ
Пальмитил-аскорбат 0,01-1
Токоферол-ПЭГ (полиэтиленгликоль) 0,5-5
Вторичные (хелатирующий агент)
ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) (MW = 292) 1-10 мМ
ЭТТА (этиленгликольтетрауксусная кислота) (MW=380,35) Десферал (MW = 656,79) Буфер Ацетатный Фосфатный Триэтаноламин 1-10 мМ 0,1-5 мМ 30-150 мМ 10-50 мМ 30-150 мМ
* - в виде процента от общего количества липида.
- 13 038899
Композиции согласно изобретению могут включать буфер для регулирования pH водного раствора в интервале от pH 3,5 до pH 9, от pH 4 до pH 7,5 или от pH 6 до pH 7. Примеры буферов включают ацетатные буферы, лактатные буферы, фосфатные буферы и пропионатные буферы, но не ограничиваются ими.
Композиции согласно изобретению обычно получают в водных средах. Композиции могут быть получены с сорастворителями или без них, такими как низшие спирты.
Композиции согласно изобретению могут содержать по меньшей мере 20 мас.% воды. Композиции согласно изобретению могут содержать примерно 20, примерно 30, примерно 40, примерно 50, примерно 60, примерно 70, примерно 80, примерно 90 мас.% воды. Композиция может содержать от примерно 70 до примерно 80 мас.% воды.
Бактерицидное или противомикробное вещество обычно добавляют для снижения количества бактерий в фармацевтических композициях. Некоторые примеры бактерицидных веществ представляют собой короткоцепочечные спирты, включая этиловый и изопропиловый спирт, хлорбутанол, бензиловый спирт, хлорбензиловый спирт, дихлорбензиловый спирт, гексахлорофен; фенольные соединения, такие как крезол, 4-хлор-м-крезол, п-хлор-м-ксиленол, дихлорофен, гексахлорофен, повидон-иодин; парабены, особенно алкилпарабены, такие как метил-, этил-, пропил- или бутилпарабены, бензилпрабен; кислоты, такие как сорбиновая кислота, бензойная кислота и их соли; соединения четвертичного аммония, такие как соли алкония, например бромид, соли бензалкония, такие как хлорид или бромид, соли цетримония, например бромид, соли феноалкециния, такие как фенододециний бромид, цетилпиридиния хлорид и другие соли; кроме того, ртутные соединения, такие как фенилмеркурацетат, борат или нитрат, тиомерсал, хлоргексидин или его глюконат или любые антибиотически активные соединения биологического происхождения, или их любая подходящая смесь.
Примерами антиоксидантов являются бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT) и ди-трет-бутилфенол (LY178002, LY256548, HWA-131, BF-389, CI-986, PD127443, E-51 или 19, BI-L-239XX и т.д.), третичный бутилгидрохинон (TBHQ), пропилгаллат (PG), 1-Oгексил-2,3,5-триметилгидрохинон (HTHQ); ароматические амины (дифениламин, п-алкилимо-оанизидин, производные этилендиамина, карбазол, тетрагидроинденоиндол); фенолы и фенольный кислоты (гваякол, гидрохинон, ванилин, галловая кислота и их сложные эфиры, протокатеховая кислота, хинная кислота, сиреневая кислота, эллаговая кислота, салициловая кислота, нардигидрогуайаретовая кислота (NDGA), эвгенол); токоферолы (включая токоферолы (альфа, бета, гамма, дельта) и их производные, такие как токоферилацилат (например, -ацетат, -лаурат, -миристат, -пальмитат, -олеат, -линолеат и т.д. или любой другой подходящий токофериллипоат), токоферил-ПОЭ (полиоксиэтилен)сукцинат; троксол и соответствующий амид и тиокарбоксамидные аналоги; аскорбиновая кислота и ее соли, изоаскорбат, (2, или 3, или 6)-о-алкиласкорбиновые кислоты, аскорбиловые сложные эфиры (например, 6-о-лауроил, миристоил, пальмитоил, олеоил или линолеоил-L-аскорбиновαя кислота и т.д.). Также ценными являются предпочтительно окисленные соединения, такие как бисульфит натрия, метабисульфит натрия, тиомочевина; хелатирующие агенты, такие как ЭДТА, ГДТА, десферал: различные эндогенные защитные системы, такие как трансферрин, лактоферрин, ферритин, церулоплазмин, гаптоглобин, гемопексин, альбумин, глюкоза, убихинол-10); ферментативные антиоксиданты, такие как супероксиддисмутаза и металлические комплексы с похожей активностью, включая каталазу, глутатионпероксидазу и менее сложные молекулы, такие как бета-каротин, билирубин, мочевая кислота; флавоноиды (флавоны, флавонолы, флавононы, флаванонолы, халконы, антоцианины), N-ацетилцистеин, месна, глутатион, производные тиогистидина, триазолы; таннины, коричная кислота, гидроксикоричные кислоты и их сложные эфиры (кумаровые кислоты и сложные эфиры, кофейная кислота и ее сложные эфиры, феруловая кислота, (изо-)хлорогенная кислота, синаповая кислота); экстракты из пряностей (например, из гвоздики, корицы, шалфея, розмарина, мускатного ореха, орегана, гвоздичного перца, муската); карнозиновая кислота, карнозол, карзоловая кислота; розмариновая кислота, розмаридифенол, гентизиновая кислота, феруловая кислота; экстракты из овсяной муки, такие как авенантрамид 1 и 2; тиоэфиры, дитиоэфиры, сульфоксиды, тетраалкилтиурам дисульфиды; фитиновая кислота, производные стероидов (например, U74006F); метаболиты триптофана (например, 3-гидроксикинуренин, 3-гидроксиантраниловая кислота) и органохалкогениды.
Загустители применяют для увеличения вязкости фармацевтических композиций и могут быть выбраны из фармацевтически приемлемых гидрофильных полимеров, таких как частично этерифицированные целлюлозные производные, включающие карбоксиметил-, гидроксиэтил-, гидроксипропил-, гидроксипропилметил- или метилцеллюлоза; полностью синтетические гидрофильные полимеры, включая полиакрилаты, полиметакрилаты, поли(гидроксиэтил)-, поли(гидроксипропил)-, поли(гидроксипропилметил)метакрилат, полиакрилонитрил, металлилсульфонат, полиэтилены, полиоксиэтилены, полиэтиленгликоли, полиэтиленгликольлактид, полиэтиленгликольдиакрилат, поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, поли(пропилметакриламид), сополимеры пропиленфумарата и этиленгликоля, полоксамеры, полиаспартамид, гуалуроновая кислота, поперечно сшитая с гидразином, силикон; природные камеди, включая альгинаты, каррагенан, гуаровую камедь, желатин, трагакант (амидированный) пектин, ксантан, хитозан, коллаген, агарозу; смеси и дополнительные производные или их сополимеры
- 14 038899 и/или другие фармацевтически или по меньшей мере биологически приемлемые полимеры.
Композиции согласно настоящему изобретению могут также содержать полярную жидкую среду. Композиции согласно изобретению можно вводить в водной среде. Композиции согласно настоящему изобретению могут быть представлены в форме раствора, суспензии, эмульсии, крема, лосьона, мази, спрея, пленкообразующего раствора или лака.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретение относится к применению везикулярной композиции, описанной выше, для получения фармацевтической композиции для лечения расстройств, связанных с дефицитом жирных кислот, метаболизмом жирных кислот, гипертриглицеридемией и гиперхолестеринемией. Согласно некоторым вариантам реализации изобретение относится к везикулярной композиции или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один фосфолипид и одно неионогенное поверхностно-активное вещество для лечения расстройств, связанных с дефицитом жирных кислот, метаболизмом жирных кислот, гипертриглицеридемией и гиперхолестеринемией, когда композиция или фармацевтическая композиция получена для подкожной, местной или внутривенной доставки.
Не будучи ограниченными каким-либо механизмом действия или какой-либо теорией, композиции согласно изобретению могут образовывать везикулы или ESA, отличающиеся своей способностью к адаптации, способностью к деформации или проникающей способностью. Везикулы согласно настоящему изобретению описаны как в WO 2010/140061, так и в WO 2011/022707.
Примеры
Пример 1. Типичные композиции.
Следующие типичные композиции для местного применения можно получить следующим методом:
1. Получение органической фазы, которая содержит все липофильные вспомогательные вещества.
Органическую фазу получают путем взвешивания липида, поверхностно-активного вещества, любых дополнительных липофильных вспомогательных веществ в подходящие контейнеры с последующим смешиванием данных компонентов в оптически изотропную фазу, которая образуется в виде прозрачного раствора. Во время смешивания органическая фаза будет нагреваться, но температура не должна подниматься выше 45°C.
2. Получение водной фазы.
Водную фазу получают путем взвешивания нелипофильных компонентов и воды, которая служит в качестве растворителя, в подходящие контейнеры и затем смешивания данных компонентов с образованием прозрачного раствора. Во время смешивания температура будет повышена до 40°C.
3. Получение концентрированного промежуточного вещества путем объединения обеих фаз.
Изотропную органическую фазу и прозрачную водную фазу объединяют при перемешивании в подходящем сосуде. Перед и во время объединения температура обеих фаз должна поддерживаться между 35 и 45°C. Полученное промежуточное вещество гомогенизируют механически при 40°C. Перед началом гомогенизации давление в рабочем сосуде понижают до - 0,08 МПа. Желательного среднего размера носителя обычно достигают после 10 мин гомогенизации.
Три параметра процесса нужно тщательно контролировать во время получения концентрированного промежуточного вещества: температура, скорость циркуляции гомогенизатора и общее технологическое время.
4. Получение конечного массового продукта путем смешивания концентрированного промежуточного вещества с буфером для разбавления.
Концентрированное промежуточное вещество разбавляют буфером для разбавления до нужной конечной концентрации. Смесь осторожно перемешивают в сосуде для смешивания при 20°C до гомогенного состояния.
В табл. 8 описаны количества поверхностно-активного вещества и липидов и других вспомогательных веществ в композициях деформасом, выраженные в процентах от везикулярной композиции.
Типичная композиция 1.
Композиция 1 содержит сфингомиелин (мозговой) (47,944 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (42,05 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (pH 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 2.
Композиция 2 содержит сфингомиелин (мозговой) (53,750 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (31,250 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (pH 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (15,000 мг/г).
Типичная композиция 3.
Композиция 3 содержит сфингомиелин (мозговой) (90,561 мг/г) в качестве липида, Tween 80
- 15 038899 (79,439 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (pH 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 4.
Композиция 4 содержит сфингомиелин (мозговой) (47,944 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (42,056 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (pH 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 5.
Композиция 5 содержит сфингомиелин лауроил (50,607 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (44,393 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (10,000 мг/г).
Типичная композиция 6.
Композиция 6 содержит сфингомиелин лауроил (90,561 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (79,439 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 7.
Композиция 7 содержит сфингомиелин лауроил (49,276 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (79,439 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 8.
Композиция 8 содержит фосфатидилхолин и фосфатидилглицерин (53,750 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (31,250 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, HTHQ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Типичная композиция 9.
Композиция 9 содержит фосфатидилхолин и фосфатидилглицерин (90,561 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (79,439 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, HTHQ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 10.
Композиция 10 содержит фосфатидилхолин и фосфатидилглицерин (41,351 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (48,649 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, HTHQ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 11.
Композиция 11 содержит фосфатидилхолин и фосфатидилглицерин (47,882 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (37,118 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, HTHQ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 12.
Композиция 12 содержит фосфатидилхолин и фосфатидилглицерин (95,764 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (74,236 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, HTHQ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 13.
Композиция 13 содержит фосфатидилхолин и фосфатидилинозитол (66,676 мг/г) в качестве липида, Span 20 (24,324 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г), HTHQ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (25,000 мг/г).
- 16 038899
Типичная композиция 14.
Композиция 14 содержит фосфатидилхолин и фосфатидилинозитол (62,027 мг/г) в качестве липида, Span 20 (22,973 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, HTHQ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 15.
Композиция 15 содержит фосфатидилхолин и фосфатидилинозитол (124,054 мг/г) в качестве липида, Span 20 (45,946 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, HTHQ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г) и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (36,510 мг/г).
Типичная композиция 16.
Композиция 16 содержит фосфатидилхолин и фосфатидилинозитол (62,687 мг/г) в качестве липида, Span 20 (32,313 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, HTHQ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Типичная композиция 17.
Композиция 17 содержит фосфатидилхолин и фосфатидную кислоту (41,853 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (43,147 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 18.
Композиция 18 содержит фосфатидилхолин и фосфатидную кислоту (95,764 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (74,236 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 19.
Композиция 19 содержит фосфатидилхолин и фосфатидную кислоту (47,882 мг/г) в качестве липида, Brij 98 и Tween 80 (37,118 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта и ЭДТА (3,000 мг/г).
Типичная композиция 20.
Композиция 20 содержит фосфатидилхолин и фосфатидную кислоту (45,000 мг/г) в качестве липида, Span 20 и Tween 80 (45,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта и ЭДТА (1,000 мг/г).
Типичная композиция 21.
Композиция 21 содержит фосфатидилхолин (31,935 мг/г) в качестве липида, кремофор и Span 20 (58,065 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (pH 5), тимерозал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (15,000 мг/г).
Типичная композиция 22.
Композиция 22 содержит фосфатидилхолин (42,500 мг/г) в качестве липида, кремофор и Tween 80 (42,500 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (pH 6,5), тимерозал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHA (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г) и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Типичная композиция 23.
Композиция 23 содержит фосфатидилхолин (38,276 мг/г) в качестве липида, кремофор (51,724 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (pH 4), тимерозал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHA (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (36,510 мг/г).
Типичная композиция 24.
Композиция 24 содержит фосфатидилхолин (42,500 мг/г) в качестве липида, кремофор (42,500 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (pH 4), тимерозал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHA (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (15,000 мг/г).
Типичная композиция 25.
Композиция 25 содержит фосфатидилхолин (85,000 мг/г) в качестве липида, кремофор (85,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (pH 4), тимерозал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHA (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
- 17 038899
Типичная композиция 26.
Композиция 26 содержит фосфатидилхолин (38,276 мг/г) в качестве липида, кремофор (51,276 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (pH 5), тимерозал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHA (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта и ЭДТА (1,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Типичная композиция 27.
Композиция 27 содержит фосфатидилхолин (36,429 мг/г) в качестве липида, кремофор (48,571 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (pH 5), тимерозал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHA (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 28.
Композиция 28 содержит фосфатидилхолин (72,299 мг/г) в качестве липида, кремофор (97,701 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (pH 5), тимерозал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHA (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (15,000 мг/г).
Типичная композиция 29.
Композиция 29 содержит фосфатидилэтаноламин (46,250 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (46,250 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), тимерозал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (20,000 мг/г).
Типичная композиция 30.
Композиция 30 содержит фосфатидилэтаноламин (38,804 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (46,196 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), тимерозал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (15,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 31.
Композиция 31 содержит фосфатидилэтаноламин (36,667 мг/г) в качестве липида, Brij 98 и Tween 80 (33,333 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), тимерозал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 32.
Композиция 32 содержит фосфатидилглицерин (23,333 мг/г) в качестве липида, кремофор и Brij 98 (66,667 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Типичная композиция 33.
Композиция 33 содержит фосфатидилглицерин (45,833 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (41,667 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г) и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Типичная композиция 34.
Композиция 34 содержит фосфатидилглицерин (31,957 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (38,043 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 35.
Композиция 35 содержит фосфатидилглицерин (47,143 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (42,857 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г) и ЭДТА (1,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (25,000 мг/г).
Типичная композиция 36.
Композиция 36 содержит фосфатидилглицерин (96,905 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (88,095 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (20000 мг/г).
Типичная композиция 37.
Композиция 37 содержит фосфатидилглицерин (31,957 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (38,043 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
- 18 038899
Типичная композиция 38.
Композиция 38 содержит фосфатидилэтаноламин (35,455 мг/г) в качестве липида, кремофор (54,545 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г) и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Типичная композиция 39.
Композиция 39 содержит фосфатидилэтаноламин (84,457 мг/г) в качестве липида, кремофор (100,543 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 40.
Композиция 40 содержит фосфатидилэтаноламин (89,048 мг/г) в качестве липида, кремофор (80,952 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г), BHT (0,200 мг/г) и натрия метабисульфит (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 41.
Композиция 41 содержит фосфатидилглицерин (41,087 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (48,913 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, пропионатный буфер (pH 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (36,510 мг/г).
Типичная композиция 42.
Композиция 42 содержит фосфатидилглицерин (45,280 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (39,720 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, пропионатный буфер (pH 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Типичная композиция 43.
Композиция 43 содержит фосфатидилглицерин (107,500 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (62,500 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, пропионатный буфер (pH 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 44.
Композиция 44 содержит фосфатидилглицерин (77,243 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (67,757 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, пропионатный буфер (pH 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 45.
Композиция 45 содержит фосфатидилглицерин (45,280 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (39,720 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, пропионатный буфер (pH 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 46.
Композиция 46 содержит фосфатидилглицерин (90,561 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (79,439 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, пропионатный буфер (pH 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 47.
Композиция 47 содержит фосфатидилглицерин (47,944 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (42,056 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, пропионатный буфер (pH 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (10,000 мг/г).
Типичная композиция 48.
Композиция 48 содержит фосфатидилсерин (50,607 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (44,393 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 5,5), тимеразол (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиок
- 19 038899 сидантов, глицерин (30,000 мг/г) и ЭДТА (1,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Типичная композиция 49.
Композиция 49 содержит фосфатидилсерин (107,500 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (62,500 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 5,5), тимеразол (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г) и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Типичная композиция 50.
Композиция 50 содержит фосфатидилсерин (47,944 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (42,056 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 5,5), тимеразол (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 51.
Композиция 51 содержит фосфатидилглицерин (46,364 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (38,636 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (25,000 мг/г).
Типичная композиция 52.
Композиция 52 содержит фосфатидилглицерин (46,364 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (38,636 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (20,000 мг/г).
Типичная композиция 53.
Композиция 53 содержит фосфатидилглицерин (46,098 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (43,902 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (15,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 54.
Композиция 54 содержит фосфатидилглицерин (43,537 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (41,463 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г) и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Типичная композиция 55.
Композиция 55 содержит фосфатидилглицерин (45,000 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (45,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 56.
Композиция 56 содержит фосфатидилглицерин (59,492 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (30,508 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 57.
Композиция 57 содержит фосфатидилглицерин (39,054 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (45,946 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Типичная композиция 58.
Композиция 58 содержит фосфатидилглицерин (35,854 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (34,146 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г) и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Типичная композиция 59.
Композиция 59 содержит фосфатидилхолин (50,000 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (40,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 60.
Композиция 60 содержит фосфатидилхолин (38,571 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (51,429 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500
- 20 038899 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 61.
Композиция 61 содержит фосфатидилхолин (41,954 мг/г) в качестве фосфолипида, Tween 80 (50,546 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 62.
Композиция 62 содержит фосфатидилхолин (42,632 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (47,368 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 63.
Композиция 63 содержит фосфатидилхолин (46,098 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (43,902 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 64.
Композиция 64 содержит фосфатидилхолин (39,721 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (50,279 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 65.
Композиция 65 содержит фосфатидилхолин (44,198 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (50,802 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 66.
Композиция 66 содержит фосфатидилхолин (46,453 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (51,047 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 67.
Композиция 67 содержит фосфатидилхолин (51,221 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (43,779 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 68.
Композиция 68 содержит фосфатидилхолин (54,167 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (43,333 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 69.
Композиция 69 содержит фосфатидилхолин (66,440 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (23,560 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г). Типичная композиция 69 представляет собой эмульсию.
Типичная композиция 70.
Композиция 70 содержит фосфатидилхолин (66,440 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (23,560 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г). Типичная композиция 70 представляет собой суспензию.
Типичная композиция 71.
Композиция 71 содержит фосфатидилхолин (66,440 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (23,560 мг/г) в
- 21 038899 качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 72.
Композиция 72 содержит фосфатидилхолин (40,000 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (50,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г). Типичная композиция 72 представляет собой эмульсию.
Типичная композиция 73.
Композиция 73 содержит фосфатидилхолин (40,000 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (50,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г). Типичная композиция 73 представляет собой суспензию.
Типичная композиция 74.
Композиция 74 содержит фосфатидилхолин (40,000 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (50,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 5,5), BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 75.
Композиция 75 содержит фосфатидилхолин (40,000 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (50,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 76.
Композиция 76 содержит фосфатидилхолин (40,000 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (50,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензалкония хлорид (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 77.
Композиция 77 содержит фосфатидилхолин (40,000 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (50,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 78.
Композиция 78 содержит фосфатидилхолин (66,440 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (23,560 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензалкония хлорид (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 79.
Композиция 79 содержит фосфатидилхолин (66,440 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (23,560 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 80.
Композиция 80 содержит фосфатидилхолин (40,000 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (50,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 5,5), BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 81.
Композиция 81 содержит фосфатидилхолин (40,000 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (50,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 5,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
- 22 038899
Типичная композиция 82.
Композиция 82 содержит фосфатидилхолин (44,444 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (55,556 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 5,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 83.
Композиция 83 содержит фосфатидилхолин (64,440 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (23,560 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 5,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 84.
Композиция 84 содержит фосфатидилхолин (54,000 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (36,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 5,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 85.
Композиция 85 содержит фосфатидилхолин (50,000 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (40,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 86.
Композиция 86 содержит фосфатидилхолин (48,611 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (38,889 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHA (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 87.
Композиция 87 содержит фосфатидилхолин (46,575 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (38,425 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHA (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г). Типичная композиция 87 представляет собой эмульсию.
Типичная композиция 88.
Композиция 88 содержит фосфатидилхолин (46,575 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (38,425 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHA (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г). Типичная композиция 88 представляет собой суспензию.
Типичная композиция 89.
Композиция 89 содержит фосфатидилхолин (46,575 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (38,425 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BUT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 90.
Композиция 90 содержит фосфатидилхолин (50,000 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (40,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 4,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 91.
Композиция 91 содержит фосфатидилхолин (94,444 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (75,556 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 92.
Композиция 92 содержит фосфатидилхолин (46,712 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (38,288 мг/г)
- 23 038899 в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 93.
Композиция 93 содержит фосфатидилхолин (48,889 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (39,111 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 94.
Композиция 94 содержит фосфатидилхолин (39,721 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (50,279 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,25 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 95.
Композиция 95 содержит фосфатидилхолин (90,000 мг/г) в качестве липида, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 96.
Композиция 96 содержит фосфатидилхолин (68,700 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (8,500 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 7,5), BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (1,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (36,51 мг/г).
Типичная композиция 97.
Композиция 97 содержит фосфатидилхолин (71,460 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (4,720 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 7,5), BHA (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (35,000 мг/г).
Типичная композиция 98.
Композиция 98 содержит фосфатидилхолин (71,460 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (4,720 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 7,8), BHA (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (35,000 мг/г).
Типичная композиция 99.
Композиция 99 содержит фосфатидилхолин (71,460 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (4,720 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 7,8), BHA (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (15,000 мг/г).
Типичная композиция 100.
Композиция 100 содержит фосфатидилхолин (71,460 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (4,720 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 7,5), BHA (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (50,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (35,000 мг/г).
Типичная композиция 101.
Композиция 101 содержит фосфатидилхолин (46,575 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (38,425 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 4), BHT (0,500 мг/г) и метабисульфит натрия (0,200 мг/г) в качестве антиоксидантов и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента. Типичная композиция 101 представляет собой эмульсию.
Типичная композиция 102.
Композиция 102 содержит фосфатидилхолин (46,575 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (38,425 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 4), BHT (0,500 мг/г) и метабисульфит натрия (0,200 мг/г) в качестве антиоксидантов и ЭДТА (3,000 мг/г). Типичная композиция 102 представляет собой суспензию.
Типичная композиция 103.
Композиция 103 содержит фосфатидилхолин (54,643 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (30,357 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 4), BHA (0,500 мг/г) и метаби
- 24 038899 сульфит натрия (0,200 мг/г) в качестве антиоксидантов и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Типичная композиция 104.
Композиция 104 содержит фосфатидилхолин (39,72 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (50,279 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,00 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г) в качестве мягчителя, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 105.
Композиция 105 содержит фосфатидилхолин (90,00 мг/г) в качестве липида, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен в качестве противомикробного вещества (5,000 мг/г), BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г) в качестве мягчителя, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 106.
Композиция 106 содержит фосфатидилхолин (46,57 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (38,425 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 4), BHT (0,500 мг/г) и метабисульфит натрия (0,200 мг/г) в качестве антиоксидантов и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента. Композиция 106 получена в виде эмульсии.
Типичная композиция 107.
Композиция 107 содержит фосфатидилхолин (46,57 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (38,425 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 4), BHT (0,500 мг/г) и метабисульфит натрия (0,200 мг/г) в качестве антиоксидантов и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента. Композиция 107 получена в виде суспензии.
Типичная композиция 108.
Композиция 108 содержит фосфатидилхолин (54,64 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (30,357 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 4), BHA (0,500 мг/г) и метабисульфит натрия (0,200 мг/г) в качестве антиоксидантов, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Типичная композиция 109.
Композиция 109 содержит фосфатидилглицерин и лизофосфолипид (46,364 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (38,686 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (25,000 мг/г).
Типичная композиция 110.
Композиция 110 содержит фосфатидилглицерин и лизофосфолипид (46,364 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (38,636 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (20,000 мг/г).
Типичная композиция 111.
Композиция 111 содержит фосфатидилглицерин и лизофосфолипид (46,098 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (43,902 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (15,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 112.
Композиция 112 содержит фосфатидилглицерин и лизофосфолипид (43,537 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (41,463 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Типичная композиция 113.
Композиция 113 содержит фосфатидилглицерин и лизофосфолипид (45,000 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (45,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 114.
Композиция 114 содержит фосфатидилглицерин и лизофосфолипид (59,492 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (30,508 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 115.
Композиция 115 содержит фосфатидилглицерин и лизофосфолипид (39,054 мг/г) в качестве липида,
- 25 038899
Brij 98 (45,946 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Типичная композиция 116.
Композиция 116 содержит фосфатидилглицерин и лизофосфолипид (35,854 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (34,146 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г) и ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента.
Типичная композиция 117.
Композиция 117 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (50,000 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (40,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 118.
Композиция 118 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (38,571 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (51,429 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 119.
Композиция 119 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (41,954 мг/г) в качестве фосфолипида, Tween 80 (50,546 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 120.
Композиция 120 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (42,632 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (47,368 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 121.
Композиция 121 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (46,098 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (43,902 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 122.
Композиция 122 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (39,721 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (50,279 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 123.
Композиция 123 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (44,198 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (50,802 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 124.
Композиция 124 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (46,453 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (51,047 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 125.
Композиция 125 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (51,221 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (43,779 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
- 26 038899
Типичная композиция 126.
Композиция 126 содержит фосфатидилхолин (54,167 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (43,333 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Типичная композиция 127.
Композиция 127 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (66,440 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (23,560 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г). Типичная композиция 69 представляет собой эмульсию.
Типичная композиция 128.
Композиция 128 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (66,440 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (23,560 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г). Типичная композиция 70 представляет собой суспензию.
Типичная композиция 129.
Композиция 129 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (66,440 мг/г) в качестве липида, Brij 98 (23,560 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, BHT (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,000 мг/г) в качестве хелатирующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Будет понятно, что точные количества компонентов формулы можно слегка регулировать, не отступая от объема настоящего изобретения. Например, в каждой из упомянутых выше композиций количество противомикробного вещества составляет где-то от примерно 1 до примерно 15 мг/г, или примерно от 5 до примерно 12 мг/г, или 5,25, 6, 7, 8, 9, 10 или 10,25 мг/г. Кроме того, противомикробное вещество может представлять собой комбинацию ингредиентов, например бензилового спирта и парабенов (например, этил и/или пропил).
Типичные композиции 1-129 могут также включать загустители, такие как пектин, ксантановая камедь, гель HPMC (гидроксипропилметилцеллюлоза), метилцеллюлоза или карбопол.
Пример 2.
Проводили рандомизированное исследование двойным слепым методом лечения продолжительностью 4 недели субъектов мужского или женского пола, возраста >18 и <85 лет с клинически диагносцированной розацеа подтипа 1 (эритемато-телеангиэктатическая), оцененной баллом 6-15 (включительно) из максимального балла 30 в отношении первичных и вторичных признаков по стандартной системе градации розацеа (RSGS). Подтип должен был быть определен с использованием общей классификации врачей терапевтов как подтип RSGS.
Исследование состояло из скринингового визита, исходного визита (неделя 0), телефонного звонка на неделе 1, визитов на неделе 2 и 4 и телефонного звонка после периода наблюдения на неделе 5. Подходящие субъекты исследования могут принимать или могут не принимать лекарственное средство для своей розацеа во время скрининга. Субъектов исследования с параллельным применением лечения розацеа снимали со своего текущего лечения и возвращали к этапу исходного визита в конце периода отмывки.
Подходящих субъектов исследования делили по половому признаку в соотношении 4:1 (женщина:мужчина) с учетом более высокой встречаемости заболевания у женского населения. В пределах группы субъектов рандомизировали на основном этапе в соотношении 2:1 в пользу композиции A с получением либо Композиции A, либо носителя.
- 27 038899
Композиция A состояла из следующих компонентов:
Торговое название Концентрации
Фосфатидилхолин 64,516
Полисорбат 80 35,484
Спирт 30,000
Глицерин 30,000
Трометамин 12,677
Карбомер 10,000
Двухзамещенный фосфат натрия 7,720
Бензиловый спирт 5,250
Фосфат натрия 4,440
Двунатриевая соль ЭДТА 3,000
Метилпарабен 2,500
Этилпарабен 1,700
Линалоол 1,000
ВНА 0,200
Вода 791,513
Всего 1000,000
[Я [мг/г]
Эффективность оценивали, используя классификацию субъектов исследования с помощью инструмента Rosacea Quality Of Life (R-QOL) во время визитов в клинику и применяли на этапе телефонного звонка в течение недели 1 и телефонного звонка после периода наблюдения на неделе 5. Классификация проводилась исследователем с применением обозначений от 0 - отсутствующий до 3 - тяжелый, классифицирующих первичные признаки RSGS появления румянца, невременной эритемы, папул и пустул, телеангиэктазии и вторичные признаки горения или жжения, бляшек, проявления сухости, эдемы, глазных проявлений и фиматозных изменений во время визитов в клинику. Глазные проявления и фиматозные изменения должны были отсутствовать для того, чтобы подходить для исследования.
Фотографии для документации эффектов лечения были сделаны на этапах скрининга, исходного визита, на неделе 2 и 4.
Следили за безопасностью во время каждого визита, задавая вопросы и осматривая пациентов в отношении серьезных негативных проявлений.
Результаты показаны ниже, в табл. 4:
Таблица 4
Ожидаемый результат Клиническое наблюдение Заключение
Невременная эритема Композиция А статистически значимо лучше, чем носитель р=0,044) после 4 недель лечения в отношении невременной эритемы согласно оценке исследователем (RSGS 2) Композиция А значительно лучше, чем плацебо для снижения покраснения, лежащего в основе розацеа
Композиция А статистически значимо лучше, чем носитель (р=0,039) после 4 недель лечения в достижении улучшения по меньшей мере на одну градацию в отношении невременной эритемы согласно оценке исследователем (RSGS 2) Композиция А значительно лучше, чем плацебо в достижении по меньшей мере 25% уменьшения покраснения, лежащего в основе розацеа
39,5% пациентов, проходивших лечение композицией А в течение 4 недель, демонстрируют улучшение по меньшей мере на одну градацию в отношении невременной эритемы согласно оценке исследователем (RSGS 2) 40% пациентов, проходивших лечение композицией А, демонстрируют по меньшей мере 25% уменьшение покраснения, лежащего в основе их розацеа
- 28 038899
Пациенты, проходившие лечение композицией А, демонстрируют высоко статистически значимое улучшение в отношении невременной эритемы после 2 недель лечения (р=<0,0005), которое сохраняется после 4 недель лечения (р=<0,0037) согласно оценке исследователя (RSGS 2) Пациенты, проходившие лечение композицией А, демонстрируют высоко значимое и устойчивое уменьшение покраснения, лежащего в основе их розацеа
Появление румянца 50% пациентов, проходивших лечение композицией А в течение 4 недель, демонстрируют улучшение по меньшей мере на одну градацию в отношении появления румянца (временная эритема) согласно оценке исследователя (RSGS 1) 50% пациентов, проходивших лечение композицией А, демонстрируют по меньшей мере 25% снижение появления румянца
Пациенты, проходившие лечение композицией А, демонстрируют высоко статистически значимое улучшение в отношении появления румянца (временной эритемы) после 2 недель лечения (р=<0,001), которое сохраняется после 4 недель лечения (р=<0,001) согласно оценке исследователя (RSGS 1) Пациенты, проходившие лечение композицией А, демонстрируют высоко значимое и устойчивое снижение в появлении у них румянца
Т елеангиэктазия 21,1% пациентов, проходивших лечение композицией А в течение 4 недель, демонстрируют улучшение по меньшей мере на одну градацию в отношении телеангиэктазии согласно оценке исследователем (RSGS 4) 21% пациентов, проходивших лечение композицией А, демонстрируют по меньшей мере 25% снижение появления у них ретикулярных вен
Пациенты, проходившие лечение композицией А, демонстрируют высоко статистически значимое улучшение в отношении телеангиэктазии после 4 недель лечения (р=<0,0078) согласно оценке исследователя (RSGS 4) Пациенты, проходившие лечение композицией А, демонстрируют высоко значимое уменьшение в появлении у них ретикулярных вен
Пример 3.
летняя женщина, которая страдала от розацеа лица и сопутствующего акне в течение более чем 8 лет, пробовала многие и различные лекарственные средства, включая прописанное лекарственное средство на основе антибиотика (тетрациклин). Женщина также была у частного дерматолога, который объяснил, что существует мало проверенных лекарственных средств для лечения розацеа или их не существует. Субъект исследования старалась справляться с данным состоянием с очень ограниченным успехом, но вынуждена была прибегать к ежедневному нанесению на кожу косметики. Субъект исследования применяла композицию X в тонкой пленке на пораженных областях, и в течение полудня наблюдался признак успеха. Наблюдали, что появление румянца ощутимо снижалось. Через следующие две недели субъект исследования применяла композицию на пораженной области дважды в день. Происходило полное избавление от состояния, включая отсутствие сопутствующего акне. Естественный тон кожи возвра
-29038899 щался к пораженным областям, и субъект исследования обладала достаточной уверенностью для того, чтобы выходить из дома без предварительного применения нанесения косметики. Субъект исследования продолжала применять композицию дважды в день, и сейчас прекратила применение всех других лекарственных средств, включая тетрациклин.
Композиция X представляет собой фосфатидалхолин (64,5 мг/г) в качестве липида, Tween 80 (35,429 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (pH 6,7), бензиловый спирт (5,3 мг/г), BHA (0, 200 мг/г), метибисульфит натрия (0,500 мг/г), глицерин (30,000 мг/г), ЭДТА (3,о0о мг/г) и этанол (30,000 мг/г), гелеобразующее вещество на основе карбопола (10,0 мг/г)+вода до общей массы 1 г.
Пример 4.
64-летняя женщина, которая страдала в течение 15+ лет от розацеа лица, пробовала многие и различные лекарственные средства, включая прописанные антибиотики. Ни одно из лекарственных средств не обеспечивало какого-либо облегчения, и субъект исследования вынуждена была ежедневно применять косметику перед любым появлением на публике. Субъект исследования обнаружила почти моментальную пользу от применения композиции X дважды в день на пораженных областях лица. За 2 недели применения дважды в день наблюдали смягчение состояния. Нормальный тон кожи вернулся впервые за 15+ лет, и субъект исследования чувствовала себя уверенно для того, чтобы выходить из своего дома без предварительного применения нанесения косметики. Субъект исследования прекратила применение любых дополнительных лекарственных средств, включая тетрациклины, и с продолжительным применением композиции состояние не возобновлялось.
Пример 5.
32-летняя женщина страдала от обширной розацеа лица в течение 5+ лет, которую постоянно наблюдали, но которая могла усиливаться по действием алкоголя или холодной погоды. Субъект исследования справлялась с настоящим состоянием главным образом с помощью нанесения большого количества косметики.
После применения композиции X дважды в день в течение нескольких дней состояние проходило. Субъект исследования сразу же снизила количество применяемой косметики и становилась все более уверенной для снижения количества косметики почти до нуля за следующие 2 недели применения композиции дважды в день. Холодная погода или алкоголь в настоящее время не действуют на состояние ее кожи, розацеа эффективно устранена.
Пример 6.
42-летний мужчина, который страдал от розацеа в течение 6 лет и консультировался у специалистов и которому были прописаны антибиотики. Было видно, что никакое лекарственное средство или доступное лечение не давали какого-либо результата. Он применял композицию X дважды в день в течение одной недели и отмечал моментальное снижение проявления румянца и исчезновение сопутствующего акне. Он продолжает применять композицию на областях, где могли бы ожидать, что появится румянец, и почувствовал продолжительное облегчение.
Пример 7.
49-летняя женщина страдала от розацеа лица (области щек и носа) в течение приблизительно 3 лет и заметила прогрессирующее ухудшение состояния и сопутствующие акне. Время от времени небольшое количество крови могло выступать из пор в пораженной области. С состоянием справлялась неоптимально с помощью косметики. Композицию X применяли ежедневно, и субъект исследования заметила почти моментальную пользу. Проявление румянца уменьшилось за два дня, и акне исчезли за неделю. Продолжительное применение композиции обеспечивает то, что настоящее состояние не возвращается. Однако иногда, когда композицию не применяли в течение нескольких дней, состояние может повторно появляться. Возобновление ежедневного применения композиции позволяет справиться с данным состоянием и вернуть нормальный тон кожи, приводит к отсутствию акне и кровоточивости пор.

Claims (13)

1. Применение везикулярной композиции для лечения розацеа, содержащей один или более фосфолипидов и одно или более неионогенных поверхностно-активных веществ, в которой (молярное) отношение фосфолипида к поверхностно-активному веществу составляет от 1:3 до 30:1, при этом композиция не содержит нелипидный не являющийся поверхностно-активным фармацевтически активный агент, включая стероид, антибиотик, азелаиновую кислоту, изотретиноин, антигистамин, миртазапин, метилсульфонилметан или продукт галдерма, имеющий обозначение CD07805/47, и при этом композиция включает один или более из следующих ингредиентов: воду, сорастворители, хелатирующий агент, буфер, антиоксидант, консервант, противомикробное вещество, бактерицид, смягчитель, увлажнитель, смазывающее вещество и загуститель.
2. Применение везикулярной композиции для лечения эритемы, связанной с розацеа, содержащей один или более фосфолипидов и одно или более неионогенных поверхностно-активных веществ, в которой (молярное) отношение фосфолипида к поверхностно-активному веществу составляет от примерно
- 30 038899
1:3 до примерно 30:1, при этом композиция не содержит нелипидный не являющийся поверхностно-активны, фармацевтически активный агент, включая стероид, антибиотик, включая азелаиновую кислоту, изотретиноин, антигистамин, миртазапин, метилсульфонилметан или продукт галдерма, имеющий обозначение CD07805/47, и при этом композиция включает один или более из следующих ингредиентов: воду, сорастворители, хелатирующий агент, буфер, антиоксидант, консервант, противомикробное вещество, бактерицид, смягчитель, увлажнитель, смазывающее вещество и загуститель.
3. Применение везикулярной композиции для лечения ретикулярных вен, связанных с розацеа, содержащей один или более фосфолипидов и одно или более неионогенных поверхностно-активных веществ, в которой (молярное) отношение фосфолипида к поверхностно-активному веществу составляет от примерно 1:3 до примерно 30:1, при этом композиция не содержит нелипидный не являющийся поверхностно-активным фармацевтически активный агент, включая стероид, антибиотик, включая азелаиновую кислоту, изотретиноин, антигистамин, миртазапин, метилсульфонилметан или продукт галдерма, имеющий обозначение CD07805/47, и при этом композиция включает один или более из следующих ингредиентов: воду, сорастворители, хелатирующий агент, буфер, антиоксидант, консервант, противомикробное вещество, бактерицид, смягчитель, увлажнитель, смазывающее вещество и загуститель.
4. Применение по пп.1, 2 или 3, где композиция представляет собой крем, лосьон, мазь, гель, раствор, спрей, лак или пленкообразующий раствор.
5. Применение по п.4, где (молярное) отношение фосфолипида к поверхностно-активному веществу составляет от примерно 2:1 до примерно 20:1.
6. Применение по любому из пп.1-5, где композиция содержит от 0,2 до 10 мас.% поверхностноактивного вещества.
7. Применение по любому из пп.1-6, где фосфолипид представляет собой фосфатидилхолин.
8. Применение по любому из пп.1-7, где неионогенное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полиоксиэтиленсорбитанов, полигидроксиэтиленстеаратов или полигидроксиэтиленлауриловых эфиров.
9. Применение по любому из пп.1-8, где неионогенное поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80 (Tween 80).
10. Применение по любому из пп.1-9, где общее содержание фосфолипида и неионогенного поверхностно-активного вещества в композиции составляет от 6 до 14 мас.%.
11. Применение по любому из пп.1-10, где композиция содержит по меньшей мере 20 мас.% воды.
12. Способ лечения розацеа, включающий введение композиции, указанной в любом из пп.1-11.
13. Применение везикулярной композиции, содержащей один или более фосфолипидов и один или более неионогенных поверхностно-активных веществ, для получения лекарственного средства для лечения розацеа, в которой (молярное) отношение фосфолипида к поверхностно-активному веществу составляет от примерно 1:3 до примерно 30:1, при этом композиция не содержит нелипидный не являющийся поверхностно-активным фармацевтически активный агент, включая стероид, антибиотик, включая азелаиновую кислоту, изотретиноин, антигистамин, миртазапин, метилсульфонилметан или продукт галдерма, имеющий обозначение CD07805/47, и при этом композиция включает один или более из следующих ингредиентов: воду, сорастворители, хелатирующий агент, буфер, антиоксидант, консервант, противомикробное вещество, бактерицид, смягчитель, увлажнитель, смазывающее вещество и загуститель.
EA201491581A 2012-03-29 2013-03-28 Везикулярные композиции EA038899B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1205642.0A GB201205642D0 (en) 2012-03-29 2012-03-29 Vesicular formulations
PCT/EP2013/056694 WO2013144289A1 (en) 2012-03-29 2013-03-28 Vesicular formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491581A1 EA201491581A1 (ru) 2015-02-27
EA038899B1 true EA038899B1 (ru) 2021-11-03

Family

ID=46159988

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491581A EA038899B1 (ru) 2012-03-29 2013-03-28 Везикулярные композиции

Country Status (19)

Country Link
US (1) US9555051B2 (ru)
EP (1) EP2830630A1 (ru)
JP (1) JP2015511618A (ru)
KR (1) KR20150004798A (ru)
CN (1) CN104349782A (ru)
AU (1) AU2013241701A1 (ru)
BR (1) BR112014024033A8 (ru)
CA (1) CA2867749A1 (ru)
CL (1) CL2014002547A1 (ru)
CO (1) CO7121334A2 (ru)
EA (1) EA038899B1 (ru)
GB (2) GB201205642D0 (ru)
IL (1) IL234747A0 (ru)
IN (1) IN2014DN07913A (ru)
MX (1) MX2014011516A (ru)
NZ (1) NZ700472A (ru)
PH (1) PH12014502065A1 (ru)
SG (1) SG11201406144TA (ru)
WO (1) WO2013144289A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120232034A1 (en) 2009-08-21 2012-09-13 Henk-Andre Kroon Vesicular formulations
BR112017013471A2 (pt) * 2014-12-23 2018-02-27 Camurus Ab Pré-formulação, formulação farmacêutica, composição de depósito, métodos para administração de um agente bioativo a um organismo humano ou não humano, para preparação de uma composição cristalina líquida, para tratamento ou profilaxia de um indivíduo animal não humano ou humano, para administração de uma pré-formulação para um sujeito que dela necessita, processo para formação de uma pré- formulação, uso de uma mistura cristalina não líquida de baixa viscosidade, dispositivo de administração pré-preenchido, e, kit.
PL3316856T3 (pl) 2015-06-30 2021-10-25 Sequessome Technology Holdings Limited Zmieszane formulacje
EP4324460A3 (en) 2017-09-15 2024-04-24 Dyve Biosciences, Inc. Sodium bicarbonate for use in the treatment of gout and related disorders
EP4297743A1 (en) * 2021-02-25 2024-01-03 Exinov Emulsion for use in the treatment of rosacea

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6191121B1 (en) * 2000-04-06 2001-02-20 Nicholas V. Perricone Treatment of skin damage using polyenylphosphatidylcholine

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60136511A (ja) 1983-12-26 1985-07-20 Eisai Co Ltd 高尿酸血症治療剤
EP0238554A4 (en) 1985-09-27 1987-10-27 Univ California LIPOSOME SYSTEM FOR TRANSDERMAL DRUG ADMINISTRATION.
JPS6295134A (ja) 1985-10-21 1987-05-01 Nippon Saafuakutanto Kogyo Kk リポソ−ムの製造法
US5015483A (en) 1989-02-09 1991-05-14 Nabisco Brands, Inc. Liposome composition for the stabilization of oxidizable substances
US5498607A (en) 1990-07-30 1996-03-12 University Of Miami Treatment for hypercholesterolemia
CA2067754C (en) 1990-08-24 2002-06-04 Gregor Cevc Preparation for the application of agents in mini-droplets
US6165500A (en) 1990-08-24 2000-12-26 Idea Ag Preparation for the application of agents in mini-droplets
US5498420A (en) 1991-04-12 1996-03-12 Merz & Co. Gmbh & Co. Stable small particle liposome preparations, their production and use in topical cosmetic, and pharmaceutical compositions
JPH08509202A (ja) 1992-07-08 1996-10-01 ディアノルム―ゲレーテ・ゲー・マイエルホファー・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング リポソーム、それを調製する方法及び薬調製におけるその用途
FR2714382B1 (fr) 1993-12-27 1996-02-02 Roussel Uclaf Phospholipides vecteur de molécule active, leur préparation et leur utilisation dans des compositions cosmétiques ou dermatologiques.
DE4447287C1 (de) 1994-12-30 1996-11-07 Cevc Gregor Präparat zum Wirkstofftransport durch Barrieren
US5902604A (en) 1995-06-06 1999-05-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Submicron liposome suspensions obtained from preliposome lyophilizates
FR2767691B1 (fr) 1997-08-27 2000-02-18 Oreal Utilisation d'une dispersion a base de vehicules lipidiques comme composition anti-inflammatoire
BR9814214B1 (pt) * 1997-11-19 2010-07-13 composição com ácido azeláico.
US6165997A (en) 1997-11-20 2000-12-26 Statens Serum Institut Phospholipids having antimicrobial activity with or without the presence of antimicrobials
KR20010106462A (ko) 1998-09-01 2001-11-29 체에베체 그레고르 배리어를 가로지른 대전 침투제의 전기적으로 제어된수송
AU770803B2 (en) 1998-12-23 2004-03-04 Idea Ag Improved formulation for topical non-invasive application in vivo
PT1031346E (pt) 1999-01-27 2002-09-30 Idea Ag Vacinacao nao invasiva atraves da pele
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
AU5409699A (en) 1999-07-05 2001-01-22 Idea Ag A method for the improvement of transport across adaptable semi-permeable barriers
US6248728B1 (en) 2000-03-10 2001-06-19 Kansas State University Research Foundation Phosphatidylcholine compositions and methods for lowering intestinal absorption and plasma levels of cholesterol
EP1272160B1 (en) 2000-04-12 2007-01-17 Liplasome Pharma A/S Lipid-based drug delivery systems for topical application
TWI281407B (en) 2000-09-18 2007-05-21 Vasogen Ireland Ltd Apoptosis-mimicking synthetic entities and use thereof in medical treatment
WO2002062316A1 (de) 2001-02-08 2002-08-15 Vectron Therapeutics Ag Invasomen zur therapie von erkrankungen, ihre herstellung und verwendung
BR0210104A (pt) 2001-05-31 2004-06-08 Pharmacia Corp Composição inibidora seletiva de ciclooxigenase-2 permeável à pele
CA2451245A1 (en) 2001-06-25 2003-01-03 Depuy International Limited Liposomal encapsulation of glycosaminoglycans for the treatment of arthritic joints
CA2368656A1 (en) 2002-01-21 2003-07-21 Vasogen Ireland Limited Receptor-ligand pairing for anti-inflammatory response
AU2003233396B2 (en) 2002-03-13 2007-05-24 Thomas Skold Water-based delivery systems
US20040009180A1 (en) 2002-07-11 2004-01-15 Allergan, Inc. Transdermal botulinum toxin compositions
CA2498938A1 (en) 2002-10-11 2004-04-22 Idea Ag Aggregate with increased deformability, comprising at least three amphipats, for improved transport through semi-permeable barriers and for the non-invasive drug application in vivo, especially through the skin
JP2004131432A (ja) 2002-10-11 2004-04-30 Kumamoto Technology & Industry Foundation 悪性腫瘍抑制剤
US20040105881A1 (en) 2002-10-11 2004-06-03 Gregor Cevc Aggregates with increased deformability, comprising at least three amphipats, for improved transport through semi-permeable barriers and for the non-invasive drug application in vivo, especially through the skin
CA2524478A1 (en) 2003-05-02 2004-11-18 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Lipid platinum complexes and methods of use thereof
BRPI0412882A (pt) 2003-07-21 2006-10-03 Vasogen Ireland Ltd uso de uma quantidade de corpos farmaceuticamente aceitáveis que portam um número eficaz de grupos contendo fosfato
JP2005179313A (ja) 2003-12-24 2005-07-07 Shu Uemura:Kk 皮膚化粧料用基剤の製造方法および皮膚化粧料
US7476432B2 (en) 2004-05-28 2009-01-13 Tecton Products Phosphorescent pultrusion
US20080095722A1 (en) 2004-11-12 2008-04-24 Idea Ag Extended Surface Aggregates in the Treatment of Skin Conditions
WO2006086992A2 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Liplasome Pharma A/S Drug delivery systems containing phqspholipase a2 degradable lipid prodrug derivatives and the therapeutic uses thereof as. e.g. wound healing agents and peroxisome proliferator activated receptor ligands
US20070042008A1 (en) 2005-08-18 2007-02-22 Bodybio, Inc. Compositions containing phosphatidylcholine and essential fatty acids
JP5432525B2 (ja) 2005-08-29 2014-03-05 セプシキュア、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー グラム陽性菌によって引き起こされる状態の治療又は予防方法
NZ569068A (en) 2005-12-20 2011-11-25 Cenestra Llc Omega 3 fatty acid formulations of EPA and DHA
JP5009547B2 (ja) 2006-03-31 2012-08-22 株式会社コーセー 顔料とリポソームを含む化粧料
US7544375B1 (en) 2006-06-12 2009-06-09 Swiss Skin Repair, Inc. Composition
CN101541308B (zh) 2006-09-28 2012-02-01 哈达斯特医疗研究服务和开发有限公司 甘油磷脂用于关节润滑的用途
JP4732307B2 (ja) 2006-11-20 2011-07-27 株式会社アンズコーポレーション ナノエマルション及びそれを配合した化粧料
US20100130611A1 (en) 2006-12-20 2010-05-27 Cenestra Llc Omega 3 fatty acid formulations
EP1938801A1 (en) 2006-12-22 2008-07-02 Biofrontera Bioscience GmbH Nanoemulsion
US9511016B2 (en) 2007-06-12 2016-12-06 Epicentrx, Inc. Topical composition for treating pain
ITVR20080006A1 (it) 2008-01-23 2009-07-24 David Ceretta Apparato per la realizzazione di elementi d'impasto
ES2335636B1 (es) 2008-02-29 2011-05-11 Lipotec, S.A. Composicion cosmetica o dermofarmaceutica de micelas mixtas.
JP2009256331A (ja) 2008-03-25 2009-11-05 Nagase Chemtex Corp 高尿酸血症、又は痛風の予防、改善、又は治療剤
US20100105139A1 (en) 2008-10-27 2010-04-29 Remco Alexander Spanjaard Ligand Targeted Nanocapsules for the delivery of RNAi and other Agents
MX2011008204A (es) 2009-02-05 2011-12-06 Targeted Delivery Technologies Ltd Metodos para reducir la proliferacion y viabilidad de los agentes microbianos.
CN102639113A (zh) 2009-06-03 2012-08-15 J·C·梅奥 用于治疗深部组织疼痛的制剂
US20120232034A1 (en) * 2009-08-21 2012-09-13 Henk-Andre Kroon Vesicular formulations
EP2382994A1 (en) 2010-04-26 2011-11-02 Maurizio Victor Cattaneo Ligand targeted nanocapsules for the delivery of RNAi and other agents
US8741373B2 (en) 2010-06-21 2014-06-03 Virun, Inc. Compositions containing non-polar compounds
US20120045405A1 (en) 2010-08-18 2012-02-23 Gilman Miles E Under eye cream
GB201206486D0 (en) 2012-04-12 2012-05-30 Sequessome Technology Holdings Ltd Vesicular formulations and uses thereof
GB201208409D0 (en) 2012-05-14 2012-06-27 Sequessome Technology Holdings Ltd Vesicular formulations, kits and uses
GB201208384D0 (en) 2012-05-14 2012-06-27 Sequessome Technology Holdings Ltd Vesicular formulations, uses and methods
KR102325654B1 (ko) 2013-07-31 2021-11-12 시퀘솜 네크놀로지 홀딩스 리미티드 소포체

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6191121B1 (en) * 2000-04-06 2001-02-20 Nicholas V. Perricone Treatment of skin damage using polyenylphosphatidylcholine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SKALKO N., CAJKOVAC M., JALSENJAK I.: "LIPOSOMES WITH METRONIDAZOLE FOR TOPICAL USE: THE CHOICE OF PREPARATION METHOD AND VEHICLE.", JOURNAL OF LIPOSOME RESEARCH., TAYLOR & FRANCIS, PHILADELPHIA, PA., US, vol. 08., no. 02., 1 May 1998 (1998-05-01), US , pages 283 - 293., XP000752698, ISSN: 0898-2104 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20150057249A1 (en) 2015-02-26
GB2515440B (en) 2017-02-08
CO7121334A2 (es) 2014-11-20
WO2013144289A1 (en) 2013-10-03
CN104349782A (zh) 2015-02-11
KR20150004798A (ko) 2015-01-13
EP2830630A1 (en) 2015-02-04
JP2015511618A (ja) 2015-04-20
EA201491581A1 (ru) 2015-02-27
SG11201406144TA (en) 2014-10-30
GB201419075D0 (en) 2014-12-10
GB2515440A (en) 2014-12-24
US9555051B2 (en) 2017-01-31
CL2014002547A1 (es) 2015-03-27
CA2867749A1 (en) 2013-10-03
NZ700472A (en) 2016-02-26
IL234747A0 (en) 2014-11-30
BR112014024033A8 (pt) 2017-07-25
MX2014011516A (es) 2015-04-08
GB201205642D0 (en) 2012-05-16
BR112014024033A2 (ru) 2017-06-20
AU2013241701A1 (en) 2014-10-16
IN2014DN07913A (ru) 2015-04-24
PH12014502065A1 (en) 2014-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210393655A1 (en) Vesicular Formulations for Use in the Treatment of Pain or Reduced Mobility of a Joint
AU2010255391B2 (en) Formulations for the treatment of deep tissue pain
JP2016040277A (ja) 小胞状の製剤
US11547665B2 (en) Multiphasic compositions
US9555051B2 (en) Vesicular formulations
US20150125407A1 (en) Vesicular Formulations, Uses and Methods
US20150132349A1 (en) Vesicular Formulations, Kits and Uses