BG105093A

BG105093A - Фармацевтичен състав на база на еритромицинови соли на мастни киселини за топично третиране на кожни заболявания

Info

Publication number: BG105093A
Application number: BG105093A
Authority: BG
Inventors: Ulrich Knie
Original assignee: Dr. August Wolff Gmbh & Co.Arzneimittel
Priority date: 1999-04-19
Filing date: 2000-12-27
Publication date: 2001-07-31
Also published as: EP1085883A1; WO2000062784A1; EE200000727A; NO20006260D0; AU4115100A; DE19917548A1; NO20006260L; PL344988A1; HUP0102702A2; HRP20000884A2; HUP0102702A3; SK18652000A3

Abstract

Фармацевтичният състав е на базата на еритромицинови соли на мастни киселини с 12 до 22 въглеродни атома в остатъка на мастните киселини. Изобретението се отнася и до приложението на солите за топично третиране на кожни заболявания, по-специално наакне. Съставът има висока стабилност при престояване за продължителен период от време, добра пенетрация в кожата, както и подобрена поносимост.

Description

ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ HA БАЗАТА HA ЕРИТРОМИЦИНОВИ СОЛИ HA МАСТНИ КИСЕЛИНИ C 12 ДО 22 ВЪГЛЕРОДНИ АТОМА В ОСТАТЪКА ОТ МАСТНИТЕ КИСЕЛИНИ И ПРИЛОЖЕНИЕТО НА ТЕЗИ ЕРИТРОМИЦИНОВИ СОЛИ НА МАСТНИ ф ю КИСЕЛИНИ ЗА ТОПИЧНО ТРЕТИРАНЕ НА КОЖНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до един фармацевтичен състав на базата на еритромицинови соли на мастни киселини с 12 до 22 въглеродни атома в остатъка на мастните киселини, както и до приложението на тези еритромицинови соли на мастни киселини за топично третиране на кожни заболявания.

Съществуващо ниво на техниката го Едно от разпространените предимно при млади хора кожни заболявания е акнето. Акнето се характеризира с гнойни възпаления най-често по лицето, врата и гърдите. Причинява се от инфекция с Propionibacterium acnes, на уголемени мастни жлези, които се намират на повърхността на кожата. Така се достига до образуване на пълни с гной мехурчета в зоната на мастните жлези на кожата (Herder, Lexikon der

Biologiw, Spektrum Akademischer Verlag. Heidelberg, 1944, S.87). Един съществен аспект за появата и задържането на акне е образуването на мастни киселини във фоликулите на мастните жлези, което се предизвиква от Propionibacterium acnes. Причините за появата на акне са многобройни. При често срещащото се Akne vulgaris мастните секреции се стимулират от андрогени и така се предизвиква появяването му. В козо жата на болния от акне очевидно се касае до едно увеличено превръщане на тестостерона в собствено ефективен дихидротестостерон.Освен това за появяването на ак-

BG-PA-105093 не играят роля вторични бактериални инфекции, наследствени и психогенни фактори, както и неправилно хранене (Pschirembel Klinisches Woerterbuch, Walter de Gruyter, Berlin, 1986, S.13).

Тъй като бактериите играят съществена роля при отделянето на дразнещите мастни киселини и с това участвуват съществено за образуването на акне, предложено беше за третирането му да се прилагат антибиотици и по-специално, познато е приложението на еритромицин. Еритромицинът, при минимална токсичност показва широка ефективност срещу много грамположителни бактерии, напр. Streptococcus и Staphylococcus, както и срещу отделни грам-отрицателни бактерии, като напр. Neisseю ria и Haemophilius, а така също и срещу микоплазми (Roempp Chemie-Lexicon, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1997, S. 1210). Основна индикация на еритромицина е Aknepapulo-pustuloza (Niedner, Ziegenmayer, Dermatika, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 1992, S. 94).Под влиянието на еритромицина се получава намаление на образуването на свободни мастни киселини. От една страна, поради антибактериалното is действие на еритромицина се намаляват бактериите, а от друга страна обаче може да се докаже и определен директен ефект върху липазата, за което са необходими концентрации на еритромицина, които лежат под минималната Hemm- концентрация (МХК). Освен това, се получава и намаление на левкоцитния хемотаксис, което пък води до намаление на възпалението.

Третирането с антибиотици и еритромицин трябва да се разграничи на орално и външно внасяне. Както еритромицина, така и еритромициновия стеарат са допуснати на пазара като лекарства срещу акне и кожни инфекции. Въпреки че при орално приложение се получава добра ефективност при борбата с акне, систематичното му прилагане има недостатъка, че се натоварва целият организъм. Освен това, при тако25 ва приложение ефективната субстанция се разрежда от неизбежното разнасяне по цялото тяло.

Тъй като при външна терапия, т.е. при топично приложение на еритромицина антибиотикът се подава локално, посочените недостатъци могат да се избегнат. При външно приложение на еритромицина се получава различна пенетрация в мастните зо жлези, като при това липофилната база пенетрира по-добре отколкото водоразтворимите соли. Проблем при третирането с еритромицин досега беше поддържането на

PCT/ER00/02950

BG-PA-105093 стабилност на препарата при едновременно добра пенетрация. Стабилността на топичните еритромицинови състави беше предмет на различни изследвания. Така, в GBА- 1 152 644 се предлага един стабилен състав от еритромицин в масло, при което маслото притежава 6 до 16 въглеродни атома и йодно число под 42. При този състав 5 на липофилна база еритромицинът е относително стабилен, но все пак, употребата на мастни носещи субстанции при третирането на акне не е особено желателно, тъй като те не позволяват умерено освобождаване на антибиотика. Освен това, съставът не прониква бързо в кожата. Тъй като кожата на пациентите с акне е по природа мазна, маслените съставни части не представляват адекватна носеща субстанция. Кожата на ю пациентите с акне предполага бедни на мазнини състави.

Един предпочитан носител на активната субстанция при терапията на акне за кремовете М/В (масло във вода) или емулсии, които имат минимално мастно съдържание и високо съдържание на вода. Поради адекватните към кожата качества, при такива състави антибиотикът се усвоява добре и по тази причина са особено ефективни 15 при терапията на акне. Обаче изследванията показаха, че ефективността на еритромицина в емулсии с високо съдържание на вода при престояване от един месец при температура 25 °C пада до около 60 % (International Journal of Pharmaceutics, 67 (1991) 195-199). Поради тази нестабилност на воднистите състави на еритромицинова база и свързаната с това нетрайност на продуктите индустриалното производство и разп20 ространение на пазара на М/В кремове и емулсии е невъзможно.

От тези изследвания по-нататък се вижда, че В/М (вода във масло) емулсиите при престой от 12 седмици запазват повече от 90 % от началната си ефективност. Алкохолните разтвори и алкохолни гелове имат леко намалена трайност, като при престой при 25 °C алкохолният разтвор показва загуба от 10 % за първите три седмици, а 25 при алкохолния гел загубата е 20 % след два месеца. По-нататък е установено, че еритромицинът в алкална среда е особено активен, докато нагласяване на рНстойността на 8,5 има вредно влияние върху ефективността му. По тези причини медикаментите на базата на еритромицин се предлагат почти изключително в алкохолни носители.

PCT/ER00/02950

BG-PA-105093

Патентът US-A-4 000 263 описва един разтвор на базата на еритромицин с добра трайност, при който еритромицинът е разтворен в един носител, състоящ се от пропиленгликол, етилалкохол и полиоксиетилен-лауриалкохол.

С патента US-A/4 469 684 е предложен един стабилен състав, в който еритро5 мицинът се намира във форма на цинкова сол в t-бутанол.

DE-A-37 12 758 описва един стабилен анти-акне състав на базата на еритромицин, в който еритромицинът се съдържа в фармацевтично приемлив носител, съдържащ 20 до 99,5 тегл. % монометилетер от пропиленгликол или дипропиленгликол.

Други състави са описани в FR-A-7707785, FR-A-7732761, както и в ЕР-А10 8020929, при които еритромицинът се намира в носител от един полиол, един мастен алкохол или един естер на мастна киселина.

Всички тези индустриално произвеждани топични еритромицинни препарати се състоят в преобладаващата си част от алкохол или алкохолни смеси и несъдържащи вода вазелинови носители. По такъв начин тези препарати са достатъчно стабилни, но is не притежават адекватното на кожата качество на бедните на мазнини кремове или емулсии, които са особено подходящи за терапията на акне.

Същност на изобретението

Задача на настоящето изобретение е да създаде един фармацевтичен състав за третиране на кожни заболявания и по-специално на акне, който да остава стаби20 лен при престои за дълъг период от време, висока ефективност, добра пенетрация в кожата, както и добра поносимост. За избягване на познатите недостатъци на оралното прилагане на антибиотиците, съставът е предназначен предимно за топично прилагане.

Тази задача съгласно изобретението е решена с един фармацевтичен състав, 25 който съдържа най-малко една мастно-киселинна сол на еритромицина и един течен или вискозен носител.

Изобретението по-нататък се отнася до употребата на мастно киселинна сол на еритромицина с 12 до 22 въглеродни атома в остатъка на мастната киселина за топично третиране на кожни заболявания.

PCT/ER00/02950

BG-PA-105093

Изненадващо беше намерено, че използваната еритромицинова-С₁₂.₂₂ мастно киселинна сол на мястото на обикновено използвания еритромицин като свободна база, може да бъде прилаган за топично третиране.

Еритромициновият дериват във форма на една С₁₂.₂₂ мастно киселинна сол, 5 който се прилага съгласно изобретението може да съдържа наситени или ненаситени, разклонени или неразклонени мастни киселини или смеси от такива. Предпочитани примери за приложими мастни киселини са миристинова киселина, палмитинова киселина, лауринова киселина или стеаринова киселина. С особено предпочитание като активна субстанция във фармацевтичните състави предмет на настоящото изобре10 тение се прилага еритромициновият стеарат.

Еритромициновата-С₁₂.₂₂ мастно киселинна сол може да бъде произведена по сам по себе си познат начин по обикновена технология. Може например изолираната от разтвори на култура от Streptomyces erythreus еритромицинова база да се разтвори в органичен разтворител, например в ацетон. Накрая полученият разтвор се раз15 режда с мастна киселина или смес от мастни киселини. По такъв начин се отделя практически чиста еритромицинова сол на мастна киселина.

фармацевтичният състав съдържа еритромицинова-С₁₂.₂₂ мастно киселинна сол във фармацевтично ефективно количество. По-специално, еритромициновата-С₁₂₂₂мастно киселинна сол се използва за предпочитане в количество от 0,5 до 10 тегл. %, 20 а още повече за предпочитане 1 до 5 тегл. %, на базата на общото количество на фармацевтичния състав. По изненадващ начин беше изнамерено, че ефективността на еритромициновата-С₁₂_₂₂ мастно киселинна сол в количество повишено около участието на мастната киселина има толкова висока ефективност, колкото е ефективността на еритромицина като свободна база в същия носител. По такъв начин употребата 25 на този дериват не води до загуба на ефективността при акне-терапията.

Освен еритромицинова-С₁₂_₂₂ мастно киселинна сол фармацевтичният състав съдържа течен или вискозен носител, избран измежду обикновено използваните такива във фармацевтичната практика. За предпочитане носителят се избира така, че полученият състав да е подходящ за топично приложение. Предпочита се по-специално зо този носител да е във форма на емулсия, суспензия, крем или гел, за да е възможно безпроблемното му нанасяне върху кожата. Особено предпочитано е носителят да

PCT/ER00/02950

BG-PA-105093 има малко мастно участие и високо водно участие, по-специално подходящи са бедни на масти кремове и емулсии, като М/В-кремове или -емулсии, а така също устойчиви неразтичащи се кремове с много високо водно участие като гелове. Обикновено водното участие възлиза най-малко на 40 %, но за чисто воден носител е възможно и 5 водно участие от почти 100%. По-специално предпочита се водно участие от 60 до близо 100 %, тъй като такива препарати особено благоприятно се усвояват от кожата.

Като други носещи компоненти в състава предмет на изобретението могат да се прилагат и масти, например масла и смоли, както и алкохоли. Ако се използва един М/В-крем или емулсия, могат да се влагат липидни компоненти от цетеарилоктаноат, ю децилолеат, средноверижни триглицериди, глицерилмоностеарат, среаринова киселина, цетилалкохол, течни смолни естери, изопропилмиристат и цетилпалмиат. Особено предпочитани са цетеарилоктаноат, глицеарилмоностеарат, цетилалкохол и средноверижни триглицериди.

фармацевтичните състави могат да имат вид на крем или паста, но така също и 15 течна консистенция или такава на гел. Всички те благоприятствуват бързата пенетрация в мастните жлези.

Покрай посочените компоненти, съставът може да има и други фармацевтично приемливи компоненти като консервиращи средства, ароматизиращи вещества, антиоксиданти, буферни субстанции, оцветители и/или пигменти. Както носителят, така и го другите добавъчни вещества са специално ограничени дотолкова, че да не влияят върху ефективността на еритромициновата-С₁₂.₂₂ мастно киселинна сол.

Покрай еритромицинова-С₁₂.₂₂ мастно киселинна сол, фармацевтичните състави могат да съдържат и други активни вещества, подходящи за третиране на кожни заболявания. Примерите за такова вещества не са особено ограничени, доколкото те не 25 повлияват действието на еритромициновата-С₁₂_₂₂ мастно киселинна сол. Като допълнителни ефективни вещества, съставът съгласно изобретението може да съдържа адапален, изотретинон, метронидазол, миконазол, кроконазол, ацелаинова киселина, спиронолактон, хлормадинонацетат, циоктол и смеси от тези вещества.

фармацевтичният състав съгласно изобретението може да се произвежда по зо обикновените методи. Според вида на приготвянето (напр. течна емулсия, крем, гел) отделните съставни вещества и по-специално течният носител и активното вещество

PCT/ER00/02950

Ί

BG-PA-105093 се смесват помежду им. Ако участват липидни съставки, те се добавят както обикновено, към съставните части на водната фаза. За да се подобри смесването на двете фази може мастната или водната фаза да се подгреят. Температурата зависи от конкретната съставна част, като възлиза обикновено на 30 °C до 90 °C и за предпочитане

40 °C до 80 °C. По-нататък от полза е, мастната фаза да се внася във водната фаза бавно и при разбъркване или хомогенизиране. Еритромициновата-С₁₂.₂₂ мастно киселинна сол може да се внесе след смесването на мастната фаза с водната. Преди подаване на активното вещество сместа обикновено се охлажда до температура 20 до 40 °C и за предпочитаме 25 до 35 °C.

ю Еритромициновите-С₁₂.₂₂ мастно киселинни соли могат съгласно изобретението да се употребяват за топично третиране на кожни болести и по-специално на акне.

Примери за осъществяване

1. Примери за състави

15	Примес 1.	Erythromycinstearat Decyloleat Glycerylstearat Стеаринова киселина Ceteareth-3	6,12g 15,00 g 10,00 g 4,00 g 2,50 g
20		Trmethamin	0,50 g
		Cera alba	0,50 g
		Парфюм	0,50 g
		Консервант	q. s.
		Вода	до 100,0 g
25
	Пример 2	Erythromycinstearat	3,0 g
	Крем, с еритромииин	Cetearyloktonoat	8,0 g
		Cetomacrogol 300	3,0 g
		Cetomacrogol 1200	1,5 g
30		Glyceroimonostearat	3,0 g

PCT/ER00/02950

BG-PA-105093

	Cetylalkohol Dimeticon 100 1,2-Propylenglycol Консервант Вода	ad	3,0 g 0,5 g 4,0 g q.s. 100,0 g
Пример 3	Erythromycinstearat		6,0 g
Еритромииинов крем	Glycerolmonostearat		8,0 g
	Неутрално масло		5,0 g
	Стеаринова киселина		2.0 g
	Glycerylmonoricioleat		9,0 g
	Консервант		q.s.
	Glycerin		3,0 g
	Вода	до	100,0 g
Пример 4	Erythromycinstearat		4,0 r
Течна емулсия	Cetomacrogol 300		1,5 g
	Cetomacrogol 1200		1.5 g
	Cetearyloktanoat		4,0 g
	Glycerolmonostearat		2.5 g
	Cetylalkohol		1.5 g
	1,2-Propylenglycol		3,0 g
	Консервант		q.s.
	Вода	ad	100,0 g
Пример 5	Erythromycinstearat		4.0 g
Крем	Triclosan		0,5 g
Еритромииин/Т рикпозан	Glycerylmonostearat		10,0 g
	Неутрално масло		8,0 g
	Емулгиращ Cetylstearilalkohol	5,0 g

PCT/ER00/02950

BG-PA-105093

1,2-Propylenglycol

Консервант

Вода

3,0 g

q. s. ad 100,0 g

5	Пример 6	Erythromycinstearat	6,0 g
		Крем	Myconazolnitrat	2,0 g
		Еритромииин/миконазол	Glycerolmonostearat	8,0 g
			Неутрално масло	5,0 g
			Стеаринова киселина	2,0 g
•	10		Glycerilmomoricinoleat	9,0 g
			Консервант	q. s.
			Глицерин	3,0 g
			Вода	ad 100,0 g
	15	Пример 7	Erythromycinstearat	6,0 g
		Крем	Adapalen	0,1 g
		Еритромииин/Апапален	Cetearyloctanoat	8,0 g
			Cetomacrogol 300	3,0 g
			Cetomacrogol 1200	1,5 g
	20		Glycerolmonostearat	3,0 g
			Cetylalkohol	3,0 g
		Dimeticon 100	0,5 g
			BHT	0,04 g
			1,2-Propylenglycol	4,00 g
	25		Консервант	q. s.
			Вода	ad 100,0 g
		Пример 8	Erythromycinstearat	6,0 g
		Крем	Isotretinol	0,05 g
	30	Еоитоомииин/Изотретинол Ceteriloktanoat	8,0 g

PCT/ER00/02950

BG-PA-105093

	Cetomacrogol 300	3,0 g
		Cetomakrogol 1200	1.5 g
		Glycerolmonostearat	3,0 g
		Cetylalkohol	3,0 g
5		Simeticon 100	0,5 g
		ΒΗΤ	0,04 g
		1,2-Propylenglycol	4,0 g
		Консервант	q.s
		Вода	ad 100,0 g
ф ¹⁰
	Пример 9	Erythromycinstearat	6,0 g
	Крем	Tretinoin	0,05 g
	Еритроминин/Третиноин	Cetearyloctanoat	8,0 g
		Cetomacrogol 300	3,0 g
15		Cetomacrogol 1200	1,5 g
		Glycerolmonosrearat	3,0 g
		Cetylalkohol	3,0 g
		Dimeticon 100	0,5 g
		BHT	0,04 g
20		1,2-Propylenglycol	4,0 g
β		Консервант	q.s.
		Вода	ad 100,0 g

2. Приготвяне на състава

Един крем със съставните части според Пример 3 (Еритромицинов крем) бе произведен по следния начин.

Субстанциите от мастна фаза, т. е. Glycerolmonostearat, неутрално масло, стеаринова киселина, Glycerylmonoricinoleat и глицерин се смесват още при претеглянето и се нагряват до 75 °C. Съставните части от водна фаза, т. е. вода и консервант се зо нагряват също до 75 °C. Когато тези две фази достигнат температурата, мастната фаза се подава бавно и с непрекъснато разбъркване или хомогенизиране към водната

PCT/ER00/02950

BG-PA-105093 фаза. Получената емулсия се охлажда като разбъркването продължава. При температура от около 30 °C се въвежда еритромициновият стеарат за да се получи еритромициновият крем.

3. Изследване за стабилност

Един състав, произведен по Пример 1 с 6,12 тегл. % еритромицинов стеарат (съответстващо на 4,0 тегл. % еритромицин-база) във форма на М/В-крем се оставя да престои в продължение на 6 месеца при температура 25 °C. Както се вижда от Таблица 1, не се стигна до някаква съществена загуба от съдържанието, а с това и от ефекф ю тивността.

Таблица 1 (Пресметнато на еритромицин база)

Изходна стойност	2 седмици	1 месец	2 месеца	6 месеца
4,01 %	3,86 %	3,86 %	3,89 %	3,91 %
100,00%	96,30 %	96,30 %	97,0 %	97,50 %

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа поне една еритромицинова сол на мастна киселина с 12 до 22 въглеродни атома в остатъка на мастната киселина и един течен или вискозен носител.
2. фармацевтичен състав съгласно претенция 1 характеризиращ се с това, че еритромициновата сол на мастна киселина е еритромицинов стеарат.
3. фармацевтичен състав съгласно претенция 1 или 2 характеризиращ се с това, че носителят е във форма на емулсия, суспензия,, крем или гел.
4. фармацевтичен състав съгласно една от претенциите 1 до 3 характеризиращ се с това, че носителят съдържа вода.
5. Фармацевтичен състав съгласно една от претенциите 1 до 4, характеризиращ се с това, че съставът съдържа 0,5 до 10 тегл. % еритромицинова сол на мастна киселина.
6. Фармацевтичен състав съгласно претенция 5 характеризиращ се с това, че съставът съдържа 1,0 до 5,0 тегл. % еритромицинова сол на мастна киселина.
7. Приложение на еритромицинови соли на мастни киселини с 12 до 22 въглеродни атома в остатъка от мастната киселина за топично третиране на кожни заболявания.
8. Приложение съгласно претенция 7 за третиране на акне.