BG105093A

BG105093A - Pharmaceutical composition on the basis of erythromycin fatty acid salts for the topical treatment of skin diseases

Info

Publication number: BG105093A
Application number: BG105093A
Authority: BG
Inventors: Ulrich Knie
Original assignee: Dr. August Wolff Gmbh & Co.Arzneimittel
Priority date: 1999-04-19
Filing date: 2000-12-27
Publication date: 2001-07-31
Also published as: AU4115100A; WO2000062784A1; DE19917548A1; SK18652000A3; NO20006260D0; PL344988A1; EP1085883A1; NO20006260L; HUP0102702A3; HRP20000884A2; EE200000727A; HUP0102702A2

Abstract

The invention relates to a pharmaceutical composition, which contains at least one erythromycin fatty acid salt with between 12 and 22 carbon atoms in the fatty acid rest and a liquid or viscous excipient. The invention also relates to the use of said erythromycin fatty acid salts for the topical treatment of skin diseases, in particular acne. The above pharmaceutical composition is characterized by good stability even when stored for an extended period, good penetration into the skin and high skin tolerance. 8 claims

Description

ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ HA БАЗАТА HA ЕРИТРОМИЦИНОВИ СОЛИ HA МАСТНИ КИСЕЛИНИ C 12 ДО 22 ВЪГЛЕРОДНИ АТОМА В ОСТАТЪКА ОТ МАСТНИТЕ КИСЕЛИНИ И ПРИЛОЖЕНИЕТО НА ТЕЗИ ЕРИТРОМИЦИНОВИ СОЛИ НА МАСТНИ ф ю КИСЕЛИНИ ЗА ТОПИЧНО ТРЕТИРАНЕ НА КОЖНИ ЗАБОЛЯВАНИЯPHARMACEUTICAL COMPOSITION OF THE PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF THE FATTY

Област на техникатаTechnical field

Настоящото изобретение се отнася до един фармацевтичен състав на базата на еритромицинови соли на мастни киселини с 12 до 22 въглеродни атома в остатъка на мастните киселини, както и до приложението на тези еритромицинови соли на мастни киселини за топично третиране на кожни заболявания.The present invention relates to a pharmaceutical composition based on erythromycin salts of fatty acids with 12 to 22 carbon atoms in the remainder of fatty acids, and to the use of these erythromycin salts of fatty acids for the topical treatment of skin diseases.

Съществуващо ниво на техниката го Едно от разпространените предимно при млади хора кожни заболявания е акнето. Акнето се характеризира с гнойни възпаления най-често по лицето, врата и гърдите. Причинява се от инфекция с Propionibacterium acnes, на уголемени мастни жлези, които се намират на повърхността на кожата. Така се достига до образуване на пълни с гной мехурчета в зоната на мастните жлези на кожата (Herder, Lexikon derBACKGROUND OF THE INVENTION One of the most common skin diseases in young people is acne. Acne is characterized by purulent inflammation most often in the face, neck and chest. It is caused by infection with Propionibacterium acnes, the enlarged oily glands that are located on the surface of the skin. This results in the formation of pus-filled vesicles in the area of the sebaceous glands of the skin (Herder, Lexikon der

Biologiw, Spektrum Akademischer Verlag. Heidelberg, 1944, S.87). Един съществен аспект за появата и задържането на акне е образуването на мастни киселини във фоликулите на мастните жлези, което се предизвиква от Propionibacterium acnes. Причините за появата на акне са многобройни. При често срещащото се Akne vulgaris мастните секреции се стимулират от андрогени и така се предизвиква появяването му. В козо жата на болния от акне очевидно се касае до едно увеличено превръщане на тестостерона в собствено ефективен дихидротестостерон.Освен това за появяването на ак-Biologiw, Spectrum Akademischer Verlag. Heidelberg, 1944, S.87). One essential aspect for the onset and retention of acne is the formation of fatty acids in the follicles of the sebaceous glands, which is caused by Propionibacterium acnes. The causes of acne are numerous. In commonly occurring Akne vulgaris, fatty secretions are stimulated by androgens, thus causing it to appear. In the skin of an acne sufferer there is obviously an increase in the conversion of testosterone into its own effective dihydrotestosterone.In addition, the appearance of ac-

BG-PA-105093 не играят роля вторични бактериални инфекции, наследствени и психогенни фактори, както и неправилно хранене (Pschirembel Klinisches Woerterbuch, Walter de Gruyter, Berlin, 1986, S.13).BG-PA-105093 does not play a role in secondary bacterial infections, hereditary and psychogenic factors, or malnutrition (Pschirembel Klinisches Woerterbuch, Walter de Gruyter, Berlin, 1986, S.13).

Тъй като бактериите играят съществена роля при отделянето на дразнещите мастни киселини и с това участвуват съществено за образуването на акне, предложено беше за третирането му да се прилагат антибиотици и по-специално, познато е приложението на еритромицин. Еритромицинът, при минимална токсичност показва широка ефективност срещу много грамположителни бактерии, напр. Streptococcus и Staphylococcus, както и срещу отделни грам-отрицателни бактерии, като напр. Neisseю ria и Haemophilius, а така също и срещу микоплазми (Roempp Chemie-Lexicon, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1997, S. 1210). Основна индикация на еритромицина е Aknepapulo-pustuloza (Niedner, Ziegenmayer, Dermatika, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 1992, S. 94).Под влиянието на еритромицина се получава намаление на образуването на свободни мастни киселини. От една страна, поради антибактериалното is действие на еритромицина се намаляват бактериите, а от друга страна обаче може да се докаже и определен директен ефект върху липазата, за което са необходими концентрации на еритромицина, които лежат под минималната Hemm- концентрация (МХК). Освен това, се получава и намаление на левкоцитния хемотаксис, което пък води до намаление на възпалението.Since bacteria play an essential role in the excretion of irritating fatty acids and thus play an essential role in acne formation, it has been proposed to treat antibiotics, in particular the use of erythromycin. Erythromycin, with minimal toxicity, shows wide efficacy against many Gram-positive bacteria, e.g. Streptococcus and Staphylococcus, as well as against individual gram-negative bacteria, e.g. Neisseu ria and Haemophilius, as well as against mycoplasmas (Roempp Chemie-Lexicon, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1997, p. 1210). The main indication of erythromycin is Aknepapulo-pustulose (Niedner, Ziegenmayer, Dermatika, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 1992, S. 94). Under the influence of erythromycin, a decrease in the formation of free fatty acids is obtained. On the one hand, due to the antibacterial action of erythromycin, bacteria are reduced, and on the other hand, some direct effect on lipase can be demonstrated, requiring erythromycin concentrations below the minimum Hemm concentration (MHC). In addition, a decrease in leukocyte chemotaxis is obtained, which in turn leads to a decrease in inflammation.

Третирането с антибиотици и еритромицин трябва да се разграничи на орално и външно внасяне. Както еритромицина, така и еритромициновия стеарат са допуснати на пазара като лекарства срещу акне и кожни инфекции. Въпреки че при орално приложение се получава добра ефективност при борбата с акне, систематичното му прилагане има недостатъка, че се натоварва целият организъм. Освен това, при тако25 ва приложение ефективната субстанция се разрежда от неизбежното разнасяне по цялото тяло.Treatment with antibiotics and erythromycin should be distinguished from oral and external administration. Both erythromycin and erythromycin stearate have been marketed as medicines for acne and skin infections. Although good oral acne is effective in the oral administration, systematic administration has the disadvantage of straining the entire body. In addition, in such administration, the active substance is diluted by the inevitable dispersion throughout the body.

Тъй като при външна терапия, т.е. при топично приложение на еритромицина антибиотикът се подава локално, посочените недостатъци могат да се избегнат. При външно приложение на еритромицина се получава различна пенетрация в мастните зо жлези, като при това липофилната база пенетрира по-добре отколкото водоразтворимите соли. Проблем при третирането с еритромицин досега беше поддържането наAs with external therapy, i. with topical administration of erythromycin, the antibiotic is given topically, these deficiencies can be avoided. External administration of erythromycin results in different penetration of the sebaceous glands, with the lipophilic base penetrating better than the water-soluble salts. A problem with erythromycin treatment so far has been maintaining

PCT/ER00/02950PCT / ER00 / 02950

BG-PA-105093 стабилност на препарата при едновременно добра пенетрация. Стабилността на топичните еритромицинови състави беше предмет на различни изследвания. Така, в GBА- 1 152 644 се предлага един стабилен състав от еритромицин в масло, при което маслото притежава 6 до 16 въглеродни атома и йодно число под 42. При този състав 5 на липофилна база еритромицинът е относително стабилен, но все пак, употребата на мастни носещи субстанции при третирането на акне не е особено желателно, тъй като те не позволяват умерено освобождаване на антибиотика. Освен това, съставът не прониква бързо в кожата. Тъй като кожата на пациентите с акне е по природа мазна, маслените съставни части не представляват адекватна носеща субстанция. Кожата на ю пациентите с акне предполага бедни на мазнини състави.BG-PA-105093 drug stability while good penetration. The stability of topical erythromycin compositions has been the subject of various studies. Thus, GBA-1 152 644 provides a stable composition of erythromycin in oil, wherein the oil has 6 to 16 carbon atoms and an iodine number below 42. In this composition, 5 on a lipophilic basis, erythromycin is relatively stable, but still, the use of oily carrier substances in acne treatment is not particularly desirable as they do not allow moderate release of the antibiotic. In addition, the composition does not penetrate the skin quickly. Because the skin of acne patients is naturally oily, the oily components do not represent an adequate carrier substance. The skin of acne patients suggests fat-poor formulations.

Един предпочитан носител на активната субстанция при терапията на акне за кремовете М/В (масло във вода) или емулсии, които имат минимално мастно съдържание и високо съдържание на вода. Поради адекватните към кожата качества, при такива състави антибиотикът се усвоява добре и по тази причина са особено ефективни 15 при терапията на акне. Обаче изследванията показаха, че ефективността на еритромицина в емулсии с високо съдържание на вода при престояване от един месец при температура 25 °C пада до около 60 % (International Journal of Pharmaceutics, 67 (1991) 195-199). Поради тази нестабилност на воднистите състави на еритромицинова база и свързаната с това нетрайност на продуктите индустриалното производство и разп20 ространение на пазара на М/В кремове и емулсии е невъзможно.One preferred carrier of the active substance in the treatment of acne for creams M / B (oil in water) or emulsions that have minimal fat content and high water content. Due to the skin-relevant properties, the antibiotic is well absorbed in such formulations, and therefore 15 is particularly effective in acne therapy. However, studies have shown that the efficacy of erythromycin in high-water emulsions over a period of one month at 25 ° C drops to about 60% (International Journal of Pharmaceutics, 67 (1991) 195-199). Due to this instability of the erythromycin-based aqueous formulations and the related product durability, industrial production and distribution of M / B creams and emulsions on the market is impossible.

От тези изследвания по-нататък се вижда, че В/М (вода във масло) емулсиите при престой от 12 седмици запазват повече от 90 % от началната си ефективност. Алкохолните разтвори и алкохолни гелове имат леко намалена трайност, като при престой при 25 °C алкохолният разтвор показва загуба от 10 % за първите три седмици, а 25 при алкохолния гел загубата е 20 % след два месеца. По-нататък е установено, че еритромицинът в алкална среда е особено активен, докато нагласяване на рНстойността на 8,5 има вредно влияние върху ефективността му. По тези причини медикаментите на базата на еритромицин се предлагат почти изключително в алкохолни носители.These studies further show that B / M (water-in-oil) emulsions retain more than 90% of their initial efficiency over a 12-week period. Alcoholic solutions and alcohol gels have a slightly reduced shelf life, with a stay at 25 ° C the alcoholic solution shows a loss of 10% for the first three weeks, and 25 for the alcoholic gel the loss is 20% after two months. Further, erythromycin was found to be particularly active in the alkaline environment, while adjusting the pH to 8.5 had a detrimental effect on its efficacy. For these reasons, erythromycin-based medicines are available almost exclusively in alcohol carriers.

PCT/ER00/02950PCT / ER00 / 02950

BG-PA-105093BG-PA-105093

Патентът US-A-4 000 263 описва един разтвор на базата на еритромицин с добра трайност, при който еритромицинът е разтворен в един носител, състоящ се от пропиленгликол, етилалкохол и полиоксиетилен-лауриалкохол.US-A-4,000 263 discloses an erythromycin-based solution of good durability wherein erythromycin is dissolved in a carrier consisting of propylene glycol, ethyl alcohol and polyoxyethylene-laurial alcohol.

С патента US-A/4 469 684 е предложен един стабилен състав, в който еритро5 мицинът се намира във форма на цинкова сол в t-бутанол.US-A / 4 469 684 proposes a stable composition in which erythro5 mycin is in the form of zinc salt in t-butanol.

DE-A-37 12 758 описва един стабилен анти-акне състав на базата на еритромицин, в който еритромицинът се съдържа в фармацевтично приемлив носител, съдържащ 20 до 99,5 тегл. % монометилетер от пропиленгликол или дипропиленгликол.DE-A-37 12 758 discloses a stable anti-acne composition based on erythromycin in which erythromycin is contained in a pharmaceutically acceptable carrier containing 20 to 99.5 wt. % monomethyl ether of propylene glycol or dipropylene glycol.

Други състави са описани в FR-A-7707785, FR-A-7732761, както и в ЕР-А10 8020929, при които еритромицинът се намира в носител от един полиол, един мастен алкохол или един естер на мастна киселина.Other compositions are described in FR-A-7707785, FR-A-7732761, and in EP-A10 8020929, in which erythromycin is present in a carrier of one polyol, one fatty alcohol or one fatty acid ester.

Всички тези индустриално произвеждани топични еритромицинни препарати се състоят в преобладаващата си част от алкохол или алкохолни смеси и несъдържащи вода вазелинови носители. По такъв начин тези препарати са достатъчно стабилни, но is не притежават адекватното на кожата качество на бедните на мазнини кремове или емулсии, които са особено подходящи за терапията на акне.All of these industrially produced topical erythromycin preparations consist predominantly of alcohol or alcoholic mixtures and of water-less vaseline carriers. Thus, these preparations are sufficiently stable, but are not adequate in the skin quality of fat-poor creams or emulsions that are particularly suitable for acne therapy.

Същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION

Задача на настоящето изобретение е да създаде един фармацевтичен състав за третиране на кожни заболявания и по-специално на акне, който да остава стаби20 лен при престои за дълъг период от време, висока ефективност, добра пенетрация в кожата, както и добра поносимост. За избягване на познатите недостатъци на оралното прилагане на антибиотиците, съставът е предназначен предимно за топично прилагане.It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for the treatment of skin diseases, and in particular for acne, to remain stable for long periods of time, high efficacy, good skin penetration, and good tolerability. In order to avoid the known disadvantages of the oral administration of antibiotics, the composition is intended primarily for topical administration.

Тази задача съгласно изобретението е решена с един фармацевтичен състав, 25 който съдържа най-малко една мастно-киселинна сол на еритромицина и един течен или вискозен носител.This object of the invention is solved by a pharmaceutical composition 25 comprising at least one fatty acid salt of erythromycin and one liquid or viscous carrier.

Изобретението по-нататък се отнася до употребата на мастно киселинна сол на еритромицина с 12 до 22 въглеродни атома в остатъка на мастната киселина за топично третиране на кожни заболявания.The invention further relates to the use of the fatty acid salt of erythromycin with 12 to 22 carbon atoms in the remainder of the fatty acid for the topical treatment of skin diseases.

PCT/ER00/02950PCT / ER00 / 02950

BG-PA-105093BG-PA-105093

Изненадващо беше намерено, че използваната еритромицинова-С₁₂.₂₂ мастно киселинна сол на мястото на обикновено използвания еритромицин като свободна база, може да бъде прилаган за топично третиране.It has surprisingly been found that erythromycin-C _{12 is used} . _{The 22} fatty acid salt in place of the commonly used erythromycin as a free base can be applied for topical treatment.

Еритромициновият дериват във форма на една С₁₂.₂₂ мастно киселинна сол, 5 който се прилага съгласно изобретението може да съдържа наситени или ненаситени, разклонени или неразклонени мастни киселини или смеси от такива. Предпочитани примери за приложими мастни киселини са миристинова киселина, палмитинова киселина, лауринова киселина или стеаринова киселина. С особено предпочитание като активна субстанция във фармацевтичните състави предмет на настоящото изобре10 тение се прилага еритромициновият стеарат.The erythromycin derivative in the form of one C ₁₂ . _{The 22} fatty acid salt 5 administered according to the invention may contain saturated or unsaturated, branched or unbranched fatty acids or mixtures thereof. Preferred examples of applicable fatty acids are myristic acid, palmitic acid, lauric acid or stearic acid. In particular, erythromycin stearate is used as an active substance in the pharmaceutical compositions of the present invention.

Еритромициновата-С₁₂.₂₂ мастно киселинна сол може да бъде произведена по сам по себе си познат начин по обикновена технология. Може например изолираната от разтвори на култура от Streptomyces erythreus еритромицинова база да се разтвори в органичен разтворител, например в ацетон. Накрая полученият разтвор се раз15 режда с мастна киселина или смес от мастни киселини. По такъв начин се отделя практически чиста еритромицинова сол на мастна киселина.Erythromycin-C ₁₂ . ₂₂ fatty acid salts can be produced in a manner known per se by conventional technology. For example, the erythromycin base isolated from culture solutions from Streptomyces erythreus may be dissolved in an organic solvent, for example in acetone. Finally, the resulting solution is diluted with fatty acid or a mixture of fatty acids. In this way, practically pure fatty acid erythromycin salt is released.

фармацевтичният състав съдържа еритромицинова-С₁₂.₂₂ мастно киселинна сол във фармацевтично ефективно количество. По-специално, еритромициновата-С₁₂₂₂мастно киселинна сол се използва за предпочитане в количество от 0,5 до 10 тегл. %, 20 а още повече за предпочитане 1 до 5 тегл. %, на базата на общото количество на фармацевтичния състав. По изненадващ начин беше изнамерено, че ефективността на еритромициновата-С₁₂_₂₂ мастно киселинна сол в количество повишено около участието на мастната киселина има толкова висока ефективност, колкото е ефективността на еритромицина като свободна база в същия носител. По такъв начин употребата 25 на този дериват не води до загуба на ефективността при акне-терапията.pharmaceutical composition contains _{erythromycin-C12.} ₂₂ fatty acid salt in a pharmaceutically effective amount. In particular, the erythromycin-C ₁₂₂₂ fatty acid salt is preferably used in an amount of from 0.5 to 10 wt. %, 20 and even more preferably 1 to 5 wt. % based on the total amount of the pharmaceutical composition. Surprisingly, it was devised that the effectiveness of the erythromycin-C ₁₂ _ ₂₂ fatty acid salt in an amount of about increased involvement of the fatty acid has a much higher efficiency as the efficiency of erythromycin free base in the same vehicle. Thus, the use of 25 of this derivative does not lead to a loss of acne therapy effectiveness.

Освен еритромицинова-С₁₂_₂₂ мастно киселинна сол фармацевтичният състав съдържа течен или вискозен носител, избран измежду обикновено използваните такива във фармацевтичната практика. За предпочитане носителят се избира така, че полученият състав да е подходящ за топично приложение. Предпочита се по-специално зо този носител да е във форма на емулсия, суспензия, крем или гел, за да е възможно безпроблемното му нанасяне върху кожата. Особено предпочитано е носителят даFurthermore erythromycin-C ₁₂ _ ₂₂ fatty acid salt, the pharmaceutical composition comprises a liquid or viscous media selected from among commonly employed ones in the pharmaceutical art. Preferably, the carrier is selected so that the resulting composition is suitable for topical administration. In particular, it is preferred that this carrier be in the form of an emulsion, suspension, cream or gel, in order to allow it to be applied smoothly to the skin. It is particularly preferred that the carrier be

PCT/ER00/02950PCT / ER00 / 02950

BG-PA-105093 има малко мастно участие и високо водно участие, по-специално подходящи са бедни на масти кремове и емулсии, като М/В-кремове или -емулсии, а така също устойчиви неразтичащи се кремове с много високо водно участие като гелове. Обикновено водното участие възлиза най-малко на 40 %, но за чисто воден носител е възможно и 5 водно участие от почти 100%. По-специално предпочита се водно участие от 60 до близо 100 %, тъй като такива препарати особено благоприятно се усвояват от кожата.BG-PA-105093 has a low fat content and high water content, especially suitable for low fat creams and emulsions such as M / B creams or emulsions, as well as resistant non-flowing creams with very high water content as gels . Usually the water content is at least 40%, but for a pure water carrier 5 water content of almost 100% is also possible. In particular, an aqueous fraction of 60 to about 100% is preferred, since such preparations are particularly advantageously absorbed by the skin.

Като други носещи компоненти в състава предмет на изобретението могат да се прилагат и масти, например масла и смоли, както и алкохоли. Ако се използва един М/В-крем или емулсия, могат да се влагат липидни компоненти от цетеарилоктаноат, ю децилолеат, средноверижни триглицериди, глицерилмоностеарат, среаринова киселина, цетилалкохол, течни смолни естери, изопропилмиристат и цетилпалмиат. Особено предпочитани са цетеарилоктаноат, глицеарилмоностеарат, цетилалкохол и средноверижни триглицериди.Other carrier components in the composition of the invention can also be used in fats, for example oils and resins, and alcohols. If a single M / B-cream or emulsion is used, lipid components of cetearyloctanoate, де decyloleate, medium chain triglycerides, glyceryl monostearate, sulfuric acid, cetyl alcohol, liquid resin esters, isopropyl myristate and cetyl palmitate may be employed. Particularly preferred are cetearyloctanoate, glycearyl monostearate, cetyl alcohol and medium chain triglycerides.

фармацевтичните състави могат да имат вид на крем или паста, но така също и 15 течна консистенция или такава на гел. Всички те благоприятствуват бързата пенетрация в мастните жлези.the pharmaceutical compositions may take the form of a cream or paste, but may also have a 15 liquid consistency or gel composition. All of them favor rapid penetration of the sebaceous glands.

Покрай посочените компоненти, съставът може да има и други фармацевтично приемливи компоненти като консервиращи средства, ароматизиращи вещества, антиоксиданти, буферни субстанции, оцветители и/или пигменти. Както носителят, така и го другите добавъчни вещества са специално ограничени дотолкова, че да не влияят върху ефективността на еритромициновата-С₁₂.₂₂ мастно киселинна сол.In addition to said components, the composition may have other pharmaceutically acceptable components such as preservatives, flavoring agents, antioxidants, buffer substances, colorants and / or pigments. As the winner, and they other additives are specifically limited so as not to affect the effectiveness of _{erythromycin-C12.} ₂₂ fatty acid salt.

Покрай еритромицинова-С₁₂.₂₂ мастно киселинна сол, фармацевтичните състави могат да съдържат и други активни вещества, подходящи за третиране на кожни заболявания. Примерите за такова вещества не са особено ограничени, доколкото те не 25 повлияват действието на еритромициновата-С₁₂_₂₂ мастно киселинна сол. Като допълнителни ефективни вещества, съставът съгласно изобретението може да съдържа адапален, изотретинон, метронидазол, миконазол, кроконазол, ацелаинова киселина, спиронолактон, хлормадинонацетат, циоктол и смеси от тези вещества.Along erythromycin-C ₁₂ . ₂₂ fatty acid salts, the pharmaceutical compositions may also contain other active substances suitable for the treatment of skin diseases. Examples of such substances are not particularly limited as long as they do not affect the action 25 of the erythromycin-C ₁₂ _ ₂₂ fatty acid salt. As additional effective substances, the composition according to the invention may contain adapalene, isotretinone, metronidazole, miconazole, croconazole, acelaic acid, spironolactone, chlormadinone acetate, tioctol and mixtures of these substances.

фармацевтичният състав съгласно изобретението може да се произвежда по зо обикновените методи. Според вида на приготвянето (напр. течна емулсия, крем, гел) отделните съставни вещества и по-специално течният носител и активното веществоThe pharmaceutical composition according to the invention can be manufactured by conventional methods. According to the type of preparation (eg liquid emulsion, cream, gel) the individual constituents, and in particular the liquid carrier and the active substance

PCT/ER00/02950PCT / ER00 / 02950

ΊΊ

BG-PA-105093 се смесват помежду им. Ако участват липидни съставки, те се добавят както обикновено, към съставните части на водната фаза. За да се подобри смесването на двете фази може мастната или водната фаза да се подгреят. Температурата зависи от конкретната съставна част, като възлиза обикновено на 30 °C до 90 °C и за предпочитанеBG-PA-105093 are mixed with each other. If lipid constituents are involved, they are added as usual to the constituents of the aqueous phase. In order to improve the mixing of the two phases, the oily or aqueous phase may be heated. The temperature depends on the particular component, typically ranging from 30 ° C to 90 ° C and preferably

40 °C до 80 °C. По-нататък от полза е, мастната фаза да се внася във водната фаза бавно и при разбъркване или хомогенизиране. Еритромициновата-С₁₂.₂₂ мастно киселинна сол може да се внесе след смесването на мастната фаза с водната. Преди подаване на активното вещество сместа обикновено се охлажда до температура 20 до 40 °C и за предпочитаме 25 до 35 °C.40 ° C to 80 ° C. Further, it is advantageous to introduce the fat phase into the aqueous phase slowly and with stirring or homogenization. Erythromycin-C ₁₂ . ₂₂ fatty acid salts may be introduced after mixing the fatty phase with aqueous. The mixture is usually cooled to a temperature of 20 to 40 ° C before delivery of the active substance and preferably 25 to 35 ° C.

ю Еритромициновите-С₁₂.₂₂ мастно киселинни соли могат съгласно изобретението да се употребяват за топично третиране на кожни болести и по-специално на акне.erythromycin-C ₁₂ . _{The 22} fatty acid salts of the invention may be used for the topical treatment of skin diseases, and in particular of acne.

Примери за осъществяванеExamples of implementation

1. Примери за състави1. Examples of formulations

15 15 Примес 1. Impurity 1. Erythromycinstearat Decyloleat Glycerylstearat Стеаринова киселина Ceteareth-3 Erythromycinstearat Decyloleat Glycerylstearat Stearic acid Ceteareth-3 6,12g 15,00 g 10,00 g 4,00 g 2,50 g 6,12г 15,00 g 10,00 g 4,00 g 2,50 g 20 20 Trmethamin Trmethamin 0,50 g 0,50 g Cera alba Cera alba 0,50 g 0,50 g Парфюм Perfume 0,50 g 0,50 g Консервант Preservative q. s. q. s. Вода Water до 100,0 g up to 100.0 g 25 25 Пример 2 Example 2 Erythromycinstearat Erythromycinstearat 3,0 g 3,0 g Крем, с еритромииин Cream with erythromycin Cetearyloktonoat Cetearyloktonoate 8,0 g 8,0 g Cetomacrogol 300 Cetomacrogol 300 3,0 g 3,0 g Cetomacrogol 1200 Cetomacrogol 1200 1,5 g 1.5 g 30 30 Glyceroimonostearat Glyceroimonostearate 3,0 g 3,0 g

PCT/ER00/02950PCT / ER00 / 02950

BG-PA-105093BG-PA-105093

Cetylalkohol Dimeticon 100 1,2-Propylenglycol Консервант Вода Cetyl alcohol Dimeticon 100 1,2-Propylenglycol Preservative Water ad ad 3,0 g 0,5 g 4,0 g q.s. 100,0 g 3,0 g 0,5 g 4,0 g q.s. 100,0 g Пример 3 Example 3 Erythromycinstearat Erythromycinstearat 6,0 g 6,0 g Еритромииинов крем Erythromycin cream Glycerolmonostearat Glycerolmonostearate 8,0 g 8,0 g Неутрално масло Neutral oil 5,0 g 5.0 g Стеаринова киселина Stearic acid 2.0 g 2.0 g Glycerylmonoricioleat Glycerylmonoricioleat 9,0 g 9,0 g Консервант Preservative q.s. q.s. Glycerin Glycerin 3,0 g 3,0 g Вода Water до to 100,0 g 100,0 g Пример 4 Example 4 Erythromycinstearat Erythromycinstearat 4,0 r 4,0 р Течна емулсия Liquid emulsion Cetomacrogol 300 Cetomacrogol 300 1,5 g 1.5 g Cetomacrogol 1200 Cetomacrogol 1200 1.5 g 1.5 g Cetearyloktanoat Cetearyloctanoate 4,0 g 4,0 g Glycerolmonostearat Glycerolmonostearate 2.5 g 2.5 g Cetylalkohol Cetyl alcohol 1.5 g 1.5 g 1,2-Propylenglycol 1,2-Propylenglycol 3,0 g 3,0 g Консервант Preservative q.s. q.s. Вода Water ad ad 100,0 g 100,0 g Пример 5 Example 5 Erythromycinstearat Erythromycinstearat 4.0 g 4.0 g Крем Cream Triclosan Triclosan 0,5 g 0,5 g Еритромииин/Т рикпозан Erythromyin / T ricposan Glycerylmonostearat Glycerylmonostearate 10,0 g 10,0 g Неутрално масло Neutral oil 8,0 g 8,0 g Емулгиращ Cetylstearilalkohol Emulsifying Cetylstearyl alcohol 5,0 g 5.0 g

PCT/ER00/02950PCT / ER00 / 02950

BG-PA-105093BG-PA-105093

1,2-Propylenglycol1,2-Propylenglycol

КонсервантPreservative

ВодаWater

3,0 g3,0 g

q. s. ad 100,0 gq. s. ad 100.0 g

5 5 Пример 6 Example 6 Erythromycinstearat Erythromycinstearat 6,0 g 6,0 g Крем Cream Myconazolnitrat Myconazolnitrat 2,0 g 2,0 g Еритромииин/миконазол Erythromyin / miconazole Glycerolmonostearat Glycerolmonostearate 8,0 g 8,0 g Неутрално масло Neutral oil 5,0 g 5.0 g Стеаринова киселина Stearic acid 2,0 g 2,0 g • • 10 10 Glycerilmomoricinoleat Glycerilmomoricinoleate 9,0 g 9,0 g Консервант Preservative q. s. q. s. Глицерин Glycerin 3,0 g 3,0 g Вода Water ad 100,0 g ad 100.0 g 15 15 Пример 7 Example 7 Erythromycinstearat Erythromycinstearat 6,0 g 6,0 g Крем Cream Adapalen Adapalen 0,1 g 0.1 g Еритромииин/Апапален Erythromyin / Apapalen Cetearyloctanoat Cetearyloctanoat 8,0 g 8,0 g Cetomacrogol 300 Cetomacrogol 300 3,0 g 3,0 g Cetomacrogol 1200 Cetomacrogol 1200 1,5 g 1.5 g 20 20 Glycerolmonostearat Glycerolmonostearate 3,0 g 3,0 g Cetylalkohol Cetyl alcohol 3,0 g 3,0 g Dimeticon 100 Dimeticon 100 0,5 g 0,5 g BHT BHT 0,04 g 0.04 g 1,2-Propylenglycol 1,2-Propylenglycol 4,00 g 4,00 g 25 25 Консервант Preservative q. s. q. s. Вода Water ad 100,0 g ad 100.0 g Пример 8 Example 8 Erythromycinstearat Erythromycinstearat 6,0 g 6,0 g Крем Cream Isotretinol Isotretinol 0,05 g 0.05 g 30 30 Еоитоомииин/Изотретинол Ceteriloktanoat Eioitomyin / Isotretinol Ceteriloctanoate 8,0 g 8,0 g

PCT/ER00/02950PCT / ER00 / 02950

BG-PA-105093BG-PA-105093

Cetomacrogol 300 Cetomacrogol 300 3,0 g 3,0 g Cetomakrogol 1200 Cetomacrogol 1200 1.5 g 1.5 g Glycerolmonostearat Glycerolmonostearate 3,0 g 3,0 g Cetylalkohol Cetyl alcohol 3,0 g 3,0 g 5 5 Simeticon 100 Simeticon 100 0,5 g 0,5 g ΒΗΤ ΒΗΤ 0,04 g 0.04 g 1,2-Propylenglycol 1,2-Propylenglycol 4,0 g 4,0 g Консервант Preservative q.s q.s Вода Water ad 100,0 g ad 100.0 g ф ¹⁰ ф ¹⁰ Пример 9 Example 9 Erythromycinstearat Erythromycinstearat 6,0 g 6,0 g Крем Cream Tretinoin Tretinoin 0,05 g 0.05 g Еритроминин/Третиноин Erythromycin / Tretinoin Cetearyloctanoat Cetearyloctanoat 8,0 g 8,0 g Cetomacrogol 300 Cetomacrogol 300 3,0 g 3,0 g 15 15 Cetomacrogol 1200 Cetomacrogol 1200 1,5 g 1.5 g Glycerolmonosrearat Glycerolmonosrearat 3,0 g 3,0 g Cetylalkohol Cetyl alcohol 3,0 g 3,0 g Dimeticon 100 Dimeticon 100 0,5 g 0,5 g BHT BHT 0,04 g 0.04 g 20 20 1,2-Propylenglycol 1,2-Propylenglycol 4,0 g 4,0 g β β Консервант Preservative q.s. q.s. Вода Water ad 100,0 g ad 100.0 g

2. Приготвяне на състава2. Preparation of the composition

Един крем със съставните части според Пример 3 (Еритромицинов крем) бе произведен по следния начин.An ingredient cream according to Example 3 (Erythromycin cream) was manufactured as follows.

Субстанциите от мастна фаза, т. е. Glycerolmonostearat, неутрално масло, стеаринова киселина, Glycerylmonoricinoleat и глицерин се смесват още при претеглянето и се нагряват до 75 °C. Съставните части от водна фаза, т. е. вода и консервант се зо нагряват също до 75 °C. Когато тези две фази достигнат температурата, мастната фаза се подава бавно и с непрекъснато разбъркване или хомогенизиране към воднатаThe fat phase substances, i.e. Glycerolmonostearate, neutral oil, stearic acid, Glycerylmonoricinoleate and glycerol are mixed together when weighed and heated to 75 ° C. The constituents of the aqueous phase, i.e. water and preservative, are also heated to 75 ° C. When these two phases reach the temperature, the fat phase is fed slowly and continuously with continuous stirring or homogenization to the aqueous phase.

PCT/ER00/02950PCT / ER00 / 02950

BG-PA-105093 фаза. Получената емулсия се охлажда като разбъркването продължава. При температура от около 30 °C се въвежда еритромициновият стеарат за да се получи еритромициновият крем.BG-PA-105093 phase. The resulting emulsion was cooled as stirring continued. An erythromycin stearate is introduced at about 30 ° C to form an erythromycin cream.

3. Изследване за стабилност3. Stability study

Един състав, произведен по Пример 1 с 6,12 тегл. % еритромицинов стеарат (съответстващо на 4,0 тегл. % еритромицин-база) във форма на М/В-крем се оставя да престои в продължение на 6 месеца при температура 25 °C. Както се вижда от Таблица 1, не се стигна до някаква съществена загуба от съдържанието, а с това и от ефекф ю тивността.A composition made according to Example 1 with 6.12 wt. % erythromycin stearate (corresponding to 4.0 wt% erythromycin base) in the form of M / B-cream was allowed to stand for 6 months at 25 ° C. As can be seen from Table 1, there was no significant loss of content, and thus of efficiency.

Таблица 1 (Пресметнато на еритромицин база)Table 1 (Calculated on erythromycin base)

Изходна стойност Output value 2 седмици Two weeks 1 месец 1 month 2 месеца 2 months 6 месеца 6 months 4,01 % 4.01% 3,86 % 3.86% 3,86 % 3.86% 3,89 % 3.89% 3,91 % 3.91% 100,00% 100.00% 96,30 % 96,30% 96,30 % 96,30% 97,0 % 97.0% 97,50 % 97,50%

Claims

Patent Claims

A pharmaceutical composition comprising at least one erythromycin salt of a fatty acid of 12 to 22 carbon atoms in the fatty acid residue and one liquid or viscous carrier.

A pharmaceutical composition according to claim 1 wherein the erythromycin fatty acid salt is erythromycin stearate.

Pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that the carrier is in the form of an emulsion, suspension, cream or gel.

Pharmaceutical composition according to one of Claims 1 to 3, characterized in that the carrier contains water.

Pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 4, characterized in that the composition contains 0.5 to 10 wt. % erythromycin salt of fatty acid.

Pharmaceutical composition according to claim 5, characterized in that the composition contains 1.0 to 5.0 wt. % erythromycin salt of fatty acid.

7. Use of erythromycin salts of fatty acids with 12 to 22 carbon atoms in the fatty acid residue for topical treatment of skin diseases.

Use according to claim 7 for the treatment of acne.