DE19938371A1

DE19938371A1 - Zusammensetzung, Herstellung und Verwendung einer Suspension verfestigter, amorpher Öltröpfchen

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Publication number: DE19938371A1
Application number: DE1999138371
Authority: DE
Inventors: Volkhard Jenning
Original assignee: Pharmasol GmbH
Current assignee: Pharmasol GmbH
Priority date: 1999-08-09
Filing date: 1999-08-09
Publication date: 2001-02-22

Abstract

Viele der heutzutage verwendeten Wirkstoff-Trägersysteme bestehen aus amorphen Polymeren und bei der Herstellung werden häufig organische Lösemittel benötigt. Diese Polymere und Lösemittel sind toxikologisch z. T. bedenklich. Außerdem ist die Herstellung z. T. auf den Labormaßstab beschränkt. Trägersysteme aus physiologisch verträglichen Lipiden weisen hier einen Ausweg. Aufgrund der Kristallinität bisheriger Lipidpartikel ist die Wirkstoffbeladbarkeit meist gering. Daher sollen Lipidpartikel mit hoher Wirkstoffbeladbarkeit entwickelt werden. DOLLAR A Durch spezielle Mischungen aus Lipiden und geeignete Herstellungsverfahren ist es gelungen, nicht-kristalline, feste Lipidpartikel zu entwickeln. Dieses Trägersystem besteht aus flüssigen Ölen, die durch Verwendung hochschmelzender Wachse amorph verfestigt sind und in einer wäßrigen Phase dispergiert sind. DOLLAR A Das Trägersystem ist geeignet zur Verlangsamung der Freisetzung und/oder Reduzierung der Reizwirkung und/oder der Stabilisierung und/oder Beeinflussung der Absorption im Gastrointestinaltrakt eingeschlossener Wirkstoffe.

Description

Die Erfindung betrifft die Zusammensetzung von Suspensionen aus verfestigten Öltröpfchen in einer kontinuierlicher Wasserphase. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein wirkstoffhaltiges Trägersystem aus röntgenamorphen, festen Lipidtröpfchen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendungen.

Wirkstoffhaltige Trägersysteme dienen in der Medizin oder Kosmetik unter anderem zur Beeinflussung der Wirkstofffreisetzung, zur Beeinflussung der Wirkstoffaufnahme oder zur Stabilisierung chemisch instabiler Wirkstoffe. Hierzu werden insbesondere Nano- und Mikropartikel oder Implantate aus natürlichen oder synthetischen Polymeren verwendet. Teilweise sind diese Polymere oder die bei der Herstellung verwendeten Hilfsstoffe allerdings toxikologisch bedenklich. Die Herstellungsverfahren sind teilweise schlecht in den Tonnenmaßstab übertragbar. Daher sind Zusammensetzungen und Verfahren entwickelt wurden, diese Nachteil zu umgehen. Eine Gruppe dieser Entwicklung basiert auf der Verwendung von Lipiden als Trägermaterial. Durch Eldem et al. (Eldem, T:, et al., Optimization of spray dried and congealed lipid micropellets and characterisation of their surface morphology by scanning electron microscopy, Pharm. Res. 8, 47-51, 1991) sind Mikropartikel aus festen Lipiden bekannt, die durch Sprühtrocknung oder -erstarrung hergestellt werden. Das Matrixmaterial dieser Partikel besteht ausschließlich aus festen Lipiden. US 5188837 (Domb A., Lipospere for controlled delivery of substances, 1993) beschreibt Lipid-Mikrosphären, die aus festen Lipid (z. B. einem Wachs) bestehen und mit einer Phospholipidschicht bedeckt sind. Tsutsumi et al. (J. Soc. Cosmet. Chem. 30, 345-356, 1979) beschreiben kristalline Mikropartikel aus Hartparaffin, die aber physikalisch instabil sind. Erst als Nanopartikel kann eine ausreichende physikalische Stabilität dieser Hartparaffin Partikel erzielt werden (de Vringer, T., Topical preparations containing a suspension of solid lipid particles, European patent application 0506197 A1, 1992). Diese und andere Nano- oder Mikropartikeln aus Lipiden sind stets überwiegend kristallin (z. B. in der α oder β' Kristallmodifikation). Aufgrund der Kristallinität dieser Partikel ist das Aufnahmevermögen für Wirkstoffe zumeist begrenzt (Westesen, K., et al., Physicochemical characterisation of lipid nanoparticles and evaluation of their drug Joading capacity and sustained release potential. J. Control. Rel. 48, 223-236, 1997).

Verfestigte Öle sind aus DE 197 07 309 A1 bekannt (Clermont-Gallerande, H., Feste kosmetische Zubereitung auf Basis verfestigeter Öle, 1998). Allerdings sind diese Zubereitungen wasserfrei und stellen keine Dispersion dar. Vielmehr wird dieses Produkt in Stiftform angewandt.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Trägersysteme zur Verfügung zu stellen, die aus Lipiden mit physiologischer Verträglichkeit bestehen. Diese Trägersysteme sollen ein hohes Aufnahmevermögen für Wirkstoffe aufweisen, einfach auch im Tonnenmaßstab herzustellen sein, und sich im Laufe der Lagerung nicht substantiell verändern.

Es war somit überraschend und für den Fachmann nicht vorherzusehen, daß die Verwendung spezieller Suspensionen, die als wesentliche Bestandteile flüssige Öle aufweisen, welche durch z. B. Wachse amorph verfestigt sind, gemäß Anspruch 1 die Lösung dieser Aufgabe darstellen würde.

Bevorzugte Ausgestaltungen dieses Trägersystems sind Gegenstand der Unteransprüche.

Der Begriff Suspension wird hier als Überbegriff in seinem weitesten Sinne verwendet und beschreibt die Verteilung einer diskontinuierlichen Phase in einer kontinuierlichen Phase. Die diskontinuierliche Phase kann dabei halbfest, teilweise fest oder fest vorliegen. Die kontinuierliche Phase kann flüssig, halbfest oder fest, nicht aber gasförmig, sein.

Die Ölphase des Trägersystems enthält mindestens zwei Komponenten. Der erste essentielle Bestandteil ist ein flüssiges Öl. Der Schmelzpunkt dieses Öls liegt unter 4°C. Bevorzugte Öle sind Verbindungen von kurzkettigen (weniger als 14 Kohlenstoffatome) Fettalkoholen. Hierzu gehören unter anderem Isopropylmyristat, -palmitat, -stearate, Octyldodecanol, C_6-14 Dicarbonsäurediester des Isopropylalkohols, C_14-20 verzweigtkettige, aliphatische Fettalkohole, C_6-14 Fettsäuretriglyceride und -diglyceride, C_12-16 Oktanoate, Tridecylsalicylate und Öle der Crodamol® Gruppe.

Der zweite essentielle Bestandteil der Ölphase ist ein lipophiler, verfestigender Stoff, welcher bei 37°C fest ist. Dieser wird insbesondere aus der Gruppe der Lipide mit einem Schmelzpunkt über 40°C und gegebenenfalls der lipophilen Gelbildner (z. B. hydrophobe Polymere) gewählt. Geeignete Stoffe sind Ester langkettiger Fettalkohole mit langkettigen Fettsäuren, Wachse, bestimmte Glyceride und langkettige Fettalkohole, jeweils mit einem Schmelzpunkt über 40 °C. Insbesondere wird dieser Stoff aus der Gruppe Carnaubawachs; Hydroxyoctacosanylhydroxystearat, chinesischer Wachs, Cetylpalmitat, Bienenwachs und ähnlicher Wachse gewählt. Weitere Beispiel für diese verfestigende Stoffe sind C_20-40 Di- und Triglyceride, auch solche die ungesättigte Fettsäuren enthalten, C_20-40 Fettalkohole, C_20-40 Fettamine und deren Verbindungen, Sterole.

Das flüssige Öl und das strukturierende Agens werden bevorzugt in einem Verhältnis von 99 + 1 bis 50 + 50, insbesondere in einem Verhältnis von 95 + 5 bis 80 + 20, gemischt. Die Mischung aus polarem Öl und strukturierendem Agens ist, nach gemeinsamen Erwärmen der Komponenten auf 90°C und anschließendem Abkühlen unter Rühren auf Umgebungstemperatur, bei 21°C halbfest oder fest. Bei der Mischung handelt es sich überwiegend um einen amorphen, nicht-kristallinen Feststoff oder halbfesten Stoff. Der Begriff Feststoff wird hier nach Bauer et al. (Bauer et al., Pharmazeutische Technologie, 4. Auflage, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1993, Seite 43) wie folgt definiert: "Feststoffe sind formstabile, unter dem Einfluß mäßiger mechanischer Kräfte elastische Körper". Halbfeste Stoffe "zeichnen sich dadurch aus, daß sie nur eine begrenzte Formstabilität besitzen" (Bauer et al., Pharmazeutische Technologie, 4. Auflage, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1993, Seite 253). Der amorphe Zustand wird dadurch nachgewiesen werden, daß die Mischung keine oder nur sehr schwache oder breite Röntgenreflexe im Vergleich zu der kristallinen Referenzsubstanz Cetylpalmitat aufweist. Die Abwesenheit von kristallinen Anteilen kann unter anderem durch Verwendung eines Mikroskops mit polarisiertem Licht sichtbar gemacht werden.

Hierbei leuchten im allgemeine kristalline Bereiche auf, während amorphe oder flüssige Bereiche dunkel bleiben. Die Mischung sollte also unter dem Mikroskop mit polarisiertem Licht bevorzugt keine leuchtenden Bereiche aufweisen. Die Kristallinität in der Mischung kann auch mit einem dynamischen Differenz- Wärmestromkalorimeter (differential scanning calorimetry, DSC) ermittelt werden. Der Kristallinitätsindex (KI) kann als Verhältnis der Kristallinität der Rohware und der Kristallinität der Mischung der beiden Komponenten definiert werden. Die Kristallinität wird hierbei durch die Höhe des Schmelzpeaks (z. B. in mW) pro Gramm des kristallinen Lipides bestimmt. Diese Höhe des Schmelzpeaks des Rohmaterials des verfestigenden Agens wird mit "Roh" bezeichnet und die Höhe des Schmelzpeaks in der Mischung mit "Mix" bezeichnet:

Der Kristallinitätsindex ist vorteilhaft unter 0,5.

Die Ölphase kann Mischungen der genannten Komponenten und neben den genannten zwei essentiellen Komponenten weitere lipophile Stoffe enthalten, solange die resultierende Mischung, nach gemeinsamen Erwärmen der Komponenten auf 90°C und anschließendem Abkühlen unter Rühren auf Raumtemperatur, fest oder halbfest ist und überwiegend amorph bleibt. Beispiele weitere Komponenten sind lipophile Arzneistoffe und kosmetische Inhaltsstoffe, pflanzliche und natürliche Öle und Fette, lipophile Antioxidantien, Sonnenschutzmittel, ätherische Öle, Parfüme, Pflanzenextrakte usw.

Ein dritter essentieller Bestandteil des erfindungsgemäßen Trägersystems ist Wasser oder eine mit Wasser mischbare Flüssigkeit. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält die Wasserphase einen gelbildenden, strukturierenden Zusatz, wodurch die Wasserphase halbfest wird und über eine Fließgrenze von 5 Pa oder darüber bei 21°C verfügt (ermittelt z. B. mit einem Rheometer). Geeignete strukturierende Zusätze sind hydrophile Polymere, gewisse anorganische Gelbildner und amphiphile Stoffe. Beispiele für Polymere sind Alginate, Zellulosederivate, Xanthan Gummi, Stärke und - derivate. Beispiele für anorganische Gelbildner sind Aerosil® Typen und Bentonite. Beispiele für amphiphile Stoffe mit viskositätserhöhender Wirkung sind Glycerolmonostearat und Poloxamer 127. Bevorzugte strukturierende Agenzien sind polyelektrolytische Polymere wie z. B. Polyacrylsäure, Carboxymethylcellulose oder Carrageenan.

Die Wasserphase kann weitere Zusätze enthalten wie z. B. hydrophile oder amphiphile Arzneistoffe oder kosmetische Inhaltsstoffe, wasserlösliche Antioxidantien, Konservierungsmittel, Feuchthaltemittel oder Pflanzenextrakte. Desweiteren enthält die Suspension notwendigerweise Stoffe, welche die physikalische Stabilität der Suspension erhöhen. Dies können die bereits oben genannten gelbildende Polymere oder amphiphile Substanzen (Emulgatoren) sein. Geeignete Emulgatoren sind Myristyl-, Cetyl-, Stearylalkohol, Polysorbate, Sorbitanester, Blockpolymere (z. B. Poloxamere), Glycerolmonofettsäureester (z. B. Glycerolmonostearat), Ester von Polycarbonsäuren und Fettalkohole, Mono- und Diglyceride von Fettsäuren verestert mit Milchsäure, Zitronensäure oder Weinsäure (z. B. Glycerolstearatcitrat). Vorteilhaft ist die Verwendung einer Kombination aus mindestens zwei Emulgatoren. Dabei sollte ein Emulgator geladen sein (positiv, negativ oder ampholytisch). Beispiele hierfür sind Glycerolstearatcitrat und quartäre Ammoniumverbindungen (z. B. Cetylpyridiniumchlorid).

Die Ölphase, Wasserphase und die Suspensionsstabilisatoren werden gemischt, um eine innige Verteilung der Ölphase in der kontinuierlichen Wasserphase zu erzielen. Die Größe der Öltröpfchen liegt typischerweise zwischen 1 µm und 100 µm. Die kontinuierliche Wasserphase der Suspension kann z. B. durch ein rasches Lösungsvermögen für hydrophile Farbstoffe oder durch die Mischbarkeit mit Wasser charakterisiert werden. Der Anteil der Wasserphase an der gesamten Suspension liegt vorteilhaft bei 40-95%. Die Erfindung enthält arzneilich oder kosmetisch wirksame Stoffe. Diese Wirkstoffe befinden sich überwiegend in den Lipidtröpfchen der Suspension, z. B. in suspendierter oder gelöster Form.

Neben den genannten Komponenten kann die Suspension weitere kosmetisch oder pharmazeutisch verwendetet Wirk- und Hilfsstoffe enthalten.

Die Zutaten dieser strukturierten Emulsion können unter Verwendung gewöhnlicher Mischer, statischer Mischer, Rührer und anderen üblicherweise bei der Herstellung von Emulsionen und Cremes eingesetzten Prozeßmaschinen hergestellt werden. Die erhaltenen Suspensionen können physikalisch stabil. Gegebenenfalls kann die Zusammensetzung aus festen und flüssigen Lipiden zur Phasentrennung, der Rekristallisation der Lipide und keiner homogenen Vermischung der festen und flüssigen Lipide führen. In diesen Fällen kann das Produkt vorteilhaft durch einen Dispergierprozeß bei hohen Temperaturen und hohem Energieeintrag hergestellt werden. Ein geeigneter Prozeß ist die Anwendung eines Inline Rotor-Stator Mischers (z. B. Super Dispax SD 41 der Firma Ika Werke, D-Staufen) bei Temperaturen über 70°C. Die resultierenden Öltröpfchen weisen in der Hauptteilchenpopulation typischerweise Durchmesser von 1-10 µm auf (lichtmikroskopische Bestimmung). Ebenso ist der Einsatz von Kolloidmühlen möglich. Denkbar ist auch der Einsatz von Hochdruckhomogenistoren (z. B. Microfluidizer, Avestin Emulflex).

Die beschriebenen Zusammensetzungen und Herstellungsverfahren erlauben die Herstellung eines erfindungsgemäßen Produkts, dessen Ölphase vollständig verfestigt ist, in einem Herstellungsgang (Eintopfverfahren). Gegebenenfalls kann auch zunächst das Trägersystem aus verfestigten Öltröpfchen in Wasser hergestellt werden und anschließend einem Vehikel zugemischt werden (Zweitopfverfahren). Desweiteren kann der Wirkstoff auch zunächst in der geschmolzenen Lipidphase dispergiert oder gelöst werden und diese anschließend auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die erstarrte Lipidphase wird grob zerbrochen und auf die gewünschte Größe zerkleinert. Hierzu eignet sich z. B. eine Kügelmühle. Das erhaltene Pulver wird schließlich dem Vehikel zugemischt.

Aufgrund des Feststoffcharakters der wirkstoffhaltigen Öltröpfchen werden nicht nur die empfindlichen Substanzen vor chemischer Zersetzung geschützt, sondern es ist auch möglich, eine verlangsamte Freisetzung dieser zu erzielen. Insbesondere ist es möglich, über die Steuerung des Anteils an hochschmelzenden Lipiden in dem flüssigen Öl dessen physikalische Eigenschaften zu beeinflussen und damit die Freisetzungsrate zu kontrollieren. Diese Eigenschaft ist besonders von Vorteil für die topische Applikation von irritativen Wirkstoffen. Durch die verlangsamte Freisetzung kann die Reizwirkung von Wirkstoffen reduziert werden. Durch die Einbettung von Wirkstoffen in die Lipidmatrix kann die Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt verändert werden.

Das Trägersystem ist geeignet, z. B. nach Abfüllung in spezielle Kapseln, einer oralen Anwendung zugeführt werden. Das Trägersystem kann in unveränderter Form oder z. B. nach Einarbeitung in ein Hydrogel oder eine Creme zur äußerlichen Anwendung bestimmt sein. Als aseptisch hergestelltes oder sterilisiertes Produkt kann es einer parenteralen, z. B. subkutanen, Anwendung zugeführt werden.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung verdeutlichen, ohne sie einzuschränken. Die Gehaltsangaben sind stets als Massenanteil w (früher: Gewichtsprozent) ausgedrückt.

Beispiel 1

Das erste Beispiel zeigt in 1 die Zusammensetzung einer typischen Suspension, die den Ansprüchen dieser Erfindung genügt. Als Vergleichsbeispiel ist die Rezeptur V1 angegeben, die nicht den Ansprüchen dieser Erfindung genügt.

Die lipophilen Komponenten, einschließlich des Wirkstoffs, und die hydrophilen Komponenten, einschließlich des Emulgators aber ohne die Polyacrylsäure, werden getrennt auf 90°C erhitzt und bei 90°C gemischt. Die Mischung wird in der Hitze 5 Minuten mit einem Ultra-Turrax bei 10.000 Umdrehungen pro Minute dispergiert. Nach Abkühlen unter Rühren auf 40°C wird die Polyacrylsäure zugegeben, nochmals 1 Minute mit dem Ultra-Turrax dispergiert und anschließend die Suspension unter Rühren auf Umgebungstemperatur abgekühlt.

Beispiel 2

Dieses Beispiel zeigt die Möglichkeit auf, durch die Erfindung instabile Wirkstoffe zu stabilisieren. Die Vergleichsrezeptur V1 zeigt keine amorph verfestigte Ölphase auf und ist daher nicht erfindungsgemäß zusammengesetzt. Die Stabilitäten der beiden retinaldehydhaltigen Zubereitungen aus Beispiel 1 sind in der Tabelle 1 aufgelistet. Die Lagerung erfolgt bei Raumtemperatur (RT) oder 40°C in geschlossenen Glasgefäßen, die 1/3 der Zubereitung und 2/3 Luft enthalten. Die Werte sind in Prozent der Ausgangskonzentration ausgedrückt. Die Gehaltsbestimmungen wurden mit UV-Spektroskopie bei einer Detektionswellenlänge von 325 nm vorgenommen.

Tabelle 1

Die Tabelle 1 zeigt deutlich, daß nach 12 Wochen Lagerung bei 40°C für das erfindungsgemäße Trägersystem eine vielfach höhere Menge des Wirkstoffs wiedergefunden wurde als in einer Vergleichsemulsion.

Beispiel 3

Dieses Beispiel zeigt die Möglichkeit der Reduzierung der Reizwirkung eingeschlossener Wirkstoffe auf. Der eingesetzte Wirkstoff Benzylnikotinat ruft eine Hyperämie der Haut hervor, die sich durch eine Rötung der betroffenen Hautareale erkenntlich macht. Auf zwei 2 × 2 cm großen Hautareal wurde je 8 mg der Zubereitung 2 und V2 drucklos gleichmäßig verteilt. In bestimmten Zeitintervallen wurde die Rötung der beiden Areale verglichen und auf einer Skala von 0 (keine Hautrötung) bis 4 (sehr starke Hautrötung) beurteilt. Die Zubereitungen 2 und V2 waren wie folgt zusammengesetzt:

Zubereitung 2 ist erfindungsgemäß zusammengesetzt und weist eine verfestigte Ölphase auf, sodaß der Wirkstoff besser immobilisiert ist. Zubereitung V2 ist nicht erfindungsgemäß zusammengesetzt. Das feste Wachs Hydroxyoctacosanylhydroxystearat der Zubereitung 2 ist in V2 durch das flüssige Wachs Jojobaöl ersetzt wurden, sodaß die Ölphase vollständig flüssig bleibt und folglich den Wirkstoff nicht immobilisieren kann.

Der Verlauf der Hautrötung als Funktion der Zeit ist in der Fig. 1 dargestellt. Es sind die arithmetischen Mittelwerte von 4 Personen (2 männlich, 2 weiblich, jeweils linker Unterarm, keine Hautkrankheiten) aufgetragen. Die Fig. 1 zeigt, daß bei der erfindungsgemäßen Emulsion 2 (durchgezogene Linie) die Rötung langsamer einsetzt und die Spitze des Verlaufs geglättet ist im Vergleich zu V2 (gestrichelte Linie). Dies bedeutet eine Reduzierung der Reizwirkung des Wirkstoffs durch dessen Einschluß in das Trägersystem.

Beispiel 4

Dieses Beispiel zeigt eine Möglichkeit zum Nachweis des Feststoffcharakters der Öltröpfchen in der Suspension auf. Die Mischung aus verfestigendem Wachs und flüssigen Öl muß, wie oben beschrieben, ein amorpher Feststoff oder halbfester Stoff sein. Der Nachweis der Formstabilität, wie oben definiert, kann bei der groben Mischung makroskopisch erfolgen. Im Nachfolgenden soll eine mögliche Methode beschrieben werden, die den Feststoffcharakter der teilweise nur wenige Mikrometer großen Öltröpfchen in der Suspension nachweisen kann. Hierbei handelt es sich um die Protonenresonanzspektroskopie (¹H-NMR). Diese kann die Beweglichkeit der Fettmoleküle messen. Sehr bewegliche Moleküle liefern sehr intensive und scharfe Resonanzsignale. Sehr unbewegliche Moleküle liefern hingegen nur Resonanzsignale von schwacher Intensität und großer Signalbreite (Rücker et al., Instrumentelle pharmazeutische Analytik, 2. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Seite 172, 1992). Bei dieser Methode wird das erfindungsgemäße Trägersystem verglichen mit einer nicht efindungsgemäßen Emulsion (Vergleichsemulsion), in welcher der verfestigende Stoff durch eine entsprechende Menge des flüssigen Wachs Jojobaöl ersetzt wird. Zur Auswertung werden die Signale zwischen 0,8 und 2,6 ppm herangezogen, die den Signalen der Protonen der Fettsäureketten entsprechen, insbesondere das stärkste Signal bei ca. 1,25 ppm. Die Intensität ist die Höhe dieser Signale und die Linienbreite ist die in halber Höhe des Signals gemessenen Breite. Die erfindungsgemäße Suspension zeigt die weniger intensiven und breiteren Signale im Vergleich zur Vergleichsformulierung. Die Verfestigung der Öltröpfchen zeigt sich insbesondere durch:

- die Linienbreite eines Protonensignals des Trägersystems ist mindestens doppelt so breit wie die Linienbreite des entsprechenden Signals der Vergleichsemulsion und/oder
- die Intensität eines Signals des Trägersystems ist maximal halb so groß wie die Intensität des entsprechenden Signals der Vergleichsemulsion.

In der Fig. 2 sind die ¹H-NMR Spektren der Suspension 2 (oberes Spektrum) und der Vergleichsformulierung V2 (unteres Spektrum) aus Beispiel 3 dargestellt. Für die Suspension 2 beträgt die Intensität des Signals bei 1,22 ppm 2,48 Einheiten und die Linienbreite beträgt 0,058 ppm. Die Vergleichsformulierung V2 weist für das Signal bei 1,22 ppm eine Intensität von 5,82 Einheiten und eine Linienbreite von 0,037 ppm auf.

Der verfestigende Stoff kann in den Öltröpfchen ein Netzwerk aufbauen und so die Formstabilität bewirken. Ebenso kann der verfestigende Stoff diffus in der Matrix des flüssigen Öls verteilt sein und so die Formstabilität bewirken.

Beispiel 5

Dieses Beispiel verdeutlicht den oben definierten Kristallinitätsindex (KI). Zunächst wird die Rohware vermessen. Die Höhe des Schmelzpeaks von z. B. Hydroxyoctacosanylhydroxystearat bei 76,5°C beträgt 1245,9 mW pro Gramm Hydroxyoctacosanylhydroxystearat (gemessen mit einem Differenz- Wärmestromkalorimeter). Als zweites mischt man 70 Teile des Öls mittelkettige Triglyceride (Miglyol 812) mit 30 Teilen Hydroxyoctacosanylhydroxystearat, erwärmt diese Mischung auf 90°C und läßt sie unter Rühren erkalten. Die Vermessung mit einem Differenz-Wärmestromkalorimeter ergibt nunmehr eine Höhe des Schmelzpeaks bei 68,9°C von 310,6 mW pro Gramm Hydroxyoctacosanylhydroxystearat. Der KI berechnet sich somit zu:

Die Kristallinität des Rohstoffs ist in der Mischung somit drastisch reduziert. Die Ölphase ist überwiegend nicht-kristallin.

Beispiel 6

Zum Nachweis des amorphen Charakters der verfestigten Öltröpfchen kann die Röntgendiffraktometrie herangezogen werden. Fig. 3 zeigt Röntgendiffraktogramme für einen Winkelbereich von 2 Theta = 18-26°. In der Fig. 3 sind oben (1) das Diffraktogramm der Formulierung V2 aus Beispiel 3, in der Mitte (2) die Formulierung 2 aus Beispiel 3 und unten eine entsprechende Menge kristallines Cetylpalmitat gezeigt. Die Formulierung V2 ist, wie zu erwarten, überwiegend röntgenamorph (flüssige Öltröpfchen) (1). Die Formulierung 2 ist trotz des anwesenden Feststoffs Hydroxyoctacosanylhydroxystearat ebenso röntgenamorph und erfüllt somit die Anforderungen dieser Erfindung (2). Kristallines Cetylpalmitat zeigt hingegen zwei intensive Reflexe und ist somit nicht amorph (3). Als überwiegend amorph im Sinne dieser Erfindung kann insbesondere definiert werden, daß die Intensität (Höhe) eines Reflexes der Suspension maximal 50% der Intensität des Reflexes des entsprechenden festen Rohmaterials, jeweils bezogen auf die gleiche Gewichtsmenge des Rohmaterials, beträgt.

Insgesamt gesehen vereinen die erfindungsgemäßen Suspension folgende Vorteile. Das Trägersystem ist geeignet für eine orale, parenterale oder topische Anwendung und physiologisch verträglich. Nach sorgfältiger Auswahl der Rezepturkomponenten gestaltet sich die technische Herstellung einfach (Eintopfverfahren) und das Trägersystem kann auch im Tonnenmaßstab hergestellt werden. Wirkstoffe werden in die Lipidmatrix eingebettet (z. B. suspendiert oder gelöst). Dadurch werden diese Wirkstoffe vor chemischer Zersetzung besser geschützt. Aufgrund des Feststoffcharakters der dispergierten Öltröpfchen ist eine verlangsamte Freisetzung eingeschlossener Wirkstoffe möglich und dadurch eine Reduzierung der Reizwirkung erreichbar. Die Absorption im Gastrointestinaltrakt kann durch die Lipideinbettung verändert werden.

Claims

1. Wirkstoffhaltige Suspension aus Lipiden in einer kontinuierlicher Wasserphase oder mit Wasser mischbarer Phase, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipidtröpfchen bei 21°C überwiegend röntgenamorph, überwiegend nicht-kristallin und fest oder halbfest sind, und die Suspension zusammengesetzt ist aus:

a) einem oder mehreren Ölen, welche bei 4°C flüssig sind,
b) einem oder mehreren lipophilen Stoffen, die bei 37°C fest sind und das flüssige Öl verfestigen,
c) eine Wasserphase oder mit Wasser mischbare Phase,
d) ein oder mehrere Stoffe zur Erhöhung der physikalischen Stabilität der Suspension,
e) ein oder mehrere Wirkstoffe, die sich überwiegend in den Lipidtröpfchen befinden,
f) gegebenenfalls natürliche Antioxidantien und Synergisten,
g) gegebenenfalls weitere kosmetische oder pharmazeutische Wirk- und Hilfsstoffe.

2. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das flüssige Öl eine Verbindung eines kurzkettigen (14 oder weniger Kohlenstoffatome) Fettalkohols ist.

3. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Öl aus der Gruppe Isopropylmyristat, -palmitat, -stearat, Octyldodecanol, C_12-14-Dicarbonsäurediester des Isopropylalkohols, C_14-20 verzweigtkettige, aliphatische Fettalkohole, C_6-14-Fettsäuretriglyceride und - diglyceride, C_12-16-Oktanoate, Tridecylsalicylate und Öle der Crodamol® Gruppe gewählt wird.

4. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2, oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Stoff zur Verfestigung des flüssigen Öls ein Lipid mit einem Schmelzpunkt über 40°C ist und insbesondere eine Verbindung eines langkettigen (18 oder mehr Kohlenstoffatome) Fettalkohols ist.

5. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß der verfestigende Stoff aus der Gruppe Carnaubawachs, Hydroxyoctacosanylhydroxystearat, chinesischer Wachs, Cetylpalmitat, Bienenwachs oder ähnlicher Wachse gewählt wird.

6. Eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß das flüssige Öl, oder Mischungen daraus, und der verfestigende Stoff, oder Mischungen daraus, in einem Verhältnis von 99 + 1 bis 50 + 50, insbesondere in einem Verhältnis von 95 + 5 bis 80 + 20, gemischt werden.

7. Eine wäßrige Phase nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese einen Gelbildner zur Verdickung enthält, insbesondere daß die wäßrige Phase durch Verwendung eines hydrophilen Gelbildners halbfest ist, die Fließgrenze über 5 Pa bei 21°C liegt und dieser Gelbildner aus der Gruppe Alginate, Zellulosederivate, Xanthan Gummi, Stärke, -derivate, Aerosil® Typen, Bentonite, Glycerolmonostearat und Poloxamer 127, insbesondere aus der Gruppe von polyelektrolytischen Polymeren, wie z. B. Polyacrylsäure, Carboxymethylcellulose oder Carrageenan, gewählt wird.

8. Einen oder mehrere Stabilisatoren der Suspension nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese Emulgatoren sind und insbesondere ausgewählt werden aus der Gruppe Myristyl-, Cetyl-, Stearylalkohol, Polysorbate, Sorbitanester, Blockpolymere (z. B. Poloxamere), Glycerolmonofettsäureester (z. B. Glycerolmonostearat), Ester von Polycarbonsäuren und Fettalkohole, oder Mono- und Diglyceride von Fettsäuren verestert mit Milchsäure, Zitronensäure oder Weinsäure (z. B. Glycerolstearatcitrat).

9. Ein Suspension nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponenten bei Temperaturen über 70°C unter Verwendung eines Inline Rotor-Stator Mischers, einer Kolloidmühle oder eines Hochdruckhomogenisators hergestellt wird.

10. Ein Herstellungsverfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die entstehenden Öltröpfchen in der Hauptteilchenpopulation einen Durchmesser von 1-100 µm aufweisen.

11. Eine Suspension nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägersystem und das Vehikel in einem Herstellungsgang gemeinsam produziert werden (Eintopfverfahren).

12. Eine Suspension nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wirkstoffhaltige Lipidphase zunächst grob zerbrochen wird, anschließend auf die gewünschte Größe zerkleinert wird, insbesondere gemahlen wird, und schließlich das gepulverte Lipid einem Vehikel zugemischt wird (Zweitopfverfahren).

13. Verwendung einer Suspension nach einem der Ansprüche 1-12 zur Stabilisierung und/oder verlangsamten Freisetzung und/oder zur Verminderung der Reizwirkung von überwiegend in den Öltröpfchen eingeschlossenen Wirkstoffen, insbesondere bei oraler, parenteraler oder topischer Anwendung.