JP4970958B2 - オレフィンのヒドロアミノメチル化 - Google Patents

Description

本発明は、オレフィンのヒドロアミノメチル化(hydroaminomethylation)に関する。

脂肪族アミンは、農薬及び医薬生成物及び中間体並びにポリウレタンのようなポリマー用の前駆体を含む種々の応用に於いて有用である。均一ヒドロアミノメチル化反応は、ＢＡＳＦ社のレッペ(Reppe)により、均一コバルトカルボニル触媒を使用して報告された（非特許文献１）。この反応は、タンデム型一ポットオレフィンヒドロホルミル化／還元的アミノ化系列からなり、そこで、中間体アルデヒドは第一級又は第二級アミンと反応してイミン又はエナミン中間体を生成し、イミン又はエナミン中間体は水素化を受けて、第二級又は第三級アミンを生成する。特許文献１には、ヒドロアミノメチル化による第三級アミンの合成のための、均一ロジウムトリフェニルホスフィン触媒の使用が報告されている。ｎ−プロピルアミンを生成するための、エチレンでのヒドロアミノメチル化の使用は、Ｊｏｎｅｓによって非特許文献２に報告された。この反応は、エチレンヒドロホルミル化が、中間体であるプロピオンアルデヒドの単一の位置異性体のみを生成することができるので、ノルマルプロピルアミンについて完全に選択的である。Ｅｉｌｂｒａｃｈｔ等は、非特許文献３に於いて、薬理学的に活性のアミンを、均一［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］₂触媒を使用するヒドロアミノメチル化によって製造できることを報告したが、この反応は、所望の枝分かれした位置異性体の方には低い選択率で進行した。Ｂｅｌｌｅｒ等は、非特許文献４に於いて、末端アルケンが、キサントホス(Xantphos)ジホスフィン配位子を使用するロジウム触媒の使用によって、線状アミン異性体の方への非常に高い選択率でヒドロアミノメチル化を受け得ることを報告した。非特許文献５に於いて、Ｓｅａｙａｄ等は、内部オレフィン（例えば２−ブテン、２−ペンテン又は２−オクテン）をアミン（例えば、ピペリジン、ジメチルアミン又はジ−ｎ−ヘキシルアミン）と、合成ガス、ホスフィン配位子及びカチオン性プロ触媒(procatalyst)［Ｒｈ⁺（シクロオクタ−１，５−ジエン）₂］［ＢＦ₄ ^-］（［Ｒｈ（ｃｏｄ）₂ＢＦ₄］プロ触媒としても知られている）の存在下で反応させることによる、脂肪族アミンの製造を記載している。この研究者は、また、同じ反応条件下での単座ホスファイト配位子を試験したが、劣ったアミン選択率を見出し、−そして所望の線状アミンへの転化がなかったことを見出し−、これから彼らは、「ホスファイト配位子は、水及びアミンの存在下で遭遇する加水分解問題のために、所望の反応のためにあまり適していない」と結論づけた。前掲１６７７頁。ヒドロアミノメチル化に於けるホスファイト配位子のこの報告された欠点は、ロジウムホスファイト触媒が、ヒドロアミノメチル化系列の第一工程であるオレフィンヒドロホルミル化のために非常に有用であるので、重要である。Ｐｒｕｅｔｔ（非特許文献６）は、均一ロジウムトリフェニルホスファイト触媒が、ロジウムトリフェニルホスフィンよりも高い線状選択率を与えたことを報告した。嵩張った単座ホスファイト配位子、例えばトリス（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニル）ホスファイトが、Ｌｅｅｕｗｅｎらによって（非特許文献７）、穏和な条件下で非常に高いヒドロホルミル化速度を与えたことが見出された。二座ビスホスファイト配位子は、末端オレフィンのロジウム触媒作用ヒドロホルミル化から線状アルデヒドへの非常に高い選択率を与えることができる。これらの触媒は、広範囲の官能基に対して非常に寛容であり、複雑な有機分子の合成へのそれらの応用を可能にする（非特許文献８）。不飽和アミンのヒドロアミノメチル化の分子内例は、Ｂｅｒｇｍａｎｎ等によって（非特許文献９）、高度に位置選択性のビスホスファイト配位子を使用して報告された。

エナミン中間体の所望のアミンへの水素化を確実にするために、Ｓｅａｙａｄ等は、「１２０℃の反応温度を達成することが望ましい」と報告している。前掲第１６７７頁。他方、後の文献（非特許文献１０）に於いて、同じ研究グループは、６５℃〜１２５℃の範囲内の温度で、［Ｒｈ（ＣＯ）₂（ａｃａｃ）］プロ触媒及びホスフィン配位子を使用する、エナミン中間体の選択的製造を報告している。

アルキルアミンは、Ｓｅａｙａｄ等によって記載された方法を使用して、妥当に高い収率及び選択率で作ることができるが、高い温度が必要なことは、この方法を、これらの高い温度で安定であるオレフィン、アミン、触媒及び生成物のためにのみ適しているようにする。また、長い反応時間は、プロセス装置の長い時間の使用を必要とし、これは増加した処理コストになる。従って、オレフィンをアミノメチル化する一層効率的で且つ有効な方法を見出すことが望ましい。

米国特許第３，５１３，２００号明細書 Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、１９５３年、第５８２巻、第１３３−１６１頁 Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、第３６６巻、第４０３−４０８頁 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９９年、第５５巻、第９８０１−９８１６頁 Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００３年、第１２５巻、第１０３１１−１０３１８頁 Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００２年、第２９７巻、第１６７６−１６７８頁 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６９年、第３４巻、第３２７頁 Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ、１９９５年、第１４巻、第３４−４３頁 Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９３年、第１１５巻、第２０６６−２０６８頁 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．、１９９７年、第３８巻、第４３１５−４３１８頁 Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２００３年、第４２巻、第５６１５−５６１９頁

第一の面に於いて、本発明は、ヒドロアミノメチル化条件下で、ａ）オレフィン、ｂ）第一級若しくは第二級アミン又はアンモニア、ｃ）中性ロジウム−単座ホスファイト配位子錯体及びｄ）合成ガスを接触させる工程を含んでなる方法である。

第二の面に於いて、本発明は、ヒドロアミノメチル化条件下で、ａ）種類ＡｒＸＣＲ＝ＣＲ₂のオレフィン、ｂ）第二級アミン、ｃ）ロジウム−リン配位子錯体及びｄ）合成ガスを接触させる工程を含んでなる方法であって、Ａｒがアリール又は置換されたアリールであり、それぞれのＲが、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたアリール又はヘテロ原子含有基であり、そしてＸは結合基であるが、Ｘが−ＣＨ₂−又は−ＯＣＨ₂−であるとき、リン配位子はホスファイト配位子である方法である。

第一の面に於いて、本発明は、ヒドロアミノメチル化条件下で、オレフィン、アミン、中性ロジウム−単座ホスファイト配位子錯体及び合成ガス(syngas)を接触させることによるアルキルアミンの製造方法である。このオレフィンは、末端（例えばエチレン、プロピレン、１−ブテン、１−ペンテン、４−メチル−１−ペンテン、１−ヘキセン、１−デセン、１−ドデセン、ビニルシクロヘキサン、ビニル末端停止ポリプロピレン、アリルベンゼン、アリルフェノール、スチレン、イソブチレン、２−メチル−１−ペンテン、メチレンシクロヘキサン、ノルボルネン、α−メチルスチレン、α−シクロヘキシルスチレン、ビニリデン末端停止ポリプロピレン、ビニリデン末端停止ポリ（４−メチル−１−ペンテン））又は内部（例えば、２−ブテン、２−ペンテン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、２−オクテン、３−オクテン、シクロヘキセン、スチルベン及びオレイン酸メチル並びにこれらの誘導体）であってよい。更に、このオレフィンには、１個より多いオレフィン基が含有されていてよく（例えば、ブタジエン、イソプレン、ピペリレン、１，７−オクタジエン、アレン、ノルボルナジエン、ジシクロペンタジエン、メチルリノレート、メチルリノリネート(methyl linolinate)、オレイン酸トリグリセリド、ポリブタジエン及びポリブタジエン−共−スチレン）、そしてオレフィン含有ケトン又はアルデヒド（例えばテトラヒドロベンズアルデヒド）（これらは、本発明の目的のためにジオレフィンであると考えられる）を含有していてもよい。

前記アミンは、第一級（例えばメチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ−オクチルアミン、ベンジルアミン、アリルアミン、１−フェニルエチルアミン、２−フェニルエチルアミン、ネオペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン）又は第二級（例えばジメチルアミン、エチルメチルアミン、ブチルメチルアミン、ジ−ｎ−ヘキシルアミン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、アニリン、ジベンジルアミン、ｎ−メチルアニリン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルベンジルアミン、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルアリルアミン及びインドール）であってよく、そして１個より多いアミノ基を含有していてよい（例えばエチレンジアミン、１，２−ジアミノプロパン、１，３−ジアミノプロパン、ヘキサメチレンジアミン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン、１，４−ジアミノシクロヘキサン、ヒドラジン及びＮ，Ｎ′−ジメチルプロパンジアミン）。このアミンは、また、１個又はそれ以上の、反応に関与しない非アミン官能基を含有していてよい（例えば３−メチルアミノ−プロピオニトリル）。アミンのＮ−Ｈ基の、オレフィンのオレフィン性基に対するモル対モル比は、好ましくは０．５：１以上、更に好ましくは０．７：１以上、最も好ましくは０．９：１以上で、好ましくは２：１以下、更に好ましくは１．５：１以下、最も好ましくは１．１：１以下である。例えば、３モルの１−ブテンを、１モルのアンモニアと反応させることができ、２モルの１−ブテンを１モルのエチルアミンと反応させることができ、そして１モルの１−ブテンをジエチルアミンと反応させることができる。

中性ロジウム−単座ホスファイト配位子錯体(complex)（以下、錯体）は、中性ロジウムプロ触媒を、好ましくは化学量論的過剰の単座ホスファイト配位子と、溶媒、例えばジオキサン、ＴＨＦ、シクロヘキサン、トルエン、アセトン又はｏ−キシレンの存在下で、接触させることによって便利に製造することができる。単座ホスファイト配位子は、一般式Ｐ（ＯＲ）₃（式中、それぞれのＲは、独立に、炭素含有置換基である）によって特徴付けることができる。単座は、配位子が１個のみのホスファイト基を含有するという事実を指す。好ましくは、それぞれのＲには、独立に、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ又はカルボニル基が含まれる。代表的な単座ホスファイトの例には、トリフェニルホスファイト、トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスファイト、トリ−ｐ−トリルホスファイト、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリ−ｎ−プロピルホスファイト、トリ−ｎ−ブチルホスファイト、トリ−ｔ−ブチルホスファイト、トリ−１−ナフチルホスファイト、トリ−２−ナフチルホスファイト、２，２′−ビフェノールフェニルホスファイト、２，２′，４，４′−テトラ−ｔ−ブチル−２，２′−ビフェノール ２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニルホスファイト及びトリベンジルホスファイトが含まれる。

中性ロジウムプロ触媒は、支持する結合配位子の負電荷によってバランスされているその正電荷を有することによって特徴付けられたロジウム（Ｉ）触媒前駆体である。例えばロジウムジカルボニルアセトニルアセテート（［Ｒｈ（ＣＯ）₂（ａｃａｃ）］プロ触媒としても知られている）は、中性ロジウムプロ触媒であり、従って、アセトニルアセタート基は、ロジウムカチオンに化学的に結合している、負に帯電した種であるので、本発明の第一面の方法のために適している。他方、［Ｒｈ（ｃｏｄ）₂ＢＦ₄］は、テトラフルオロボロネートアニオンがロジウムカチオンに化学的に結合していないので、カチオン性ロジウムプロ触媒である。

錯体の製造に於いて有用である中性ロジウムプロ触媒の他の適切な例には、［Ｒｈ₄（ＣＯ）₁₂］、［Ｒｈ₂（ＯＡｃ）₄］、［Ｒｈ（Ｃ₂Ｈ₄）₂（ａｃａｃ）］、［Ｒｈ（シクロオクタジエン）（ａｃａｃ）］、［Ｒｈ（ノルボルネン）₂（ａｃａｃ）］、［Ｒｈ（ノルボルナジエン）（ａｃａｃ）］及び［Ｒｈ（ａｃａｃ）₃］プロ触媒が含まれる。

単座ホスファイト配位子の、錯体を作るために使用される中性ロジウム触媒に対するモル対モル比は、好ましくは２：１以上、更に好ましくは４：１以上で、好ましくは３０：１以下、更に好ましくは２０：１以下モル対モル過剰である。オレフィン及びアミンは、好ましくは、錯体に対して化学量論的過剰で使用される。錯体の、アミンのアミノ基又はオレフィンのオレフィン性基に対するモル対モル比は、好ましくは１：５００以下、更に好ましくは１：２００以下で、好ましくは１：１０以上、更に好ましくは１：４０以上である。

オレフィン、アミン及び錯体並びに任意的な溶媒は、有利には、化学量論的過剰のＣＯ及びＨ₂の混合物（以下、合成ガス(syngas)）で飽和され、そして反応剤を所望のアミノメチル化生成物に転化させるために十分な時間、熱及び圧力調節される。その代わりに、ヒンダードオレフィン、例えば１，１′−二置換オレフィン（例えばα−シクロヘキシルスチレン）のために有利であり得る様式に於いて、アミン又はアンモニアは、逐次的に、即ち、ヒドロホルミル化の中間生成物へのオレフィンの転化後に、添加する。Ｈ₂：ＣＯのモル対モル比は適用依存性であるが、好ましくは１：１以上、更に好ましくは１．５：１以上、最も好ましくは１．８：１以上で、好ましくは４：１以下、更に好ましくは３：１以下、最も好ましくは２．２：１以下で変化する。好ましくは、この反応は、２００ｐｓｉ（１３８０ｋＰａ）以上、更に好ましくは５００ｐｓｉ（３４５０ｋＰａ）以上、最も好ましくは８００ｐｓｉ（５５１０ｋＰａ）以上で、好ましくは３０００ｐｓｉ（２０７００ｋＰａ）以下、更に好ましくは２０００ｐｓｉ（１３８００ｋＰａ）以下、最も好ましくは１５００ｐｓｉ（１０３４０ｋＰａ）以下の圧力で実施する。好ましくは、反応温度は、１４０℃以下、更に好ましくは１２０℃以下、最も好ましくは１００℃以下で、好ましくは２０℃以上、更に好ましくは４０℃以上、最も好ましくは６０℃以上で維持される。

合成ガスと錯体との想定された反応は、中性ロジウムプロ触媒を使用してもカチオン性ロジウムプロ触媒を使用しても、おそらく、同じ生成物を生成するであろうが、合成ガスとカチオン性ロジウムプロ触媒から誘導される錯体との反応から強酸（例えば［Ｒｈ（ｃｏｄ）₂ＢＦ₄］からのＨＢＦ₄）の有害な生成が、エナミン中間体のアミノメチル化生成物への水素化を阻害すると思われる。この理由のために、中性ロジウムプロ触媒が錯体を作るのに好ましい前駆体である。

驚くべきことに、アミノメチル化生成物が、高収率で、比較的低い温度（＜１００℃）で、そして比較的短い時間（＜５時間）で製造できることが見出された。

第二の面に於いて、本発明は、ヒドロアミノメチル化条件下で、ａ）種類ＡｒＸＣＲ＝ＣＲ₂のオレフィン、ｂ）第二級アミン、ｃ）ロジウムプロ触媒、ｄ）リン含有配位子及びｅ）合成ガスを接触させる工程を含むアミノメチル化生成物の製造方法であって、Ａｒがアリール又は置換されたアリールであり、それぞれのＲが、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたアリール又はヘテロ原子含有基、例えばメトキシ、エトキシ、第一級アミノ、第二級アミノ及び第三級アミノであり、そしてＸは結合基であるが、Ｘが−ＣＨ₂−又は−ＯＣＨ₂−であるとき、リン配位子はホスファイト配位子である方法である。本明細書で使用する「リン配位子」はリン含有配位子を指す。

Ａｒは、好ましくは置換された又は置換されていない、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル又はヘテロアリール、更に好ましくは置換された又は置換されていないフェニル、最も好ましくは置換されたフェニルである。好ましい置換されたフェニル基の例には、ｐ−Ｙ−フェニル又はメタンスルホンアミドフェニル（ここでＹはＣ（ＣＨ₃）₂Ｒ″（式中、Ｒ″は、メチル、シアノ、ヒドロキシメチレン、アルコキシメチレン、カルボヒドロキシ、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボベンジルオキシ、アミド、オルトホルメート、ホルミル、２−オキサゾリン又は２−ベンズオキサゾールである）である）が含まれる。更に好ましい置換されたフェニル基には、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｐ−メタンスルホンアミドフェニル又はｐ−（α−カルボメトキシ−α′−メチル）エチルフェニルが含まれる。Ｘは、好ましくは、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＳｉ（ＣＨ₃）₃又は−Ｃ＝Ｏ、更に好ましくは−ＣＨＯＨである。

この第二の面のために、中性ロジウムプロ触媒が好ましいが、カチオン性ロジウムプロ触媒、例えば［Ｒｈ（ｃｏｄ）₂ＢＦ₄］、［Ｒｈ（ｃｏｄ）₂ＣＦ₃ＳＯ₃］、［Ｒｈ（ｃｏｄ）₂ＰＦ₆］、［Ｒｈ（ｃｏｄ）₂ＢＰｈ₄］、［Ｒｈ（エチレンジアミン）₃ＮＯ₃］、［Ｒｈ（ビピリジル）₃Ｃｌ］₃及び［Ｒｈ（ノルボルネン）₂ＣｌＯ₄］を使用することもできる。リン配位子は、好ましくはホスフィン又はホスファイト配位子である。Ｘが−ＣＨ₂−又は−ＯＣＨ₂−である場合、リン配位子はホスファイト配位子であり、全ての他のＸについて、リン配位子は制限されない。好ましくは、Ｘは、−ＣＲ′ＯＲ′、Ｃ＝Ｏ、Ｓ又はＮＲ−Ｃ＝Ｏ（式中、それぞれのＲ′は、独立に、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、トリアルキルシリル又はＨである）である。更に好ましくは、Ｘは、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＳｉ（ＣＨ₃）₃又は−Ｃ＝Ｏ、最も好ましくは−ＣＨＯＨである。

この第二の面のための適当なホスフィンの例には、２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−１，１′−ビナフチル（ＮＡＰＨＯＳ）、２，２′−ビス［ジ（３，５−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノメチル］−１，１′−ビナフチル（ＩＰＨＯＳ）、２，２′−ビス［ジ（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノメチル］−１，１′−ビナフチル及び９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）が含まれる。

適当なホスファイトの例には、前記のような単座ホスファイト及び多座、好ましくは二座ホスファイト配位子が含まれ、その例には、下記に示す配位子２が含まれる。

二座配位子の他の例は、米国特許第４，７４８，２６１号明細書（その教示を引用して本明細書に含める）に開示されている。

本発明の第二の面の方法は、アミンとオレフィンとを一段工程で還元的にカップリングして、種々の有用な化合物、例えばイブチリド(ibutilide)、テルフェナジン及びフェキソフェナジン(fexofenadine)及びこれらの誘導体を含む医薬化合物を製造するための簡単な方法を提供する。このような方法応用のために、ある種のオレフィン基体(substrate)は、新規な組成物である。

下記の実施例は、例示目的のみのためであり、本発明の範囲を限定することを意図しない。合成ガスは、マセソン社(Matheson)又はエアガス社(Airgas)から得た。これは、他の方法で記載した以外は、Ｈ₂／ＣＯの２：１モル対モル混合物を指す。

例１：ジメチルアミノメチルアルカン混合物の製造

ネオデン(Neodene)（登録商標）オレフィンブレンド（シェル・ケミカル社(Shell Chemical)から得た、１０／１１１２／１３／１２、３１９ｇ）オレフィン基体を、１ガロン（４−Ｌ）反応器内のＴＨＦ（６８０ｇ）に添加した。この溶液に、ジメチルアミン（２２２ｇ）並びにＴＨＦ（３７４ｇ）中の、［Ｒｈ（ＣＯ）₂（ａｃａｃ）］（３．７ｇ）及びトリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト（４６．２ｇ、アルドリッチ・ケミカル社(Aldrich Chemical)から得た）から製造した錯体の溶液を添加した。最終ロジウム濃度は、約９００重量ｐｐｍであった。この混合物を８０℃に加熱し、そして合成ガスで６００ｐｓｉ（４１４０ｋＰａ）にまで加圧し、そしてこれらの条件下で７時間攪拌した。反応器を２１℃に一夜冷却し、そして気相を排気した。窒素流下で約１時間攪拌して、過剰のジメチルアミンの大部分を除去した後、反応器内容物を一度に取り出し、ＴＨＦを分離し、そしてクーゲルロール(Kugelrohr)装置を使用して蒸留して、無色の流動性液体（４２７ｇ、９９％収率）を得た。

例２：ジエタノールアミンによるオレイン酸ジエタノールアミドのヒドロアミノメチル化

オレイン酸アミド（１３．４９ｇ）、ジエタノールアミン（４．５１ｇ）及びＴＨＦ溶媒（２０ｍＬ）を、窒素パージした反応器に注射器によって添加した。この反応器を約２００ｐｓｉ（１３８０ｋＰａ）の合成ガス下で攪拌して、溶液を飽和させた。排気した後、ＴＨＦ中の、［Ｒｈ（ＣＯ）₂（ａｃａｃ）］（５３５１重量ｐｐｍのＲｈ）及びトリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト配位子（５．００モルの配位子／Ｒｈのモル）の予め製造した触媒溶液のアリコート（１０．４ｇ）を反応器に添加した。この反応器を密閉し、そして合成ガスで加圧し、そして８０℃に加熱した。圧力を、追加の合成ガスによって６００ｐｓｉ（４１４０ｋＰａ）にまで上昇させ、次いで、合成ガスを、必要に応じて、この圧力で反応の間供給した。４．５時間後に、反応器を冷却し、排気し、そして反応器内容物を取り出した。琥珀色の溶液を、シクロヘキサン、次いでトルエンで抽出し、そして上澄み液を廃棄した。アセトニトリルを下の褐色層に添加し、そして簡単に攪拌した。攪拌を止めたとき、粘稠な蜂蜜色の下層を、デカンテーションによって単離した（１６．７ｇ）。Ｈ−１及びＣ−１３ＮＭＲ分光法によって、この生成物が、幾らか過剰のジエタノールアミンを有する所望物であったことが示された。質量分析法（イソブタンでＣＩ）は、４８９で（Ｍ＋Ｈ）⁺ピーク及び５４５で（Ｍ＋Ｈ＋イソブテン）⁺ピークを示し、分子量を立証する。

例３：ジベンジルアミンによる末端不飽和イソポリプロピレンのヒドロアミノメチル化

約１８００ｇ／モルの重量平均分子量Ｍ_wを有するビニリデン末端停止ポリプロピレン（５．４３ｇ、ベイカー・ヒューズ社(Baker-Hughes Corporation)から得た）を、トルエン（７０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液の一部（６５ｍＬ）を、１００ｍＬのパル(Parr)反応器に移し、その際に、ジベンジルアミン（２ｍＬ、９．８ミリモル）及び錯体を含有する溶液（［Ｒｈ（ＣＯ）₂（ａｃａｃ）］（２．５６ｇ）及び２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニルホスファイト（３２．０９ｇ）を、２００．７３ｇの全溶液質量を得るために十分なＴＨＦ中に溶解させることによって製造した貯蔵溶液の２０ｍＬ）を添加した。この反応器を密閉し、そして合成ガスで６００ｐｓｉ（４１４０ｋＰａ）にまで加圧し、そして８０℃に１３０分間加熱した。反応後に、圧力を解放し、そして反応器を開け、その間に温度はまだ６０℃であり、そして内容物をガラスビーカーの中に排出した。メタノール（約２倍体積）の添加によって、ポリマー生成物を沈殿させた。固体物質を濾別し、洗液が無色になるまで、メタノールで洗浄した。この物質を真空中で乾燥させて、５．３１グラムの生成物を得、Ｃ−１３及びＨ−１ＮＭＲ分光法によってキャラクタリゼーションした。

例４：アンモニアによるシクロヘキセンのヒドロアミノメチル化

例３に記載したような貯蔵錯体溶液の一部（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、シクロヘキセン（０．９３ｇ、１１．０７ミリモル）及びアンモニア（ジオキサン中の０．５Ｍ溶液の３０ｍＬ）を、１００ｍＬのパル反応器に装入した。この反応器を、合成ガスで４００ｐｓｉ（２７６０ｋＰａ）にまで加圧し、そして８０℃に２２０分間加熱し、次いで冷却し、そしてガスクロマトグラフィーのためにサンプリングした。結果は、シクロヘキセンの９４％が消費されたこと並びに主生成物が、トリ（シクロヘキシルメチル）アミン（９０％）、ジ（シクロヘキシルメチル）アミン（３％）及びシクロヘキシルメタノール（７％）であったことを示している。

例５：モルホリンによるエチリデンノルボルネンのヒドロアミノメチル化

例３からの貯蔵触媒溶液のアリコート（９．８１ｇ）を、ＴＨＦ（３６．５４ｇ）及びモルホリン（２．０２ｇ）と共に、１００ｍＬのパルオートクレーブに装入した。反応器を、合成ガスの２００ｐｓｉ（１３８０ｋＰａ）下で１５分間攪拌した。圧力を排気し、その際に、エチリデンノルボルネン（０．９６ｇ）を添加した。この反応器を、合成ガスで４００ｐｓｉ（２７６０ｋＰａ）にまで加圧し、そして８０℃に１５０分間加熱した。次いで反応器を冷却し、そして内容物を、ガスクロマトグラフィー／質量分析法によって分析し、それによって、出発物質が、構造１（４６％）及び構造２（５４％）に相当する分子量を有するモノアミン及びジアミンの異性体の混合物に、殆ど完全に転化されたことが示された。

例６：ジエタノールアミンによるポリ（１，２−ブタジエン）のヒドロアミノメチル化

ポリ（１，２−ブタジエン）の溶液（サイエンティフィック・デザイン社(Scientific Design Company)から得た。Ｍ_w約１００，０００、ビニル９３％、１，４−シス７％、５０ｍＬのＴＨＦ中５．１重量％）を、９．４５ｇのジエタノールアミンと共に、１００ｍＬのパル反応器の中に装入した。反応器を合成ガスでパージし、そして排気し、その際に、錯体の溶液（［Ｒｈ（ＣＯ）₂（ａｃａｃ）］（２．５２ｇ）及び２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニルホスファイト（３１．０６ｇ）を、ＴＨＦ（１５７．６ｇ）中で混合することによって製造した貯蔵錯体溶液からの１５７．６ｇ）を添加した。この反応器を、合成ガスで４００ｐｓｉ（２７６０ｋＰａ）にまで加圧し、そして８０℃に殆ど４時間加熱した。反応器を冷却し、そして内容物を取り出した。この不溶性褐色ポリマーをメタノール中に溶解させ、そしてアセトンで沈殿させ、次いで遠心分離によって回収し、そしてＨ−１及びＣ−１３ＮＭＲ分光法によって分析して、表示生成物が生成されたことを確認した。

例７：モルホリンによるスチレンのヒドロアミノメチル化

［Ｒｈ（ＣＯ）₂（ａｃａｃ）］（０．１００ｇ）、２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニルホスファイト（１．３５５ｇ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、モルホリン（１４．６２ｇ）及びスチレン（８．８１ｇ）を、１００ｍＬのパル反応器に装入し、次いで３８０ｐｓｉ（２６２０ｋＰａ）にまで加圧し、そして８０℃に４時間加熱した。反応器を冷却し、そして内容物をＧＣ質量分析法／赤外分光法によって分析した。生成物の分布は下記の通りであることがわかった。

２−フェニルプロピオンアルデヒド ６％
２−フェニルプロパノール ２％
１−モルホリノ−２−フェニルプロパン ４０％
１−モルホリノ−３−フェニルプロパン ４０％
２−フェニルプロピオンアルデヒドモルホリンエナミン １０％
１−２／３−ジモルホリノ−３−フェニルプロパン ２％

例８：モルホリンによるテトラヒドロベンズアルデヒドのヒドロアミノメチル化

１００ｍＬのパル反応器に、［Ｒｈ（ＣＯ）₂（ａｃａｃ）］（１２７．１ｍｇ）、配位子１（２．８４ｇ）、ジオキサン（５０ｍＬ）、ヘキサン（ＧＣ内部標準、１２２３．５ｍｇ）、テトラヒドロベンズアルデヒド（５．５２ｇ）及びモルホリン（９．０８ｇ）を装入した。反応器を１０００ｐｓｉ（６８９０ｋＰａ）の１：１ Ｈ₂／ＣＯで加圧し、そして９０℃に４時間加熱した。９０分間後に、ジアミンへの選択率は９４％であり、検出可能なエナミンは無かった。

例９：ジメチルアミンによるポリブタジエンのヒドロアミノメチル化

ポリ（シス−１，４−ブタジエン）の貯蔵溶液（３７６．１ｇのＴＨＦ中１９．４７ｇ）のアリコート（２３．３１ｇ）を、１００ｍＬのパル反応器に添加し、次いで反応器を密閉し、そして３００ｐｓｉ（２０７０ｋＰａ）の合成ガスで加圧した。排気した後、錯体の溶液（［Ｒｈ（ＣＯ）₂（ａｃａｃ）］（３．０００１ｇ）、２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニルホスファイト（３７．７７ｇ）及びＴＨＦ（２２９．２ｇ）の貯蔵溶液から、９．７３ｇ）を添加し、続いてジメチルアミン（３．１３ｇ）を添加した。反応器を合成ガスで６００ｐｓｉ（４１４０ｐＫａ）にまで加圧し、次いで８０℃に加熱した。約１３５分間後に、反応器を冷却し、そして圧力を排気した。反応器を開き、そして内容物をフラスコに移した。アイオノール(Ionol)（酸化防止剤）の１重量％の溶液を添加したが、沈殿は生成しなかった。溶媒を真空中で除去し、そして生成物をエーテル中に溶解させ、アセトンで沈殿させて、灰白色ゴム状物質を得た。この生成物を真空中で一夜乾燥させ、そしてＨ−１ＮＭＲ分光法によってキャラクタリゼーションした。Ｈ−１スペクトルによって、約５．４ｐｐｍでのオレフィン性Ｃ−Ｈ共鳴の殆ど完全な不存在が示された。２．１４５及び２．０６４での新規なピークは、それぞれ（ＣＨ₃）₂ＮＣＨ₂−及び（ＣＨ₃）₂ＮＣＨ₂−に帰属された。更に、飽和ポリマー鎖に起因する１．１〜１．６での共鳴も存在した。

例１０：３−アミノメチル−プロピオニトリルによるビニリデン末端停止ポリ（４−メチル−１−ペンテン）のヒドロアミノメチル化

１ガロンのステンレススチールオートクレーブに、ポリ（４−メチル−１−ペンテン）（７６．０４ｇ、３．５ミリモルオレフィン官能化、約２２０００のＭ_n）、１．５Ｌのトルエン及び３−アミノメチル−プロピオニトリル（２０ｍＬ、２１５．６ミリモル）を装入した。オートクレーブを圧力試験し、Ｎ₂で簡単にパージし、合成ガス（２：１ Ｈ₂／ＣＯ）でパージし、そして内容物を４００ｐｓｉの合成ガス（２：１ Ｈ₂／ＣＯ）下で２０分間攪拌した。反応器を６０℃にまでゆっくり加熱し、排気し、そして２５０ｍＬのトルエン中のＲｈ（ＣＯ）₂（ａｃａｃ）（４．４２ｇ、１７．１ミリモル）及びトリス−２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニルホスファイト（２３．３４ｇ、３６．１ミリモル）からなる触媒溶液を、加圧した（８０ｐｓｉＮ₂）ホワイティ(Whitey)シリンダーを経て装入した。次いで反応器を８０℃にまで加熱し、合成ガス（２：１ Ｈ₂／ＣＯ）で４００ｐｓｉにまで加圧し、そして１４時間攪拌した。６０℃に冷却した後、反応器をＮ₂でパージし、一度に取り出した。等体積のＭｅＯＨを添加して、ポリマー沈殿を誘発した。得られた固体を濾過し、そして濾液が無色になるまでアセトンで洗浄した（約２Ｌ）。フィルターケークを真空オーブン内で一夜乾燥させ、そしてサンプルを¹Ｈ ＮＭＲに付した。ＮＭＲデータの解析によって、所望の生成物への６５〜７０％転化率で、出発物質の不完全な転化が明らかになった。単離したポリマー混合物（下記参照）６８．７５ｇを、追加の１．５Ｌのトルエン及び３−アミノメチル−プロピオニトリル（２０ｍＬ、２１５．６ミリモル）と共に、同じステンレススチールオートクレーブに添加した。前記のようにして合成ガスでパージし、そして攪拌した後、反応混合物を６０℃にまで加熱し、そして２５０ｍＬのＴＨＦ中のＲｈ（ＣＯ）₂（ａｃａｃ）（４．３１ｇ、１６．７ミリモル）及びトリス−２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニルホスファイト（２２．９９ｇ、３５．５ミリモル）からなる触媒溶液を添加した。反応器を８０℃にまで加熱し、合成ガス（２：１ Ｈ₂／ＣＯ）で４００ｐｓｉにまで加圧し、そして更に１４時間攪拌した。前記のようにして生成物を単離して、６３．５８ｇの無色の粉末を得た。サンプルを¹Ｈ ＮＭＲに付した。ＮＭＲデータの解析によって、この物質が、所望のアミノメチル化生成物に完全に転化したことが示された。

例１１：ピペリジンによるα−シクロヘキシルスチレンのヒドロアミノメチル化

Ａ．α−シクロヘキシルスチレンの合成
シクロヘキシルフェニルケトンから、標準的ウィッティッヒ化学を使用して、α−シクロヘキシルスチレンを製造した（Ｇｕｐｔａ，Ｐ．；Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ，Ｒ．Ａ．；Ｋｕｍａｒ，Ｐ．、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、２００３年、第４４巻、第４２３１−４２３２頁）。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２９．５７ｇ、８２．７７ミリモル）を、グローブボックス内で６００ｍＬのＴＨＦ中にスラリー化した。この混合物を２℃にまで冷却し、そしてｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、５２ｍＬ）を１５分間かけて添加した。１時間後に、固体シクロヘキシルフェニルケトン（１５．１８ｇ、８０．６３ミリモル）を添加し、そして溶液を、一夜で室温にまでゆっくり加温した。水（２００ｍＬ）を添加した。この溶液をＥｔ₂Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして真空下で蒸発させて、黄褐色液体を得た。放置するとＰｈ₃ＰＯが結晶化し、これを濾過によって除去し、そしてヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄した。ヘキサン溶液を、中性アルミナの２ｉｎカラムに通して濾過し、追加の２００ｍＬのヘキサンで洗浄した。濾液を蒸発させて無色の液体にし、これを蒸留して（４６−４９℃／０．１ｍｍＨｇ）、１３．７２ｇの無色の液体（８９％収率）を得た。

Ｂ．一般的ヒドロホルミル化手順
ＴＨＦ溶媒への配位子及びＲｈ（ＣＯ）₂（ａｃａｃ）貯蔵溶液の添加、続くオレフィン溶液の添加によって、ヒドロホルミル化溶液を製造した。それぞれの反応器セル内の液体の全量は４ｍＬであった。配位子溶液（単座配位子について０．１１Ｍ）及びＲｈ（ＣＯ）₂（ａｃａｃ）（０．０５Ｍ）を、ドライボックス内で、適切な量の化合物をトルエン中に室温で溶解させることによって製造した。オレフィン溶液は、２．３４９３ｇのα−シクロヘキシルスチレン及び０．６４４４ｇのドデカン（ＧＣ内部標準として）（１：０．３モル比）を混合することによって製造した。ヒドロホルミル化反応は、不活性雰囲気グローブボックス内に収容されたアーゴノート・エンデバー(Argonaut Endeavor)（登録商標）反応器システム内で実施した。この反応器システムは、個別の温度及び圧力制御を有する、８個の並列の機械的に攪拌した圧力反応器からなっている。触媒溶液を装入して、反応器を合成ガス（ＣＯ：Ｈ₂−１：１）で加圧し、次いで８００ｒｐｍで攪拌しながら所望の温度にまで加熱した。１６時間後にシステムを排気することによって、運転を停止した。反応器を開けて、それぞれの反応混合物の０．１ｍＬを取り出し、１．６ｍＬのトルエンで希釈し、そしてこの溶液をガスクロマトグラフィーによって分析した。全てのＧＣ分析を、下記の温度プログラム、即ち、１００℃で５分間、次いで１０℃／分で２５０℃に、次いで５分間保持を使用して、ＤＢ−５カラム上で実施した。

Ｃ．ピペリジンの逐次添加によるヒドロアミノメチル化
反応器に、Ｒｈ（ＣＯ）₂（ａｃａｃ）の０．０５Ｍ溶液０．０８５ｍＬ及びドバーホス(Doverphos)の０．１１Ｍ溶液０．０８５ｍＬ（２．２の配位子：Ｒｈ比）を装入し、続いて、３．２ｍＬのＴＨＦ及び０．６ｍＬのオレフィン溶液（α−シクロヘキシルスチレン及びドデカンの１：０．３溶液、オレフィン基体：Ｒｈの５００：１比）を添加した。反応混合物を、９０℃で３００ｐｓｉの合成ガス圧力下で、１８時間加熱した。α−シクロヘキシルスチレンの所望の３−シクロヘキシル−３−フェニル−プロピオンアルデヒドへの転化率はＧＣ分析基準で９６．５％であった。室温にまで冷却した後、反応器を開き、そして０．２５ｍＬのピペリジン（ピペリジン：アルデヒド基体の比１．２：１）。反応器を閉じた後、反応混合物を、９０℃で３００ｐｓｉの合成ガス圧力下で、１８時間加熱した。ＧＣ分析によって、９５％収率での、所望のアミン、１−（３−シクロヘキシル−３−フェニル−プロピル）−ピペリジンの生成が示された。この反応混合物を反応器から取り出し、減圧下で溶媒を除去して、油を残した。この残渣に、約１３ｍＬのアセトニトリルを添加し、そしてヒートガンを使用して溶液を加熱した。溶液を冷凍庫（−５℃）の中に入れた。２日後に、溶液をデンカンテーションし、残留する薄黄色油を冷アセトニトリル（２×３ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、１５０ｍｇのきれいな生成物を得た。¹Ｈ（Ｃ₆Ｄ₆）：δ ０．６５−１．６６（ｍ，１７Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．３１（ｍ，７Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ）。¹³Ｃ｛¹Ｈ｝及びＡＰＴ（Ｃ₆Ｄ₆）：δ ２５．３０（ＣＨ₂），２６．８４（ＣＨ₂），２７．０９（ＣＨ₂），２７．１５（ＣＨ₂），３０．７５（ＣＨ₂），３１．５８（ＣＨ₂），３１．９３（ＣＨ₂），４３．７９（ＣＨ），５０．４９（ＣＨ），５５．０９（ＣＨ₂），５８．０６（ＣＨ₂），１２６．０９（ＣＨ），１２８．３０（ＣＨ），１２８．８６（ＣＨ），１４４．８２（Ｃ）。ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８５。

Ｄ．ピペリジンの逐次添加無しのヒドロアミノメチル化（比較例）
反応器に、Ｒｈ（ＣＯ）₂（ａｃａｃ）の０．０５Ｍ溶液０．０８５ｍＬ及びトリス（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニル）ホスファイトの０．１１Ｍ溶液０．０８５ｍＬ（２．２の配位子：Ｒｈ比）を装入し、続いて、３．２ｍＬのＴＨＦ、０．６ｍＬのオレフィン溶液（α−シクロヘキシルスチレン及びドデカンの１：０．３溶液、オレフィン基体：Ｒｈの５００：１比）及び０．２５ｍＬのピペリジン（ピペリジン：オレフィン基体の比１．２：１）を添加した。反応混合物を、９０℃で３００ｐｓｉの合成ガス圧力下で、１８時間加熱した。α−シクロヘキシルスチレンの転化率は、ＧＣ分析基準で１１．７％であった。

例１２：イブチリドの製造

Ａ．４−メタンスルホンアミドベンズアルデヒドの製造

４−ニトロベンズアルデヒド（６．６０ｇ、４３．６７ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１５３ｍｇ、０．８０４ミリモル）の溶液を、１５０ｍＬのトルエン中に溶解させた。エチレングリコール（５ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液をディーン・シュタルク(Dean-Stark)トラップで還流させて、水を共沸的に除去した。１時間後に、反応物を冷却させ、その際に、１００ｍＬのジエチルエーテルを添加した。この溶液を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で２回、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させて、４−ニトロベンズアルデヒドエチレングリコールアセタールを黄色固体として得た（８．１３ｇ、９５％収率）。

ＰｔＯ₂（５０２ｍｇ、２．２１ミリモル）及びＭｇＳＯ₄（７．３４ｇ、６１．０ミリモル）を、６０ｍＬのＴＨＦ中の４−ニトロベンズアルデヒドエチレングリコールアセタール（５．９３ｇ、３０．４ミリモル）の溶液に添加した。得られた懸濁液を、７０ｐｓｉのＨ₂下で、５時間攪拌した。濾過によって固体を除去し、濾液を蒸発させて、４−アミノベンズアルデヒドエチレングリコールアセタールを金色液体として得た。

４−アミノベンズアルデヒドエチレングリコールアセタール（１．７９３ｇ、１０．８６ミリモル）を、２５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解させ、そして０℃にまで冷却した。ピリジン（９２５ｍｇ、１１．７ミリモル）を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（１．３６９ｇ、１１．９ミリモル）を３０分間かけて滴下により添加した。この溶液を、攪拌しながら、室温にまで加温した。１６時間後に、６Ｍ ＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加し、続いて１５０ｍＬの水を添加した。水性層を分離し、５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し、次いで２Ｍ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性にした。得られた懸濁液を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）の中に抽出し、これをＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させて、４−メタンスルホニルベンズアルデヒドを橙色固体として得た（９２０ｍｇ、４２％収率）。

Ｂ．４−ＭｅＳＯ ₂ Ｎ（Ｈ）Ｃ ₆ Ｈ ₄ ［Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）（ＣＨ＝ＣＨ ₂ ）］の製造

１３ｍＬのＴＨＦ中の４−メタンスルホニルベンズアルデヒド（８３４ｍｇ、４．１９ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ中の１．０Ｍ（Ｈ₂Ｃ＝ＣＨ₂）ＭｇＢｒの８．５ｍＬに添加した。得られた懸濁液を、３．５時間攪拌し、次いで１０ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液でクエンチした。この溶液をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出し、そして分離した。一緒にした有機抽出液を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥させた後、この溶液を蒸発させて、４−ＭｅＳＯ₂Ｎ（Ｈ）Ｃ₆Ｈ₄［Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）（ＣＨ＝ＣＨ₂）］を橙色液体として得た（１．０３６ｇ）。

Ｃ．エチル−ｎ−ヘプチルアミンの製造
１００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中のｎ−ヘプチルアミン（１０．３１ｇ、８９．４ミリモル）の溶液を、氷浴中で冷却した。ピリジン（７．５ｍＬ、９２．７ミリモル）を添加した。塩化アセチル（８．０ｍＬ、１１ミリモル）を、２分間かけて徐々に添加した。氷浴を取り去り、溶液を室温にまで加温した。１時間後に、水（１００ｍＬ）を添加し、そして有機層を分離した。水性層を１００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。一緒にした有機抽出液を、１０％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、そして蒸発させて、ｎ−ヘプチルアセトアミドを無色液体として得た（１３．７３ｇ、９８％収率）。

６ｍＬのジエチルエーテル中のｎ−ヘプチルアセトアミド（６．０７６ｇ、３８．６３ミリモル）の溶液を、１５０ｍＬのジエチルエーテル中のＬｉＡｌＨ₄（４．６０ｇ、０．１２１モル）の懸濁液に滴下により添加した。この懸濁液を８時間還流させ、氷中で冷却し、４ｍＬのＨ₂Ｏ、４ｍＬの２Ｍ ＮａＯＨ及び１２ｍＬのＨ₂Ｏでクエンチした。得られた懸濁液を濾過し、そして濾液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、（ｎ−Ｃ₇Ｈ₁₅）Ｎ（Ｈ）Ｃ₂Ｈ₅を無色液体として得た（５．２９ｇ、９５％収率）。

Ｄ．イブチリドの製造
Ｒｈ（ＣＯ）₂（ａｃａｃ）（６．９ｍｇ、２７マイクロモル）及び配位子２（２５．０ｍｇ、２９．８マイクロモル）を、窒素下で３ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた。この溶液を、機械的に攪拌したオートクレーブに移し、そして４００ｐｓｉ（２７６０ｋＰａ）の１：１Ｈ₂／ＣＯ下で３０分間攪拌した。３ｍＬのＴＨＦ中の４−ＭｅＳＯ₂Ｎ（Ｈ）Ｃ₆Ｈ₄［Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）（ＣＨ＝ＣＨ₂）］（４３８ｍｇ、１．９３ミリモル）及び（ｎ−Ｃ₇Ｈ₁₅）Ｎ（Ｈ）Ｃ₂Ｈ₅（２８３ｍｇ、１．９７ミリモル）の溶液を、Ｈ₂／ＣＯの流れに対向して反応器の中に注入した。反応器を、４００ｐｓｉ（２７６０ｋＰａ）の１：１Ｈ₂／ＣＯ下で７５℃で加熱した。１８時間後に、反応器を環境温度にまで冷却し、そして排気した。反応混合物を蒸発させ、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中に再溶解させた。生成物を２Ｍ ＮａＯＨ（２×１５ｍＬ）の中に抽出した。次いで水性層を１０％ＨＣｌで中和し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させて、生成物を橙色液体（４１０ｍｇ）として得た。ＧＣ−ＭＳにより、生成物が、イブチリド及び枝分かれした異性体の混合物（線状：分枝状＝２５：１）からなっていたことが示された。

例１３：アリピラゾール(Aripirazole)の製造

Ｒｈ（ＣＯ）₂（ａｃａｃ）（４．７ｍｇ、１８マイクロモル）及び配位子２（１９．７ｍｇ、２３マイクロモル）を、窒素下で３ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた。この溶液を、機械的に攪拌したオートクレーブに移し、そして４００ｐｓｉ（２７６０ｋＰａ）の１：１Ｈ₂／ＣＯ下で３０分間攪拌した。７ｍＬのＴＨＦ中の、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン（６１６ｍｇ、２．６６ミリモル、Ｍｏｒｉｔａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９８年、第５４巻、第４８１１頁の手順に従って製造することができる）及び７−（アリルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリン（５４７ｍｇ、２．６９ミリモル、国際特許出願公開第ＷＯ９６／０２５０８号明細書に記載された手順に従って製造することができる）の溶液を、Ｈ₂／ＣＯの流れに対向して反応器の中に注入した。反応器を、４００ｐｓｉ（２７６０ｋＰａ）の１：１Ｈ₂／ＣＯ下で７５℃で加熱した。１６時間後に、反応器を環境温度にまで冷却し、そして排気した。反応混合物を蒸発させ、そして１０ｍＬのＣＨＣｌ₃中に再溶解させた。溶液を１０％ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥させた後、この溶液を蒸発させて、橙色油にした。

例１４：テルフェナジンの製造

Ａ．ｐ−ｔ−ＢｕＣ ₆ Ｈ ₄ ［Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）（ＣＨ＝ＣＨ ₂ ）］の製造

ＢｒＭｇ（ビニル）（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３８ミリモル）を、１５ｍＬのＴＨＦ中のｐ−ｔ−ＢｕＣ₆Ｈ₄ＣＨＯ（４．１９９ｇ、２５．８８ミリモル）の溶液に、窒素下で滴下により添加した。この溶液を室温で１８時間攪拌し、次いで２時間還流させた。飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、この溶液をジエチルエーテル（２×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥させた。この溶液を蒸発させて、黄色油にした（５．２４ｇ）。

Ｂ．テルフェナジンの製造
Ｒｈ（ＣＯ）₂（ａｃａｃ）（５．４ｍｇ、２１マイクロモル）及び配位子２（２３．９ｍｇ、２８マイクロモル）を、窒素下で３ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた。この溶液を、機械的に攪拌したオートクレーブに移し、そして２５０ｐｓｉの１：１Ｈ₂／ＣＯ下で２時間攪拌した。７ｍＬのＴＨＦ中の、ｐ−ｔ−ＢｕＣ₆Ｈ₄［Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）（ＣＨ＝ＣＨ₂）］（６７６ｍｇ、３．５５ミリモル）及びα，α−ジフェニル−４−ピペリジノメタノール（９５０ｍｇ、３．５５ミリモル、アクロス社(Acros)から市販されている）の溶液を製造した。圧力をオートクレーブから解放し、基体の溶液を、１：１Ｈ₂／ＣＯの流れに対向して反応器の中に注入した。反応器を、４００ｐｓｉ（２７６０ｋＰａ）の１：１Ｈ₂／ＣＯ下で７５℃で加熱した。１８時間後に、反応器を環境温度にまで冷却し、そして排気した。反応混合物を蒸発させて、１．８２ｇの粘稠な橙色液体を得た。この液体は、放置するとゆっくり結晶化した。

例１５：テルフェナジンの別の製造
Ａ．ｐ−ｔ−ＢｕＣ ₆ Ｈ ₄ ［Ｃ（Ｈ）（ＯＳｉＭｅ ₃ ）（ＣＨ＝ＣＨ ₂ ）］の製造

アジドトリメチルシラン（５．０ｍＬ、３７．７ミリモル）を、５ｍＬの無水ＣＨ₃ＣＮ中のｐ−ｔ−ＢｕＣ₆Ｈ₄［Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）（ＣＨ＝ＣＨ₂）］（５．２４ｇ、２７．５４ミリモル）の溶液に、窒素下で添加した。この溶液を環境温度で３日間攪拌した。溶媒を真空中で除去して、生成物を黄色液体として得た（６．２７ｇ、２３．９ミリモル、８７％収率）。

Ｂ．Ｏ−トリメチルシリルテルフェナジンの合成

Ｒｈ（ＣＯ）₂（ａｃａｃ）（９．３ｍｇ、３６マイクロモル）及び配位子２（３７．５ｍｇ、４４．７マイクロモル）を、窒素下で３ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた。この溶液を、機械的に攪拌したオートクレーブに移し、そして４００ｐｓｉの１：１Ｈ₂／ＣＯ下で１５分間攪拌した。ｐ−ｔ−ＢｕＣ₆Ｈ₄［Ｃ（Ｈ）（ＯＳｉＭｅ₃）（ＣＨ＝ＣＨ₂）］（１．２１２ｇ、４．６１８ミリモル）及びα，α−ジフェニル−４−ピペリジノメタノール（１．２４０ｇ、４．６３８ミリモル、アクロス・オーガニックス社(Acros Organics)から市販されている）を、１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた。圧力をオートクレーブから解放し、基体の溶液を、１：１Ｈ₂／ＣＯの流れに対向して反応器の中に注入した。反応器を、４００ｐｓｉ（２７６０ｋＰａ）の１：１Ｈ₂／ＣＯ下で７５℃で加熱した。１８時間後に、反応器を環境温度にまで冷却し、そして排気した。反応混合物を蒸発させて、２．２９ｇの粘稠な橙色液体を得た。

Ｃ．テルフェナジンの合成
Ｂからの粗製反応生成物（２．２９ｇ、４．２１ミリモル）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させた。固体［（ＰｈＣＨ₂）ＮＭｅ₃］⁺Ｆ^-（８７０ｍｇ、１．２０当量）を添加し、そして得られた懸濁液を環境温度で３日間攪拌した。水を添加し、そして溶液をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、Ｈ₂Ｏ（１０ｍＬ）続いて食塩水（１０ｍＬ）で抽出した。この溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、そして蒸発して、２．１４６ｇの粘稠な橙色液体を得た。この液体は、放置するとゆっくり固化して、所望の生成物になった。

例１６：フェキソフェナジンメチルエステルの製造

Ａ．ｐ−［Ｍｅ ₂ （ＣＯ ₂ Ｍｅ）Ｃ］Ｃ ₆ Ｈ ₄ ＣＨＯの製造

ｐ−［Ｍｅ₂（ＣＯ₂Ｍｅ）Ｃ］Ｃ₆Ｈ₄ＣＨＯ（ｐ−（α−カルボメトキシ−α′−メチル）エチルベンズアルデヒド）
ｐ−ブロモベンズアルデヒド（１５．４ｇ、８３．２ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２００ｍｇ、１．０５ミリモル）の溶液を、３００ｍＬのトルエン中に溶解させた。エチレングリコール（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液をディーン・シュタルクトラップで還流させて、水を共沸的に除去した。４時間後に、１００ｍＬの酢酸エチルを添加した。この溶液を、氷水、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させて、ｐ−ブロモベンズアルデヒドエチレングリコールアセタールを無色油として得、この油は、放置すると結晶化した（１８．０２ｇ、９５％収率）。

リチウムジシクロヘキシルアミド（１０．７１７ｇ、５７．２３ミリモル）を、窒素下で９０ｍＬのトルエン中に溶解させた。イソ酪酸メチル（４．９６２ｇ、４８．６０ミリモル）を添加し、そして得られた溶液を１０分間攪拌した。次いで、この溶液を、固体ｐ−ブロモベンズアルデヒドエチレングリコールアセタール（１０．１０１ｇ、４４．０９ミリモル）及びジパラジウムトリス（ベンジリデンアセトン）（４０８ｍｇ、０．８９１ミリモルＰｄ）に添加した。固体トリ−ｔ−ブチルホスフィン（１８６．４ｍｇ）を添加し、そして得られた溶液を一夜攪拌した。ジクロロメタン（４００ｍＬ）及び５％ＨＣｌ溶液（４００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を濾過して、毛房状のグレー色固体を除去した。有機層を分離し、２００ｍＬの５％ＨＣｌ溶液、水（２００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。得られた溶液を真空中で蒸発させて、黄色液体を得、これを１５０ｍＬの２：１アセトン−Ｈ₂Ｏ中に溶解させた。ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（４７８ｍｇ）を添加し、この溶液を一夜攪拌した。アセトンをロータリー蒸発によって除去し、そして生成物をジエチルエーテルの中に抽出した。この溶液を、４５ｍＬの水で２回、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させて、生成物を明黄色油として得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望の生成物を薄黄色液体として得た（７．２７ｇ、８０％収率）。

Ｂ．ｐ−［Ｍｅ ₂ （ＣＯ ₂ Ｍｅ）Ｃ］Ｃ ₆ Ｈ ₄ ［Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）（ＣＨ＝ＣＨ ₂ ）］の製造

ＢｒＭｇ（ビニル）（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１４ミリモル）を、５ｍＬのＴＨＦ中のｐ−ｔ−ＢｕＣ₆Ｈ₄ＣＨＯ（２．８９６ｇ、１４．０４ミリモル）の溶液に、窒素下で滴下により添加した。この添加によって大きな発熱になり、溶液を沸騰させた。この溶液を室温で１．５時間攪拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加し、この溶液をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥させた。この溶液を蒸発させて、黄色油としての所望の生成物にした（５．２４ｇ）。

Ｃ．フェキソフェナジンメチルエステルの製造
Ｒｈ（ＣＯ）₂（ａｃａｃ）（５．７ｍｇ、２２マイクロモル）及び配位子２（２３．５ｍｇ、２８マイクロモル）を、窒素下で３ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた。この溶液を、機械的に攪拌したオートクレーブに移し、そして２５０ｐｓｉの１：１Ｈ₂／ＣＯ下で１時間攪拌した。ｐ−［Ｍｅ₂（ＣＯ₂Ｍｅ）Ｃ］Ｃ₆Ｈ₄［Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）（ＣＨ＝ＣＨ₂）］（６３９ｍｇ、２．７３ミリモル）及びα，α−ジフェニル−４−ピペリジノメタノール（７３０ｍｇ、２．７３ミリモル）の溶液を、１０ｍＬのＴＨＦ中で製造した。圧力をオートクレーブから解放し、基体の溶液を、１：１Ｈ₂／ＣＯの流れに対向して反応器の中に注入した。反応器を、４００ｐｓｉ（２７６０ｋＰａ）の１：１Ｈ₂／ＣＯ下で７５℃で加熱した。１８時間後に、反応器を環境温度にまで冷却し、そして排気した。反応混合物を蒸発させて、１．４９ｇの所望の生成物を、橙色泡状固体として得た。
以下に、本発明及びその関連態様を列挙する。
態様１．ヒドロアミノメチル化条件下で、ａ）オレフィン、ｂ）第一級若しくは第二級アミン又はアンモニア、ｃ）中性ロジウム−単座ホスファイト配位子錯体及びｄ）合成ガスを接触させる工程を含んでなる方法。
態様２．中性ロジウムプロ触媒を単座ホスファイト配位子と接触させることによって錯体を製造する態様１に記載の方法。
態様３．中性ロジウムプロ触媒が［Ｒｈ（ＣＯ） ₂ （ａｃａｃ）］、［Ｒｈ ₄ （ＣＯ） ₁₂ ］、［Ｒｈ ₂ （ＯＡｃ） ₄ ］、［Ｒｈ（Ｃ ₂ Ｈ ₄ ） ₂ （ａｃａｃ）］、［Ｒｈ（シクロオクタジエン）（ａｃａｃ）］及び［Ｒｈ（ａｃａｃ） ₃ ］からなる群から選択される態様２に記載の方法。
態様４．オレフィンがシクロヘキセン、オレイン酸ジエタノールアミン、末端不飽和イソポリプロピレン、エチリデンノルボルネン、ポリブタジエン、スチレン、α−シクロヘキシルスチレン及びテトラヒドロベンズアルデヒドからなる群から選択され、そしてアミン又はアンモニアがジメチルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレンジアミン、モルホリン、ピペリジン、ジエタノールアミン、ジベンジルアミン及びアンモニアからなる群から選択される態様１に記載の方法。
態様５．単座ホスファイト配位子がトリフェニルホスファイト、トリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスファイト、トリ−ｐ−トリルホスファイト、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリ−ｎ−プロピルホスファイト、トリ−ｎ−ブチルホスファイト、トリ−ｔ−ブチルホスファイト、トリ−１−ナフチルホスファイト、トリ−２−ナフチルホスファイト、２，２′−ビフェノールフェニルホスファイト、２，２′，４，４′−テトラ−ｔ−ブチル−２，２′−ビフェノール ２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニルホスファイト及びトリベンジルホスファイトからなる群から選択される態様１に記載の方法。
態様６．第一級若しくは第二級アミン又はアンモニアを、反応の開始時に添加するか、又はヒドロホルミル化の中間生成物へのオレフィンの転化後に逐次的に添加する態様１に記載の方法。
態様７．オレフィンを１，１′−二置換させ、そして第一級若しくは第二級アミン又はアンモニアを、ヒドロホルミル化の中間生成物へのオレフィンの転化後に逐次的に添加する態様６に記載の方法。
態様８．ヒドロアミノメチル化条件下で、ａ）種類ＡｒＸＣＲ＝ＣＲ ₂ のオレフィン、ｂ）第二級アミン、ｃ）ロジウム−リン配位子錯体及びｄ）合成ガスを接触させる工程を含んでなり、Ａｒがアリール又は置換されたアリールであり、それぞれのＲが、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたアリール又はヘテロ原子含有基であり、そしてＸは結合基であるが、Ｘが−ＣＨ ₂ −又は−ＯＣＨ ₂ −であるとき、リン配位子はホスファイト配位子である方法。
態様９．Ａｒが置換されたフェニルであり、そしてＸがヒドロキシメチレンである態様８に記載の方法。
態様１０．Ａｒがｐ−Ｙ−フェニル又はメタンスルホンアミドフェニル（ここで、ＹはＣ（ＣＨ ₃ ） ₂ Ｒ″（式中、Ｒ″は、メチル、シアノ、ヒドロキシメチレン、アルコキシメチレン、カルボヒドロキシ、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボベンジルオキシ、アミド、オルトホルマート、ホルミル、２−オキサゾリン又は２−ベンズオキサゾールである）である）である態様９に記載の方法。
態様１１．Ａｒがｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｐ−メタンスルホンアミドフェニル又はｐ−（α−カルボメトキシ−α′−メチル）エチルフェニルである態様９に記載の方法。
態様１２．アミンがα，α−ジフェニル−４−ピペリジノメタノールである態様１１に記載の方法。
態様１３．リン配位子がホスファイトである態様１２に記載の方法。
態様１４．リン配位子が下記の構造：

によって表される態様１２に記載の方法。
態様１５．下記の構造：

（式中、ＲはＨ又はトリアルキルシリルである）
によって表されるオレフィンの群から選択された種類ＡｒＸＣＲ＝ＣＲ ₂ のオレフィン。
態様１６．ＲがＨである態様１５に記載のオレフィン。

Claims (8)

1. ヒドロアミノメチル化条件下で、ａ）オレフィン、ｂ）第一級若しくは第二級アミン又はアンモニア、ｃ）［Ｒｈ（ＣＯ）₂（ａｃａｃ）］、［Ｒｈ₄（ＣＯ）₁₂］、［Ｒｈ₂（ＯＡｃ）₄］、［Ｒｈ（Ｃ₂Ｈ₄）₂（ａｃａｃ）］、［Ｒｈ（シクロオクタジエン）（ａｃａｃ）］及び［Ｒｈ（ａｃａｃ）₃］からなる群から選択される、中性ロジウムプロ触媒を、単座ホスファイト配位子と接触させることによって製造された中性ロジウム−単座ホスファイト配位子錯体及びｄ）合成ガスを接触させる工程を含んでなる方法。
2. オレフィンがシクロヘキセン、オレイン酸ジエタノールアミン、末端不飽和イソポリプロピレン、エチリデンノルボルネン、ポリブタジエン、スチレン、α−シクロヘキシルスチレン及びテトラヒドロベンズアルデヒドからなる群から選択され、そしてアミン又はアンモニアがジメチルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレンジアミン、モルホリン、ピペリジン、ジエタノールアミン、ジベンジルアミン及びアンモニアからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
3. 単座ホスファイト配位子がトリフェニルホスファイト、トリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスファイト、トリ−ｐ−トリルホスファイト、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリ−ｎ−プロピルホスファイト、トリ−ｎ−ブチルホスファイト、トリ−ｔ−ブチルホスファイト、トリ−１−ナフチルホスファイト、トリ−２−ナフチルホスファイト、２，２′−ビフェノールフェニルホスファイト、２，２′，４，４′−テトラ−ｔ−ブチル−２，２′−ビフェノール ２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニルホスファイト及びトリベンジルホスファイトからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
4. 第一級若しくは第二級アミン又はアンモニアを、反応の開始時に添加するか、又はヒドロホルミル化の中間生成物へのオレフィンの転化後に逐次的に添加する請求項１に記載の方法。
5. オレフィンを１，１′−二置換させ、そして第一級若しくは第二級アミン又はアンモニアを、ヒドロホルミル化の中間生成物へのオレフィンの転化後に逐次的に添加する請求項４に記載の方法。
6. 前記オレフィンが下記の構造：
   

   

   （式中、ＲはＨ又はトリアルキルシリルである）
   によって表される請求項１に記載の方法。
7. ＲがＨである請求項６に記載の方法。
8. 前記接触を１００℃未満の温度で実施する請求項１に記載の方法。