ITMI20130809A1 - Sintesi di un inibitore della ricaptazione della serotonina - Google Patents

Sintesi di un inibitore della ricaptazione della serotonina

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ITMI20130809A1
ITMI20130809A1 IT000809A ITMI20130809A ITMI20130809A1 IT MI20130809 A1 ITMI20130809 A1 IT MI20130809A1 IT 000809 A IT000809 A IT 000809A IT MI20130809 A ITMI20130809 A IT MI20130809A IT MI20130809 A1 ITMI20130809 A1 IT MI20130809A1
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IT
Italy
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compound
group
reaction
iii
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IT000809A
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Inventor
Pietro Allegrini
Emanuele Attolino
Luca Giannotti
Maurizio Taddei
Original Assignee
Dipharma Francis Srl
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Description

“SINTESI DI UN INIBITORE DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINAâ€
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di Vilazodone e dei suoi intermedi.
STATO DELLA TECNICA
Il 5-(4-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)butil]piperazin-1-il)benzofuran-2-carbossammide di formula (I), noto anche come Vilazodone, Ã ̈ un inibitore della ricaptazione della serotonina e agisce come agonista parziale dei recettori 5-HT1A, e come tale utilizzato in clinica come antidepressivo.
NOCONH2
N
N
N
H
(I)
Vilazodone à ̈ noto da US 5,532,241 che ne descrive la sintesi (Schema 1) mediante un procedimento che prevede l’alchilazione del derivato piperazinico di formula A con un agente alchilante di formula B ad ottenere il composto piperazinico di formula C, che dopo conversione del gruppo funzionale carbossilico in ammidico primario porta al Vilazodone.
N
O COZ N
Cl H N
N
H B A, Z = OH
A', Z = OEt
NO
COZ
N
N
C, Z = OH
N C', Z = OEt
H (I), Z= NH2
Schema 1
In J. Med. Chem. 2004, 47, 4684-4692 gli stessi ricercatori di US 5,532,241 propongono invece l’alchilazione della piperazina di formula A’ che fornisce il derivato estereo C’, il quale porta a Vilazodone dopo conversione del gruppo funzionale estereo in ammidico. Per quanto riguarda la sintesi delle piperazine di formula A ed A’, in letteratura sono stati descritti numerosi esempi di preparazione abbastanza efficienti, oltre a quello riportato in J. Med. Chem. 2004, 47, 4684-4692, sopra citato.
La preparazione di un agente alchilante come quello di formula B Ã ̈ invece piuttosto complessa e dispendiosa a livello industriale.
In J. Med. Chem. 2004, 47, 4684-4692, infatti, B viene ottenuto per riduzione del derivato carbonilico D in accordo allo schema sintetico sotto riportato (Schema 2):
N
N N
ENO H
Cl Cl
O
Cl N
Cl H N
D HBF
Schema 2
Detto composto di formula D Ã ̈ a sua volta preparato mediante reazione di Friedel Crafts del 5-cianoindolo di formula E con clorobutirroil cloruro di formula F, entrambi commercialmente disponibili.
La riduzione del derivato carbonilico D viene effettuata col costoso agente riducente bis-(2-metossietossi)alluminio idruro, pure noto come Vitride/Red Al, con una resa del 26% dopo purificazione cromatografica.
Molto recentemente à ̈ stato invece pubblicato un articolo su Org. Process. Res. Dev. 2012, 16, 1552-1557, in cui per ovviare a questo problema, gli autori hanno provato una serie di sistemi riducenti e hanno identificato nel sistema NaBH4/acido trifluoroacetico (TFA) in diclorometano quello migliore a fornire il prodotto B con una resa del 95%.
A ben analizzare il procedimento di riduzione sopra riportato, à ̈ però da mettere in rilievo che lo stesso à ̈ molto costoso, proprio per l’uso del TFA come cosolvente e di un solvente clorurato come solvente di reazione. In aggiunta, e certamente non meno importante, gli inventori della presente invenzione hanno verificato che, dal punto di vista della sicurezza, detta reazione nelle condizioni sopra riportate à ̈ altamente energetica. Pertanto, quando in laboratorio à ̈ stata provata l’aggiunta di NaBH4 alla miscela di reazione, la reazione à ̈ risultata altamente esotermica e violenta e quindi molto pericolosa per gli operatori. Tale metodo non à ̈ quindi idoneo alla preparazione su scala industriale.
Esiste quindi la necessità di un metodo di preparazione alternativo più semplice e vantaggioso per preparare Vilazodone di formula (I). Tale nuovo metodo dovrebbe in particolare prevedere l’impiego di intermedi più facilmente sintetizzabili e purificabili su scala industriale, ottenibili con processi economici e sicuri per l’uomo e l’ambiente, preferibilmente catalitici, in maniera da ottenere il Vilazodone di formula (I) con alta resa ed efficienza.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
L’invenzione fornisce un metodo di preparazione di Vilazodone comprendente la reazione di idroamminometilazione regioselettiva di un composto di formula (III) con un composto di formula (IV), o un suo sale, NOO
N X N H N
P
(III) (IV)
dove X e P sono come qui di seguito definiti.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione à ̈ un procedimento per la preparazione di un composto di formula (II), o un suo sale,
<N>O<O>
N X
N
N
P (II)
dove:
X Ã ̈ un gruppo -OR1oppure -NR2R3, in cui ciascuno di R1, R2ed R3, uguali o diversi tra di loro, Ã ̈ H; un gruppo C1-C6alchile lineare o ramificato, opzionalmente sostituito; un gruppo arile opzionalmente sostituito; oppure un gruppo eteroarile opzionalmente sostituito; e
P Ã ̈ H oppure un gruppo protettivo;
comprendente la reazione di idroamminometilazione regioselettiva di un composto di (III) con un composto di formula (IV), o un suo sale,
OO
N X N P H N
(III) (IV)
dove X e P sono come sopra definiti e, opzionalmente, la conversione di un composto di formula (II) in un altro composto di formula (II), e/o, opzionalmente, la conversione di un composto di formula (II) in un suo sale.
Un gruppo C1-C6alchile à ̈ preferibilmente un gruppo C1-C4alchile, quale metile, etile, propile oppure butile, che può essere sostituito da uno o più sostituenti scelti indipendentemente tra alogeno, ad esempio cloro o fluoro, e fenile a sua volta opzionalmente sostituito da alogeno, ad esempio cloro o fluoro, oppure nitro.
Un gruppo arile può essere ad esempio fenile, opzionalmente sostituito da un gruppo C1-C4alchile, ed à ̈ preferibilmente p-tolile.
Un gruppo eteroarile può essere eteromonociclo o eterobiciclo, insaturo, saturo o parzialmente insaturo, contenente da uno a tre eteroatomi indipendentemente scelti tra ossigeno, azoto e zolfo, e opzionalmente sostituito ad esempio da uno a tre atomi di alogeno, tipicamente fluoro. Un gruppo eteroarile à ̈ preferibilmente piridile oppure imidazolile.
In un composto di formula (IV) preferibilmente X Ã ̈ un gruppo OR1, dove R1Ã ̈ un gruppo C1-C4alchile.
Un gruppo protettivo P à ̈ tipicamente un gruppo protettivo della funzionalità amminica, ad esempio, noto dalla chimica dei peptidi. L’azoto indolico può essere ad esempio protetto come gruppo funzionale carbammato, ammide o solfonammide. Un gruppo protettivo P à ̈ preferibilmente scelto tra tertbutilossicarbonile (Boc), benzilossicarbonile (Cbz) ed un gruppo OSO2P’, dove P’ à ̈ ad esempio metile, etile, fenile, benzile, p-tolile, trifluorometile. Più preferibilmente P à ̈ un gruppo p-toluensolfonile.
Un gruppo protettivo P può essere introdotto in un composto di formula (III) prima della reazione con un composto di formula (IV) oppure in un suo intermedio, in accordo a metodi noti. Tale gruppo protettivo può poi essere rimosso in qualsiasi stadio successivo del procedimento dell’invenzione in accordo a metodi noti, a discrezione dell’operatore.
La reazione di idroamminometilazione à ̈ di fatto una reazione tandem di idroformilazione/amminazione riduttiva. Tale reazione risulta estremamente efficiente. Infatti impiega materie prime semplici, come olefine ed ammine, e porta all’addizione dei due reagenti senza formazione di prodotti secondari.
Dal punto di vista sperimentale la reazione può essere condotta come una classica idroformilazione. L’esperto del ramo si aspetterebbe pertanto anche lo stesso tipo di problematiche, come ad esempio quello della regioselettività, cioà ̈ di poter avere sia la formazione del prodotto con una catena alchilica lineare che di quello con una catena ramificata, a seconda che l’idroformilazione avvenga sul carbonio terminale o su quello interno del doppio legame C=C dell’olefina impiegata.
Piuttosto sorprendentemente la reazione di idroamminometilazione di un composto di formula (III) con un composto di formula (IV) porta alla formazione del composto di formula (II) in maniera totalmente regioselettiva, sia operando in presenza che in assenza di leganti, che normalmente garantiscono maggiore selettività a favore dell’isomero lineare. Pertanto non à ̈ richiesto far seguire le numerose purificazioni, altrimenti necessarie.
La reazione di un composto di formula (III) con un composto di formula (IV) può essere condotta impiegando CO/H2(gas di sintesi), come nella nota reazione di idroformilazione, normalmente in rapporto 1: 1, in presenza di un catalizzatore metallico omogeneo o eterogeneo, ad esempio a base di Pd, Co, Rh, Ir oppure Ru, preferibilmente a base di Rh, e se il caso di un solvente.
Quando il catalizzatore metallico à ̈ eterogeneo, esso à ̈ preferibilmente depositato su un supporto inerte organico o inorganico, ad esempio su un polimero di tipo polistirenico.
Quando il catalizzatore metallico à ̈ omogeneo, esso può essere tipicamente un sale o un complesso solubile del metallo prescelto, eventualmente generato in situ a partire da un sale o un complesso più semplice e commercialmente disponibile del metallo prescelto, in presenza ad esempio di leganti come quelli fosfinici o fosfiti, comunemente impiegati anche per le reazioni di idroformilazione.
In un aspetto preferito dell’invenzione, la reazione può essere condotta in presenza di un catalizzatore metallico omogeneo, tipicamente un complesso di Rodio. Un complesso di Rh à ̈ preferibilmente Rh(CO)2(acac) (Rodio dicarbonile acetilacetonato).
Un legante fosfinico à ̈ ad esempio scelto tra lo Xantphos, Xantphenoxaphos ed il NAPHOS, aventi rispettivamente le seguenti formule: O PPh2 PAr2<PAr>2
PPh2PAr2= PPh2, Xantphos
PPAr2 =<Xantphenoxaphos NAPHOS>
O
Un legante fosfito à ̈ tipicamente scelto tra BIPHEPHOS e Tetraphos:
MeOOMe
N N NP PN OO
<t>Bu O O<t>Bu
OP POO O O ONP PNN N
BIPHEPHOS
Tetraphos
La reazione di idroamminometilazione, come quella di idroformilazione, à ̈ generalmente condotta in un reattore chiuso ed in pressione. La pressione di gas di sintesi impiegata può variare tra circa 1 atm e 100 atm, preferibilmente la reazione à ̈ condotta tra circa 1 e 10 atm.
La quantità molare di catalizzatore impiegata, riferita al composto di formula (III), à ̈ compresa tra circa lo 0,05 ed il 10%, preferibilmente tra circa lo 0,1 ed il 5%.
La reazione può essere condotta in presenza di un solvente organico, scelto ad esempio tra un solvente polare aprotico, tipicamente dimetilformammide, dimetilacetammide, acetonitrile, dimetilsolfossido; un etere ciclico o aciclico, tipicamente tetraidrofurano o diossano o metiltertbutil etere; un solvente clorurato, tipicamente diclorometano; un solvente apolare aprotico, tipicamente toluene o esano; un solvente polare protico, quale un C1-C6alcanolo, lineare o ramificato, in particolare metanolo, etanolo, isopropanolo o butanolo oppure acqua; un estere, ad esempio acetato di etile, acetato di isopropile, acetato di butile; un C3-C7chetone lineare o ramificato, ad esempio acetone, metiletil chetone, metilisobutil chetone; un acido carbossilico, ad esempio acido acetico o acido propionico; o miscele di due o più di detti solventi, preferibilmente 2 o 3. Preferibilmente l’idroamminometilazione à ̈ condotta in acetato di etile.
Detta reazione di un composto di formula (III) con un composto di formula (IV), o un suo sale, come sopra definiti, può essere condotta ad una temperatura compresa tra circa 0°C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione, preferibilmente tra circa 40°C e circa 100°C.
Un composto di formula (II) dove P à ̈ H ed X à ̈ -NR2R3, in cui R2ed R3sono H, à ̈ un composto di formula (I), cioà ̈ Vilazodone.
Un composto di formula (II) o un suo sale, dove almeno uno di P, R2ed R3à ̈ diverso da H, può essere convertito in un composto di formula (I), cioà ̈ Vilazodone, o un suo sale.
La conversione di un composto di formula (II), o un suo sale, in un altro composto di formula (II), o un suo sale, così come la sua conversione in un composto di formula (I), o un suo sale, può essere effettuata mediante le metodiche note nell’arte, ad esempio come descritto in US 5,532,241 o in Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1552−1557 o in J. Med. Chem. 2004, 47, 4684-4692.
Un ulteriore aspetto dell’invenzione à ̈ quindi l’uso di un composto di formula (II), in cui preferibilmente X à ̈ un gruppo OR1dove R1à ̈ un gruppo C1-C4alchile, come intermedio in un procedimento per la preparazione di Vilazodone, o un suo sale, ottenuto in accordo al procedimento di idroamminometilazione regioselettiva dell’invenzione.
Un sale di un composto di formula (I), (II) oppure (IV) à ̈ preferibilmente un sale farmaceuticamente accettabile, ad esempio noto nell’arte.
Un composto di formula (III) può essere preparato per reazione tra un composto di formula (V)
N
N
P
(V)
dove P Ã ̈ come sopra definito, con un composto di formula (VI)
OH
(VI)
in accordo alle condizioni di allilazione degli indoli, catalizzate da complessi di Pd(0) in presenza di trietilborano, come riportato ad esempio in J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 4592-4593.
Ad esempio la reazione di allilazione tra un composto di formula (V) dove P à ̈ H ed un composto di formula (VI) può essere effettuata in presenza di un catalizzatore a base di Pd(0), preformato o generato in situ a partire da un sale di Pd(II), in particolare PdCl2o Pd(OAc)2, se desiderato in presenza di un legante, quale ad esempio la trifenilfosfina, e di una base organica o inorganica, in particolare un’ammina secondaria o terziaria, e opzionalmente in presenza di un solvente. Tale solvente può essere scelto ad esempio tra un solvente polare aprotico, tipicamente dimetilformammide, dimetilacetammide, acetonitrile, dimetilsolfossido; un etere ciclico o aciclico, tipicamente tetraidrofurano o diossano o metil-tertbutil etere; un solvente clorurato, tipicamente diclorometano; un solvente apolare aprotico, tipicamente toluene o esano; un solvente polare protico, quale un C1-C6alcanolo, lineare o ramificato, in particolare metanolo, etanolo, isopropanolo o butanolo; un estere, ad esempio acetato di etile, acetato di isopropile, acetato di butile; un C3-C7chetone, lineare o ramificato, ad esempio acetone, metiletil chetone, metilisobutil chetone; e una miscela di due o più di detti solventi, preferibilmente 2 o 3. Preferibilmente la reazione di allilazione à ̈ condotta in tetraidrofurano.
Il composto di formula (III) con P gruppo protettivo paratoluensolfonile (tosile) à ̈ nuovo ed à ̈ un utile intermedio nella sintesi efficiente ed altamente convergente di un composto di formula (I) e pertanto costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione.
Il composto di formula (IV) à ̈ noto e può essere preparato come riportato ad esempio in J. Med. Chem. 2004, 47, 4684-4692
I composti di formula (V) e di formula (VI) sono disponibili commercialmente.
Il seguenti esempi illustrano l’invenzione.
Esempio 1: Sintesi di 3-allil-1H-indol-5-carbonitrile (III, P=H)
5-cianoindolo (500 mg, 3.52 mmol) à ̈ disciolto sotto atmosfera inerte in THF (10 mL) degassato. Alla soluzione così ottenuta si aggiungono nell’ordine: Pd(PPh3)4(203 mg, 0.176 mmol), alcol allilico (477 µL, 7.04 mmol) ed una soluzione 1M in THF di trietil borano (2.11 mL, 2.11 mmol). La miscela di reazione à ̈ quindi mantenuta sotto agitazione magnetica per 24 ore a 50°C. La miscela di fine reazione à ̈ quindi diluita con AcOEt, idrolizzata con una soluzione satura di NaHCO3e le fasi sono separate. La fase organica à ̈ quindi anidrificata su Na2SO4, filtrata e concentrata a pressione ridotta. Il prodotto grezzo ottenuto à ̈ purificato tramite colonna cromatografica (SiO2/etere di petrolio:AcOEt 70:30) ottenendo 493 mg (2.71 mmol) di prodotto con una resa del 77%.
<1>H-NMR (CDCl3,400 MHz), Î ́: 8.30 (1H, s); 7.93 (1H, s); 7.39 (2H, s); 7.09 (1H, s); 6.05-5.95 (1H, m); 5.16-5.08 (2H, m); 3.50 (2H, d, J=6.4 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3, 400MHz) Î ́ : 137.81; 135.97; 126.91; 124.45; 123.87; 123.55; 120.73; 115.48; 114.76; 111.82; 101.41; 29.05.
Esempio 2: Sintesi di 3-allil-1-tosil-1H-indol-5-carbonitrile (III, P = tosile)
Un composto di formula (III), ottenuto come da Esempio 1, (1.00 g, 5.50 mmol), trietilbenzilammonio cloruro (0.125 g, 0.55 mmol), NaOH (0.385 g, 9.63 mmol) e cloruro di tosile (0.97 g, 6.05 mmol) sono solubilizzati in 60 mL di CH2Cl2.La miscela grezza à ̈ quindi lasciata sotto agitazione magnetica per 2 ore a temperatura ambiente e successivamente diluita con ulteriore CH2Cl2(60 ml), lavata con H2O (3x60 ml) e una soluzione satura di NaCl. La fase organica anidrificata su Na2SO4, filtrata e concentrata a pressione ridotta fornisce un residuo che dopo purificazione cromatografica (SiO2/etere di petrolio:AcOEt 80:20) fornisce 1,68 g di prodotto con una resa del 91 %.
<1>H-NMR (CDCl3,400 MHz), Î ́: 8.03 (1H, d, J= 8.4 Hz); 7.79-7.51 (3H, m); 7.67 (1H, s); 7.55 (1H, d, J= 8.4 Hz); 7.21 (2H; d, J= 8.0 Hz); 5.955.89 (1H, m); 5.15-5.06 (2H, m); 3.48 (2H, d, J=6.2 Hz); 2.37 (3H, s).
Procedura generale per la reazione di idroamminometilazione In una tipica esperienza, il catalizzatore Rh(CO)2(acac), l’eventuale legante, la piperazina di formula (IV) e allilindolo di formula (III) sono posti in una provetta di vetro rinforzato, sotto atmosfera inerte e solubilizzati nel solvente di reazione. La provetta viene quindi inserita nell’autoclave e sottoposta a tre cicli vuoto-gas (miscela 1:1 CO/H2), infine pressurizzata a 5 bar. L’autoclave così preparata viene portata alla temperatura di 80°C attraverso bagno di sabbia. A reazione ultimata, il grezzo di reazione viene ripreso con AcOEt, eventualmente lavato con soluzioni acquose, e, dopo evaporazione del solvente a pressione ridotta, il residuo così ottenuto à ̈ purificato mediante cromatografia, ottenendo il prodotto desiderato.
Esempio 3: Sintesi dell’etil 5-(4-(4-(5-ciano-1H-indol-3-il)butil)piperazin-1-il)-1H-indene-2-carbossilato (II, P=H, X=OEt)
Seguendo la procedura generale di idroamminometilazione il 3-allil-1H-indol-5-carbonitrile di formula (III, P=H), ottenuto come in Esempio 1, (68 mg, 0,37 mmol), il composto di formula (IV, X = OEt) (101 mg, 0,37 mmol), il Rh(CO)2(acac) (2.1 mg, 7.4 µmol) e il BIPHEPHOS (11.7 mg, 14.9 µmol) sono disciolti in 2,5 mL di THF. L’autoclave à ̈ mantenuta alla temperatura di 80°C per 20 ore sotto agitazione magnetica. Il residuo grezzo ottenuto, dopo gli usuali trattamenti, à ̈ purificato mediante cromatografia (SiO2/CHCl3:MeOH, MeOH da 0 a 10%) e fornisce l’etil 5-(4-(4-(5-ciano-1H-indol-3-il)butil)piperazin-1-il)-1H-indene-2-carbossilato (55 mg, 0.12 mmol), con una resa del 32%.
<1>H-NMR (CDCl3, 400 MHz), Î ́: 8.84 (1H, s); 7.91 (1H, s); 7.41-7.38 (2H, m); 7.34 (2H, s); 7.11 (1H, d ,J=7.2 Hz); 7.05 (2H, s); 4.39 (2H, q, J=7.2 Hz); 3.15 (4H, t, J=4.4 Hz); 2.74 (2H, t, J=7.6 Hz); 2.60 (4H, d, J=4.4 Hz); 2.43 (2H, t, J=7.6 Hz); 1.71 (2 H, quin, J=7.2 Hz); 1.61 (2H, quin, J=7.2 Hz); 1.38(3 H, t, J= 7.2 Hz)
<13>C(CDCl3, 400MHz), Î ́: 159.31; 150.57; 148.30; 145.54; 137.65; 127.09; 124.21 (2C); 123.05; 120.62; 119.56; 116.97; 113.51; 112.08; 111.60; 107.88; 101.46; 61.03; 57.96; 52.92 (2C); 51.89; 50.28 (2C); 27.55; 26.21; 24.33; 13.91.
Esempio 4: Sintesi dell’etil 5-(4-(4-(5-ciano-1-tosil-1H-indol-3-il)butil) piperazin-1-il)-1H-indene-2-carbossilato (II, P= tosile, X=OEt) Seguendo la procedura generale di idroamminometilazione, il 3-allil-1-tosil-1H-indol-5-carbonitrile di formula (III, P=tosile), ottenuto come in Esempio 2, (210 mg, 0,63 mmol), il composto di formula (IV, X = OEt) (171 mg, 0,63 mmol), il Rh(CO)2(acac) (6.5 mg, 25.2 µmol.) e lo XANTPHOS (72.8 mg, 0.126 mmol) sono disciolti in 3 mL di toluene. L’autoclave à ̈ mantenuta alla temperatura di 80°C per 20 ore sotto agitazione magnetica. Il residuo grezzo ottenuto, dopo gli usuali trattamenti, à ̈ purificato mediante cromatografia (SiO2/etere di petrolio:EtOAc 30:70) e fornisce l’etil 5-(4-(4-(5-ciano-1-tosil-1H-indol-3-il)butil)piperazin-1-il)-1H-indene-2-carbossilato (271 mg, 0.44 mmol) con una resa del 70%.
Esempio 5: Sintesi dell’etil 5-(4-(4-(5-ciano-1-tosil-1H-indol-3-il)butil)piperazin-1-il)-1H-indene-2-carbossilato (II, P= tosile, X=OEt), senza impiego di legante
Seguendo la procedura generale di idroamminometilazione, il 3-allil-1-tosil-1H-indol-5-carbonitrile di formula (III, P=tosile), ottenuto come in Esempio 2, (210 mg, 0,63 mmol), il composto di formula (IV, X = OEt) (171 mg, 0,63 mmol), il Rh(CO)2(acac) (6.5 mg, 25.2 µmol) sono disciolti in 3 mL di toluene. L’autoclave à ̈ mantenuta alla temperatura di 80°C per 20 ore sotto agitazione magnetica. Il residuo grezzo ottenuto dopo trattamento à ̈ purificato mediante cromatografia (SiO2/etere di petrolio:EtOAc 30:70) e fornisce l’etil 5-(4-(4-(5-ciano-1-tosil-1H-indol-3-il)butil)piperazin-1-il)-1H-indene-2-carbossilato (195 mg, 0.31 mmol) con una resa del 49%.
<1>H-NMR (CDCl3, 400 MHz), Î ́: 8.01 (1H, d, J= 8.4 Hz); 7.78 (1H, s); 7.71 (2H, d, J= 8.4 Hz); 7.51 (1H, d, J= 8.2 Hz); 7,44-7.40 (3H, m); 7.21 (2H, d, J= 8.4 Hz); 7.13 (1H, dd, J=9.2, 2.4 Hz); 7.07 (1H, s); 4.39 (2H, q, J= 7.2 Hz); 3.15 (4H, t, J= 4.8 Hz); 2.66 (2H, t, J= 7.4 Hz); 2.59 (4H, t, J= 4.8 Hz); 2.41 (2H, t, J= 7.4 Hz); 2.31 (3H, s); 1.74-1.66 (1H, m); 1.61-1.56 (1H, m); 1.38 (3H, t, J= 7.2 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3, 400MHz) Î ́: 159.19; 150.60; 148.30; 145.60; 145.10;136.56; 134.45; 130.62; 130.22; 129.20; 127.11; 126.45; 126.27; 124.20; 124.08; 123.80; 122.36; 120.12; 118.97; 114.04; 113.06; 112.47; 111.77; 108.49; 107.33; 106.11; 60.97; 57.70; 52.92(2C); 50.33; 26.42; 24.15; 13.51.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di un composto di formula (II), o un suo sale, <N>O<O> N X N N P (II) dove X Ã ̈ un gruppo -OR1oppure -NR2R3, in cui ciascuno di R1, R2ed R3, uguali o diversi tra di loro, Ã ̈ H; un gruppo C1-C6alchile lineare o ramificato, opzionalmente sostituito; un gruppo arile opzionalmente sostituito; oppure un gruppo eteroarile opzionalmente sostituito; e P Ã ̈ H oppure un gruppo protettivo; comprendente la reazione di idroamminometilazione regioselettiva di un composto di formula (III) con un composto di form Nula (IV), o un suo sale, OO N X N H N P (III) (IV) dove X e P sono come sopra definiti e, opzionalmente, la conversione di un composto di formula (II) in un altro composto di formula (II), e/o, opzionalmente, la conversione di un composto di formula (II) in un suo sale.
  2. 2. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove in un composto di formula (III) P Ã ̈ paratoluensolfonile ed in un composto di formula (IV) X Ã ̈ un gruppo OR1dove R1Ã ̈ un gruppo C1-C4alchile.
  3. 3. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 1 o 2, dove la reazione à ̈ condotta impiegando CO/H2(gas di sintesi),tipicamente in rapporto 1:1, in presenza di un catalizzatore metallico omogeneo o eterogeneo, e se il caso di un solvente.
  4. 4. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 3, dove il catalizzatore metallico à ̈ un catalizzatore a base di Pd, Co, Rh, Ir oppure Ru, preferibilmente a base di Rh, e la quantità molare di catalizzatore impiegata, riferita al composto di formula (III), à ̈ compresa tra circa lo 0,05 ed il 10%, preferibilmente tra circa lo 0,1 ed il 5%.
  5. 5. Un procedimento in accordo alle precedenti rivendicazioni, dove la reazione à ̈ condotta in presenza di un catalizzatore metallico omogeneo, in presenza di leganti fosfinici o fosfiti.
  6. 6. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 5, dove il catalizzatore metallico omogeneo à ̈ un complesso di Rodio, preferibilmente Rh(CO)2(acac) (Rodio dicarbonile acetilacetonato), oppure à ̈ generato in situ a partire da Rh(CO)2(acac) .
  7. 7. Un procedimento in accordo alle precedenti rivendicazioni, dove la reazione à ̈ condotta in un reattore chiuso ed in pressione, tipicamente tra circa 1 atm e circa 100 atm, preferibilmente tra circa 1 e circa 10 atm.
  8. 8. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 7, dove la reazione à ̈ condotta ad una temperatura compresa tra circa 0 °C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione, preferibilmente tra circa 40°C e 100°C.
  9. 9. Un procedimento in accordo alle precedenti rivendicazioni, comprendente inoltre l’uso di un composto di formula (II), o un suo sale, dove preferibilmente X à ̈ un gruppo OR1dove R1à ̈ un gruppo C1-C4alchile, come intermedio in un procedimento per la preparazione di Vilazodone, o un suo sale.
  10. 10. Un composto di formula (III) N N P (III) dove P Ã ̈ paratoluensolfonile.
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