CN112996769A - 制备取代的氨基醇的方法 - Google Patents

制备取代的氨基醇的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112996769A
CN112996769A CN201980073477.3A CN201980073477A CN112996769A CN 112996769 A CN112996769 A CN 112996769A CN 201980073477 A CN201980073477 A CN 201980073477A CN 112996769 A CN112996769 A CN 112996769A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
alkyl
formula
compound
radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980073477.3A
Other languages
English (en)
Inventor
T·绍布
M·恩斯特
P·卡列加
A·S·K·哈什米
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of CN112996769A publication Critical patent/CN112996769A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J27/00—Catalysts comprising the elements or compounds of halogens, sulfur, selenium, tellurium, phosphorus or nitrogen; Catalysts comprising carbon compounds
    • B01J27/14—Phosphorus; Compounds thereof
    • B01J27/185—Phosphorus; Compounds thereof with iron group metals or platinum group metals
    • B01J27/1856—Phosphorus; Compounds thereof with iron group metals or platinum group metals with platinum group metals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2523/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group C07C2521/00
    • C07C2523/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group C07C2521/00 of noble metals
    • C07C2523/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group C07C2521/00 of noble metals of the platinum group metals
    • C07C2523/46—Ruthenium, rhodium, osmium or iridium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2527/00—Catalysts comprising the elements or compounds of halogens, sulfur, selenium, tellurium, phosphorus or nitrogen; Catalysts comprising carbon compounds
    • C07C2527/14—Phosphorus; Compounds thereof
    • C07C2527/185—Phosphorus; Compounds thereof with iron group metals or platinum group metals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，其至少包括以下工艺步骤：a)使式(II)化合物与氢气和水在至少一种均相过渡金属催化剂TMC 1的存在下反应。

Description

制备取代的氨基醇的方法
本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，
Figure BDA0003054335240000011
至少包括以下工艺步骤：
a)使式(II)化合物在至少一种均相过渡金属催化剂TMC 1存在下与氢气和水反应，
Figure BDA0003054335240000012
式(I)化合物，下文也称为本发明的式(I)的取代氨基醇，是工业制备的有价值的化合物。例如，2-氨基-2-甲基-1-丙醇是用于中和和增溶应用，用于化妆用品和化妆品中，用于与脂肪酸结合用作分散剂，用作甲醛清除剂和润湿剂的有用的有机碱，如NitroCompounds，Aliphatic，Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry，DOI：10.1002/14356007.a17_401.pub2所述。
目前，式(I)的取代氨基醇在技术是通过将链烷烃硝化，然后与甲醛进行Henry反应并且然后还原成氨基醇制备的，如Nitro Compounds，Aliphatic，Ullmann′sEncyclopedia of Industrial Chemistry，DOI：10.1002/14356007.a17_401.pub2和WO2009/129097A1中对2-氨基-2-甲基-1-丙醇所示例的那样：
Figure BDA0003054335240000021
该方案具有一些严重的缺点：首先，链烷烃的硝化不是非常选择性的，并且几种其他硝基链烷烃作为副产物形成，如硝基甲烷、硝基乙烷或1-硝基丙烷，它们必须被分离并且降低了所用丙烷的产率，如Nitro Compounds，Aliphatic，Ullmann’s Encyclopedia ofIndustrial Chemistry，DOI：10.1002/14356007.a17_401.pub2.所述。此外，由于在链烷烃的硝化中的低选择性，该方法不能合成更复杂的式(I)氨基醇。另一个主要缺点是硝化/后处理中的问题，因为许多硝基链烷烃是冲击敏感的，并且在未适当处理时可能爆炸。
描述了通过使用过渡金属催化剂来还原性水解脂族腈，以及通过使用钌或镍催化剂来还原性水解芳脂族腈，其中在水存在下氢化腈并形成氨副产物：
Figure BDA0003054335240000022
这种过渡金属催化的腈基还原性水解描述于例如a)Catalysis Communications，2004，5，237-238；b)Chinese Journal of Catalysis，2004，25，611-614；c)Bulletin dela Societe chimique France，1969，1，126-127；d)US 5741955；e)ChemCatChem，2017，9，4175-4178中。然而，这些报道均未描述式(I)的取代氨基醇的合成。
还原性腈水解用于合成式(I)的取代氨基醇的应用具有缺点，即最接近的原料氨基腈在还原性腈水解所需的条件下不稳定。在还原性腈水解所必需的水存在下，在80-150℃的升高的温度下，游离氨基腈在逆向Strecker反应中水解，因此不形成所需的氨基醇：
Figure BDA0003054335240000031
另一方面，如果氨基腈中的氨基官能团被保护为HCl盐，则通常发生腈基水解为氨基酸的反应，如European Journal of Organic Chemistry，2008，350-355所述：
Figure BDA0003054335240000032
为了克服这些问题，需要合适的保护基，其也可以容易地引入和除去。例如，N-甲酰基胺原则上可以通过使用基于铁或钌的均相氢化催化剂氢化来脱保护，由此形成游离胺和甲醇，例如如a)ACS Catalysis，2016，6，6377-6383；b)Journal of the AmericanChemical Society，2017，139，2549-2552所述。然而，这种策略迄今为止还没有应用于式(I)氨基醇的合成。
将胺官能团保护为酰胺可以容易地实现。例如，相应的N-甲酰基-α-氨基腈可容易地通过羟腈与甲酰胺在乙酸溶剂中的反应得到，如Liebigs Annalen der Chemie，1970，735，27-34所述：
Figure BDA0003054335240000033
N-甲酰基-α-氨基腈也可以通过α-氨基腈与甲酸酯或混合的甲酸/乙酸酐反应来合成，如a)Chemische Berichte，1987，120，1-4；b)Chemistry-A European Journal，2016，22，7352-7356；c)Sel.Org.React.Database(SORD)，1978，20121004所述：
Figure BDA0003054335240000041
EP 0562345A2描述了在无水条件下使用非均相过渡金属催化剂氢化N-甲酰基-α-氨基腈，但是使用该方案没有形成式(I)的氨基醇，而是取代的咪唑是主要产物，因为腈连续氢化为胺，随后环化。
从该现有技术出发，本发明的目的是提供一种技术上和经济上有利的制备式(I)氨基醇的方法。
该目的通过一种制备式(I)化合物的方法实现：
Figure BDA0003054335240000042
其中：
R1为氢或具有1-40个碳原子的有机基团，
R2为具有1-40个碳原子的有机基团，
或R1和R2与连接它们的原子一起形成具有1-40个碳原子的二价有机基团，
其至少包括以下工艺步骤：
a)使式(II)化合物与氢气和水在至少一种均相过渡金属催化剂TMC 1的存在下反应：
Figure BDA0003054335240000043
其中：
R1和R2具有与式(I)中相同的含义，且
R3为氢或具有1-40个碳原子的有机基团。
令人惊讶地发现，当式(II)化合物，下文也称为受保护的氨基腈，特别是甲酰基保护的氨基腈在过渡金属催化的还原性腈水解的条件下使用时，反应以高选择性进行，并且胺可以使用相同的催化剂通过将甲酰基氢化成甲醇而脱保护。如果将其他羧酸用于氨基保护，则它们也被还原成相应的醇并除去(例如，乙酸酯至乙醇)。使用该方案，在脱保护期间不产生盐。该方法的另一个优点是与上述现有技术的硝基路线相比，式(I)化合物(也称为式(I)的取代氨基醇)的底物范围显著更宽，因为羟腈以及氨基腈可容易地由宽范围的酮和醛获得。
除非另外限定，否则本发明的取代基定义如下：
本文中所用的术语“具有1-40个碳原子的有机基团”是指例如C1-C40烷基、C1-C40取代的烷基、C1-C10氟代烷基、C1-C12烷氧基、饱和C3-C20杂环基、C6-C40芳基、C2-C40杂芳基、C6-C10氟代芳基、C6-C10芳氧基、具有3-24个碳原子的甲硅烷基、C2-C20链烯基、C2-C20炔基、C7-C40芳烷基或C8-C40芳基链烯基。有机基团在每种情况下衍生自有机化合物。因此，有机化合物甲醇原则上可以产生三种具有一个碳原子的不同有机基团，即甲基(H3C-)、甲氧基(H3C-O-)和羟甲基(HOC(H2)-)。因此，术语“具有1-40个碳原子的有机基团”除烷氧基以外还包括例如二烷基氨基、单烷基氨基或烷硫基。
在本说明书中，当在所提供的式中定义变量Rx时，术语基团可与术语基团互换使用。
本文中所用的术语“烷基”包括直链或单或多支链饱和烃，其也可以是环状的。优选C1-C18烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、环戊基、环己基、异丙基、异丁基、异戊基、异己基、仲丁基或叔丁基。
本文中所用的术语“链烯基”包括具有一个或多个C-C双键的直链或单或多支链烃，所述双键可以是累积的或交替的。
本文中所用的术语“饱和杂环基”是指例如单环或多环的、取代或未取代的脂族或部分不饱和的烃基，其中一个或多个碳原子、CH基团和/或CH2基团已被杂原子代替，所述杂原子优选选自元素O、S、N和P。取代或未取代的饱和杂环基的优选实例为吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基等，及其甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基取代的衍生物。
本文中所用的术语“芳基”是指例如芳族和任选稠合的多芳烃基，其可被直链或支化的C1-C18烷基、C1-C18烷氧基、C2-C10链烯基或卤素，特别是氟单取代或多取代。取代和未取代的芳基的优选实例特别为苯基、五氟苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-正丙基苯基、4-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、1-萘基、9-蒽基、9-菲基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基或4-三氟甲基苯基。
本文中所用的术语“杂芳基”是指例如其中一个或多个碳原子或CH基团被氮、磷、氧或硫原子或其组合代替的芳族烃基。这些基团可如芳基那样，任选被直链或支化C1-C18烷基、C2-C10链烯基或卤素，特别是氟单取代或多取代。优选的实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基等，及其甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基取代的衍生物。
本文中所用的术语“芳烷基”是指例如其芳基经由烷基链与分子的其余部分连接的含芳基的取代基。优选的实例为苄基、取代的苄基、苯乙基、取代的苯乙基等。
术语氟代烷基和氟代芳基意指相应基团的至少一个氢原子，优选多于一个且至多所有氢原子已被氟原子代替。优选的含氟基团的实例为三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-全氟叔丁基苯基等。
式I和II中的R1为氢或具有1-40个碳原子的有机基团，优选为氢、无环或环状的取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的C7-C12芳烷基，特别为氢或甲基，特别为甲基。
式I和II中的R2为具有1-40个碳原子的有机基团，优选为无环或环状的取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的C7-C12芳烷基，特别为甲基。
或者，R1和R2与连接它们的原子一起形成具有1-40个碳原子的二价有机基团。优选地，R1和R2形成选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2NHCH2CH2-和-CH2CH2OCH2CH2-的二价有机基团。
式(II)中的R3为氢或具有1-40个碳原子的有机基团，优选为氢、无环或环状的取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的C7-C12芳烷基，特别地R3为氢。
在本发明的一个实施方案中，本发明方法的特征在于R3为氢。
在本发明的方法中，式(II)化合物与氢气和水在至少一种均相过渡金属催化剂TMC 1(下文也称为氢化催化剂或简称为过渡金属催化剂TMC 1)的存在下反应。
均相过渡金属催化剂TMC 1包含选自IUPAC元素周期表第7、8、9或10族的金属的过渡金属，例如Mn、Fe、Ru、Os、Co、Rh、Ir、Ni、Pd或Pt，优选Ru。
在本发明的一个实施方案中，本发明方法的特征在于，均相过渡金属催化剂TMC 1包含选自IUPAC元素周期表第7、8、9和10族的金属的过渡金属，例如Mn、Fe、Ru、Os、Co、Rh、Ir、Ni、Pd或Pt，优选钌、铑、铱、镍、铂和钯，特别是Ru。
在本发明的一个实施方案中，本发明方法的特征在于过渡金属催化剂TMC 1的过渡金属为Ru。
在本发明的一个实施方案中，本发明方法的特征在于过渡金属催化剂TMC 1为均相催化剂，其中过渡金属催化剂TMC 1的过渡金属为Ru。
本发明方法的氢化催化剂可以以预先形成的金属络合物的形式使用，所述金属络合物包含金属化合物和一种或多种配体。或者，通过将金属化合物(本文也称为预催化剂)与一种或多种合适的配体组合以在反应混合物中形成催化活性金属络合物，从而在反应混合物中原位形成催化体系。
合适的预催化剂选自中性金属络合物、钌的氧化物和盐。可用作预催化剂的钌化合物例如为[Ru(对繖花烃)Cl2]2、[Ru(苯)Cl2]n、[Ru(CO)2Cl2]n、[Ru(CO)3Cl2]2、[Ru(COD)(烯丙基)]、[RuCl3·H2O]、[Ru(乙酰丙酮)3]、[Ru(DMSO)4Cl2]、[Ru(PPh3)3Cl2]、[Ru(环戊二烯基)(PPh3)2Cl]、[Ru(环戊二烯基)(CO)2Cl]、[Ru(环戊二烯基)(CO)2H]、[Ru(环戊二烯基)(CO)2]2、[Ru(五甲基环戊二烯基)(CO)2Cl]、[Ru(五甲基环戊二烯基)(CO)2H]、[Ru(五甲基环戊二烯基)(CO)2]2、[Ru(茚基)(CO)2Cl]、[Ru(茚基)(CO)2H]、[Ru(茚基)(CO)2]2、二茂钌、[Ru(2,2'-联吡啶)2(Cl)2·H2O]、[Ru(COD)(Cl)2H]2、[Ru(五甲基环戊二烯基)(COD)Cl]、[Ru3(CO)12]和[Ru(四苯基羟基环戊二烯基)(CO)2H]。
对于本发明方法的氢化，可以使用本领域已知的任何络合配体，特别是已知可用于钌催化氢化的那些。
用于本发明方法的氢化的催化体系的合适配体例如为下文所示的式IV和V的单、双、三和四齿膦：
Figure BDA0003054335240000081
其中：
n为0或1；
R4至R12彼此独立地为未取代的或至少单取代的C1-C10烷基，C1-C4烷基二苯基膦(-C1-C4烷基-P(苯基)2)，C3-C10环烷基，包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C3-C10杂环基，C5-C14芳基或包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C5-C10杂芳基，
其中取代基选自：F、Cl、Br、OH、CN、NH2和C1-C10烷基；
A为：
i)桥连基团，其选自未取代的或至少单取代的N，O，P，C1-C6烷烃，C3-C10环烷烃，包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C3-C10杂环烷烃，C5-C14芳族化合物和包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C5-C6杂芳族化合物，
其中取代基选自：C1-C4烷基、苯基、F、Cl、Br、OH、OR16、NH2、NHR16或N(R16)2，
其中R16选自C1-C10烷基和C5-C10芳基；或
ii)式(VI)或(VII)的桥连基团：
Figure BDA0003054335240000091
m，q彼此独立地为0、1、2、3或4；
R13，R14彼此独立地选自C1-C10烷基、F、Cl、Br、OH、OR15、NH2、NHR15和N(R15)2，
其中R15选自C1-C10烷基和C5-C10芳基；
X1，X2彼此独立地为NH、O或S；
X3为键、NH、NR16、O、S或CR17R18；
R16为未取代的或至少单取代的C1-C10烷基，C3-C10环烷基，包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C3-C10杂环基，C5-C14芳基或包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C5-C10杂芳基，
其中取代基选自：F、Cl、Br、OH、CN、NH2和C1-C10烷基；
R17，R18彼此独立地为未取代的或至少单取代的C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，C3-C10环烷基，C3-C10环烷氧基，包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C3-C10杂环基，C5-C14芳基，C5-C14芳氧基或包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C5-C10杂芳基，
其中取代基选自：F、Cl、Br、OH、CN、NH2和C1-C10烷基；
Y1，Y2，Y3彼此独立地为键，未取代的或至少单取代的亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基或六亚甲基，
其中取代基选自：F、Cl、Br、OH、OR15、CN、NH2、NHR15、N(R15)2和C1-C10烷基，
其中R15选自C1-C10烷基和C5-C10芳基。
A为桥连基团。对于A选自未取代的或至少单取代的C1-C6链烷烃、C3-C10环烷烃、C3-C10杂环烷烃、C5-C14芳族化合物和C5-C6杂芳族化合物的情况(n＝0)，桥连基团的2个氢原子被与相邻取代基Y1和Y2的键代替。对于(n＝1)的情况，桥连基团的3个氢原子被与相邻取代基Y1、Y2和Y3的三个键代替。
对于A为P(磷)的情况，磷在(n＝0)的情况下形成与相邻取代基Y1和Y2的两个键和与选自C1-C4烷基和苯基的取代基的一个键。对于(n＝1)的情况，磷形成与相邻的取代基Y1、Y2和Y3的三个键。
对于A为N(氮)的情况，氮在(n＝0)的情况下形成与相邻取代基Y1和Y2的两个键和与选自C1-C4烷基和苯基的取代基的一个键。对于(n＝1)的情况，氮形成与相邻取代基Y1、Y2和Y3的三个键。
对于A为O(氧)的情况，n＝0。氧形成与相邻取代基Y1和Y2的两个键。
优选包含至少一种选自钌和铱的元素的络合催化剂。
在优选的实施方案中，本发明的方法在至少一种络合催化剂的存在下进行，所述催化剂包含至少一种选自元素周期表第8、9和10族的元素和至少一种通式(V)的磷给体配体，其中：
n为0或1；
R7至R12彼此独立地为未取代的C1-C10烷基，C3-C10环烷基，包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C3-C10杂环基、C5-C14芳基或包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C5-C10杂芳基；
A为：
i)桥连基团，其选自未取代的C1-C6链烷烃，C3-C10环烷烃，包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C3-C10杂环烷烃，C5-C14芳族化合物和包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C5-C6杂芳族化合物；或
ii)式(VI)或(VII)的桥连基团：
Figure BDA0003054335240000101
m，q彼此独立地为0、1、2、3或4；
R13，R14彼此独立地选自C1-C10烷基、F、Cl、Br、OH、OR15、NH2、NHR15和N(R15)2；
其中R15选自C1-C10烷基和C5-C10芳基；
X1，X2彼此独立地为NH、O或S；
X3为键、NH、NR16、O、S或CR17R18；
R16为未取代的C1-C10烷基，C3-C10环烷基，包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C3-C10杂环基，C5-C14芳基或包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C5-C10杂芳基；
R17，R18彼此独立地为未取代的C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，C3-C10环烷基，C3-C10环烷氧基，包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C3-C10杂环基，C5-C14芳基，C5-C14芳氧基或包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C5-C10杂芳基；
Y1，Y2，Y3彼此独立地为键、未取代的亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基或六亚甲基。
在另一优选实施方案中，本发明的方法在至少一种络合催化剂的存在下进行，所述催化剂包含至少一种选自元素周期表第8、9和10族的元素和至少一种通式(VIII)的磷给体配体，
Figure BDA0003054335240000111
其中：
R7至R10彼此独立地为未取代的或至少单取代的C1-C10烷基，C1-C4烷基二苯基膦(-C1-C4烷基-P(苯基)2)，C3-C10环烷基，包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C3-C10杂环基，C5-C14芳基和包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C5-C10杂芳基；
其中取代基选自：F、Cl、Br、OH、CN、NH2和C1-C10烷基；
A为：
i)桥连基团，其选自未取代的或至少单取代的N，O，P，C1-C6链烷烃，C3-C10环烷烃，包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C3-C10杂环烷烃，C5-C14芳族化合物和包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C5-C6杂芳族化合物，
其中取代基选自：C1-C4烷基、苯基、F、Cl、Br、OH、OR15、NH2、NHR15或N(R15)2；
其中R15选自C1-C10烷基和C5-C10芳基；或
ii)式(VI)或(VII)的桥连基团：
Figure BDA0003054335240000121
m，q彼此独立地为0、1、2、3或4；
R13，R14彼此独立地选自C1-C10烷基、F、Cl、Br、OH、OR15、NH2、NHR15和N(R15)2；
其中R15选自C1-C10烷基和C5-C10芳基；
X1，X2彼此独立地为NH、O或S；
X3为键、NH、NR16、O、S或CR17R18；
R16为未取代的或至少单取代的C1-C10烷基，C3-C10环烷基，包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C3-C10杂环基，C5-C14芳基或包含至少一个选自N、O和S的杂原子C5-C10杂芳基；
其中取代基选自：F、Cl、Br、OH、CN、NH2和C1-C10烷基；
R17，R18彼此独立地为未取代的或至少单取代的C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，C3-C10环烷基，C3-C10环烷氧基，包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C3-C10杂环基，C5-C14芳基，C5-C14芳氧基或包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C5-C10杂芳基；
其中取代基选自：F、Cl、Br、OH、CN、NH2和C1-C10烷基；
Y1，Y2彼此独立地为键，未取代的或至少单取代的亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基或六亚甲基；
其中取代基选自：F、Cl、Br、OH、OR15、CN、NH2、NHR15、N(R15)2和C1-C10烷基；
其中R15选自C1-C10烷基和C5-C10芳基。
在另一优选实施方案中，本发明方法在至少一种络合催化剂的存在下进行，所述催化剂包含至少一种选自元素周期表第8、9和10族的元素和至少一种通式(IX)的磷给体配体，
Figure BDA0003054335240000131
其中：
R7至R12彼此独立地为未取代的或至少单取代的C1-C10烷基，C1-C4烷基二苯基膦，C3-C10环烷基，包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C3-C10杂环基，C5-C14芳基或包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C5-C10杂芳基；
其中取代基选自：F、Cl、Br、OH、CN、NH2和C1-C10烷基；
A为桥连基团，其选自未取代的或至少单取代的N，P，C1-C6链烷烃，C3-C10环烷烃，包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C3-C10杂环烷烃，C5-C14芳族化合物和包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C5-C6杂芳族化合物；
其中取代基选自：C1-C4烷基、苯基、F、Cl、Br、OH、OR15、NH2、NHR15或N(R15)2；
其中R15选自C1-C10烷基和C5-C10芳基；
Y1，Y2，Y3彼此独立地为键，未取代的或至少单取代的亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基或六亚甲基，
其中取代基选自：F、Cl、Br、OH、OR15、CN、NH2、NHR15、N(R15)2和C1-C10烷基，
其中R15选自C1-C10烷基和C5-C10芳基。
在另一优选实施方案中，本发明的方法在至少一种络合催化剂的存在下进行，所述催化剂包含至少一种选自元素周期表第8、9和10族的元素和至少一种通式(VIII)的磷给体配体，其中：
R7至R10彼此独立地为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基或
Figure BDA0003054335240000141
基；
A为：
i)选自甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环己烷、苯、萘和蒽的桥连基团；或
ii)式(X)或(XI)的桥连基团：
Figure BDA0003054335240000142
X1，X2彼此独立地为NH、O或S；
X3为键、NH、O、S或CR17R18；
R17，R18彼此独立地为未取代的C1-C10烷基；
Y1，Y2彼此独立地为键、亚甲基或亚乙基。
在特别优选的实施方案中，本发明的方法在至少一种络合催化剂的存在下进行，所述催化剂包含至少一种选自元素周期表第8、9和10族的元素和至少一种通式(XII)或(XIII)的磷给体配体：
Figure BDA0003054335240000143
其中对于m、q、R7、R8、R9、R10、R13、R14、X1、X2和X3，可以适用上文列出的定义和优选方案。
在一个实施方案中，本发明的方法在至少一种过渡金属络合物催化剂的存在下进行，并且本文优选式IV的单齿配体为其中R5a、R5b和R6各自为任选带有1或2个C1-C4烷基取代基的苯基或烷基的那些，以及其中R7、R8和R9各自为C5-C8环烷基或C2-C10烷基，特别是直链非支化正C2-C10烷基的那些。基团R5a至R6可不同或相同。优选地，基团R5a至R6是相同的，并且选自本文提及的取代基，特别是选自作为优选方案指出的那些。优选的单齿配体IV的实例为三苯基膦(TPP)、三乙基膦、三正丁基膦、三正辛基膦和三环己基膦。
在另一实施方案中，本发明的方法在至少一种过渡金属络合物催化剂和至少一种磷给体配体的存在下进行，所述磷给体配体选自1,2-双(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1,2-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)、1,2-双(二苯基膦基)丁烷(dppb)、2,3-双(二环己基膦基)乙烷(DCPE)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(xantphos)、双(2-二苯基膦基乙基)苯基膦和1,1,1-三(二苯基膦基甲基)乙烷(triphos)。
在另一特别优选的实施方案中，本发明的方法在包含钌和至少一种磷供体配体的络合物催化剂的存在下进行，所述磷供体配体选自4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(xantphos)、双(2-二苯基膦基乙基)苯基膦和1,1,1-三(二苯基膦基甲基)乙烷(triphos)。
在另一特别优选的实施方案中，本发明的方法在络合物催化剂的存在下进行，所述络合物催化剂包含铱以及至少一种磷给体配体，所述磷给体配体选自4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(xantphos)、双(2-二苯基膦基乙基)苯基膦和1,1,1-三(二苯基膦基甲基)乙烷(triphos)。
在本发明的上下文中，C1-C10烷基应理解为意指支化、非支化、饱和和不饱和的基团。优选具有1-6个碳原子的烷基(C1-C6烷基)。更优选具有1-4个碳原子的烷基(C1-C4烷基)。
饱和烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
不饱和烷基(链烯基、炔基)的实例为乙烯基、烯丙基、丁烯基、乙炔基和丙炔基。
C1-C10烷基可为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：F，Cl，Br，羟基(OH)，C1-C10烷氧基，C5-C10芳氧基，C5-C10烷基芳氧基，包含至少一个选自N、O、S的杂原子的C5-C10杂芳氧基，氧代，C3-C10环烷基，苯基，包含至少一个选自N、O、S的杂原子的C5-C10杂芳基、包含至少一个选自N、O、S的杂原子的C5-C10杂环基，萘基，氨基，C1-C10烷基氨基，C5-C10芳基氨基，包含至少一个选自N、O、S的杂原子的C5-C10杂芳基氨基，C1-C10-二烷基氨基，C10-C12-二芳基氨基，C10-C20烷基芳基氨基，C1-C10酰基，C1-C10酰氧基，NO2，C1-C10羧基，氨基甲酰基，羧酰胺基，氰基，磺酰基，磺酰氨基，亚磺酰基，亚磺酰氨基，巯基，C1-C10烷硫基，C5-C10芳硫基或C1-C10烷基磺酰基。
上述C1-C10烷基的定义相应地适用于C1-C30烷基和C1-C6链烷烃。
C3-C10环烷基在本情况下应理解为意指饱和、不饱和单环和多环基团。C3-C10环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。环烷基可为未取代的或被一个或多个如上文就基团C1-C10烷基所定义的取代基取代。
活性氢化催化剂可通过将配体加入到上述前体中而在反应混合物中原位产生。过渡金属与配体的摩尔比为2:1至1:50，优选为1:1至1:10，最优选为1:2至1:5。
除了一种或多种选自上述配体组的配体以外，本发明方法的催化体系还可包含至少一种其他配体，其选自卤化物、酰胺、羧酸盐、乙酰丙酮化物、芳基-或烷基-磺酸盐、氢化物、CO、烯烃、二烯、环烯烃、腈、芳族化合物和杂芳族化合物、醚、PF3、磷杂环戊二烯(phosphole)、磷杂苯以及单-、二-和多齿次膦酸盐、亚膦酸盐、亚磷酰胺和亚磷酸盐配体。优选地，所述催化剂还含有CO作为配体。
活性催化剂也可以在专门的合成步骤中预形成。合适的预形成催化剂可为[Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl]、[Ru(PPh3)3(CO)Cl2]、[Ru(PPh3)3(CO)(H)2]、[Ru(binap)(Cl)2]、[Ru(PMe3)4(H)2]、[Ru(PEt3)4(H)2]、[Ru(Pn-Pr3)4(H)2]、[Ru(Pn-Bu3)4(H)2]、[Ru(Pn-Octyl3)4(H)2]、[Ru(Pn-Bu3)4(H)2]、[Ru(PnOctyl3)4(H)2]、[Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl]和[Ru(PPh3)3(CO)(H)2]，优选为[Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl]、[Ru(PPh3)3(CO)Cl2]、[Ru(PPh3)3(CO)(H)2，最优选活性催化剂为[Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl]。
在本发明的一个实施方案中，本发明方法的特征在于均相过渡金属催化剂TMC 1选自[Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl]、[Ru(PPh3)3(CO)Cl2]、[Ru(PPh3)3(CO)(H)2]、[Ru(binap)(Cl)2]、[Ru(PMe3)4(H)2]、[Ru(PEt3)4(H)2]、[Ru(Pn-Pr3)4(H)2]、[Ru(Pn-Bu3)4(H)2]、[Ru(Pn-Octyl3)4(H)2]、[Ru(Pn-Bu3)4(H)2]、[Ru(PnOctyl3)4(H)2]、[Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl]和[Ru(PPh3)3(CO)(H)2]，优选为[Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl]、[Ru(PPh3)3(CO)Cl2]、[Ru(PPh3)3(CO)(H)2，最优选为[Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl]。
如果使用预形成的活性催化剂，向反应混合物中加入式IV或V的额外配体也可能是有益的。
在本发明方法中，过渡金属催化剂TMC 1的用量基于式(II)化合物(也称为式(II)的受保护氨基腈)的量可在宽范围内变化。通常，过渡金属催化剂TMC 1以相对于式(II)的受保护氨基腈为亚化学计量的量使用。通常，过渡金属催化剂TMC 1的量不超过50mol％，经常不超过20mol％，特别地不超过10mol％或不超过5mol％，基于式(II)的受保护氨基腈的量。过渡金属催化剂TMC 1优选以0.001-50mol％，经常为0.001-20mol％，特别为0.005-5mol％的量用于本发明的方法中，基于式(II)的受保护氨基腈的量。优选使用0.01-5mol％量的过渡金属催化剂TMC 1。所示的过渡金属络合物催化剂TMC 1的所有量以过渡金属计算并且基于式(II)化合物的量。
在本发明的一个实施方案中，本发明方法的特征在于，均相过渡金属催化剂TMC 1以0.001-20mol％的量使用，以过渡金属计算并且基于该方法中所用的式(II)化合物的量。
式(II)化合物与氢气和水的反应原则上可以根据本领域技术人员已知的所有方法进行，所述方法适于受保护的氨基腈与H2在水存在下的反应。
用于还原反应的氢气(H2)可以以纯形式使用，或者如果需要，也可以以与其他优选惰性气体如氮气或氩气的混合物形式使用。优选使用未稀释形式的H2。
氢气可不连续地或连续地施加，例如通过将H2气体鼓泡通过反应混合物。
所述反应通常在0.1-400巴，优选5-200巴，更优选10-180巴的H2压力下进行。
在本发明的一个实施方案中，本发明方法的特征在于式(II)化合物、水和氢气之间的反应在10-180巴的压力下进行。
在本发明的一个实施方案中，本发明方法的特征在于氢化在不同的H2压力下进行。优选地，首先，在1-80巴，优选10-80巴的较低H2压力下，腈官能团被完全还原性水解为醇官能团。然后，将H2压力提高至90-200巴，优选100-180巴的压力，以通过酰胺基的氢化而使胺基团完全脱保护。
在存在来自于原料式(I)化合物的合成的惰性盐如NaCl、(NH4)2SO4或(NH4)H2PO4的情况下，腈的还原性水解通常不受这些盐的影响。
所述反应原则上可连续、半连续或不连续进行。优选连续方法。
所述反应原则上可在本领域技术人员已知的用于这种类型的反应的所有反应器中进行，因此本领域技术人员将相应地选择反应器。在相关现有技术中描述和综述了合适的反应器，例如在US 6639114B2第16栏第45-49行中提到的合适专著和参考文献。优选地，对于所述反应，使用可具有内部搅拌器和内衬的高压釜。
本发明的方法可以在宽温度范围内进行。优选地，所述反应在20-200℃，更优选50-180℃，特别是100-170℃的温度下进行。
在本发明的一个实施方案中，本发明方法的特征在于所述方法在50-180℃，优选100-170℃的温度下进行。
腈的还原性水解在水存在下进行。所述反应可在作为溶剂的水中进行，也可以与溶剂结合进行。在腈的还原性水解中，优选使用水-溶剂混合物。合适的溶剂选自脂族烃、芳族烃、醚或醇及其混合物。优选的溶剂为：
-脂族烃，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷或环己烷；
-芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯、乙苯、
Figure BDA0003054335240000181
或三氟甲苯；
-醚，例如二噁烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚和其他甘醇二甲醚(丙二醇和乙二醇的各种低聚物和聚合物的醚)；
-醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇、乙基己醇、辛醇、甲氧基乙醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇和更高级的聚乙二醇。
优选使用选自醚和醇的溶剂，优选二噁烷、四氢呋喃、甘醇二甲醚、甲醇和乙醇。
在本发明的一个实施方案中，本发明方法的特征在于，式(II)化合物、水和氢气之间的反应在溶剂存在下进行，所述溶剂选自醚和醇，优选二噁烷、四氢呋喃、甘醇二甲醚、甲醇和乙醇。
如果需要，也可使用两种或更多种上述溶剂的混合物。
当使用额外的溶剂时，水与溶剂的摩尔比为50:1至1:50，优选为2:1至1:30，最优选为2:1至1:10。
或者，本发明的方法可以在没有任何上述有机溶剂的存在下进行，即所谓的纯净条件，优选在作为溶剂的式(I)化合物与水的存在下进行。
本发明的腈还原性水解中得到的组合物包含式(I)化合物，氨基醇。本发明方法的反应混合物的后处理和式(I)氨基醇的分离以常规方式进行，例如通过过滤、萃取后处理或通过蒸馏，例如在减压下进行。通过应用这些措施或其组合，可以以足够的纯度获得式(I)化合物，而不需要额外的纯化步骤。或者，进一步纯化可通过本领域常用的方法完成，例如色谱法或蒸馏。
在本发明的一个实施方案中，本发明方法的特征在于在腈的还原性水解之后，通过蒸馏将式(I)化合物与过渡金属催化剂分离。
蒸馏残余物通常仍包含活性形式的过渡金属催化剂，其可再次用于新的腈还原性水解步骤中，即新的工艺步骤a)或b)。只要蒸馏条件，特别是温度处理不太苛刻，过渡金属催化剂就保持活性。当使用高沸点溶剂时，仅可蒸馏出式(I)、(II)和(III)的化合物和水，而催化剂保持溶解在高沸点溶剂中。
在本发明的一个实施方案中，本发明方法的特征在于通过蒸馏除去反应混合物中的式(I)化合物和其他挥发性化合物，从而将均相过渡金属催化剂TMC 1再循环。
在本发明的腈还原性水解中得到的组合物包含式(I)化合物，其是取代的氨基醇。在腈还原性水解中没有实现氨基官能团的完全脱保护的情况下，所述组合物也可包含式(III)化合物，下文也称为胺保护的氨基醇：
Figure BDA0003054335240000201
式(III)的受保护氨基醇进一步脱保护成式(I)的所需氨基醇可以容易地通过酸水解或胺的进一步还原脱保护来实现。
在本发明的一个实施方案中，本发明方法的特征在于在工艺步骤a)中作为中间产物形成的式(III)化合物的酰胺基-N(H)-C(＝O)-的氮-碳键
Figure BDA0003054335240000202
在第二工艺步骤中裂解，包括：
b)通过水解，优选通过酸水解，将酰胺基-NH-C(＝O)-R3转化为氨基-NH2或其相应的铵基NH3 +，或者通过半缩醛胺-NH-CH(-OH)-R3在形成氨基-NH2和伯醇HO-CH2-R3的条件下将酰胺基-NH-C(＝O)-R3氢化，随后将形成的醛HC(＝O)-R3进一步氢化为伯醇HO-CH2-R3。
第二工艺步骤可以直接用本发明方法的工艺步骤a)中得到的反应混合物进行，而不需要预先从所需的式(I)产物中分离式(III)中间体。工艺步骤b)也可以在从本发明方法的工艺步骤a)中得到的反应混合物中分离式(III)化合物之后进行。
酰胺水解成母体羧酸和相应的胺的条件是本领域技术人员所公知的。酰胺基的水解通常通过使用强酸(例如盐酸或硫酸)或强碱(例如氢氧化钠)来进行，优选在两种情况下与加热组合。
或者，式(III)化合物的酰胺基可以通过氢化而裂解，优选通过与工艺步骤a)相比施加提高的H2压力或提高的温度，或通过加入第二过渡金属催化剂TMC 2，其优选比过渡金属催化剂TMC 1更具活性。
适于酰胺基-NH-C(＝O)-R3氢化的过渡金属催化剂是本领域技术人员所已知的。用于酰胺基-NH-C(＝O)-R3氢化的非常活泼的过渡金属催化剂TMC 2是一种过渡金属催化剂，其包含选自IUPAC的元素周期表的第7、8、9和10族的金属，特别是Ru的过渡金属M，和式XIV、XV或XVI的三齿配体：
Figure BDA0003054335240000211
优选地，在工艺步骤b)中使用与工艺步骤a)相同的过渡金属催化剂，但提高H2压力和/或温度。
作为原料的式(II)的受保护氨基腈可以根据R3和可用前体以不同方式制备。式(II)中的R3为氢或具有1-40个碳原子的有机基团，优选为氢，无环或环状的、取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的C7-C12芳烷基，特别地R3为氢。
Figure BDA0003054335240000212
式(II)的甲酰基保护的氨基腈(R3＝H)的合成可以以不同的方式实现。
从羟腈(其易于通过相应酮或醛与HCN的反应得到)开始，式(II)的受保护氨基腈通过与甲酰胺在酸性介质如AcOH中反应得到(参见：Liebigs Annalen der Chemie，1970，735，27-34)：
Figure BDA0003054335240000221
N-甲酰基-α-氨基腈也可以通过α-氨基腈与甲酸酯或混合的甲酸/乙酸酐合成(参见：a)Chemische Berichte，1987，120，1-4；b)Chemistry-A European Journal，2016，22，7352-7356；c)Sel.Org.React.Database(SORD)，1978，20121004)。相应的氨基腈通过相应羟腈与NH3和/或NH4Cl的反应容易地得到。
Figure BDA0003054335240000222
以类似方式，可合成式(II)的受保护氨基腈，其具有其他羧酸酯作为保护基，如乙酰基(R3＝CH3)。例如，式(I)的乙酰基保护的氨基腈可以通过氨基腈与乙酸酐或酰氯反应制备：
Figure BDA0003054335240000223
本发明通过以下实施例进行说明，但这些实施例不限制本发明。
除非另外明确说明，否则以百分比表示的数字各自基于重量％。
通用
所有化学品和溶剂购自Sigma-Aldrich或ABCR，并且不经进一步纯化而使用。
1H和13C NMR光谱在Bruker Avance 200MHz光谱仪上记录并参考溶剂的残余质子(1H)或碳(13C)共振峰。化学位移(δ)以ppm报告。
1.合成受保护的氨基腈，式(II)化合物：
1.1合成N-(1-氰基环己基)甲酰胺
Figure BDA0003054335240000231
在约20mL压力管(Ace管)中加入1-羟基环己烷-1-甲腈(1.252g，10.0mmol)、甲酰胺(1.19mL，30mmol)和乙酸(0.57mL，10mmol)。然后用氩气吹扫该管并封闭。然后将其置于120℃预热油浴中，并将混合物在该温度下搅拌4小时。将粗物质通过快速色谱法(SiO2，DCM/MeOH 1:0至50:1)纯化，从而得到1.439g(95％产率)所需产物，其为灰白色固体(GC分析纯度为96％)。CDCl3-d中的1H NMR显示异构体的3.5:1混合物。主要异构体：1HNMR(200MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，5.65(s，1H)，2.52-2.29(m，2H)，1.92-1.62(m，J＝6.0Hz，8H)。次要异构体：1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝11.8Hz，1H)，6.11(s，1H)，2.27-2.09(m，J＝6.4Hz，2H)，1.92-1.62(m，J＝6.0Hz，8H)。
1.2合成N-(1-氰基环己基)乙酰胺
Figure BDA0003054335240000232
向搅拌的氨基腈(474mg，3.62mmol)和三甲胺(0.6mL，4.28mmol)的无水Et2O(6mL)溶液(在冰浴中冷却)中，用注射器滴加乙酰氯(0.3mL，4.28mmol)。移除浴，并将反应在室温下搅拌3.5小时。然后，将混合物经由多孔玻璃漏斗(中等孔隙率)过滤，将Et2O丢弃。使用第二个滤瓶，将滤饼用EtOAc洗涤4次。收集EtOAc萃取物并蒸发，从而得到311.7mg(52％产率)目标化合物，其为白色固体，不需要纯化以用于随后的反应。1HNMR(200MHz，CDCl3)δ7.08(s，1H)，2.40-2.19(m，2H)，1.96(s，3H)，1.80-1.40(m，8H)。
1.3合成N-(1-氰基-1-甲基乙基)乙酰胺
Figure BDA0003054335240000241
在100mL干燥的双颈圆底烧瓶中加入2-氨基-2-甲基丙腈(300mg，3.57mmol)并溶解在无水EtOAc(14mL)中。加入K2CO3(615mg，4.44mmol)，随后加入Ac2O(0.4mL，4.28mmol)。将该非均相混合物在室温和氩气气氛下搅拌20小时。然后，过滤粗产物，用EtOAc洗涤残余物。将所得溶液在真空下浓缩。通过快速色谱法(SiO2，石油醚/EA/丙酮10:10:1)纯化，从而得到150.7mg(33％产率)所需产物，其为灰白色固体。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ5.78(s，1H)，2.01(s，3H)，1.70(s，6H)。
1.4合成N-(1-氰基-1-甲基乙基)甲酰胺
Figure BDA0003054335240000242
向约20mL压力管(Ace管)中加入丙酮羟腈(2.55g，30.0mmol)、甲酰胺(4.05g，90mmol)和乙酸(1.7mL，30mmol)。然后用氩气吹扫该管并封闭。然后将其置于125℃预热油浴中，并将混合物在该温度下搅拌4小时。将反应冷却至室温。加入30mL苯，将所得混合物真空浓缩，不经进一步处理用快速色谱法(SiO2，CH2Cl2/MeOH 1:0至50:1作为洗脱剂)纯化。将产物真空干燥以除去残余挥发物，并分离为黄色油，从而得到1.837g(91％产率，异构体的9:1混合物)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，6.00(s，1H)，1.74(s，6H)。次要异构体的信号全部重叠，除了1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.48(d，J＝11.8Hz，1H)以外。
1.5合成N-(1-氰基-1,2-二甲基丙基)甲酰胺
Figure BDA0003054335240000251
1.5.1式(II)的甲酰基保护的氨基腈的标准程序：
在室温和氩气气氛下，将新鲜制备的乙酸-甲酸酐*(1.44mL，10mmol)加入到搅拌的氨基腈(2mmol)的THF(9mL)溶液中。将所得混合物在这些条件下搅拌65小时。然后用饱和碳酸氢钠水溶液(2×30mL)处理反应，随后用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥，蒸发，残余物用快速柱色谱法在硅胶上纯化，其中使用MeOH/CH2Cl2(4％)作为洗脱剂。
*乙酸-甲酸酐：在装备有搅拌棒的MW小瓶中加入2mL Ac2O和0.88mL甲酸，密封并置于氩气下。将所得溶液在60℃下搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温，并且不经进一步处理而用于后续步骤。
从2-氨基-2,3-二甲基丁腈(224.3mg，2mmol)开始；分离出淡黄色油状物(243mg，87％产率)，其为异构体的3:1混合物。主要异构体：1HNMR(200MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，5.64(s，1H)，2.37(app dt，J＝13.6，6.8Hz，1H)，1.68(s，3H)，1.20-1.02(m，6H)。次要异构体：1HNMR(200MHz，CDCl3)δ8.48(d，J＝11.7Hz，1H)，6.13(s，1H)，2.00(app dt，J＝14.6，7.4Hz，1H)，1.61(s，3H)，1.20-1.02(m，6H)。
1.6合成N-(1-氰基-1-乙基丙基)甲酰胺
Figure BDA0003054335240000252
按照实施例1.5.1的式(II)甲酰基保护的氨基腈的标准程序合成。
从2-氨基-2-乙基丁腈(224.3mg，2mmol)开始；分离出淡黄色油状物(245mg，88％产率)，其为3:1的异构体混合物。主要异构体：1HNMR(200MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，5.73(s，1H)，2.06(app qd，J＝7.8，6.7Hz，4H)，1.20-0.99(m，J＝10.8，7.4Hz，6H)。次要异构体：1HNMR(200MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝11.7Hz，1H)，6.54(s，1H)，1.97-1.76(m，J＝19.4，10.9，6.3Hz，4H)，1.20-0.99(m，J＝10.8，7.4Hz，6H)。
2.通过还原性水解式(II)化合物而合成式(I)化合物
2.1式(II)的受保护氨基腈的还原性腈水解的方案
2.1.1合成(1-氨基环己基)甲醇
Figure BDA0003054335240000261
在空气中向约40mL Premex高压釜(装有特氟隆插入物)中加入RuHCl(CO)(PPh3)3(47.6mg，0.05mmol)、腈(152.2mg，1mmol)、1,4-二噁烷(7.0mL)和H2O(7.0mL)。在关闭反应容器之后，首先用氮气(3x)然后用氢气(3x)吹扫该系统。最后，用氢气(45巴)对高压釜加压并在140℃下加热。注意：在该温度下，内部压力升高到60巴。将混合物在这些条件下搅拌20小时。然后，将反应在水浴中冷却并小心地减压，将有机相用EtOAc(3×25mL)萃取，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。经由短棉垫过滤并真空浓缩。CDCl3-d中的1H-NMR分析显示仅仅形成脱保护产物(>99％转化率)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.32(s，1H)，2.09(br.s，2H)，1.59-1.31(m，J＝19.1，11.0Hz，8H)。
2.2制备2-氨基-2-甲基丙醇(2-AMP)的条件的评价：
2.2.1标准程序：
在空气中向约40mL Premex高压釜(装有特氟隆插入物)中加入RuHCl(CO)(PPh3)3(3mol％)、腈1(1mmol)和所示的溶剂(7.0mL)。在关闭反应容器之后，首先用氮气(3x)然后用氢气(3x)吹扫该系统。最后，用所示的氢气压力(x巴)对高压釜加压，并在140℃下加热。将混合物在相同条件下搅拌所示的时间。然后，将反应在水浴中冷却并小心地减压，将粗混合物收集在圆底烧瓶中并真空浓缩。产物混合物之间的比例通过1H-NMR测定，其中使用MeOD-d4作为溶剂。
Figure BDA0003054335240000271
Figure BDA0003054335240000272
c.m.＝复杂混合物，还检测到伯胺和仲胺；tr＝痕量
2.2.2配体的评价：
在空气中向约40mL Premex高压釜(装有特氟隆插入物)中分别加入钌络合物(5mol％)和相应的配体(10mol％)、腈1(1mmol)和二噁烷(7.0mL)。在关闭反应容器之后，首先用氮气(3x)然后用氢气(3x)吹扫该系统。最后，用所示的氢气压力(45-50巴)对高压釜加压，并在140℃下加热。将混合物搅拌18小时。然后，将反应在水浴中冷却并小心地减压，将粗混合物收集在圆底烧瓶中并在真空下浓缩。产物混合物之间的比例通过1H-NMR测定，其中使用MeOD-d4作为溶剂，使用六甲基苯作为内标。
Figure BDA0003054335240000273
Figure BDA0003054335240000281
Figure BDA0003054335240000282
2.2.2.1用于还原性腈水解的不同金属和配体的评价
Figure BDA0003054335240000283
在约40mL Premex高压釜(装有特氟隆插件)中加入催化剂、配体、添加剂、受保护的氨基腈1(0.5mmol)和溶剂。在关闭反应容器之后，首先用氮气(5x)然后用氢气(3x)吹扫该系统。最后，用氢气(55巴)对高压釜加压并在所示的温度(140℃)下加热。然后，将混合物在相同条件下搅拌18小时。然后，将反应物在水浴中冷却并小心地减压。最后，通过1H NMR分析粗产物以进行定量(0.05M，在CDCl3中)，其中使用六甲苯作为内标。
Figure BDA0003054335240000291
Figure BDA0003054335240000292
2.2.3压力影响的评价
对于在较高压力下的实验，使用没有特氟隆内衬的160mL不锈钢高压釜，其装备有具有倾斜叶片的磁耦合顶置搅拌器、电加热套和H2入口。将0.6g(0.005mol)腈1在25.7g二噁烷和4.3g水中的溶液加入到高压釜烧杯中，加入0.153g RuHCl(CO)(PPh3)3(3mol％)，封闭高压釜并用氩气吹扫。然后，用氢气和搅拌将高压釜在室温下加压至20巴，将高压釜加热至150℃。通过将氢气加入高压釜中而将压力在该温度下调节至55巴，并将混合物搅拌24小时。在该时间之后，将其冷却至室温并减压。如下所述取样并分析(样品1)。此后，将高压釜再次加压至20巴，加热至150℃并将压力升高至135巴。在这些条件下将混合物再搅拌24小时，然后以与前文类似的方式取出另一样品(样品2)。
通过气相色谱法分析样品，其中使用RTX5 Amine型柱，长30m，直径0.32mm，层厚1.5μm，FID检测器。温度程序：在60℃下注入，以4℃/分钟加热至280℃，在280℃下保持15分钟，得到以面积百分比给出的结果，排除溶剂信号并且没有检测到水。
样品 2-AMP 腈1 N-甲酰基-2-AMP
1 58,3 3,9 22,0
2 74,3 1,5 7,8
通过GC测得的起始腈1的纯度为84％(面积％)。因此，预期至多约84％的所需产物峰面积，这与测量的量(74.3％的2-AMP)相比是好的。基于原料的84％的初始峰面积计算的选择性对于样品2为89％。样品2还使用内标(二甘醇二甲醚)分析以便量化形成的产物的质量。发现粗产物溶液含有1.16质量％的2-AMP，这对应于产物2-AMP的摩尔产率为73％；和0.16％的N-甲酰基-2-AMP，这对应于N-甲酰基-2-AMP的摩尔产率为8％。
因此，表明较高的压力有利于氨基的脱保护，因为3:2的比例远高于之前以较高产率获得的比例(约9.5:1，组合产率为81％)。
在相同的装置中，根据相同的程序，在两种不同的压力水平下，还使用3mol％的催化剂(RuHCl(CO)(PPh3)3/配体1:1)测试了triphos和xantphos配体。实验在140℃下进行24小时。在计算产率时考虑起始腈的纯度(triphos95％，xantphos 91％)。
Triphos:
Figure BDA0003054335240000301
Xantphos
Figure BDA0003054335240000302
因此，再次表明，在多齿配体的情况下，较高的压力也有利于氨基的脱保护，因为3:2的比例远高于之前以较高产率获得的比例(对于triphos，约5.5:1，组合产率为85％；对于xantphos，14.6:1，组合产率为60％)。
2.2.4盐影响的评价：
标准程序：在空气中向约40mL Premex高压釜(装有特氟隆插入物)中加入所示的添加剂(1当量)、RuHCl(CO)(PPh3)3(Xmol％)、腈1(1mmol)、二噁烷(6.0mL)和H2O(1.0mL)。在关闭反应容器之后，首先用氮气(3x)然后用氢气(3x)吹扫该系统。最后，用氢气(55巴)对高压釜加压，并在140℃下加热。注意：在该温度下，内部压力升高到70巴。将混合物搅拌17小时。然后，将反应在水浴中冷却并小心地减压，将粗混合物收集在圆底烧瓶中并真空浓缩。将0.3mmol六甲基环三硅氧烷或1mmol Cl2CH2CH2Cl2(用作内标)加入到粗混合物中以测定在MeOD-d4中的1H-NMR产率。
Figure BDA0003054335240000311
mol％[Ru] 添加剂 转化率(％) 2(产率，％) 3(产率，％) 4(产率，％)
2 — 90 86 3 —
2 NaCl 83 26 — 57
3 (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> >99 53 — 30
3 Na<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> >99 50 28 —
3 (NH<sub>4</sub>)H<sub>2</sub>PO<sub>4</sub> >99 60 — 29
3 Yb(OTf)<sub>3</sub>* <75％ 70 — —
*在这种情况下，仅使用了5mol％的添加剂。
Figure BDA0003054335240000312
1H NMR(200MHz，MeOD)δ3.28(s，2H)，1.06(s，6H)。
Figure BDA0003054335240000313
分离为2.5:1的异构体混合物：主要异构体：1H NMR(200MHz，MeOD)δ7.92(s，1H)，3.58(s，2H)，1.30(d，J＝0.6Hz，6H)。次要异构体：1HNMR(200MHz，MeOD)δ8.21(s，1H)，3.39(s，2H)，1.27(d，J＝0.7Hz，6H)。
Figure BDA0003054335240000321
1H NMR(200MHz，MeOD)δ3.48(s，1H)，1.29(s，1H)。
2.2.5分离为HCl加合物：
方法A)
Figure BDA0003054335240000322
在空气中向约40mL Premex高压釜(装有特氟隆插入物)中加入RuHCl(CO)(PPh3)3(3mol％)、腈1(1mmol)、二噁烷(6.0mL)和H2O(1.0mL)。在关闭反应容器之后，首先用氮气(3x)然后用氢气(3x)吹扫该系统。最后，用氢气(45巴)对高压釜加压并在140℃下加热。注意：在该温度下，内部压力升高到60巴。将混合物搅拌18小时。然后，将反应物在水浴中冷却并小心地减压，将粗混合物收集在圆底烧瓶中并真空浓缩。随后，将其溶解在1mL EtOH中。向溶液中加入0.1mL浓HCl(36％)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。然后，将混合物减压浓缩，并用Et2O(x3)洗涤，真空干燥。分离产物，其为灰白色固体(67.1mg，两步的产率为54％)。1HNMR(200MHz，D2O)δ3.55(s，2H)，1.31(s，6H)。
方法B)
Figure BDA0003054335240000331
在空气中向约40mL Premex高压釜(装有特氟隆插入物)中加入RuHCl(CO)(PPh3)3(3mol％)、腈1(1mmol)、二噁烷(6.0mL)和H2O(1.0mL)。在关闭反应容器之后，首先用氮气(3x)然后用氢气(3x)吹扫该系统。最后，用氢气(55巴)对高压釜加压并在140℃下加热。注意：在该温度下，内部压力升高到60巴。将混合物搅拌18小时。然后，将反应物在水浴中冷却并小心地减压，将粗混合物收集在圆底烧瓶中并真空浓缩。随后，将其溶解在2.5mL MeOH中。向该溶液中加入2.5mL 2M HCl水溶液。将混合物在80℃下搅拌18小时。然后，将混合物减压浓缩，并用Et2O(x3)洗涤，真空干燥。分离产物，其为灰白色固体(74.2mg，两步产率为59％)。1H NMR(200MHz，D2O)δ3.55(s，2H)，1.31(s，6H)。
2.2.6分离为HCl加合物，底物范围：
根据程序1.3或1.4，1.51制备相应的甲酰基保护的氨基腈。在底物范围上的反应如下进行：在空气中向约40mL Pre-Mex高压釜(装有特氟隆插入物)中加入RuHCl(CO)(PPh3)3(5mol％)、甲酰基保护的氨基腈(1mmol)、二噁烷(6.0mL)和H2O(1.0mL)。在关闭反应容器之后，首先用氮气(3x)然后用氢气(3x)吹扫该系统。最后，用氢气(55巴)对高压釜加压并在140℃下加热。注意：在该温度下，内部压力升高到60巴。将混合物搅拌18小时。然后，将反应在水浴中冷却并小心地减压，将粗混合物收集在圆底烧瓶中并真空浓缩。随后，将其溶解在2.5mL MeOH中。向该溶液中加入2.5mL 2M HCl水溶液。将混合物在80℃下搅拌18小时。然后，减压浓缩混合物，用Et2O(x3)洗涤，并真空干燥，得到相应的呈其HCl盐形式的氨基醇。
产物产率通过CDCl3中的1H-NMR光谱法测定。
Figure BDA0003054335240000341
2..2.3对比实施例：
未保护的氨基腈在升高的温度下在水存在下的稳定性：
在J-Young NMR管中将2-氨基-2-甲基-丙腈溶解在D2O/MeOH-d4(1:1)中，在140℃下加热2小时。通过1H-NMR分析反应混合物。检测到氨基腈水解为酮、HCN和NH3，这表明未保护的氨基腈在还原性腈水解所需的条件下不稳定。因此，胺官能团必须被保护。
Figure BDA0003054335240000342
在空气中向约40mL Premex高压釜(装有特氟隆插入物)中加入RuHCl(CO)(PPh3)3(48.1mg，0.05mmol)、1-氨基环己烷-1-甲腈(124.2mg，1mmol)、1,4-二噁烷(7.0mL)和H2O(7.0mL)。用氩气温和地使混合物脱气。在关闭反应容器之后，首先用氮气(3x)然后用氢气(3x)吹扫该系统。最后，用氢气(43巴)对高压釜加压并在140℃下加热。注意：在该温度下，内部压力升高到60巴。将混合物在这些条件下搅拌17.5小时。然后，将反应在水浴中冷却并小心地减压，用EtOAc(3×25mL)萃取有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。经由短棉垫过滤并真空浓缩。CDCl3-d中的1H-NMR分析显示没有形成预期产物。
因此，该实验表明，腈基的还原水解比甲酰氨基的脱保护发生得更快。

Claims (12)

1.一种制备式(I)化合物的方法，
Figure FDA0003054335230000011
其中：
R1为氢或具有1-40个碳原子的有机基团，
R2为具有1-40个碳原子的有机基团，
或R1和R2与连接它们的原子一起形成具有1-40个碳原子的二价有机基团，
其至少包括以下工艺步骤：
a)使式(II)化合物与氢气和水在至少一种均相过渡金属催化剂TMC 1的存在下反应：
Figure FDA0003054335230000012
其中：
R1和R2具有与式(I)中相同的含义，且
R3为氢或具有1-40个碳原子的有机基团，
其中TMC 1包含选自Ru和Rh的过渡金属。
2.根据权利要求1的方法，其中TMC 1的配体选自CO，H，Cl，式IV和V的单、二、三和四齿膦：
Figure FDA0003054335230000021
其中：
n为0或1；
R4至R12彼此独立地为未取代的或至少单取代的C1-C10烷基，C1-C4烷基二苯基膦(-C1-C4烷基-P(苯基)2)，C3-C10环烷基，包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C3-C10杂环基，C5-C14芳基或包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C5-C10杂芳基，
其中取代基选自：F、Cl、Br、OH、CN、NH2和C1-C10烷基；
A为：
i)桥连基团，其选自未取代的或至少单取代的N，O，P，C1-C6烷烃，C3-C10环烷烃，包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C3-C10杂环烷烃，C5-C14芳族化合物和包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C5-C6杂芳族化合物，
其中取代基选自：C1-C4烷基、苯基、F、Cl、Br、OH、OR16、NH2、NHR16或N(R16)2，
其中R16选自C1-C10烷基和C5-C10芳基；或
ii)式(VI)或(VII)的桥连基团：
Figure FDA0003054335230000031
m，q彼此独立地为0、1、2、3或4；
R13，R14彼此独立地选自C1-C10烷基、F、Cl、Br、OH、OR15、NH2、NHR15和N(R15)2，
其中R15选自C1-C10烷基和C5-C10芳基；
X1，X2彼此独立地为NH、O或S；
X3为键、NH、NR16、O、S或CR17R18；
R16为未取代的或至少单取代的C1-C10烷基，C3-C10环烷基，包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C3-C10杂环基，C5-C14芳基或包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C5-C10杂芳基，
其中取代基选自：F、Cl、Br、OH、CN、NH2和C1-C10烷基；
R17，R18彼此独立地为未取代的或至少单取代的C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，C3-C10环烷基，C3-C10环烷氧基，包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C3-C10杂环基，C5-C14芳基，C5-C14芳氧基或包含至少一个选自N、O和S的杂原子的C5-C10杂芳基，
其中取代基选自：F、Cl、Br、OH、CN、NH2和C1-C10烷基；
Y1，Y2，Y3彼此独立地为键，未取代的或至少单取代的亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基或六亚甲基，
其中取代基选自：F、Cl、Br、OH、OR15、CN、NH2、NHR15、N(R15)2和C1-C10烷基，
其中R15选自C1-C10烷基和C5-C10芳基。
3.根据权利要求1或2的方法，其中TMC 1的配体选自CO、H、Cl、PPh3、binap、PMe3、PEt3、Pn-Pr3、Pn-Bu3、Pn-辛基3、Xantphos、Triphos、dppe、P(Ph2)-Et-N-Et-P(Ph2)、P(Cy-)-Me-吖啶-Me-(Cy2)P和P(tBu2)-Me-吡啶-Me-P(tBu2)。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中R3为氢。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中均相过渡金属催化剂TMC1选自[Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl]、[Ru(PPh3)3(CO)Cl2]、[Ru(PPh3)3(CO)(H)2]、[Ru(binap)(Cl)2]、[Ru(PMe3)4(H)2]、[Ru(PEt3)4(H)2]、[Ru(Pn-Pr3)4(H)2]、[Ru(Pn-Bu3)4(H)2]、[Ru(Pn-Octyl3)4(H)2]、[Ru(Pn-Bu3)4(H)2]、[Ru(PnOctyl3)4(H)2]、[Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl]、[Ru(PPh3)3(CO)(H)2]、Ru-MACHO、Ru-milst-吖啶、Ru-milst-吡啶和[Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl]，其与Triphos或Xantphos组合。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中均相过渡金属催化剂TMC1以0.001-20mol％的量使用，以过渡金属计算并基于用于该方法中的式(II)化合物的量。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中式(II)化合物、水和氢气之间的反应在10-180巴的压力下进行。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中式(II)化合物、水和氢气之间的反应在50-180℃的温度下进行。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中式(II)化合物、水和氢气之间的反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自醚和醇，优选选自二噁烷、四氢呋喃、甘醇二甲醚、甲醇和乙醇。
10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中通过蒸馏除去反应混合物中的式(II)化合物和其他挥发性化合物，从而将均相过渡金属催化剂TMC 1再循环。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中氢化在不同的H2压力下进行，首先在1-80巴的较低H2压力下进行以还原腈基，然后将H2压力提高至90-200巴以还原酰胺基。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中在工艺步骤a)中作为中间产物形成的式(III)化合物的酰胺基-N(H)-C(＝O)-的氮-碳键
Figure FDA0003054335230000051
在第二工艺步骤中通过以下方式断裂：
b)通过在形成氨基-NH2和伯醇HO-CH2-R3的条件下水解或氢化酰胺基-NH-C(＝O)-R3，将酰胺基-NH-C(＝O)-R3转化成氨基-NH2或其相应的铵基-NH3 +。
CN201980073477.3A 2018-11-09 2019-10-29 制备取代的氨基醇的方法 Pending CN112996769A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18205448 2018-11-09
EP18205448.6 2018-11-09
PCT/EP2019/079474 WO2020094454A1 (en) 2018-11-09 2019-10-29 Process for producing substituted amino alcohols

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112996769A true CN112996769A (zh) 2021-06-18

Family

ID=64500134

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980073477.3A Pending CN112996769A (zh) 2018-11-09 2019-10-29 制备取代的氨基醇的方法

Country Status (7)

Country Link
US (2) US11453645B2 (zh)
EP (1) EP3877358B1 (zh)
JP (1) JP2022512934A (zh)
KR (1) KR20210090657A (zh)
CN (1) CN112996769A (zh)
PL (1) PL3877358T3 (zh)
WO (1) WO2020094454A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113754600A (zh) * 2021-11-10 2021-12-07 天津敬康生物科技有限公司 1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮的制备方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210090657A (ko) * 2018-11-09 2021-07-20 바스프 에스이 치환된 아미노 알콜을 제조하는 방법
WO2024099888A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Basf Se Improved process for converting modified aminonitriles to corresponding amino alcohols
WO2024132621A1 (en) 2022-12-20 2024-06-27 Basf Se Improved process for deprotection of n-formyl protected amines

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5359082A (en) * 1992-03-26 1994-10-25 Basf Aktiengesellschaft Preparation of 4-substituted imidazoles from N-formyl-α-aminonitrile
US20020010085A1 (en) * 2000-03-06 2002-01-24 Peter Herold Bicyclic 1,3-aminoalcohols, d8-metal complexes and hydrogenation processes
CN1646477A (zh) * 2002-04-09 2005-07-27 Dsmip财产有限公司 一种制备对映体富集的化合物的方法
US20170283447A1 (en) * 2014-09-04 2017-10-05 Yeda Research And Development Co. Ltd. Ruthenium complexes and their uses as catalysts in processes for formation and/or hydrogenation of esters, amides and related reactions

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741955A (en) 1995-01-31 1998-04-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for reductive hydrolysis of nitriles
BE1014966A3 (fr) 2001-02-13 2004-07-06 Basf Ag Procede d'hydroformylation de composes ethyleniquement insatures et catalyseurs utilises a cet effet.
US9187436B2 (en) 2008-04-16 2015-11-17 Angus Chemical Company Nitrated hydrocarbons, derivatives, and processes for their manufacture
KR20210090657A (ko) * 2018-11-09 2021-07-20 바스프 에스이 치환된 아미노 알콜을 제조하는 방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5359082A (en) * 1992-03-26 1994-10-25 Basf Aktiengesellschaft Preparation of 4-substituted imidazoles from N-formyl-α-aminonitrile
US20020010085A1 (en) * 2000-03-06 2002-01-24 Peter Herold Bicyclic 1,3-aminoalcohols, d8-metal complexes and hydrogenation processes
CN1646477A (zh) * 2002-04-09 2005-07-27 Dsmip财产有限公司 一种制备对映体富集的化合物的方法
US20170283447A1 (en) * 2014-09-04 2017-10-05 Yeda Research And Development Co. Ltd. Ruthenium complexes and their uses as catalysts in processes for formation and/or hydrogenation of esters, amides and related reactions

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113754600A (zh) * 2021-11-10 2021-12-07 天津敬康生物科技有限公司 1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3877358B1 (en) 2022-10-12
EP3877358A1 (en) 2021-09-15
KR20210090657A (ko) 2021-07-20
PL3877358T3 (pl) 2023-02-06
US11453645B2 (en) 2022-09-27
US20220402871A1 (en) 2022-12-22
WO2020094454A1 (en) 2020-05-14
JP2022512934A (ja) 2022-02-07
US20220002247A1 (en) 2022-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112996769A (zh) 制备取代的氨基醇的方法
JP5738185B2 (ja) アルコールおよびアンモニアからアミンを調製する方法
EP2891646B1 (en) Method for producing a-fluoroacrylic acid ester
RU2421440C2 (ru) Способ получения диенов гидродимеризацией
US20010007911A1 (en) Catalytic preparation process of n-acylglycine derivatives
HU216899B (hu) Eljárás primer aminok előállítására aldehidekből
JP6558742B2 (ja) アルデヒド化合物の製造方法およびアセタール化合物
Ali et al. Palladium (II) acetate catalyzed efficient synthesis of N‐aryl‐α, β‐unsaturated amides via carbonylative addition of aniline derivatives to aromatic alkynes
JP6483145B2 (ja) アミドアセタール、ケテン−ｎ，ｏ−アセタール、又はエステルイミドからアミンを製造するための接触水素化
RU2504532C1 (ru) Способ получения производных норборнана
JPH06211705A (ja) クロロ芳香族化合物から芳香族置換オレフインを製造する方法
KR101729869B1 (ko) 알데하이드화합물의 정제방법
Klein et al. Rhodium‐Catalyzed Cyclocarbonylation of Alkynes to Hydroquinones
JPH10513447A (ja) ニトリルの還元的加水分解法の改良法
JP2010180142A (ja) シクロヘキサンカルボニトリルの製造方法
Zhao Copper-Catalyzed Carbonylation of Alkyl Iodides
WO2024132621A1 (en) Improved process for deprotection of n-formyl protected amines
KR20030007028A (ko) 방향족 니트릴의 제조 방법
JP4041281B2 (ja) ２−ベンジルアニリンの製造法
Wol’f et al. Effect of solvent nature on the catalytic hydroformylation of 2, 3-dihydrofuran
JP3120409B2 (ja) 光学活性１ーアルケン類の製造方法
KR20160136369A (ko) 사이클로헥산다이메탄올 및 이의 유도체의 저압 합성
WO2004002936A1 (ja) ２-ベンジルアニリンの製造法
KR20230154845A (ko) 아미딘을 제조하기 위한 방법
CN112912361A (zh) 生产羟甲基醇类的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination