JP2005507374A

JP2005507374A - 新規な型の４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸及びその塩酸塩

Info

Publication number: JP2005507374A
Application number: JP2003505320A
Authority: JP
Inventors: レディー、エム・サトヤナラヤナ; ラジャン、エス・スィルマライ; ラオ、ユー・ブイ・バスカラ
Original assignee: ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド
Priority date: 2001-06-18
Filing date: 2001-07-31
Publication date: 2005-03-17
Also published as: CZ20033358A3; WO2002102777A8; CN1518540A; BR0117054A; CA2450858C; JP2008094848A; SK15372003A3; EP2261209A1; AU2001278094B2; RU2004101045A; RU2269516C2; IL159266A0; CA2450858A1; WO2002102777A3; WO2002102777A2; MXPA03011728A; IL159266A; CN100390145C; PL367632A1; BG108435A

Abstract

【解決手段】本発明は、新規な多形相のフェキソフェナジン及び式１のフェキソフェナジン塩酸塩、並びにそれらの製造方法に関する。本発明は、また、費用有効性があり、商業的に実施可能で、かつ環境に優しい単純な方法により、フェキソフェナジンの純粋で新規な多形相及びその塩酸塩を提供することにも向けられている。

Description

【発明の分野】
【０００１】
本発明は、フェキソフェナジン(fexofenadine)塩酸塩の新規な結晶型、及びその製造方法に関する。より詳細には、本発明は、フェキソフェナジン塩酸塩の新規な無水結晶型Xに関する。本発明は、また、フェキソフェナジンの新規な結晶型、特に型Aのフェキソフェナジン及びその製造方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
フェキソフェナジン塩酸塩は、化学的には、4- [4- [4- (ヒドロキシジフェニルメチル)-1ピペリジニル]-l-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩である。それは、ターフェナジンカルボン酸(terfenadine carboxylic acid)代謝物としても知られている。それは、式１により表される。
【化１】

【０００３】
フェキソフェナジン塩酸塩は、抗ヒスタミン剤として有用であり、肝臓疾患を有する何人かの患者、又は抗菌剤ケトコナゾール(ketoconazole）若しくは抗生物質エリスロマイシンも摂取する患者における異常な心臓リズムを含むターフェナジンの投与に関連する副作用を引き起こさない。
【０００４】
ピペリジン誘導体との名称の特許文献１（米国特許第4,254,129号 (「'129特許」)が1981年３月３日に発行された。'129特許は、置換ピペリジン誘導体並びにそれらを製造及び使用する方法に関する。開示される化合物には、フェキソフェナジン及びその薬学的に許容し得る塩及び個々の光学異性体が含まれるところ、これらは、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤及び気管支拡張剤として有用であることが意図されている。
【０００５】
'129特許は、195〜197℃の融点を有するフェキソフェナジンの製造方法を開示している。第13欄の実施例３に例示される再結晶方法には、フェキソフェナジンの製造のための溶媒混合物の使用が含まれている。
【０００６】
特許文献２（WO 95/31437）には、水和物及び無水物形態にあるピペリジン誘導体、それらの多型及び仮像であって、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤及び気管支拡張剤として有用なものの製造方法が開示されている。
【０００７】
特許文献２（WO 95/31437）には、フェキソフェナジン塩酸塩水和物を再結晶を最小限にする水又は共沸蒸留に供することにより無水物形態にあるフェキソフェナジン塩酸塩の製造方法が記載されている。本出願に記載される発明では、特許文献２（W095/31437）に記載される方法とは異なり、水和フェキソフェナジン塩酸塩は、無水フェキソフェナジン塩酸塩に転換されず、その代わりに、フェキソフェナジンがフェキソフェナジンの型Aに転換され、次いで、フェキソフェナジン塩酸塩の無水物型Xに転換される。新規な無水結晶型のフェキソフェナジン塩酸塩は、本発明に従い、新規な前駆体、すなわち、フェキソフェナジンから水和物形態を生成することなく直接に得られる。使用される出発物質フェキソフェナジン（ベース（Base)）は、特許文献２（WO95/31437）に記載されるものとは異なる。
【０００８】
特許文献３（WO 00/71124A1）には、アモルファスフェキソフェナジン塩酸塩プロセス、その調製及びそれを含有する組成物が開示される。
【０００９】
従来技術において得られたフェキソフェナジンは、パラ異性体33％及びメタ異性体67％を含むフェキソフェナジンの位置異性体（regioisomers）の混合物である。これらの成分は、分離不可能として言及され、実質的に純粋な形態で位置異性体のいずれかを得ることは不可能であるともいわれている。他方、本発明の方法に従い調製されたフェキソフェナジンは、＞99.5％の純度を有する。本発明の新規な結晶フェキソフェナジンは、フェキソフェナジンのメタ異性体は、0.1％よりも低いレベルである。フェキソフェナジンの純度は、その塩酸塩への転換に使用されるとき重要である。なぜならば、最後の遅い処理段階において、所望の化合物から位置異性体を含む、いずれの所望しない不純物をも除去することは非常に困難だからである。不純物を除去することは、製造費用を高める。したがって、フェキソフェナジンのHPLC純度は、99.5％よりも大きいことが一般的に好ましい。
【００１０】
本発明の他の有利な側面は、フェキソフェナジン塩酸塩が、前駆体、すなわちフェキソフェナジンからほとんど定量的収量で得られることである。ほとんど定量的収量とは、純粋なフェキソフェナジンが、定量的に（理論値の＞92％収量）フェキソフェナジン塩酸塩に転換され、ほとんど収量損失を伴わないことを意味する。なぜならば、従来技術の方法により調製されるフェキソフェナジンと比較して、フェキソフェナジンベース自体が、＞99.5％純度だからである。
【発明の開示】
【発明の概要】
【００１１】
したがって、本発明の目的は、フェキソフェナジンの新規な結晶型及びその製造方法を提供することである。
【００１２】
本発明の他の目的は、フェキソフェナジン塩酸塩 (式1)の新規な無水結晶型及びその製造方法であって、フェキソフェナジン塩酸塩の水和型を生じることなくフェキソフェナジンから直接に得ることができる方法を提供することである。
【００１３】
本発明の更なる目的は、フェキソフェナジンの純粋な新規アモルファス及びその塩酸塩を、費用有効性があり、商業的に実施可能であり、かつ環境にやさしい方法により提供することである。
【００１４】
本発明は、フェキソフェナジンの新規な結晶型を提供する。この新規な結晶型は、簡便に、型Aという。新規な結晶型Aの製造方法には、アルコール中の粗フェキソフェナジンを再結晶化することと、それに続き、非極性溶媒、有機溶媒又はそれらの混合物中でフェキソフェナジンを共沸的に還流することと、引き続く所望の型Aの単離とが含まれる。
【００１５】
型Aは、
a. (C_l-C₃)アルカノール中の粗フェキソフェナジンを再結晶化し、次いで；
b. 非極性有機溶媒、有機溶媒又はそれらの混合物中で15分ないし６時間、好ましくは１〜３時間フェキソフェナジンを共沸的に還流し；
c. 反応混合物を周囲の温度で30分ないし２時間攪拌し；及び
d. 定法によりフェキソフェナジンの型Aを単離する
ことを含む方法により製造される。
【００１６】
粗フェキソフェナジンは、メタノール、エタノール又はイソプロパノール、好ましくはメタノール中で再結晶され得る。(C_l-C₃)アルカノールに対する粗フェキソフェナジンの比は、1：10〜20である。工程b)での非極性有機溶媒及び／又は有機溶媒に対するフェキソフェナジンの比は、1：10〜15である。
【００１７】
本明細書において、非極性有機溶媒とは、キシレン又はトルエン又は(C₆-C₉)アルキル、例えば、n-ヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン又はシクロヘキサンから選択される。トルエンが好ましい非極性有機溶媒である。有機溶媒は、(C_lないしC₄)酢酸アルキルであり、酢酸メチル、エチル、プロピル及びブチルから選択され、好ましくは酢酸エチルである。
【００１８】
フェキソフェナジンの型Aは、次の特徴により同定することができる：
・約218〜228℃の範囲の目視による融点（毛細管）；
・示差走査熱量測定法により測定される約227〜231℃の融解吸熱（melting endotherm）；及び
・本質的には表１に示すようなX線粉体回折パターン（X-ray powder diffraction pattern)。
【表１】

【００１９】
別の側面によれば、本発明は、フェキソフェナジン塩酸塩の新規な結晶型の製造方法を提供する。この新規な結晶型を型Xという。
【００２０】
フェキソフェナジン塩酸塩の新規な結晶型Xの製造方法には、
非極性溶媒中のフェキソフェナジン型Aを好適な塩酸を含有する溶媒と反応し、かつ、所望のフェキソフェナジン塩酸塩の型Xを単離することが含まれ、これは、フェキソフェナジン塩酸塩の水和形態を発生することなく、フェキソフェナジンから直接得ることができる。
【００２１】
型X 多形相（polymorph)は、
a. (C_l-C₃)アルカノール中の粗フェキソフェナジンを再結晶化し；次いで、
b. 非極性有機溶媒、有機溶媒又はそれらの混合物中でフェキソフェナジンを共沸的に15分〜6時間、好ましくは1〜3時間還流し;
c. 反応混合物を周囲の温度で30分ないし2時間撹拌し；
d. 場合に応じて、定法によりフェキソフェナジン型Aを単離し；
e. もし、単離したならば、フェキソフェナジン型Aを非極性有機溶媒中に懸濁し；
f. 好適な塩酸を含有する溶媒で反応集団（reaction mass)のpHを1ないし3に、好ましくは２に調整し；
g. 反応集団を周囲の温度で30分ないし18時間、好ましくは１〜10時間、より好ましくは3〜6時間攪拌し；
h. 得られた固形物を濾過し、次いで、60〜100℃で乾燥し；
i. 工程(h)で得られた固形物を酢酸アルキル中に懸濁し、かつ、反応混合物を加熱し、0.5〜6時間、好ましくは1〜3時間還流し；
j. 反応混合物を周囲の温度で20分ないし2時間攪拌し；及び
k. 定法により4- [4- [(ヒドロキシジフェニルメチル)-l-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の無水結晶型Xを単離する
ことを含む方法により製造される。
【００２２】
型Xは、型Aを単離することなく製造することができる。
【００２３】
型Xは、工程(d)及び(e)を除いて、工程(c)から工程(f)へ直接に製造することができる。
【００２４】
上記方法の変形において、新規な型X多形相は、工程(h)で得られた固形物を減圧下に110〜160℃で30分ないし10時間、好ましくは２〜５時間乾燥することによって製造することができる。
【００２５】
工程(i)の酢酸アルキルに対する固形物の比は、1:10〜15である。
【００２６】
本発明のさらに別の側面は、新規な結晶型のフェキソフェナジン塩酸塩（型Xと命名する）を種晶添加技術（seeding technique）により製造するための方法を提供する。
【００２７】
この方法には、
a. (C_l-C₃)アルカノール中の粗フェキソフェナジンを再結晶させ、次いで；
b. 非極性有機溶媒中でフェキソフェナジンを共沸的に３〜４時間還流し；
c. 場合に応じて、定法により工程b)で得られたフェキソフェナジン型Aを単離するとともに、100℃よりも低い温度で乾燥し；
d. 工程c)で得られたフェキソフェナジン型Aを懸濁するか、又は工程b)の混合物に、トルエン又はキシレン又は（C₆-C₉）アルキルから選択される非極性有機溶媒；又は酢酸(C_l-C₄)アルキル、好ましくは酢酸エチルから選択される有機溶媒と、イソプロパノールとの混合物を添加する工程でって、溶媒対イソプロパノールの比が７〜９：３〜１、好ましくは９：１であるもの；
e. 塩酸を含有する好適な溶媒で、工程d)の溶液のpＨを１ないし３、好ましくは２に調節し；
f. 工程e)で得られた溶液をろ過し、粒子状物質を除去し；
g. 工程f)の溶液に新規な結晶型Xの結晶を種晶添加し、反応集団を周囲の温度で攪拌し、固形物を分離し；
h. 工程g)で得られた固形物をろ過し、次いで、非極性有機溶媒、有機溶媒又は炭化水素溶媒により洗浄し；及び
i. 4- [4- [4- (ヒドロキシジフェニルメチル)1-ピペリジニル]-l-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の無水結晶型Xを70〜100℃で乾燥すること
が含まれる。
【００２８】
粗フェキソフェナジンは、メタノール、エタノール又はイソプロパノール、好ましくはメタノールのようなC_l-C₃アルカノール中で再結晶することができる。
【００２９】
本明細書において言及される非極性有機溶媒は、キシレン又はトルエン又は(C₆-C₉)アルキル、例えば、n-ヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン又はシクロヘキサンである。溶媒の混合物を使用することができる。トルエンが好ましい溶媒である。有機溶媒は、(C_l-C₄)アルキルアセテートであり、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル及び酢酸ブチルから選択され、好ましくは、酢酸エチルである。
【００３０】
本明細書において言及される好適な塩酸を含有する溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はt-ブタノールから選択され、好ましくは、イソプロパノールである。
【００３１】
粗フェキソフェナジン対C_l-C₃アルカノールの比は、１：１0〜20である。工程bのフェキソフェナジン対溶媒の比は、1：10〜15である。
【００３２】
炭化水素溶媒は、ヘキサン又はシクロヘキサンから選択され、好ましくは、シクロヘキサンである。
【００３３】
上述した方法により得られるの型Xは、
・約180〜188℃の範囲の目視による融点により（毛細管）；
・示差走査熱量測定法により測定した約180〜189℃の融解吸熱により；
・及び表２に本質的に示すX線粉体回折パターンにより同定することができる。
【表２】

【００３４】
本発明は、単一の溶媒のみを必要とする結晶化方法により、純粋なフェキソフェナジン型Aを製造するための改良された方法を提供する。この溶媒は、回収及び再利用することができ、もって、この方法を費用有効性があり、かつ環境に易しくする。
【００３５】
本発明のフェキソフェナジンの新規な多形相型は、所望の場合には、その薬学的に許容し得る塩のいずれかに転換することができる。
【００３６】
本発明により得られるフェキソフェナジン及びその塩酸塩の両者は、純粋であり、処方によく適合していることは言及に値する。ほとんどの薬学物質処方方法は、自由に流動する高い融点固形物である活性物質の使用により容易になる。本発明のフェキソフェナジン塩酸塩X型及び無水結晶型Aは、高融点固形物であり、処方に非常に好適である。
【例】
【００３７】
本発明を以下の例により説明するが、特許請求の範囲の有効な範囲を限定するものではない。
【００３８】
参照例−粗フェキソフェナジンの調製
メタノール (600 ml)中のメチル4- [4- [4- (ヒドロキシジフェニルメチル) l-ピペリジニル]-l-オキソブチル]-α,α-ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩及びメチル3- [4- [4 (ヒドロキシジフェニルメチル)1-ピペリジニル]-1-オキソブチル]-ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩 (100 g)の混合物の溶液に、水性水酸化ナトリウム (132 mlの水中の水産化ナトリウム36.4 g)を添加する。混合物を加熱し、約２〜４時間還流する。反応の完了は、TLC法によりモニターし、完了したら、反応混合物を周囲の温度まで冷却し、ホウ水素化ナトリウム(6.8 g)を添加して完了する。反応混合物を50〜60℃に加熱し、約14時間同じ温度に維持し（反応の完了は、TLC法によりモニターする）、続いて、周囲の温度までに冷却し、炭素処理により完了する。炭素処理の後に得られた透明なろ液からメタノールを除去し、次いで、水(300 ml)及びアセトン(200ml)を添加する。次いで、反応混合物のpＨを酢酸で〜６に調節し、５時間攪拌し、次いで、ろ過し、その後、水洗(200 ml)し、粗フェキソフェナジンを得する。
【００３９】
収量：72ｇ
【００４０】
例１
純粋なフェキソフェナジンの調製
メタノール (4000 ml)中の粗フェキソフェナジン溶液(500 g; 参照例により調製)を1時間還流し、次いで、反応混合物を室温に冷却する。得られた沈殿した純粋なフェキソフェナジンをろ過し、メタノール (250 ml)で洗浄する。メタノール中の繰り返される再結晶化により、所望の純度の純粋なフェキソフェナジンが得られた。
【００４１】
HPLCによる純度99.85 % ; メタ異性体 < 0.1%
【００４２】
例２
工程１
純粋なフェキソフェナジンからの型 A の調製
トルエン(1800 ml) 中の純粋なフェキソフェナジン(180 g)を共沸的に２時間半還流する。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、約40分間攪拌する。この工程の完了後、反応混合物をろ過し、トルエン(180ml)で洗浄し、得られたフェキソフェナジン型Aを、周囲の圧力下に一定重量になるまで80〜85℃で乾燥する。
【００４３】
収量179.2 g: M. R (融解範囲)220-224 ℃。
【００４４】
工程２
フェキソフェナジン塩酸塩型 X の調製
フェキソフェナジン型A (170 g ; 工程１により調製)に、トルエン(1700 ml)を添加し、その後、イソプロパノール塩酸 (イソプロピルアルコールに塩酸をパージすることにより調製)をゆっくりと添加し、pHを２にする。次いで、反応集合体を10時間15分間攪拌する。得られた固形物をろ過し、トルエン(170 ml)で洗浄し、真空下に75〜80℃で乾燥する。このようにして得られた固形物(140g)を酢酸エチル (2800ml)中で約1時間還流する。次いで、反応混合物を室温にまで冷却し、1時間30分間攪拌する。反応集合体をろ過し、酢酸エチル (140ml)で洗浄する。周囲の圧力下に一定重量になるまで78〜85℃で乾燥すると、所望の型Xのフェキソフェナジン塩酸塩が得られる。
【００４５】
収量 129.6 g: M. R 183〜187℃
【００４６】
例３
フェキソフェナジン塩酸塩型 X の調製
フェキソフェナジン型A(95 g; 例２の工程１により調製)に、トルエン(950ml)を添加し、その後、イソプロパノール塩酸 (イソプロピルアルコールに塩酸をパージすることにより調製)をゆっくりと添加し、pHを２にする。次いで、反応集合体を2時間45分間攪拌する。次いで、反応集合体をろ過し、トルエン(95 ml)で洗浄し、固形物を単離し、これを周囲の圧力下に一定重量になるまで80〜85℃で乾燥する。
【００４７】
上で得られた固形物の一部分を乾燥機内に維持し、100-mbar圧力で141〜149℃で3時間半残存有機溶媒を除去することにより、所望の型Xのフェキソフェナジン塩酸塩（M. R183〜188℃）が得られた。
【００４８】
例４
フェキソフェナジン塩酸塩型 X の調製
純粋なフェキソフェナジン(50 g)に、トルエン(500 ml)を添加し、混合物を約3時間共沸的に還流する。次いで、反応集合体を室温にまで冷却し、イソプロパノール塩酸 (イソプロピルアルコールに塩酸をパージすることにより調製)をゆっくりと添加し、pHを２にする。次いで、反応集合体を約15時間半攪拌する。分離した固形物をろ過し、トルエン(50 ml)で洗浄し、乾燥する(収量 43.3 g)。この固形物の一部分(42g)を酢酸エチル(420ml)に懸濁し、約1時間還流する(この操作は、残留有機溶媒の除去のために行った。）。次いで、懸濁液を室温にまで冷却し、20分間攪拌する。反応集合体をろ過し、酢酸エチル (42ml)で洗浄する。所望のフェキソフェナジン塩酸塩型Xを90〜96℃で一定重量にまで乾燥する。
【００４９】
収量39 g: M. R 183〜188 ℃
【００５０】
例５
トルエン(1000 ml)中の純粋なフェキソフェナジン(例１により調製; 100 g)を、3〜4時間共沸的に還流する。次いで、反応混合物を室温にまで冷却し、約15〜30分間攪拌する。引き続き、反応混合物をろ過しトルエン(100ml)で洗浄し、得られたフェキソフェナジン型Aを、100℃よりも低い温度で一定重量にまで乾燥する。
【００５１】
収量 95 g
【００５２】
酢酸エチル及びイソプロパノール (900:100 ml)の混合物に、フェキソフェナジン型A(100 g; 上記手順により調製)を添加し、その後、イソプロパノール塩酸 (イソプロピルアルコールに塩酸をパージすることにより調製)をゆっくりと添加し、pHを２にする。次いで、反応集合体をろ過し、型Xの4- [4- [4- (ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の数個の結晶をろ液に添加する。次いで、反応混合物を2〜4時間攪拌する。得られた固形物をろ過し、シクロヘキサン (200 ml)で洗浄し、一定重量にまで100℃よりも下の温度で乾燥し、所望の型Xのフェキソフェナジン塩酸塩が得られる。
【００５３】
収量100 g
【００５４】
例２〜４での型Aのフェキソフェナジン及び上述した結晶型Xのフェキソフェナジン塩酸塩について、それらの構造及び分析データ、すなわち、粉体X-線回折、示差走査熱量測定及び赤外吸収スペクトルを調べた。
【００５５】
得られた結果は、上で考察し、それぞれの図面は本明細書に添付する（図１〜６）。
【００５６】
本出願に示されるX-線回折パターンは、波長λ＝1.54A⁰のCu K-放射源を有するRigakuD/Max-2200 X-線粉体回折メータを用いて得られた。試料は、3〜45 ℃2θの間で走査された。
【００５７】
赤外吸収スペクトルは、Perkin Elmer 1650 FT-IR スペクトロフォトメータ上で、KBr懸濁物として固形状態で記録された。
【００５８】
示差走査熱量測定分析は、Shimadzu DSC-50上で行われた。試料は、30ml/分の窒素パージとともに、5℃／分の加熱速度で250℃まで加熱した。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１Ａ】図１Aは、フェキソフェナジンの型Aの特徴的X線粉体回折パターンである。縦軸は、強度（CPS）、横軸は、２シータ（度）である。得られた有意なｄ値（A⁰）は、23.11, 11.50, 8.29, 7.03, 6.67, 6.16, 6.02, 5.75, 5.43, 5.33, 5.07, 4.69, 4.63, 4.44, 4.20, 4.15, 4.07, 3.55, 及び3.44である。
【図１Ｂ】図１Bは、フェキソフェナジンの型Aの特徴的X線粉体回折パターンである。得られた有意なｄ値（A⁰）は、23.11, 11.50, 8.29, 7.03, 6.67, 6.16, 6.02, 5.75, 5.43, 5.33, 5.07, 4.69, 4.63, 4.44, 4.20, 4.15, 4.07, 3.55, 及び3.44である。
【図１Ｃ】図１Cは、フェキソフェナジンの型Aの特徴的X線粉体回折パターンである。得られた有意なｄ値（A⁰）は、23.11, 11.50, 8.29, 7.03, 6.67, 6.16, 6.02, 5.75, 5.43, 5.33, 5.07, 4.69, 4.63, 4.44, 4.20, 4.15, 4.07, 3.55, 及び3.44である。
【図２】図２は、上述したフェキソフェナジンの型Aの臭化カリウム中の特徴的赤外吸収スペクトルである。[縦軸は、透過(%); 横軸は、波長 (cm^-1)である。]。型Aの特徴的ピークは、3421, 3058, 2936, 2366, 2343, 1571, 1509, 1490, 1447, 1390, 1334, 1167, 1097, 1073, 1018, 960, 916, 849, 745, 706, 666, 637, 617, 541に示されている。
【図３】図３は、先に述べたフェキソフェナジンの型Aの示差走査熱量測定グラフの特徴である。縦軸は、mWであり、横軸は、温度（℃）である。DSC熱グラフには、約230.38℃に融解吸熱が示されている。
【図４Ａ】図4Aは、フェキソフェナジン塩酸塩の型Xの特徴的X線粉体回折パターンである。縦軸は、強度（CPS）を表し、横軸は、２シータ（度）を表す。得られた有意なｄ値（A⁰）は、16.05, 12.98, 8.29, 8.06, 6.25, 5.97, 5.54, 5.41, 4.89, 4.70, 4.55, 4.37, 4.32, 4.15, 4.03, 3.80, 3.67, 3.57, 3.42である。
【図４Ｂ】図4Bは、フェキソフェナジン塩酸塩の型Xの特徴的X線粉体回折パターンである。得られた有意なｄ値（A⁰）は、16.05, 12.98, 8.29, 8.06, 6.25, 5.97, 5.54, 5.41, 4.89, 4.70, 4.55, 4.37, 4.32, 4.15, 4.03, 3.80, 3.67, 3.57, 3.42である。
【図４Ｃ】図4Cは、フェキソフェナジン塩酸塩の型Xの特徴的X線粉体回折パターンである。得られた有意なｄ値（A⁰）は、16.05, 12.98, 8.29, 8.06, 6.25, 5.97, 5.54, 5.41, 4.89, 4.70, 4.55, 4.37, 4.32, 4.15, 4.03, 3.80, 3.67, 3.57, 3.42である。
【図５】図５は、先に述べたフェキソフェナジン塩酸塩の臭化カリウム中の特徴的赤外吸収スペクトルである。[縦軸は、透過(%); 横軸は、波長 (cm^-1)である。]。型Xの特徴的ピークは、3370, 2965, 2652, 1717, 1472, 1448, 1250, 1158, 1100, 1068, 995, 962, 840, 747, 703, 638, 560に示されている。
【図６】図６は、先に述べたフェキソフェナジン塩酸塩の型Xの示差走査熱量測定グラフの特徴である。縦軸は、mWであり、横軸は、温度（℃）である。DSC熱グラフには、約186.56℃に融解吸熱が示されている。

Claims

次のX線粉体回折パターン（A⁰でのｄ値）: 23.11, 11.50, 8.29, 7.03, 6.67, 6.16, 6.02, 5.75, 5.43, 5.33, 5.07, 4.69, 4.63, 4.44, 4.20, 4.15, 4.07, 3.55及び3.44により特徴付けられる、結晶型Aの4- [4- [4- (ヒドロキシジフェニルメチル)-l-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸(型Aのフェキソフェナジン)。
次の赤外吸収ピーク（cm^-1)FT-IR(KBr中）: 3421, 3058, 2936, 2366, 2343, 1571, 1509, 1490, 1447, 1390, 1334, 1167, 1097, 1073, 1018, 960, 916, 849, 745, 706, 666, 637, 617, 541.2により特徴付けられる請求項１に記載の結晶型Aのフェキソフェナジン。
約227〜231℃のピーク温度を有する融解吸熱により特徴付けられる請求項１又は２に記載の結晶型Aのフェキソフェナジン。
型Aの4- [4- [4-ヒドロキシジフェニルメチル]-1-ピペリジニル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸 (型Aのフェキソフェナジン)の製造方法であって：
a. (C_l-C₃)アルカノール中の粗フェキソフェナジンを再結晶化し；
b. 非極性有機溶媒、有機溶媒又はそれらの混合物中で15分ないし６時間フェキソフェナジンを共沸的に還流し；
c. 周囲の温度で30分ないし２時間反応混合物を攪拌し；及び
d. 結晶型Aのフェキソフェナジンを単離する
ことを含む製造方法。
型Aの純度が99.5%よりも大きい、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の純粋な型Aの4- [4- [4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸。
次のX線粉体回折パターン（A⁰でのｄ値）:16.05, 12.98, 8.29, 8.06, 6.25, 5.97, 5.54, 5.41, 4.89, 4.70, 4.55, 4.37, 4.32, 4.15, 4.03, 3.80, 3.67, 3.57, 3.42により特徴付けられる、式(1)の結晶型Xの4- [4- [4- (ヒドロキシジフェニルメチル)-l-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(型Xのフェキソフェナジン)。
次の赤外吸収ピーク（cm^-1)FT-IR(KBr中）：3370, 2965, 2652, 1717, 1472, 1448, 1250, 1158, 1100, 1068, 995, 962, 840, 747, 703, 638, 560により特徴付けられる請求項６に記載の結晶型Xのフェキソフェナジン塩酸塩。
DSCサーモグラムが、約184〜189℃のピーク温度を有する融解吸熱を示すことにより特徴付けられる請求項６又は７に記載の結晶型Xのフェキソフェナジン塩酸塩。
4- [4- [4- (ヒドロキシジフェニルメチル)-ピペリジニル]-l-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の型X (型Xのフェキソフェナジン塩酸塩)を製造する方法であって、
a. (C_l-C₃)アルカノール中の粗フェキソフェナジンを再結晶化し；
b. 非極性有機溶媒又は有機溶媒又はそれらの混合物中でフェキソフェナジンを共沸的に15分ないし6時間還流し；
c. 反応混合物を周囲の温度で30分ないし2時間撹拌し；
d．塩酸を含有する溶媒で反応集団のpHを1ないし3に調整し；
e. 反応集団を周囲の温度で30分ないし18時間撹拌し；
f. 得られた固形物を濾過し、次いで、60〜100℃で乾燥し；
g. 前記工程(f)で得られた固形物を酢酸アルキル中に懸濁し、反応混合物を加熱し、30分ないし6時間還流し；
h.反応混合物を周囲の温度で20分ないし2時間攪拌し；及び
i. 4- [4- [(ヒドロキシジフェニルメチル)-l-ピペリジニル]-l-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の無水物結晶型Xを単離する
ことを含む方法。
4- [4- [4- (ヒドロキシジフェニルメチル)-ピペリジニル]-l-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の型X (型Xのフェキソフェナジン塩酸塩)を製造する方法であって、
a. (C_l-C₃)アルカノール中の粗フェキソフェナジンを再結晶化し；
b. 非極性有機溶媒、有機溶媒又はそれらの混合物中でフェキソフェナジンを共沸的に15分ないし6時間還流し；
c. 反応混合物を周囲の温度で30分ないし2時間撹拌し；
d. フェキソフェナジン型Aを単離し；
e. フェキソフェナジン型Aを非極性有機溶媒中に懸濁し；
f. 塩酸を含有する溶媒で反応集団のpHを1ないし3に調整し；
g. 反応集団を周囲の温度で30分ないし18時間攪拌し、
h. 得られた固形物を濾過し、次いで、60〜100℃で乾燥するか、又は減圧下に110〜16で乾燥し；
i. 前記工程(h)で得られた固形物を酢酸アルキル中に懸濁し、反応混合物を加熱し、30分ないし6時間還流し；
j. 反応混合物を周囲の温度で20分ないし2時間攪拌し；及び
k. 4- [4- [(ヒドロキシジフェニルメチル)-l-ピペリジニル]-l-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の無水物結晶型Xを定法により単離する
ことを含む方法。
型Xのフェキソフェナジン塩酸塩の製造方法であって；
a) (C_l-C₃)アルカノール中の粗フェキソフェナジンを再結晶化し;
b) 非極性有期溶媒中でフェキソフェナジンを共沸的に3〜4時間還流し;
c) 場合に応じて、定法により工程b)で得られたフェキソフェナジン型Aを単離するとともに100℃よりも低い温度で乾燥し；
d) 工程c)で得られたフェキソフェナジン型Aを懸濁するか、又は工程b)の反応混合物である、非極性有機溶媒若しくは有機溶媒とイソプロパノールとの混合物に添加し；
e) 塩酸を含有する溶媒で工程e)の溶液のpHを1ないし3に調整し；
f) 工程e)で得られた溶液をろ過し、顆粒状物質を除去し；
g) 結晶型Xの4- [[4-l-ピペリジニル] l-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩のいくつかの結晶を用いて工程f)の溶液に種晶添加し、かつ反応集団を周囲の温度で攪拌し、固形物を単離し；
i) 工程h)で得られた固形物を濾過し、次いで、非極性有機溶媒、有機溶媒又は炭化水素溶媒により洗浄し；及び
j) 結晶型Xの4- [4- [4- (ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-l-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩を乾燥する
ことを含む方法。
前記非極性有機溶媒が、トルエン又はキシレンから選択される請求項４又は９ないし１１のいずれか１項に記載する方法。
前記(C_l-C₃)アルカノールが、メタノール、エタノール又はプロパノールである請求項４又は９ないし１２のいずれか１項に記載する方法。
前記非極性有機溶媒が、(C₆-C₉)アルキルである請求項４又は９ないし１３のいずれか１項に記載する方法。
前記非極性有機溶媒が、n-ヘキサン、ヘキサン、オクタン、ノナン又はシクロヘキサンである請求項４又は９ないし１４のいずれか１項に記載する方法。
前記有機溶媒が、(C_l-C₄)アルキルアセテートから選択される請求項４又は９ないし１５のいずれか１項に記載する方法。
前記有機溶媒が、酢酸エチルである請求項４又は９ないし１６のいずれか１項に記載する方法。
前記塩酸を含有する溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はt-ブタノールから選択される請求項９の工程(d)、請求項１０の工程(f)又は請求項１１の工程(e)に記載する方法。
前記炭化水素溶媒が、ヘキサン又はシクロヘキサンから選択される請求項１１に記載の方法。