CZ20033358A3

CZ20033358A3 - Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl] -1-hydroxybutyl] -a,a-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride

Info

Publication number: CZ20033358A3
Application number: CZ20033358A
Authority: CZ
Inventors: M. Satyanarayana Reddy; S. Thirumalai Rajan; U. V. Bhaskara Rao
Original assignee: Dr. Reddy's Laboratories Ltd.
Priority date: 2001-06-18
Filing date: 2001-07-31
Publication date: 2004-04-14
Also published as: MXPA03011728A; WO2002102777A8; ZA200309557B; NZ530118A; EP2261209A1; WO2002102777A2; JP2008094848A; CN1518540A; KR20040015734A; CA2646802A1; EE200400010A; CA2450858A1; RU2004101045A; IL159266A; BR0117054A; AU2001278094B2; EP1399422A2; HUP0401546A2; PL367632A1; IL159266A0

Description

Nové krystalické formy kyseliny 4-[4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-pip^rídínyl]-1-hydroxybutyl]-a,a-dímethylbenzenoctové a j ej í^iydrochloridiA

Oblast techniky

Tento vynález se týká nové krystalické formy hydrochloridu fexofenadinu a způsobu její přípravy. Konkrétněji se tento vynález týká nové bezvodé krystalické formy X hydrochloridu fexofenadinu. Tento vynález se též týká nové krystalické formy fexofenadinu, konkrétněji formy A fexofenadinu, a způsobu její přípravy.

Oblast techniky

Fexofenadin je chemicky hydrochlorid 4-[4-[4-(hydroxydif enylmethyl) -1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-a,a-dimethylbenzenoctové. Je též známý jako metabolit terfenadinové karboxylové kyseliny. Znázorňuje se obecným vzorcem 1.

Hydrochlorid fexofenadinu je použitelný jako antihistaminový prostředek a nezpůsobuje nepříznivé účinky spojené s podáváním terfenadinu včetně abnormálního srdečního rytmu u některých pacientů s onemocněním jater nebo u pacientů, kteří též užívají antifungální ketokonazol nebo antibiotický erytromycin.

-2• ·

U.S. patent č. 4 254 129 (patent '129) nazvaný Piperidinové deriváty vydaný 3. března, 1981. Patent '129 se týká substituovaných piperidinových derivátů a způsobů jejich přípravy a použití. Popisované sloučeniny včetně fexofenadinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí a jednotlivých optických isomerů se uvádějí jako použitelné antihistaminové, antialergické a bronchodilatační prostředky.

Patent '129 popisuje způsob přípravy fexofenadinu o teplotě tání 195 až 197 °C. Způsob rekrystalizace popisovaný v příkladu 3, sloupec 13 zahrnuje směsi rozpouštědel pro přípravu fexofenadinu.

Publikace WO 95/31437 popisuje způsoby přípravy hydratovaných a bezvodých forem piperidinových derivátů, jejich polymorfních forem a pseudomorfních forem, které jsou použitelné jako antihistaminové, antialergické a bronchodilatační prostředky.

WO 95/31437 popisuje způsob přípravy bezvodých forem hydrochloridu fexofenadinu, při kterém se hydratovaný hydrochlorid fexofenadinu podrobí azeotropické destilaci nebo rekrystalizaci pro minimalizaci obsahu vody. Ve vynálezu popisovaném v této přihlášce se na rozdíl od způsobu popsaného ve WO 95/31437, nepřevádí hydratovaný hydrochlorid fexofenadinu na bezvodý hydrochlorid fexofenadinu avšak místo toho se převádí fexofenadin na formu A fexofenadinu a poté na bezvodou formu X hydrochloridu fexofenadinu. Nová bezvodá krystalická forma hydrochloridu fexofenadinu se obdrží podle tohoto vynálezu přímo z nového prekurzoru, to jest fexofenadinu, bez tvorby hydratované formy. Výchozí fexofenadin (báze) se liší od formy popisované ve WO 95/31437.

-3Publikace WO 00/71124A1 popisuje způsob přípravy amorfního hydrochloridu fexofenadinu a prostředky, které jej obsahuj í.

Fexofenadin obdržený v dosud známých způsobech je směsí regioisomerů s obsahem 33 % isomeru para a 67 % isomeru meta. Tyto složky se popisují jako neoddělitelné a též se uvádí, že nelze obdržet žádný z těchto regioisomerů ve v podstatě čisté formě. Na druhé straně má fexofenadin připravený způsobem tohoto vynálezu čistotu větší než 99,5 %.

V novém krystalickém fexofenadinu podle tohoto vynálezu je hladina isomeru meta fexofenadinu nižší než 0,1 %. Čistota fexofenadinu je kritická, pokud se používá pro převedení na jeho hydrochlorid, neboť je velice obtížné odstranit jakékoliv nežádoucí nečistoty včetně regioisomerů z požadované sloučeniny v posledním stupni přípravy. Odstranění nečistot zvyšuje náklady přípravy. Proto se obvykle preferuje, aby čistota fexofenadinu při vysokovýkonné kapalinové chromatografii byla vyšší než 99,5 %.

Dalším výhodným aspektem tohoto vynálezu je to, že se hydrochlorid fexofenadinu obdrží s téměř kvantitativním výtěžkem z prekurzoru, to jest fexofenadinu. Téměř kvantitativní výtěžek znamená, že se čistý fexofenadin převádí kvantitativně na hydrochlorid fexofenadinu ( >92 % teoretického výtěžku) téměř bez ztráty výtěžku, neboť samotná fexofenadinová báze má čistotu >99,5 % oproti fexofenadinu připravenému způsoby dříve známými v oboru.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je proto poskytnutí nové krystalické formy fexofenadinu a způsobu její přípravy.

• ·

-4Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí nové bezvodé krystalické formy hydrochloridu fexofenadinu (obecný vzorec 1) a způsobu její přípravy, kterou lze obdržet přímo z fexofenadinu bez přípravy hydratované formy hydrochloridu fexofenadinu.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí čistých nových polymorfních formem fexofenadinu a jeho hydrochloridu jednoduchým způsobem, který je cenově efektivní, komerčně životaschopný a šetrný vůči životnímu prostředí.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 je charakteristický práškový difrakční rentgenogram formy A fexofenadinu. Vertikální osa: intenzita (imp/s), horizontální osa: 2 theta (stupňů). Obdržené významné hodnoty d (nm) jsou 2,311, 1,150, 0,829, 0,703, 0,667, 0,616, 0,602, 0,575, 0,543, 0,533, 0,507, 0,469,

0,463, 0,444, 0,420, 0,415, 0,407, 0,355 a 0,344.

Obrázek 2 je charakteristické infračervené absorpční spektrum v bromidu draselném pro výše popsanou formu A fexofenadinu. [Vertikální osa: transmise (%), horizontální osa: kmitočet (cm’¹)]. Charakteristické vrcholy pro formu A jsou při kmitočtech 3421, 3058, 2936, 2366, 2343, 1571, 1509, 1490, 1447, 1390, 1334, 1167, 1097, 1073, 1018, 960, 916,

849, 745, 706, 666, 637, 617, 541.

Obrázek 3 je charakteristický termogram z diferenciální skenovací kalorimetrie výše popsané formy A fexofenadinu. Vertikální osa: mW, horizontální osa: teplota (°C). DSC termogram vykazuje endothermní tání při zhruba 230,38 °C.

• · • · • · ·

-5Obrázek 4 je charakteristický rentgenový práškový difraktogram formy X hydrochloridu fexofenadinu. Vertikální osa: intenzita (imp/s), horizontální osa: 2 theta (°C). Obdržené významné hodnoty d (nm) jsou 1,605, 1,298,

0,829, 0,806, 0,625, 0,597, 0,554, 0,541, 0,489, 0,470, 0,455, 0,437, 0,432, 0,415, 0,403, 0,380, 0,367, 0,357, 0,342.

Obrázek 5 je charakteristické infračervené absorpční spektrum v bromidu draselném pro výše popsanou formu A fexofenadinu. [Vertikální osa: transmise (%), horizontální osa: kmitočet (cm^-1)]. Charakteristické vrcholy pro formu A jsou při kmitočtech 3370, 2965, 2652, 1717, 1472, 1448, 1250, 1158, 1100, 1068, 995, 962, 840, 747, 703, 638, 560.

Obrázek 6 je charakteristický termogram z diferenciální skenovací kalorimetrie výše popsané formy A fexofenadinu. Vertikální osa: mW, horizontální osa: teplota (°C). DSC termogram vykazuje endothermní tání při zhruba 186,56 °C.

Následuje podrobný popis vynálezu.

Tento vynález poskytuje novou krystalickou formu X fexofenadinu, která se pro usnadnění označuje jako forma A. Způsob přípravy nové krystalické formy A zahrnuje překrystalování surového fexofenadinu v alkoholu s následujícím zpracováním azeotropickým refluxem fexofenadinu v některém polárním organickém rozpouštědle, organickém rozpouštědle nebo v jejích směsí s následující izolací požadované formy A.

Forma A se připraví způsobem, který zahrnuje

a. překrystalování surového fexofenadinu v (C-^-C-j) alkanolu s následujícím

-βb. azeotropickým refluxem fexofenadinu v nepolárním organickém rozpouštědle, organickém rozpouštědle nebo jejich směsi po dobu 15 min až 16 h, přednostně 1-3 h,

c. míchání reakční směsi při teplotě okolí po dobu 30 min až 12 h a izolací formy A fexofenadinu konvenčními způsoby,

d. izolaci formy A fexofenadinu konvenčními způsoby.

Surový fexofenadin lze překrystalovat v methanolu, ethanolu nebo isopropanolu, přednostně v methanolu. Poměr surového fexofenadinu k (C-^- Cg) alkanolu je 1:10-20. Poměr fexofenadinu k nepolárnímu organickému rozpouštědlu a/nebo organickému rozpouštědlu kroku b) je 1:10-15.

Nepolární organická rozpouštědla, která se zde používají, se volí z případů xylen nebo toluen nebo (C^-Cg) alkan, jako je n-hexan, hexan, heptan, oktan, nonan nebo cyklohexan. Preferovaným nepolárním organickým rozpouštědlem je toluen. Organická rozpouštědla jsou (C-|_-C₄) alkyl-acetáty a volí se z případů methyl-, ethyl-, propyl- a butyl-acetát, přednostně ethyl-acetát.

Formu A fexofenadinu lze identifikovat následujícími charakteristikami:

vizuálně stanovená teplota tání (v kapiláře) v rozmezí zhruba 218 až 228 °C, endotermní tání při zhruba 227 až 231 °C podle stanovení diferenciální skenovací kalorimetrií a rentgenový práškový difraktogram v podstatě podle tabulky 1.

• ·

Tabulka 1

Hodnota Intenzita,

d	I/I_o
nm	%
2,311	51
1,150	44
0,829	79
0,703	28
0,667	48
0,616	50
0,602	24
0,575	23
0,543	75
0,533	52
0,507	100
0,469	27
0,463	32
0,444	66
0,420	52
0,415	55
0,407	38
0,355	21
0,344	20

Podle dalšího aspektu tento vynález poskytuje způsob přípravy nové krystalické formy hydrochloridu fexofenadinu označené jako forma X.

Způsob přípravy nové krystalické formy X hydrochloridu fexofenadinu zahrnuje reakci formy A fexofenadinu v nepolárním rozpouštědle s vhodným rozpouštědlem obsahující

-8kyselinu chlorovodíkovou a izolaci požadované formy X hydrochloridu fexofenadinu, kterou lze obdržet přímo z fexofenadinu bez přípravy hydratované formy hydrochloridu fexofenadinu.

Polymorfní forma X se připraví způsobem, který zahrnuje následující kroky:

a. rekrystalizace surového fexofenadinu v (C-^-C-j) alkanolu,

b. azeotropický var pod zpětným chladičem fexodenadinu v nepolárním organickém rozpouštědle, organickém rozpouštědle nebo jejich směsích po dobu 15 min až 6 h, přednostně 1-3 h,

c. míchání reakční směsi při teplotě okolí po dobu 30 min až 2 h,

d. případná izolace formy A fexofenadinu konvenčními způsoby,

e. v případě izolace suspendování formy A fexofenadinu v nepolárním organickém rozpouštědle,

f. úprava pH na 1 až 3, přednostně 2 vhodným roztokem obsahujícím chlorovodík,

g. míchání reakční směsi po dobu 30 min až 18 h, přednostně 1 až 10 h a ještě lépe po dobu 3 až 6 h při teplotě okolí,

h. filtrace obdržené tuhé látky následovaná sušením při teplotě 60 až 100 °C,

i. suspendování tuhé látky obdržené v kroku (h) v některém

-9alkyl-acetátu a zahřívání reakční směsi na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 0,5 až 6 h, přednostně 1 až 3 h,

j. míchání reakční směsi při teplotě okolí po dobu 20 min až 2 h a

k. izolace bezvodé krystalické formy X hydrochloridu kyseliny 4-[4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-a,a-dimethylbenzenoctové konvenčními způsoby.

Přípravu formy X lze uskutečnit bez izolace formy A.

Příprava formy X může pokračovat přímo od kroku (c) do kroku (f) s vynecháním kroků (d) a (e).

Při variaci výše popsaného procesu přípravy nové polymorfní formy X se může sušení tuhé látky obdržené v kroku (h) uskutečnit při teplotách 110 až ISO °C za sníženého tlaku po dobu 30 min až 10 h, přednostně po dobu 2 až 5 h.

Poměr tuhé látky k alkyl-acetátu v kroku (i) je 1:10 až .

Dalším aspektem tohoto vynálezu je poskytnutí způsobu přípravy nové krystalické formy hydrochloridu fexofenadinu označené jako forma X způsobem očkování krystaly.

Tento proces zahrnuje následující kroky:

a. překrystalování surového fexofenadinu v (C^-C^) alkanolu,

b. azeotropický var fexofenadinu pod zpětným chladičem v nepolárním organickém rozpouštědle po dobu 3 až 4 h., • ·

-10c. případná izolace formy A fexofenadinu obdržené v kroku b) konvenčními způsoby doprovázená sušením pří teplotě nižší než 100 °C,

d. suspendování formy A fexofenadinu obdržené v kroku c) nebo přidání ke směsi kroku b) směsi nepolárních organických rozpouštědel volených z případů toluen nebo xylen nebo (Cg-Cg) alkan nebo směsi organického rozpouštědla zvoleného z případů (C-j_-C₄) alkyl-acetát, přednostně ethyl-acetát, a isopropanolu, kde poměr rozpouštědla k isopropanolu je 7 až 9:3-1 přednostně 9:1,

e. úprava pH roztoku kroku d) na 1 až 3, přednostně 2, vhodným rozpouštědlem obsahujícím kyselinu chlorovodíkovou,

f. filtrace roztoku obdrženého v kroku e) pro odstranění částic,

g. naočkování roztoku z kroku f) krystaly nové krystalické formy X a míchání reakční směsi při teplotě okolí pro oddělení tuhé látky,

h. filtrace tuhé látky obdržené v kroku g) s následujícím promýváním nepolárním organickým rozpouštědlem, organickým rozpouštědlem nebo uhlovodíkovým rozpouštědlem a

i. sušení bezvodé krystalické formy hydrochloridu kyseliny 4-[4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-a,a-dimethylbenzenoctové při teplotě 70 až 100 °C.

Surový fexofenadin lze překrystalovat z alkanolu jako je methanol, ethanol nebo isopropanol, přednostně z • ·

-11methanolu.

Nepolární organická rozpouštědla, která se zde používají, se volí z případů xylen nebo toluen nebo (Cg-C^) alkan, jako je n-hexan, hexan, heptan, oktan nebo cyklohexan. Lze použít směsi těchto rozpouštědel. Preferovaným rozpouštědlem je toluen. Organická rozpouštědla jsou alkyl-acetáty a volí se z případů methyl-, ethyl-, propyl- a butyl-acetátu, přednostně ethyl-acetát.

Vhodné rozpouštědlo s obsahem kyseliny chlorovodíkové, které se zde používá, se volí z případů: methanol, ethanol, isopropanol nebo terc-butanol, přednostně isopropanol.

Poměr surového fexofenadinu k Cj-C-j alkanolu je 1:10-20. Poměr fexofenadinu k rozpouštědlu kroku b je 1:10-15. Uhlovodíkové rozpouštědlo se volí z případů hexan nebo cyklohexan, přednostně cyklohexan.

Forma X hydrochloridu fexofenadinu obdržená způsobem popsaným výše se může identifikovat vizuálním stanovením teploty tání (v kapiláře) v rozmezí zhruba 180 až 188 °C, na základě endotermního tání zhruba při 180 až 189 °C podle diferenciální skenovací kalometrie, a práškovým difračním rentgenogramem v podstatě podle tabulky 2 .

• «

Hodnota	Intenzi
d	I/I_o
nm	%
1,605	78
1,298	65
0,829	62
0,806	27
0,625	46
0,597	29
0,554	100
0,541	38
0,489	69
0,470	97
0,455	92
0,437	23
0,432	33
0,415	22
0,403	58
0,380	43
0,367	34
0,357	33
0,342	35

Tento vynález poskytuje zlepšený způsob přípravy formy A fexofenadinu v jeho čisté formě způsobem krystalizace, který vyžaduje pouze jedno rozpouštědlo. Toto rozpouštědlo se může regenerovat a používat znovu, čímž je tento způsob cenově efektivní a šetrný vůči životnímu prostředí.

Nové polymorfní formy fexofenadinu podle tohoto vynálezu se mohou v případě požadavku převést na jednu z jeho farmaceuticky přijatelných solí.

• »

-13Stojí za zmínku, že fexofenadin i jeho hydrochlorid obdržený podle tohoto vynálezu jsou čisté a vhodné pro formulaci. Většina farmaceutických způsobů formulace se provádí s použitím účinných látek, což jsou sypké tuhé látky s vysokou teplotou tání. Nová bezvodá krystalická forma A a X hydrochloridu fexofenadinu podle tohoto vynálezu je tuhá látka o vysoké teplotě tání velice vhodná pro formulaci.

Příklady provedení vynálezu

Tento vynález lze ilustrovat následujícími příklady, které nemají omezovat rozsah účinnosti patentových nároků.

Referenční příklad - příprava surového fexofenadinu

K roztoku směsi hydrochloridu methyl-4 -[4 -[4 -(hydro-1-oxobutyl-xydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]a,a-dimethylbenzenacetátu a hydrochloridu methyl-3-[4- [4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyl-[a,a-dimethylbenzenacetátu (100 g) v methanolu (600 ml) se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (36,4 g hydroxidu sodného ve 132 ml vody). Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 až 4 h. Ukončení reakce se sleduje způsobem chromatografie na tenké vrstvě a po tomto ukončení se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se natriumborohydrid (6,8 g). Reakční směs se zahřívá na teplotu 50 až 60 °C a udržuje se při této teplotě po dobu zhruba 14 h (ukončení reakce se sleduje způsobem chromatografie na tenké vrstvě) a následně se ochladí na teplotu okolí a zpracuje aktivním uhlím. Obdržený čirý filtrát po zpracování aktivním uhlím se vyjme methanolem s následujícím přidáním vody (300 ml) a acetonu (200 ml).

• · • « • · φ

-14> · · · • » * ·« ····

Poté se pH reakční směsi upraví na zhruba 6 kyselinou octovou, směs se míchá po dobu 5 h a poté se zfiltruje s následujícím promytím vodou (200 ml) pro obdržení surového fexofenadinu.

Výtěžek je 72 g.

Příklad 1

Příprava čistého fexofenadinu

Roztok surového fexofenadinu (500 g, připraveného jako pro referenční vzorek) v methanolu (4000 ml) se vaří po dobu lha poté se reakční směs ochladí na teplotu místnosti. Obdržený vysrážený čistý fexofenadin se zfiltruje a promyje methanolem (250 ml). Opakované překrystalování v methanolu poskytuje čistý fexofenadin požadované čistoty.

Čistota podle vysokovýkonné kapalinové chromatografie je 99,85 %, obsah isomeru meta <0,1 %.

Příklad 2

Krok 1

Příprava formy A z čitého fexofenadinu

Suspenze čistého fexofenadinu (180 g) v toluenu (1800 ml) se podrobí azeotropickému varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 h. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti a míchá se po dobu zhruba 40 min. Po ukončení tohoto kroku se reakční směs zfiltruje a promyje toluenem (180 ml) a obdržená forma A fexofenadinu se suší při teplotě 80 až 85 °C za

-15atmosferického tlaku do dosažení konstantní hmotnosti.

Výtěžek je 179,2 g, rozmezí teploty tání 220 až 224 °C.

Krok 2

Příprava formy X hydrochloridu fexofenadinu

K formě A fexofenadinu (170 g, připraveného způsobem kroku 1) se přidá toluen (1700 ml) s následujícím pomalým přidáváním isopropanol-hydrochloridu (připraveného promýváním isopropanolu plynným chlorovodíkem) do pH 2. Reakční směs se poté míchá po dobu 10 h a 15 min. Obdržená tuhá látka se zfiltruje, promyje toluenem (170 ml) a vysuší ve vakuu při teplotách 75 až 80 °C. Takto obdržená tuhá látka (140 g) se vaří pod zpětným chladičem v ethyl-acetátu (2800 ml) po dobu zhruba 1 h. Poté se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 h a 30 min. Reakční směs se zfiltruje a promyje ethyl-acetátem (140 ml). Požadovaná forma X hydrochlorídu fexofenadinu se obdrží po vysušení při teplotách 78 až 80 °C pod atmosferickým tlakem do dosažení konstantní hmotnosti.

Výtěžek je 129,6 g, rozmezí teploty tání 183 až 187 °C.

Příklad 3

Příprava formy X hydrochloridu fexofenadinu

K formě A fexofenadinu (95 g, připravené způsobem příkladu 2 krok 1), se přidá toluen (950 ml) s následujícím • · · · ·

-16pomalým přidáváním isopropanol-hydrochloridu (připraveného promýváním isopropanolu plynným chlorovodíkem) do pH 2. Reakční směs se poté míchá po dobu 2 h a 45 min. Zfiltruje se a promyje toluenem (95 ml) pro izolaci tuhé látky, která se suší při teplotě 80 až 85 °C za atmosferického tlaku do dosažení konstantní teploty.

Část výše obdržené tuhé látky se udržuje v sušárně pro odstranění zbytkových organických rozpouštědel při teplotě 140 až 149 °C a tlaku 10 kPa po dobu 3,5 h s obdržením požadované formy X hydrochloridu fexofenadinu.

Rozmezí teploty tání je 183 až 188 °C.

Příklad 4

Příprava formy X hydrochloridu fexofenadinu

K čistému fexofenadinu (50 g) se přidá toluen (500 ml) a směs se podrobí azeotropickému varu pod zpětným chladičem po dobu zhruba 3 h. Poté se reakční směs ochladí na teplotu místnosti s následujícím pomalým přidáváním isopropanol-hydrochloridu do pH 2. Reakční směs se poté míchá po dobu 15,5 h. Oddělená tuhá látka se odfiltruje, promyje toluenem (50 ml) a vysuší (výtěžek je 43,3 g). Část této tuhé látky (42g) se suspenduje v ethyl-acetátu (420 ml) a vaří pod zpětným chladičem po dobu zhruba 1 h. Tento krok se provádí pro odstranění zbytkových organických rozpouštědel. Suspenze se poté ochladí na teplotu místnosti a míchá se po dobu 20 min. Reakční směs se zfiltruje a promyje ethyl-acetátem (42 ml). Požadovaná forma X hydrochloridu fexofenadinu se suší při teplotě 90 až 96 °C do dosažení konstantní hmotnosti.

Výtěžek je 39 g, rozmezí teploty tání 183 až 188 °C.

• ·

-17Příklad 5

Suspenze čistého fexofenadinu (připraveného podle příkladu 1, 100 g) v toluenu (1000 ml) se podrobí azeotropickému varu pod zpětným chladičem po dobu 3 až 4 h. Poté se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a míchá se po dobu zhruba 15 až 30 min. Následně se reakční směs zfiltruje a promyje toluenem (100 ml) a obdržená forma A fexofenadinu se suší při teplotě nižší než 100 °C do konstantní hmotnosti.

Výtěžek je 95 g.

Ke směsi ethyl-acetátu a isopropanolu (900:100 ml) se přidá forma A fexofenadinu (100 g připraveného podle způsobu popsaného výše) s následujícím pomalým přidáváním isopropanol-hydrochloridu (připraveného promývánim isopropanolu plynným chlorovodíkem) do pH 2. Reakční směs se poté zfiltruje a k filtrátu se přidá několik krystalů formy X hydrochloridu kyseliny 4-[4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-a,a-dimethylbenzenoctové. Reakční směs se poté míchá po dobu 2 až 4 h. Obdržená tuhá látka se zfiltruje, promyje cyklohexanem (200 ml) a vysuší při teplotě do 100 °C do dosažení konstantní hmotnosti s obdržením požadované formy X hydrochloridu fexofenadinu.

Výtěžek je 100 g.

Výše popsaná krystalická forma hydrochloridu fexofenadinu a forma A fexofenadinu v příkladech 2 až 4 se analyzuje ohledně strukturních a analytických údajů, viz. dále popis rentgenové difrakce, diferenciální skenovací kalometrie a infračervené absorpční spektroskopie.

• · • ·

Obdržené výsledky se diskutují výše a připojují se příslušně výkresy (obrázky 1 až 6) .

Rentgenový difraktogram se zde obdrží s použitím rentgenového práškového difraktometru, Rigaku D/Max-2200 se zdrojem charakteristického záření K mědi o vlnové délce 0,154 nm. Záznam se provádí mezi 3 a 45 stupni 2 theta.

Infračervená absorpční spektra se zaznamenávají v tuhém stavu disperze v bromidu draselném na spektrofotometru Perkin Elmer 1650 FT-IR.

Direnenciální skenovací kalorimetrie se provádí na přístroji Shimadzu DSC-50. Vzorky se zahřívají na teplotu 250 °C při rychlosti ohřevu 5 °C/min při promývání proudem dusíku o průtoku 30 ml/min.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Krystalická forma A kyseliny 4-[4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-a,a-dimethylbenzenoctové (forma A fexofenadinu), kterou lze charakterizovat následujícím práškovým difrakčním rentgenogramem (hodnoty d v nm) : 2,311, 1,150, 0,829, 0,703, 0,667, 0,616, 0,602, 0,575,

0,543, 0,533, 0,507, 0,469, 0,463, 0,444, 0,420, 0,415, 0,407, 0,355 a 0,344 .
2. Krystalická forma A fexofenadinu podle nároku 1, kterou lze charakterizovat následujícími vrcholy v infračerveném absorpčním spektru (v cm^-l) FT-IR (v bromidu draselném): 3421, 3058,2936, 2366, 2343, 1571, 1509, 1490, 1447, 1390, 1334, 1167, 1097, 1073, 1018, 960, 916, 849, 745, 706, 666, 637, 617, 541.
3. Krystalická forma A fexofenadinu podle nároku 1 nebo 2, kterou lze charakterizovat endothermním táním s vrcholem při teplotě zhruba 227 až 231 °C.
4. Způsob přípravy formy A kyseliny 4-[4-[4-(hydroxy difenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxyutyl] -a, a-dimethylbenzenoctové (forma A fexofenadinu), vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje následující kroky:

a. překrystalování surového fexofenadinu v (C^^-Cg) alkanolu,

b. azeotropický var fexofenadinu pod zpětným chladičem v nepolárním organickém rozpouštědle, organickém rozpouštědle nebo v jejich směsi po dobu 15 min až 6 h,

c. míchání reakční směsí při teplotě okolí po dobu 30 min až

-202 h,

d. izolace formy A fexofenadinu.
5. Čistá forma kyseliny 4-[4-[4-(hydroxydifenylmethyl) -1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-a,a-dimethylbenzenoctové podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde čistota této formy A je vyšší než 99,5 %.
6. Krystalická forma X hydrochloridu kyseliny 4-[4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-α,α-dimethylbenzenoctové (forma X hydrochloridu fexofenadinu) obecného vzorce 1, kterou lze charakterizovat následujícím práškovým rentgenogramem (hodnoty d v nm): 1,605, 1,298, 0,829, 0,806, 0,625, 0,597, 0,554, 0,541, 0,489, 0,470,

0,455, 0,437, 0,432, 0,415, 0,403, 0,380, 0,367, 0,357,

0,342 .
7. Krystalická forma A hydrochloridu fexofenadinu podle nároku 1, kterou lze charakterizovat následujícími vrcholy v infračerveném absorpčním spektru (v cm¹) FT-IR (v bromidu draselném): 3370, 2965, 2652, 1717, 1472, 1448, 1250, 1158, 1100, 1068, 995, 962, 840, 747, 703, 638, 560.
8. Krystalická forma X hydrochloridu fexofenadinu podle nároku 6 nebo 7, kterou lze charakterizovat DSC termogramem vykazujícím endothermní tání s vrcholem při teplotě zhruba 184 až 189 °C.
9. Způsob přípravy formy X hydrochloridu kyseliny 4[4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-a,a-dimethylbenzenoctové (forma X hydrochloridu fexofenadinu) ,vyznačující se tím, že zahrnuje

-21následující kroky:

a. překrystalování surového fexofenadinu v (C^-C-g) alkanolu,

b. azeotropické zpracování fexofenadinu za varu pod zpětným chladičem v nepolárním organickém rozpouštědle nebo organickém rozpouštědle nebo v jejich směsi po dobu 15 min až 6 h,

c. míchání reakční směsi při teplotě okolí po dobu 30 min až 2 h.

d. úprava pH reakční směsi na 1 až 3 rozpouštědlem s obsahem chlorovodíku,

e. míchání reakční směsi po dobu 30 min až 18 h při teplotě okolí,

f. odfiltrování tuhé látky obdržené sušením při teplotě 60 až 100 °C,

g. suspendování tuhé látky obdržené v kroku (f) v některém alkyl-acetátu a vaření reakční směsi pod zpětným chladičem po dobu 30 min až 6 h,

h. míchání reakční směsi při teplotě okolí po dobu 20 min až 2 h,

i. izolace bezvodé krystalické formy hydrochloridu kyseliny 4-[4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-a,a-dimethylbenzenoctové.

• ·
10. Způsob přípravy formy X hydrochloridu fexofenadinu

4-[4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-a,a-dimethylbenzenoctové (forma X hydrochloridu fexofenadinu) ,vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

a. překrystalování surového fexofenadinu v některém (C-^-C^) alkanolu,

b. azeotropické zpracování fexofenadinu pod zpětným chladičem v nepolárním organickém rozpouštědle, organickém rozpouštědle nebo v jejich směsi po dobu 15 min až 6 h,

c. míchání reakční směsi při teplotě okolí po dobu 30 min až 2 h,

d. izolace formy A fexofenadinu,

e. suspendování izolované formy A fexofenadinu v některém nepolárním organickém rozpouštědle,

f. úprava pH reakční směsi na 1 až 3 rozpouštědlem s obsahem chlorovodíku,

g. míchání reakční směsi po dobu 30 min až 18 h při teplotě okolí,

h. odfiltrování tuhé látky obdržené sušením při teplotě 60 až 100 °C nebo sušením při teplotě 110 až 116 °C za sníženého tlaku,

i. suspendování tuhé látky obdržené v kroku (h) v některém alkyl-acetátu a vaření reakční směsi pod zpětným chladičem • » • · • · · ft « *·«· • · · * v » · · ···· po dobu 30 min až 6 h,

j. míchání reakční směsi při teplotě okolí po dobu 20 min až 2 h,

k. izolace bezvodé krystalické formy X kyseliny 4-[4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-α,α-dimethylbenzenoctové konvenčními způsoby.
11. Způsob přípravy formy X hydrochloridu fexofenadinu,vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

a. překrystalování surového fexofenadinu v některém (C-^-Cg) alkanolu,

b. zpracování fexofenadinu azeotropickým varem pod zpětným chladičem v nepolárním organickém rozpouštědle po dobu 3 až 4 h,

c. případná izolace formy A fexofenadinu obdržené v kroku b) konvenčními způsoby doprovázenými sušením při teplotách do 100 °C,

d. suspendování formy A fexofenadinu obdržené v kroku c nebo přidání k reakční směsi kroku b směsi nepolárního organického rozpouštědla nebo organického rozpouštědla a isopropanolu,

e. úprava pH roztoku z kroku e) na 1 až 3 rozpouštědlem obsahujícím chlorovodík,

f. filtrace roztoku obdrženého v kroku e) pro odstranění

-24částic,

g. naočkování roztoku kroku f) několika krystaly krystalické formy X hydrochloridu kyseliny 4-[4-[4-(hydroxydifenylmethyl) -1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-a,a-dimethylbenzenoctové a míchání reakční směsi při teplotě okolí pro oddělení tuhé látky,

i. filtrace tuhé látky obdržené v kroku h) s následujícím promytím některým nepolárním organickým rozpouštědlem, organickým rozpouštědlem nebo uhlovodíkovým rozpouštědlem a

j. sušení krystalické formy hydrochloridu kyseliny 4-[4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-a, a-dimethylbenzenoctové.
12. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 4 nebo 9 až 11, vyznačující se tím, že se toto organické rozpouštědlo volí z případů toluen či xylen.
13. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 4 nebo 9 až 12, vyznačující se tím, že tímto (C-^-Cg) alkanolem je methanol, ethanol nebo propanol.
14. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 4 nebo 9 až 13,vyznačující se tím, že tímto nepolárním organickým rozpouštědlem je (Cg-Cg) alkan.
15. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 4 nebo 9 až 14, vyznačující se tím, že tímto nepolárním organickým rozpouštědlem je n-hexan, hexan, oktan, nonan nebo cyklohexan.

• * • ♦
16. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 4 nebo 9 až 15, vyznačující se tím, že se toto organické rozpouštědlo volí z (C^-C₄) alkyl-acetátů.
17. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 4 nebo 9 až 16, vyznačující se tím, že tímto organickým rozpouštědlem je ethyl-acetát.
18. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 9 krok d),

10 krok f) nebo 11 krok e), vyznačuj í c í se t í m, že se rozpouštědlo s obsahem chlorovodíku volí z případů methanol, ethanol, isopropanol nebo terc-butanol.
19. Způsob podle nároku 11, vyznačující se t í m, že se toto uhlovodíkové rozpouštědlo volí z případů hexan nebo cyklohexan.