SK15372003A3 - Nové kryštalické formy kyseliny 4-[4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-1- piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-alfa, alfa-dimetylbenzénoctovej a jej hydrochloridov - Google Patents

Nové kryštalické formy kyseliny 4-[4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-1- piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-alfa, alfa-dimetylbenzénoctovej a jej hydrochloridov Download PDF

Info

Publication number
SK15372003A3
SK15372003A3 SK1537-2003A SK15372003A SK15372003A3 SK 15372003 A3 SK15372003 A3 SK 15372003A3 SK 15372003 A SK15372003 A SK 15372003A SK 15372003 A3 SK15372003 A3 SK 15372003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
fexofenadine
organic solvent
hours
reaction mixture
hydrochloride
Prior art date
Application number
SK1537-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
M. Satyanarayana Reddy
S. Thirumalai Rajan
U. V. Bhaskara Rao
Original Assignee
Dr. Reddy's Laboratories Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr. Reddy's Laboratories Ltd. filed Critical Dr. Reddy's Laboratories Ltd.
Publication of SK15372003A3 publication Critical patent/SK15372003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Tento vynález sa týka novej kryštalickej formy hydrochloridu fexofenadínu a spôsobu jej prípravy. Konkrétnejšie sa tento vynález týka novej bezvodej kryštalickej formy X hydrochloridu fexofenadínu. Tento vynález sa tiež týka novej kryštalickej formy fexofenadínu, konkrétnejšie formy A fexofenadínu a spôsobu jej prípravy.
Doterajší stav techniky
Fexofenadín je chemicky hydrochlorid 4-[4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-1piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-a,a-dimetylbenzénoctovej. Je tiež známy ako metabolit terfenadínovej karboxylovej kyseliny. Znázorňuje sa všeobecným vzorcom 1.
Hydrochlorid fexofenadínu je použiteľný ako antihistamínový prostriedok a nespôsobuje nepriaznivé účinky spojené s podávaním terfenadínu vrátane
233/B abnormálneho rytmu srdca u niektorých pacientov s ochorením pečene alebo u pacientov, ktorí tiež užívajú antifungálny ketokonazol alebo antibiotický erytromycín.
U.S. patent č. 4 254 129 (patent Ί29”) nazvaný Piperidínové deriváty bol vydaný 3. marca 1981. Patent '129 sa týka substituovaných piperidínových derivátov a spôsobov ich prípravy a použitia. Opisované zlúčeniny vrátane fexofenadínu a jeho farmaceutický prijateľných solí a jednotlivých optických izomérov sa uvádzajú ako použiteľné antihistamínové, antialergické a bronchodilatačné prostriedky.
Patent '129 opisuje spôsob prípravy fexofenadínu s teplotou topenia 195 až 197 °C. Spôsob rekryštalizácie opisovaný v príklade 3, stĺpec 13 zahrňuje zmesi rozpúšťadiel na prípravu fexofenadínu.
Publikácia WO 95/31437 opisuje spôsoby prípravy hydratovaných a bezvodých foriem piperidínových derivátov, ich polymorfných foriem a pseudomorfných foriem, ktoré sú použiteľné ako antihistamínové, antialergické a bronchodilatačné prostriedky.
WO 95/31437 opisuje spôsob prípravy bezvodých foriem hydrochloridu fexofenadínu, pri ktorom sa hydratovaný hydrochlorid fexofenadínu podrobí azeotropickej destilácii alebo rekryštalizácii kvôli minimalizácii obsahu vody. Vo vynáleze opisovanom v tejto prihláške sa na rozdiel od spôsobu opísaného vo WO 95/31437, neprevádza hydratovaný hydrochlorid fexofenadínu na bezvodý hydrochlorid fexofenadínu, avšak namiesto toho sa prevádza fexofenadín na formu A fexofenadínu a potom na bezvodú formu X hydrochloridu fexofenadínu. Nová bezvodá kryštalická forma hydrochloridu fexofenadínu sa získa podľa tohto vynálezu priamo z nového prekurzora, t.j. fexofenadínu, bez tvorby hydratovanej formy. Východiskový fexofenadín (báza) sa odlišuje od formy opisovanej vo WO 95/31437.
Publikácia WO 00/71124 A1 opisuje spôsob prípravy amorfného hydrochloridu fexofenadínu a prostriedky, ktoré ho obsahujú.
233/B
Fexofenadín získaný v doteraz známych spôsoboch je zmesou regioizomérov s obsahom 33 % izoméru para a 67 % izoméru metá. Tieto zložky sa opisujú ako neoddeliteľné a tiež sa uvádza, že nemožno získať žiaden z týchto regioizomérov vo v podstate čistej forme. Na druhej strane má fexofenadín pripravený spôsobom tohto vynálezu čistotu väčšiu ako 99,5 %. V novom kryštalickom fexofenadíne podľa tohto vynálezu je hladina izoméru metá fexofenadínu nižšia ako 0,1 %. Čistota fexofenadínu je kritická, pokiaľ sa používa na prevedenie na jeho hydrochlorid, lebo je veľmi ťažké odstrániť akékoľvek nežiaduce nečistoty vrátane regioizomérov z požadovanej zlúčeniny v poslednom stupni prípravy. Odstránenie nečistôt zvyšuje náklady prípravy. Preto sa zvyčajne preferuje, aby čistota fexofenadínu pri vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografii bola vyššia ako 99,5 %.
Ďalším výhodným aspektom tohto vynálezu je to, že sa hydrochlorid fexofenadínu získa s takmer kvantitatívnym výťažkom z prekurzoru, t.j. fexofenadínu. Takmer kvantitatívny výťažok znamená, že sa čistý fexofenadín prevádza kvantitatívne na hydrochlorid fexofenadínu (> 92 % teoretického výťažku) takmer bez straty výťažku, lebo samotná fexofenadínová báza má čistotu > 99,5 % oproti fexofenadínu pripravenému spôsobmi prv známymi v odbore.
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu je preto poskytnutie novej kryštalickej formy fexofenadínu a spôsob jej prípravy.
Ďalším predmetom tohto vynálezu je poskytnutie novej bezvodej kryštalickej formy hydrochloridu fexofenadínu (všeobecný vzorec 1) a spôsobu jej prípravy, ktorú možno získať priamo z fexofenadínu bez prípravy hydratovanej formy hydrochloridu fexofenadínu.
Ďalším predmetom tohto vynálezu je poskytnutie čistých nových polymorfných foriem fexofenadínu a jeho hydrochloridu jednoduchým spôsobom, ktorý je cenovo efektívny, komerčne životaschopný a šetrný voči
233/B životnému prostrediu.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obrázku 1 je charakteristický práškový difrakčný róntgenogram formy A fexofenadínu. Vertikálna os: intenzita (imp/s), horizontálna os: 2 théta (stupňov). Získané významné hodnoty d (nm) sú 2,311, 1,150, 0,829, 0,703, 0,667, 0,616, 0,602, 0,575, 0,543, 0,533, 0,507, 0,469, 0,463, 0,444, 0,420, 0,415, 0,407, 0,355 a 0,344.
Na obrázku 2 je charakteristické infračervené absorpčné spektrum v bromide draselnom pre vyššie opísanú formu A fexofenadínu. [Vertikálna os: transmisia (%), horizontálna os: kmitočet (cm'1)]. Charakteristické vrcholy pre formu A sú pri kmitočtoch 3421, 3058, 2936, 2366, 2343, 1571, 1509, 1490, 1447, 1390, 1334, 1167, 1097, 1073, 1018, 960, 916, 849, 745, 706, 666, 637, 617, 541.
Na obrázku 3 je charakteristický termogram z diferenciálnej skenovacej kalorimetrie vyššie opísanej formy A fexofenadínu. Vertikálna os: mW, horizontálna os: teplota (°C). DSC termogram vykazuje endotermické topenie pri zhruba 230,38 °C.
Na obrázku 4 je charakteristický rôntgenový práškový difraktogram formy X hydrochloridu fexofenadínu. Vertikálna os: intenzita (imp/s), horizontálna os: 2 théta (°C). Získané významné hodnoty d (nm) sú 1,605, 1,298, 0,829, 0,806, 0,625, 0,597, 0,554, 0,541, 0,489, 0,470, 0,455, 0,437, 0,432, 0,415, 0,403, 0,380, 0,367, 0,357, 0,342.
Na obrázku 5 je charakteristické infračervené absorpčné spektrum v bromide draselnom pre vyššie opísanú formu A fexofenadínu. [Vertikálna os: transmisia (%), horizontálna os: kmitočet (cm'1)]. Charakteristické vrcholy pre formu A sú pri kmitočtoch 3370, 2965, 2652, 1717, 1472, 1448, 1250, 1158, 1100, 1068, 995, 962, 840, 747, 703, 638, 560.
233/B
Na obrázku 6 je charakteristický termogram z diferenciálnej skenovacej kalorimetrie vyššie opísanej formy A fexofenadínu. Vertikálna os: mW, horizontálna so: teplota (°C). DSC termogram vykazuje endotermické topenie pri zhruba 186,56 °C.
Nasleduje podrobný opis vynálezu.
Tento vynález poskytuje novú kryštalickú formu X fexofenadínu, ktorá sa kvôli uľahčeniu označuje ako forma A. Spôsob prípravy novej kryštalickej formy A zahrňuje rekryštalizáciu surového fexofenadínu v alkohole s nasledujúcim spracovaním azeotropickým refluxom fexofenadínu v niektorom polárnom organickom rozpúšťadle, organickom rozpúšťadle alebo v ich zmesi s nasledujúcou izoláciou požadovanej formy A.
Forma A sa pripraví spôsobom, ktorý zahrňuje:
a) rekryštalizáciu surového fexofenadínu v (C1-C3) alkanole s nasledujúcim
b) azeotropickým refluxom fexofenadínu v nepolárnom organickom rozpúšťadle, organickom rozpúšťadle alebo ich zmesi počas 15 minút až 16 hodín, prednostne 1 až 3 hodiny,
c) miešanie reakčnej zmesi pri teplote okolia počas 30 minút až 12 hodín a izoláciu formy A fexofenadínu konvenčnými spôsobmi,
d) izoláciu formy A fexofenadínu konvenčnými spôsobmi.
Surový fexofenadín možno rekryštalizovať v metanole, etanole alebo izopropanole, prednostne v metanole. Pomer surového fexofenadínu k (C1-C3) alkanolu je 1 : 10 - 20. Pomer fexofenadínu k nepolárnemu organickému rozpúšťadlu a/alebo organickému rozpúšťadlu kroku b) je 1 : 10 -15.
Nepoláme organické rozpúšťadlá, ktoré sa tu používajú, sa volia z prípadov xylén alebo toluén alebo (C6-Cg) alkyl, ako je n-hexán, hexán, heptán, oktán, nonán alebo cyklohexán. Preferovaným nepolárnym organickým rozpúšťadlom je toluén. Organické rozpúšťadlá sú (CrC-t) alkylacetáty a volia sa z prípadov metyl-, etyl-, propyl- a butylacetát, prednostne etylacetát.
233/B
Formu A fexofenadínu možno identifikovať nasledujúcim charakteristikami:
vizuálne stanovená teplota topenia (v kapiláre) v rozmedzí zhruba 218 až 228 °C, endotermické topenie pri zhruba 227 až 231 °C podľa stanovenia diferenciálnou skenovacou kalorimetriou a róntgenový práškový difraktogram v podstate podľa tabuľky 1.
Tabuľka 1
Hodnota d (nm) Intenzita, l/l0 (%)
2,311 51
1,150 44
0,829 79
0,703 28
0,667 48
0,616 50
0,602 24
0,575 23
0,543 75
0,533 52
0,507 100
0,469 27
0,463 32
0,444 66
0,420 52
0,415 55
0,407 38
0,355 21
0,344 20
233/B
Podľa ďalšieho aspektu tento vynález poskytuje spôsob prípravy novej kryštalickej formy hydrochloridu fexofenadínu označenej ako forma X.
Spôsob prípravy novej kryštalickej formy X hydrochloridu fexofenadínu zahrňuje reakciu formy A fexofenadínu v nepolárnom rozpúšťadle s vhodným rozpúšťadlom obsahujúcim kyselinu chlorovodíkovú a izoláciu požadovanej formy X hydrochloridu fexofenadínu, ktorú možno získať priamo z fexofenadínu bez prípravy hydratovanej formy hydrochloridu fexofenadínu.
Polymorfná forma X sa pripraví spôsobom, ktorý zahrňuje nasledujúce kroky:
a) rekryštalizácia surového fexofenadínu v (C1-C3) alkanole,
b) azeotropický var pod spätným chladičom fexofenadínu v nepolárnom organickom rozpúšťadle, organickom rozpúšťadle alebo ich zmesiach počas 15 minút až 6 hodín, prednostne 1 až 3 hodiny,
c) miešanie reakčnej zmesi pri teplote okolia počas 30 minút až 2 hodín,
d) prípadná izolácia formy A fexofenadínu konvenčnými spôsobmi,
e) v prípade izolácie suspendovanie formy A fexofenadínu v nepolárnom organickom rozpúšťadle,
f) úprava pH na 1 až 3, prednostne 2 vhodným roztokom obsahujúcim chlorovodík,
g) miešanie reakčnej zmesi počas 30 minút až 18 hodín, prednostne 1 až 10 hodín a ešte lepšie počas 3 až 6 hodín pri teplote okolia,
h) filtrácia získanej tuhej látky nasledovaná sušením pri teplote 60 až 100 °C,
i) suspendovanie tuhej látky získanej v kroku (h) v niektorom alkylacetáte a zahrievanie reakčnej zmesi na teplotu varu pod spätným chladičom počas 0,5 až 6 hodín, prednostne 1 až 3 hodiny,
233/B
j) miešanie reakčnej zmesi pri teplote okolia počas 20 minút až 2 hodín a
k) izolácia bezvodej kryštalickej formy X hydrochloridu kyseliny 4-[4-[4(hydroxydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-1 -hydroxybutylj-α.,αdimetylbenzénoctovej konvenčnými spôsobmi.
Prípravu formy X možno uskutočniť bez izolácie formy A. Príprava formy
X môže pokračovať priamo od kroku (c) do kroku (f) s vynechaním krokov (d) a (e).
Pri variácii vyššie opísaného procesu prípravy novej polymorfnej formy X sa môže sušenie tuhej látky získanej v kroku (h) uskutočniť pri teplotách 110 až 160 °C za zníženého tlaku počas 30 minút až 10 hodín, prednostne počas 2 až 5 hodín.
Pomer tuhej látky k alkylacetátu v kroku (i) je 1 : 10 až 15.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je poskytnutie spôsobu prípravy novej kryštalickej formy hydrochloridu fexofenadínu označenej ako forma X spôsobom očkovania kryštálmi.
Tento proces zahrňuje nasledujúce kroky:
a) rekryštalizáciu surového fexofenadínu v (Ci-C3) alkanole,
b) azeotropický var fexofenadínu pod spätným chladičom v nepolárnom organickom rozpúšťadle počas 3 až 4 hodín,
c) prípadná izolácia formy A fexofenadínu získanej v kroku (b) konvenčnými spôsobmi sprevádzaná sušením pri teplote nižšej ako 100 °c,
d) suspendovanie formy A fexofenadínu získanej v kroku (c) alebo pridanie k zmesi kroku (b) zmesi nepolárnych organických rozpúšťadiel zvolených z prípadov toluén alebo xylén alebo (C6-C9) alkán alebo zmesi organického rozpúšťadla zvoleného z prípadov (C1-C4) alkylacetát, prednostne etylacetát, a izopropanolu, kde pomer rozpúšťadla k izopropanolu je 7 až 9 : 3 až 1 prednostne 9:1,
233/B
e) úprava pH roztoku kroku (d) na 1 až 3, prednostne 2, vhodným rozpúšťadlom obsahujúcim kyselinu chlorovodíkovú,
f) filtrácia roztoku získaného v kroku (e) kvôli odstráneniu častíc,
g) naočkovanie roztoku z kroku (f) kryštálmi novej kryštalickej formy X a miešanie reakčnej zmesi pri teplote okolia kvôli oddeleniu tuhej látky,
h) filtrácia tuhej látky získanej v kroku (g) s nasledujúcim premývaním nepolárnym organickým rozpúšťadlom, organickým rozpúšťadlom alebo uhľovodíkovým rozpúšťadlom a
i) sušenie bezvodej kryštalickej formy hydrochloridu kyseliny 4-[4-[4(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-a,adimetylbenzénoctovej pri teplote 70 až 100 °C.
Surový fexofenadín možno rekryštalizovať z C1-C3 alkanolu ako je metanol, etanol alebo izopropanol, prednostne z metanolu.
Nepoláme organické rozpúšťadlá, ktoré sa tu používajú, sa volia z prípadov xylén alebo toluén alebo (C6-C9) alkán, ako je n-hexán, hexán, heptán, oktán alebo cyklohexán. Možno použiť zmesi týchto rozpúšťadiel. Preferovaným rozpúšťadlom je toluén. Organické rozpúšťadlá sú (C1.C4) alkylacetáty a volia sa z prípadov metyl-, etyl-, propyl a butylacetát, prednostne etylacetát.
Vhodné rozpúšťadlo s obsahom kyseliny chlorovodíkovej, ktoré sa tu používa, sa volí z prípadov: metanol, etanol, izopropanol alebo terc-butanol, prednostne izopropanol.
Pomer surového fexofenadinu kCrC3 alkanolu je 1 : 10 - 20. Pomer fexofenadínu k rozpúšťadlu kroku (b) je 1 : 10 - 15. Uhľovodíkové rozpúšťadlo sa volí z prípadov hexán alebo cyklohexán, prednostne cyklohexán.
Forma X hydrochloridu fexofenadínu získaná spôsobom opísaným vyššie sa môže identifikovať:
vizuálnym stanovením teploty topenia (v kapiláre) v rozmedzí zhruba 180 až 188 °C,
233/B na základe endotermického topenia zhruba pri 180 až 189 °C podľa diferenciálnej skenovacej kalorimetrie, a práškovým difrakčným róntgenogramom v podstate podľa tabuľky 2.
Tabuľka 2
Hodnota d (nm) Intenzita, l/l0 (%)
1,605 78
1,298 65
0,829 62
0,806 27
0,625 46
0,597 29
0,554 100
0,541 38
0,489 69
0,470 97
0,455 92
0,437 23
0,432 33
0,415 22
0,403 58
0,380 43
0,367 34
0,357 33
0,342 35
Tento vynález poskytuje zlepšený spôsob prípravy formy A fexofenadínu v jeho čistej forme spôsobom kryštalizácie, ktorý vyžaduje iba jedno rozpúšťadlo, Toto rozpúšťadlo sa môže regenerovať a používať znova, čím je tento spôsob cenovo efektívny a šetrný voči životnému prostrediu.
233/B
Nové polymorfné formy fexofenadínu podľa tohto vynálezu sa môžu v prípade požiadavky previesť na jednu z jeho farmaceutický prijateľných solí.
Za zmienku stojí, že fexofenadín i jeho hydrochlorid získaný podľa tohto vynálezu sú čisté a vhodné na formuláciu. Väčšina farmaceutických spôsobov formulácie sa vykonáva s použitím účinných látok, čo sú sypké tuhé látky s vysokou teplotou topenia. Nová bezvodá kryštalická forma A a X hydrochloridu fexofenadínu podľa tohto vynálezu je tuhá látka s vysokou teplotou topenia, veľmi vhodná na formuláciu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Tento vynález možno ilustrovať nasledujúcimi príkladmi, ktoré nemajú obmedzovať rozsah účinnosti patentových nárokov.
Referenčný príklad
Príprava surového fexofenadínu
K roztoku zmesi hydrochloridu metyl-4-[4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-1piperidinyl]-1-oxybutyl]-a,a-dimetylbenzénacetátu a hydrochloridu metyl-3-[4[4-(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]-a,a-dimetylbenzénacetátu (100 g) v metanole (600 ml) sa pridá vodný roztok hydroxidu sodného (36,4 g hydroxidu sodného v 132 ml vody). Zmes sa varí pod spätným chladičom počas 2 až 4 hodín. Skončenie reakcie sa sleduje spôsobom chromatografie na tenkej vrstve a po tomto skončení sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa nátriumbórhydrid (6,8 g). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 50 až 60 °C a udržiava sa pri tejto teplote počas zhruba 14 hodín (skončenie reakcie sa sleduje spôsobom chromatografie na tenkej vrstve) a následne sa ochladí na teplotu okolia a spracuje aktívnym uhlím. Získaný číry filtrát po spracovaní aktívnym uhlím sa vyberie metanolom s nasledujúcim pridaním vody (300 ml) a acetónu (200 ml). Potom sa pH reakčnej zmesi upraví na zhruba 6 kyselinou octovou, zmes sa mieša počas 5 hodín a potom sa prefiltruje s nasledujúcim
233/B premytím vodou (200 ml) kvôli získaniu surového fexofenadínu. Výťažok je 72 g.
Príklad 1
Príprava čistého fexofenadínu
Roztok surového fexofenadínu (500 g, pripraveného ako pre referenčnú vzorku) v metanole (4 000 ml) sa varí počas 1 hodiny a potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti. Získaný vyzrážaný čistý fexofenadín sa prefiltruje a premyje metanolom (250 ml). Opakovaná rekryštalizácia v metanole poskytuje čistý fexofenadín požadovanej čistoty.
Čistota podľa vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie je 99,85 %, obsah izoméru metá < 0,1 %.
Príklad 2
Krok 1
Príprava formy A z čistého fexofenadínu
Suspenzia čistého fexofenadínu (180 g) v toluéne (1 800 ml) sa podrobí azeotropickému varu pod spätným chladičom počas 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a mieša sa počas zhruba 40 minút. Po skončení tohto kroku sa reakčná zmes prefiltruje a premyje toluénom (180 ml) a získaná forma A fexofenadínu sa suší pri teplote 80 až 85 °C za atmosférického tlaku do dosiahnutia konštantnej hmotnosti.
Výťažok je 179,2 g, rozmedzie teploty topenia 220 až 224 °C.
Krok 2
Príprava formy X hydrochloridu fexofenadínu
K forme A fexofenadínu (170 g, pripraveného spôsobom kroku 1) sa pridá toluén (1 700 ml) s nasledujúcim pomalým pridávaním izopropanol32 233/B hydrochloridu (pripraveného premývaním izopropanolu plynným chlorovodíkom) do pH 2. Reakčná zmes sa potom mieša počas 10 hodín a 15 minút. Získaná tuhá látka sa prefiltruje, premyje toluénom (170 ml) a vysuší vo vákuu pri teplotách 75 až 80 °C. Takto získaná tuhá látka (140 g) sa varí pod spätným chladičom v etylacetáte (2 800 ml) počas zhruba 1 hodiny. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a mieša sa počas 1 hodiny a 30 minút. Reakčná zmes sa prefiltruje a premyje etylacetátom (140 ml). Požadovaná forma X hydrochloridu fexofenadínu sa získa po vysušení pri teplotách 78 až 80 °C pod atmosférickým tlakom do dosiahnutia konštantnej hmotnosti.
Výťažok je 129,6 g, rozmedzie teploty topenia 183 až 187 °C.
Príklad 3
Príprava formy X hydrochloridu fexofenadínu
K forme A fexofenadínu (95 g, pripravenej spôsobom príkladu 2 krok 1), sa pridá toluén (950 ml) s nasledujúcim pomalým pridávaním izopropanolhydrochloridu (pripraveného premývaním izopropanolu plynným chlorovodíkom) do pH 2. Reakčná zmes sa potom mieša počas 2 hodín a 45 minút. Prefiltruje sa a premyje toluénom (95 ml) kvôli izolácii tuhej látky, ktorá sa suší pri teplote 80 až 85 °C za atmosférického tlaku do dosiahnutia konštantnej teploty.
Časť vyššie získanej tuhej látky sa udržiava v sušiarni kvôli odstráneniu zvyškových organických rozpúšťadiel pri teplote 140 až 149 °C a tlaku 10 kPa počas 3,5 hodiny so získaním požadovanej formy X hydrochloridu fexofenadínu.
Rozmedzie teploty topenia je 183 až 188 °C.
Príklad 4
Príprava formy X hydrochloridu fexofenadínu
K čistému fexofenadínu (50 g) sa pridá toluén (500 ml) a zmes sa podrobí azeotropickému varu pod spätným chladičom počas zhruba 3 hodín.
233/B
Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti s nasledujúcim pomalým pridávaním izopropanol-hydrochloridu do pH 2. Reakčná zmes sa potom mieša počas 15,5 hodiny. Oddelená tuhá látka sa odfiltruje, premyje toluénom (50 ml) a vysuší (výťažok je 43,3 g). Časť tejto tuhej látky (42 g) sa suspenduje vetylacetáte (420 ml) a varí pod spätným chladičom počas zhruba 1 hodiny. Tento krok sa vykonáva kvôli odstráneniu zvyškových organických rozpúšťadiel. Suspenzia sa potom ochladí na teplotu miestnosti a mieša sa počas 20 minút. Reakčná zmes sa prefiltruje a premyje etyiacetátom (42 ml). Požadovaná forma X hydrochloridu fexofenadínu sa suší pri teplote 90 až 96 °C do dosiahnutia konštantnej hmotnosti.
Výťažok je 39 g, rozmedzie teploty topenia 183 až 188 °C.
Príklad 5
Suspenzia čistého fexofenadínu (pripraveného podľa príkladu 1, 100 g) v toluéne (1 000 ml) sa podrobí azeotropickému varu pod spätným chladičom počas 3 až 4 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a mieša sa počas zhruba 15 až 30 minút. Následne sa reakčná zmes prefiltruje a premyje toluénom (100 ml) a získaná forma A fexofenadínu sa suší pri teplote nižšej ako 100 °C do konštantnej hmotnosti.
Výťažok je 95 g.
K zmesi etylacetátu a izopropanolu (900 : 100 ml) sa pridá forma A fexofenadínu (100 g pripraveného podľa spôsobu opísaného vyššie) s nasledujúcim pomalým pridávaním izopropanol-hydrochloridu (pripraveného premývaním izopropanolu plynným chlorovodíkom ) do pH 2. Reakčná zmes sa potom prefiltruje a k filtrátu sa pridá niekoľko kryštálov formy X hydrochloridu kyseliny 4-[4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinylj-1-hydroxybutyl]-a,adimetylbenzénoctovej. Reakčná zmes sa potom mieša počas 2 až 4 hodín. Získaná tuhá látka sa prefiltruje, premyje cyklohexánom (200 ml) a vysuší pri teplote do 100 °C do dosiahnutia konštantnej hmotnosti so získaním požadovanej formy X hydrochloridu fexofenadínu.
233/B
Výťažok je 100 g.
Vyššie opísaná kryštalická forma hydrochloridu fexofenadínu a forma A fexofenadinu v príkladoch 2 až 4 sa analyzuje ohľadom štruktúrnych a analytických údajov, pozri ďalej opis róntgenovej difrakcie, diferenciálnej skenovacej kalorimetrie a infračervenej absorpčnej spektroskopie.
O získaných výsledkoch sa diskutuje vyššie a pripájajú sa príslušné výkresy (obrázky 1 až 6).
Róntgenový difraktogram sa tu získa s použitím rontgenového práškového difraktometra, Rigaku D/Max-2200 so zdrojom charakteristického žiarenia K medi s vlnovou dĺžkou 0,154 nm. Záznam sa vykonáva medzi 3 a 45 stupňom 2 théta.
Infračervené absorpčné spektrá sa zaznamenávajú v tuhom stave disperzie v bromide draselnom na spektrofotometri Perkin Elmer 1650 FT-IR.
Diferenciálna skenovacia kalorimetria sa vykonáva na prístroji Shimadzu DSC-50. Vzorky sa zahrievajú na teplotu 250 °C pri rýchlosti ohrevu 5 °C/min pri premývaní prúdom dusíka s prietokom 30 ml/min.

Claims (19)

1. Kryštalická forma A kyseliny 4-[4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-1piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-a,a-dimetylbenzénoctovej (forma A fexofenadínu), ktorú možno charakterizovať nasledujúcim práškovým difrakčným róntgenogramom (hodnoty d v nm): 2,311, 1,150, 0,829, 0,703, 0,667, 0,616, 0,602, 0,575, 0,543, 0,533, 0,507, 0,469, 0,463, 0,444, 0,420, 0,415, 0,407, 0,355 a 0,344.
2. Kryštalická forma A fexofenadínu podľa nároku 1, ktorú možno charakterizovať nasledujúcimi vrcholmi v infračervenom absorpčnom spektre (cm'1) FT-IR (v bromide draselnom): 3421, 3058, 2936, 2366, 2343, 1571, 1509, 1490, 1447, 1390, 1334, 1167, 1097, 1073, 1018, 960, 916, 849, 745, 706, 666, 637, 617, 541.
3. Kryštalická forma A fexofenadínu podľa nároku 1 alebo 2, ktorú možno charakterizovať endotermickým topením s vrcholom pri teplote zhruba 227 až 231 °C.
4. Spôsob prípravy formy A kyseliny 4-[4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-1piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-a,a-dimetylbenzénoctovej (forma A fexofenadínu), vyznačujúci sa tým, že zahrňuje nasledujúce kroky:
a) rekryštalizáciu surového fexofenadínu v (C1-C3) alkanole,
b) azeotropický var fexofenadínu pod spätným chladičom v nepolárnom organickom rozpúšťadle, organickom rozpúšťadle alebo v ich zmesi počas 15 minút až 6 hodín,
32 233/B
c) miešanie reakčnej zmesi pri teplote okolia počas 30 minút až 2 hodín, a
d) izolácia formy A fexofenadínu.
5. Čistá forma kyseliny 4-[4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1hydroxybutyl]-a,a-dimetylbenzénoctovej podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde čistota tejto formy A je vyššia ako 99,5 %.
6. Kryštalická forma X hydrochloridu kyseliny 4-[4-[4(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-a,a-dimetylbenzénoctovej (forma X hydrochloridu fexofenadínu) všeobecného vzorca 1, ktorú možno charakterizovať nasledujúcim práškovým rontgenogramom (hodnoty d v nm): 1,605, 1,298, 0,829, 0,806, 0,625, 0,597, 0,554, 0,541, 0,489, 0,470, 0,455, 0,437, 0,432, 0,415, 0,403, 0,380, 0,367, 0,357, 0,342.
7. Kryštalická forma A hydrochloridu fexofenadínu podľa nároku 1, ktorú možno charakterizovať nasledujúcimi vrcholmi v infračervenom absorpčnom spektre (v cm'1) FT-IR (v bromide draselnom): 3370, 2965, 2652, 1717, 1472, 1448, 1250, 1158, 1100, 1068, 995, 962, 840, 747, 703, 638, 560.
8. Kryštalická forma X hydrochloridu fexofenadínu podľa nároku 6 alebo 7, ktorú možno charakterizovať DSC termogramom vykazujúcim endotermické topenie s vrcholom pri teplote zhruba 184 až 189 °C.
9. Spôsob prípravy formy X hydrochloridu kyseliny 4-[4-[4(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-a,a-dimetylbenzénoctovej (forma X hydrochloridu fexofenadínu), vyznačujúci sa tým, že zahrňuje nasledujúce kroky:
a) rekryštalizáciu surového fexofenadínu v (C1-C3) alkanole,
32 233/B
b) azeotropické spracovanie fexofenadínu za varu pod spätným chladičom v nepolárnom organickom rozpúšťadle alebo organickom rozpúšťadle alebo v ich zmesi počas 15 minút až 6 hodín,
c) miešanie reakčnej zmesi pri teplote okolia počas 30 minút až 2 hodín,
d) úprava pH reakčnej zmesi na 1 až 3 rozpúšťadlom s obsahom chlorovodíka,
e) miešanie reakčnej zmesi počas 30 minút až 18 hodín pri teplote okolia,
f) odfiltrovanie tuhej látky získanej sušením pri teplote 60 až 100 °C,
g) suspendovanie tuhej látky získanej v kroku (f) v niektorom alkylacetáte a varenie reakčnej zmesi pod spätným chladičom počas 30 minút až 6 hodín,
h) miešanie reakčnej zmesi pri teplote okolia počas 20 minút až 2 hodín,
i) izolácia bezvodej kryštalickej formy hydrochloridu kyseliny 4-[4-[4(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-a,adimetylbenzénoctovej.
10. Spôsob prípravy formy X hydrochloridu fexofenadínu 4-[4-[4(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-a,a-dimetylbenzénoctovej (forma X hydrochloridu fexofenadínu), vyznačujúci sa tým, že zahrňuje nasledujúce kroky:
a) rekryštalizáciu surového fexofenadínu v niektorom (CrC3) alkanole,
b) azeotropické spracovanie fexofenadínu pod spätným chladičom v nepolárnom organickom rozpúšťadle, organickom rozpúšťadle alebo v ich zmesi počas 15 minút až 6 hodín,
c) miešanie reakčnej zmesi pri teplote okolia počas 30 minút až 2 hodín,
d) izolácia formy A fexofenadínu,
e) suspendovanie izolovanej formy A fexofenadínu v niektorom nepolárnom organickom rozpúšťadle,
32 233/B
f) úprava pH reakčnej zmesi na 1 až 3 rozpúšťadlom s obsahom chlorovodíka,
g) miešanie reakčnej zmesi počas 30 minút až 18 hodín pri teplote okolia,
h) odfiltrovanie tuhej látky získanej sušením pri teplote 60 až 100 °C alebo sušením pri teplote 110 až 116 °C za zníženého tlaku,
i) suspendovanie tuhej látky získanej v kroku (h) v niektorom alkylacetáte a varenie reakčnej zmesi pod spätným chladičom počas 30 minút až 6 hodín,
j) miešanie reakčnej zmesi pri teplote okolia počas 20 minút až 2 hodín,
k) izolácia bezvodej kryštalickej formy X kyseliny 4-[4-[4-(hydroxydifenylmetyl)1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-a,a-dimetylbenzénoctovej konvenčnými spôsobmi.
11. Spôsob prípravy formy X hydrochloridu fexofenadínu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje nasledujúce kroky:
a) rekryštalizáciu surového fexofenadínu v niektorom (C1-C3) alkanole,
b) spracovanie fexofenadínu azeotropickým varom pod spätným chladičom v nepolárnom organickom rozpúšťadle počas 3 až 4 hodín,
c) prípadná izolácia formy A fexofenadínu získanej v kroku (b) konvenčnými spôsobmi sprevádzanými sušením pri teplotách do 100 °C,
d) suspendovanie formy A fexofenadínu získanej v kroku (c) alebo pridanie k reakčnej zmesi kroku (b) zmesi nepolámeho organického rozpúšťadla alebo organického rozpúšťadla a izopropanolu,
e) úprava pH roztoku z kroku (e) na 1 až 3 rozpúšťadlom obsahujúcim chlorovodík,
f) filtrácia roztoku získaného v kroku (e) na odstránenie častíc,
g) naočkovanie roztoku kroku (f) niekoľkými kryštálmi kryštalickej formy X hydrochloridu kyseliny 4-[4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1 hydroxybutyl]-a,a-dimetylbenzénoctovej a miešanie reakčnej zmesi pri
32 233/B teplote okolia kvôli oddeleniu tuhej látky,
h) filtrácia tuhej látky získanej v kroku (h) s nasledujúcim premytím niektorým nepolárnym organickým rozpúšťadlom, organickým rozpúšťadlom alebo uhľovodíkovým rozpúšťadlom a
i) sušenie kryštalickej formy hydrochloridu kyseliny 4-[4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-a,a-dimetylbenzénoctovej.
12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 alebo 9 až 11, vyznačujúci sa tým, že sa toto organické rozpúšťadlo volí z prípadov toluén či xylén.
13. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 alebo 9 až 12, vyznačujúci sa tým, že týmto (CrC3) alkanolom je metanol, etanol alebo propanol.
14. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 alebo 9 až 13, vyznačujúci sa tým, že týmto nepolárnym organickým rozpúšťadlom je (C6-C9) alkán.
15. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 alebo 9 až 14, vyznačujúci sa tým, že týmto nepolárnym organickým rozpúšťadlom je n-hexán, hexán, oktán, nonán alebo cyklohexán.
16. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 alebo 9 až 15, vyznačujúci sa tým, že sa toto organické rozpúšťadlo volí z (C1-C4) alkylacetátov.
17. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 alebo 9 až 16, vyznačujúci sa tým, že týmto organickým rozpúšťadlom je etylacetát.
32 233/B
18. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9 krok (d), 10 krok (f) alebo 11 krok (e), vyznačujúci sa tým, že sa rozpúšťadlo s obsahom chlorovodíka volí z prípadov metanol, etanol, izopropanol alebo terc-butanol.
19. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že sa toto uhľovodíkové rozpúšťadlo volí z prípadov hexán alebo cyklohexán.
SK1537-2003A 2001-06-18 2001-07-31 Nové kryštalické formy kyseliny 4-[4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-1- piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-alfa, alfa-dimetylbenzénoctovej a jej hydrochloridov SK15372003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN484MA2001 2001-06-18
PCT/US2001/023994 WO2002102777A2 (en) 2001-06-18 2001-07-31 NOVEL CRYSTALLINE FORMS OF 4-[4-[4-(HYDROXYDIPHENYLMETHYL)-1-PIPERINDINYL]-1-HYDROXYBUTYL]-α, α-DIMETHYLBENZENE ACETIC ACID AND ITS HYDROCHLORIDE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15372003A3 true SK15372003A3 (sk) 2004-08-03

Family

ID=34566868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1537-2003A SK15372003A3 (sk) 2001-06-18 2001-07-31 Nové kryštalické formy kyseliny 4-[4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-1- piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-alfa, alfa-dimetylbenzénoctovej a jej hydrochloridov

Country Status (20)

Country Link
EP (2) EP1399422A2 (sk)
JP (2) JP2005507374A (sk)
KR (1) KR20040015734A (sk)
CN (1) CN100390145C (sk)
AU (1) AU2001278094B2 (sk)
BG (1) BG108435A (sk)
BR (1) BR0117054A (sk)
CA (2) CA2450858C (sk)
CO (1) CO5540340A2 (sk)
CZ (1) CZ20033358A3 (sk)
EE (1) EE200400010A (sk)
HU (1) HUP0401546A2 (sk)
IL (2) IL159266A0 (sk)
MX (1) MXPA03011728A (sk)
NZ (1) NZ530118A (sk)
PL (1) PL367632A1 (sk)
RU (1) RU2269516C2 (sk)
SK (1) SK15372003A3 (sk)
WO (1) WO2002102777A2 (sk)
ZA (1) ZA200309557B (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL158334A0 (en) * 2001-04-09 2004-05-12 Teva Pharma Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
US20040044038A1 (en) * 2002-06-10 2004-03-04 Barnaba Krochmal Polymorphic form XVI of fexofenadine hydrochloride
GB0319935D0 (en) 2003-08-26 2003-09-24 Cipla Ltd Polymorphs
KR20070007196A (ko) * 2004-04-26 2007-01-12 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 펙소페나딘 히드로클로라이드의 결정형 및 이의 제조 방법
ITMI20041143A1 (it) * 2004-06-08 2004-09-08 Dipharma Spa Polimorfi di fexofenadina e procedimento per la loro preparazione
ITMI20041568A1 (it) * 2004-07-30 2004-10-30 Dipharma Spa "polimorfi di fexofenadina base"
JP2008514641A (ja) * 2004-09-28 2008-05-08 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 結晶形フェキソフェナジン、およびその調製方法
WO2007007347A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Wockhardt Limited Industrial process of fexofenadine hydrochloride with controlled side products
US20090306135A1 (en) 2008-03-24 2009-12-10 Mukesh Kumar Sharma Stable amorphous fexofenadine hydrochloride
CN104072402B (zh) * 2014-07-16 2016-08-17 昆山龙灯瑞迪制药有限公司 一种新结晶形式的盐酸非索非那定化合物及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4254129A (en) 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
ES2176329T3 (es) 1994-05-18 2002-12-01 Aventis Pharma Inc Procedimientos para preparar formas anhidras e hidratadas de derivados antihistaminicos de piperidina, sus polimeros y pseudomorfos.
US6153754A (en) * 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
IN191492B (sk) 1999-05-25 2003-12-06 Ranbaxy Lab Ltd
GB0018691D0 (en) * 2000-07-28 2000-09-20 Rolabo Sl Process

Also Published As

Publication number Publication date
CO5540340A2 (es) 2005-07-29
EP2261209A1 (en) 2010-12-15
CN1518540A (zh) 2004-08-04
IL159266A0 (en) 2004-06-01
CA2450858C (en) 2009-04-07
CA2646802A1 (en) 2002-12-27
CZ20033358A3 (en) 2004-04-14
ZA200309557B (en) 2004-09-14
KR20040015734A (ko) 2004-02-19
WO2002102777A3 (en) 2003-02-27
RU2269516C2 (ru) 2006-02-10
IL159266A (en) 2010-11-30
EP1399422A2 (en) 2004-03-24
PL367632A1 (en) 2005-03-07
BG108435A (en) 2004-12-30
WO2002102777A8 (en) 2003-10-30
JP2005507374A (ja) 2005-03-17
BR0117054A (pt) 2004-07-27
WO2002102777A2 (en) 2002-12-27
MXPA03011728A (es) 2004-07-08
RU2004101045A (ru) 2005-06-27
HUP0401546A2 (hu) 2004-12-28
JP2008094848A (ja) 2008-04-24
CA2450858A1 (en) 2002-12-27
NZ530118A (en) 2007-05-31
AU2001278094B2 (en) 2006-01-12
CN100390145C (zh) 2008-05-28
EE200400010A (et) 2004-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20100174085A1 (en) crystalline polymorphic forms of fexofenadine
JP2008094848A (ja) 新規な型の４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸及びその塩酸塩
BG61323B2 (bg) Производни на пиперидина,тяхното получаване и използването им като лекарства
US5354760A (en) Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use
MXPA03003459A (es) Base venlafaxina cristalina y polimorfos novedosos de clorhidrato de venlafaxina, procesos para su preparacion.
AU2001278094A1 (en) Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperindinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride
US20080076928A1 (en) Novel pharmaceutical salts of 1-benzyl-4-&amp;lsqb; (5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl&amp;rsqb; methyl piperidine ( Donepezil)
US20060258705A1 (en) Process for making crystalline donepezil hydrochloride monohydrate
US6521758B2 (en) Tosylate salts of 4-(p-fluorophenyl)-piperidine-3-carbinols
WO2007052310A2 (en) Polymorphs of fexofenadine hydrochloride and process for their preparation
KR101125123B1 (ko) 높은 광학적 순도의 ｓ-(-)-암로디핀을 제조하는 방법 및 그 중간생성 화합물
EP2072510A1 (en) Crystalline form of azelastine
US5466826A (en) Process for preparing a physical form of pharmaceutical agent
US20060264637A1 (en) Preparation of paroxetine hydrochloride hemihydrate
EP2121643B1 (en) New process for the preparation of levocetirizine and intermediates thereof
CA2525835C (en) Toremifene crystallization method
WO2007110884A2 (en) A process for the preparation of highly pure anhydrous fexofenadine hydrochloride
KR20220127965A (ko) 리나글립틴의 안정한 결정형 b의 제조방법
WO2009037718A2 (en) Process for preparing 3-(2-(dimethylamino)ethyl)-n- methyl-1h-indole-5-methanesulfonamide and product thereof
EP2154137A1 (en) Crystalline form of moxifloxacin base
FR2800071A1 (fr) Tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2007131759A1 (en) A process for the preparation of amlodipine benzenesulfonate
JP2006525256A (ja) 高純度ｒａｃ−１−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（５−キノリルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−２，２−ジフェニルエタン−１−オン・フマレートの製造方法及び高純度ｒａｃ−１−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（５−キノリルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−２，２−ジフェニルエタン−１−オン・フマレート

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure