KR20220127965A - 리나글립틴의 안정한 결정형 b의 제조방법 - Google Patents

리나글립틴의 안정한 결정형 b의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20220127965A
KR20220127965A KR1020210032396A KR20210032396A KR20220127965A KR 20220127965 A KR20220127965 A KR 20220127965A KR 1020210032396 A KR1020210032396 A KR 1020210032396A KR 20210032396 A KR20210032396 A KR 20210032396A KR 20220127965 A KR20220127965 A KR 20220127965A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
linagliptin
crystalline form
polymorph
methyl
solvent
Prior art date
Application number
KR1020210032396A
Other languages
English (en)
Inventor
박의석
이다해
한아로
박형범
송은섭
Original Assignee
이니스트에스티 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이니스트에스티 주식회사 filed Critical 이니스트에스티 주식회사
Priority to KR1020210032396A priority Critical patent/KR20220127965A/ko
Publication of KR20220127965A publication Critical patent/KR20220127965A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

본 발명은 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴, Linagliptin)의 안정한 결정형 B의 제조방법에 관한 것으로, 에스테르계 용매를 사용하여 제조함으로써, 종래의 제조방법보다 높은 재현성을 가지며, 고온에서도 다른 다형체로 전환되지 않고 결정형을 유지하는 우수한 안정성을 가진다.

Description

리나글립틴의 안정한 결정형 B의 제조방법{MANUFACTURING METHOD FOR STABLE CRYSTAL FORM B OF LINAGLIPTIN}
본 발명은 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴, Linagliptin)의 안정한 결정형 B의 제조방법에 관한 것이다.
1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴, Linagliptin)의 화합물은 대한민국 등록특허 제0883277호, 제1150449호 및 국제 공개공보 WO 2002/068420호, WO 2004/018467호에 개시된 DPP-4 억제제로서 제2형 당뇨병, 비만 및 관련 질환들을 치료하는데 치료학적 가치를 갖는다.
하나 이상의 결정형태로 존재하는 물질을 다형성(Polymorphism)으로 정의하고 이들의 상이한 결정 형태는 다형체로 불린다. 일반적으로 물질의 다형체 형태는 종종 결정의 습성 및 결정성 고체상 특성에 있어 상이하며, 이에 따라 물질의 안정성, 순도, 흡습성, 유동성, 압축성, 용해도 등과 같은 상이한 물리적 및 약제학적 특성을 가질 수 있다.
본 화합물인 리나글립틴의 결정 형태는 대한민국 등록특허 제1452915호 및 국제 공개공보 WO 2007/128721호에 기술되어 있으며 용매 및 결정화 조건에 따라 결정형 A~E 종을 제조할 수 있으며 결정형 A 및 B가 바람직한 결정 형태로 기술되어 있다.
상기 특허에서 기술되어 있는 다형체들은 일반적인 나열에 불가한 것으로 XRD 등 물질을 규명하는 분석데이터만 기재되어 있을 뿐, 기존 리나글립틴의 물리화학적 특성이나 안정성에 대해서는 언급하지 않고 있다.
또한, 상기 특허에서 제시된 C, D 및 E 는 다형체들을 얻기 위하여 100℃ 이상의 고온에서 용융하는 공정과 용융 후 고온에서 수득되는 준안정 상태의 결정성 변형물로서 일정한 품질을 유지하고 안정성을 가져야 하는 의약품으로 사용이 적절치 않은 결정형들이다.
또한, 다형체 A 또는 다형체 B를 상업적으로 제조 시, 기존의 제조 방법으로 재현성에 어려움이 있으며 재현성 있는 다형체를 제조하는데 있어서 공정의 개선이 필수적이다.
이에 따라, 순수한 다형체로 제조하고 장기간으로 보관이 가능하며 제제화 공정에서 다형체를 유지할 수 있는 안정성이 향상된 물리화학적인 특성을 가지는 리나글립틴 결정형 제조방법이 필요한 실정이다.
1. 국제공개특허 WO 2007/128721 (2007.04.30. 공개) 2. 국제공개특허 WO 2013/074817 (2013.05.23. 공개)
본 발명의 목적은 리나글립틴의 안정한 결정형을 제조하는 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기의 제조방법에 따라 제조된 안정한 결정형을 제공하는 데에 있다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴)을 C1 내지 C4 알콜 용매에서 1차 교반하는 단계; 상기 교반된 용액에서 용매를 제거한 후, 에스테르계 용매를 추가하여 2차 교반하는 단계; 상기 2차 교반된 용액을 냉각시켜 3차 교반하는 단계; 및 상기 3차 교반된 용액을 여과시킨 후 세척 및 건조하는 단계;를 포함하는 리나글립틴 결정형 B의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기의 제조방법에 따라 제조된 리나글립틴의 안정한 결정형 B를 제공한다.
본 발명에 따른 리나글립틴의 안정한 결정형 B는 종래의 리나글립틴 결정형들과 비교하였을 때, 장기간의 광 가혹 조건, 온도 및 수분 등에 대한 안정성이 우수한 바, 약제학적 조성물의 유효성분으로 장기간 고품질을 유지할 수 있는 장점을 가진다.
또한, 상기 리나글립틴의 안정한 결정형 B는 에스테르계 용매를 사용하여 제조함으로써, 종래의 제조방법보다 높은 재현성을 가지며, 고온에서도 다른 다형체로 전환되지 않고 결정형을 유지하는 우수한 안정성을 가진다.
이에, 상기 제조방법에 따라 리나글립틴의 안정한 결정형 B를 용이하게 대량생산할 수 있는 바, 경제적인 이점이 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 리나글립틴 다형체 B의 분말 X-선 회절 분광도(Powder X-ray Diffraction pattern, XRD)이다.
도 2는 본 발명의 비교예 1에 따라 제조된 리나글립틴 다형체 A의 분말 X-선 회절 분광도이다.
도 3은 본 발명의 실시예 2에 따라 제조된 리나글립틴 다형체 Ⅰ의 분말 X-선 회절 분광도이다.
도 4는 본 발명의 비교예 4에 따라 제조된 리나글립틴 다형체 11의 분말 X-선 회절 분광도이다.
도 5는 본 발명의 실시예 3에 따라 제조된 리나글립틴 무정형의 분말 X-선 회절 분광도이다.
도 6은 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 리나글립틴 다형체 B의 시차주사열량법(Differential Scanning Calorimetry, DSC) 분석 결과이다.
도 7은 본 발명의 비교예 1에 따라 제조된 리나글립틴 다형체 A의 시차주사열량법 분석 결과이다.
도 8은 본 발명의 실시예 2에 따라 제조된 리나글립틴 다형체 Ⅰ의 시차주사열량법 분석 결과이다.
도 9는 본 발명의 비교예 4에 따라 제조된 리나글립틴 다형체 11의 시차주사열량법 분석 결과이다.
도 10은 본 발명의 실시예 3에 따라 제조된 리나글립틴 무정형의 시차주사열량법 분석 결과이다.
도 11은 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 리나글립틴 결정형 다형체 B형의 열중량분석(Thermo Gravimetric Analysis, TGA) 결과이다.
도 12는 본 발명의 실시예 1 내지 3에 따라 제조된 리나글립틴 다형체 B, 다형체 Ⅰ, 무정형 및 비교예 3 및 4에 따라 제조된 리나글립틴 다형체 A+B 및 다형체 11의 광 안정성 실험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 13은 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 리나글립틴 다형체 B 및 비교예 1에 따라 제조된 다형체 A의 가속조건 (40℃/75% RH)에서의 시간에 따른 순도(%) 변화를 비교한 것이다.
도 14는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 리나글립틴 다형체 B의 열 안정성을 확인하기 위한 가혹조건 (60℃/75% RH)에서의 기간에 따른 XRD 분석 결과이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명자는 에스테르계 용매를 사용하여 리나글립틴 결정형 B를 제조하였고, 이에 따라 제조된 리나글립틴 결정형 B가 종래의 리나글립틴 결정형들보다 광 안정성 및 열 안정성이 우수하고, 높은 재현성을 가짐을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 리나글립틴의 안정한 결정형 B의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 제조방법은 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴)을 C1 내지 C4 알콜 용매에서 1차 교반하는 단계; 상기 교반된 용액에서 용매를 제거한 후, 에스테르계 용매를 추가하여 2차 교반하는 단계; 상기 2차 교반된 용액을 냉각시켜 3차 교반하는 단계; 및 상기 3차 교반된 용액을 여과시킨 후 세척 및 건조하는 단계;를 포함할 수 있다.
상기 1차 교반하는 단계는 상기 리나글립틴 1 중량부에 대하여 상기 알콜 용매를 3 내지 7 중량부 포함할 수 있고, 바람직하게는 30 내지 50℃로 가온하여 10 내지 60분 동안 교반이 수행될 수 있으며, 보다 바람직하게는 40℃로 가온하여 30분 동안 교반이 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 2차 교반하는 단계는 상기 리나글립틴 1 중량부에 대하여 상기 에스테르계 용매를 3 내지 7 중량부 포함하여 50℃ 이상 상기 에스테르계 용매의 끓는점 이하의 온도 범위에서 가온하여 교반이 수행될 수 있다. 바람직하게는 50 내지 80℃ 범위로 가온하여 2 내지 8시간 동안 현탁액 상태로 교반이 수행될 수 있으며, 보다 바람직하게는 75℃로 가온하여 4시간 동안 교반이 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 에스테르계 용매는 R1C00R2의 화학식으로 표시될 수 있고, 이 때 R1 및 R2가 C1 내지 C4에서 선택될 수 있으며, 보다 상세하게는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, 부틸아세테이트, 메틸프로피오네이트, 메틸부틸레이트, 부틸이소부틸레이트 및 이의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
보다 바람직하게는, 상기 에스테르계 용매는 에틸아세테이트일 수 있다.
상기 3차 교반하는 단계는 상기 2차 교반된 용액을 상온으로 냉각시켜, 1 내지 4시간 동안 교반이 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 세척 및 건조하는 단계에서, 상기 세척은 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, 부틸아세테이트, 메틸프로피오네이트, 메틸부틸레이트 및 부틸이소부틸레이트로 이루어진 군에서 선택되는 에스테르계 용매; 헵탄, 헥산, 디메틸에테르, 메틸삼차부틸에테르, 이소프로필에테르 및 이의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 용매를 사용하여 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 건조하는 단계는 상기 세척 후, 50 내지 70℃ 온도 및 진공에서 10 내지 20시간 동안 건조가 수행될 수 있고, 바람직하게는 60℃ 온도 및 진공에서 15시간 동안 건조가 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 상기의 제조방법에 따라 제조된 리나글립틴의 안정한 결정형 B를 제공한다.
본 명세서에서, "안정한"이라 함은 바람직하게는 리나글립틴이 적어도 3개월 동안, 바람직하게는 적어도 6개월 동안, 및 보다 바람직하게는 적어도 12개월 동안 결정다형적 또는 화학적 안정성을 보유하는 것을 의미한다.
상기의 제조방법에 따라 제조된 리나글립틴의 결정형 B는 종래의 리나글립틴 결정형 B 보다 안정하다.
본 발명에 있어서, 상기 리나글립틴의 안정한 결정형 B는 X-선 분말 회절 분석(XRD)에서 2θ 회절각이 7.1±0.2°, 7.7±0.2°, 8.7±0.2°, 9.4±0.2°, 10.4±0.2°, 10.8±0.2°, 11.7±0.2°, 12.5±0.2°, 13.9±0.2°, 15.2±0.2°, 15.6±0.2°, 23.1±0.2°, 24.8±0.2°, 및 25.6±0.2°인 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가질 수 있다.
상기 리나글립틴의 안정한 결정형 B는 시차주사열량계(DSC) 분석에서 측정한 흡열 피크가 206 내지 207℃일 수 있다.
상기 리나글립틴의 안정한 결정형 B는 열중량분석기(TGA) 분석에서 200℃ 이후에 분해될 수 있음을 확인할 수 있다.
또한, 상기 리나글립틴의 안정한 결정형 B는 광, 열 및 수분으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상에 노출 시에도 결정형이 일정하게 유지될 수 있다.
보다 상세하게는, 상기 리나글립틴의 안정한 결정형 B는 광 안정성 시험에서 50시간 후에도 99% 이상의 순도를 유지할 수 있고, 40 ± 2℃ 및 75 ± 5% RH 조건의 가속시험에서 8주간 99.9% 이상의 순도를 유지할 수 있으며, 60 ± 2℃ 및 75 ± 5% RH 조건의 열 가혹시험에서 10일간 99.8% 이상의 순도를 유지할 수 있다.
즉, 본 발명에 따른 리나글립틴의 안정한 결정형 B는 종래의 다른 결정형에 비해 월등히 높은 광 안정성 및 열 안정성을 가짐을 확인할 수 있다. 보다 상세한 것은 하기 실험예에서 후술될 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1> 리나글립틴 다형체 B 제조
1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 4g을 메탄올 20mL 하에서 40℃로 가온하여 30분간 교반하였다. 상기 교반한 용액을 여과 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 그 후 에틸아세테이트 20mL을 가하고 75℃로 가온하여 이 온도에서 4시간 동안 슬러리 상태로 교반한 다음 상온으로 냉각하였다. 상온으로 냉각 후 반응물을 2시간 동안 교반하고 여과한 후 진공 하에 60℃로 15시간 동안 건조하여 리나글립틴 다형체 B 3.54g을 수득하였다. (수율: 88.5%, 순도: 99.81%, 녹는점: 206℃)
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.21 (d, 1H)), 7.89 (dd, 1H, J= 5.4 Hz), 7.80-7.75 (m, 3H), 7.62 (dd, 1H, J= 5.4 Hz), 6.97 (d, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.64 (d, 2H), 3.54 (d, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.81-1.80 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.43-1.40 (m, 1H).
<실시예 2> 리나글립틴 다형체 I 제조
1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 15g을 95% 에탄올 75mL 하에서 55℃로 가온하였다. 용해된 반응물을 30분 교반한 후 25℃로 냉각하여 2시간 교반하였다. 그 후 5℃로 냉각하여 2시간 교반하고 여과한 후 진공 하에 60℃로 15시간 동안 건조하여 리나글립틴 다형체 I 14.04g을 수득하였다. (수율: 93.6%, 순도: 99.85%, 녹는점: 93~101℃)
<실시예 3> 리나글립틴 무정형 제조
1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 15g을 디클로로메탄 75mL 하에서 상온에서 30분간 교반한 후 40℃에서 감압 농축 및 진공 하에 60℃로 15시간 건조하여 리나글립틴 무정형 14.16g을 수득하였다. (수율: 94.4%, 순도: 99.94%, 녹는점: 86~96℃)
<비교예 1> 리나글립틴 다형체 A 제조
국제공개공보 WO 2007/128721의 실시예 1에 개시된 방법으로 리나글립틴 다형체 A를 제조하였다.
<비교예 2> 리나글립틴 다형체 B 제조
국제공개공보 WO 2007/128721의 실시예 2에 개시된 방법으로 리나글립틴 다형체 B를 제조하였다.
<비교예 3> 리나글립틴 다형체 A+B 제조
국제공개공보 WO 2007/128721의 문헌에 개시된 방법으로 리나글립틴 다형체 A+B를 제조하였다.
<비교예 4> 리나글립틴 다형체 11 제조
국제공개공보 WO 2013/074817의 실험예 14에 개시된 방법으로 리나글립틴 다형체 11를 제조하였다.
<실험예 1> X-선 분말 회절 분석
상기 실시예 1 내지 3에 따라 제조된 리나글립틴 다형체 B, 다형체 I, 무정형, 비교예 1 및 4의 다형체 A 및 다형체 11를 X-선 분말 회절기 Rigaku MiniFlex Xray Diffractometer (XRD)를 이용하여 측정하였다. 방사선은 CuK α(40kv, 15mA)를 사용하였고, 상온(25℃)에서 2θ가 4 ~ 50도이며, 단계 크기는 0.0200도, 단계별 계수 시간은 0.1000초인 조건에서 데이터를 수집하였다 (도 1 내지 도 5).
<실험예 2> 리나글립틴 결정형의 시차주사열량법(DSC) 분석
상기 실시예 1 내지 3에 따라 제조된 리나글립틴 다형체 B, 다형체 I, 무정형, 비교예 1 및 4의 다형체 A 및 다형체 11의 시차주사열량을 시차주사열량계 (differential scanning calorimetry, DSC 1, Mettler Toledo 사, 스위스)를 이용하여 10℃/min의 속도로 측정하였다 (도 6 내지 도 10).
<실험예 3> 리나글립틴 결정형의 열중량분석기(TGA) 분석
상기 실시예 1에 따라 제조된 리나글립틴 다형체 B를 열중량분석기 (Thermo Gravimetric Analyzer) TA사의 TGA Q50을 사용하여 분석하였다. 10℃/min의 속도로 상온에서 400℃까지 가열하였다.
그 결과, 자사에서 제조한 다형체 B는 열중량분석(TGA)은 200℃ 이후에 물질이 분해되는 것을 확인할 수 있었다 (도 11).
상기 실험예 1, 실험예 2 및 실험예 3의 결과를 나타낸 도 1의 XRD 그래프 와 도 6의 DSC 그래프 및 도 11의 TGA 그래프로부터, 상기 실시예 1에서 제조된 리나글립틴 결정형 B는 XRD에서 7.1, 7.7, 8.7, 9.4, 10.4, 10.8, 11.7, 12.5, 13.9, 15.2, 15.6, 23.1, 24.8, 및 25.6의 회절각도(2θ±0.2°)에서의 피크를 포함하고, DSC 분석에서 207℃에서 흡열 피크를 나타냄을 확인할 수 있다. TGA 분석에서 200℃ 이후에 물질이 분해되는 것을 확인할 수 있었다.
<실험예 4> 융점 분석
상기 실시예에서 제조된 각각의 화합물의 융점을 융점측정기(M-565, Buchi사, 스위스)를 사용하여 측정하였다.
<실험예 5> 광 안정성 분석
상기 실시예 1 내지 3에 따라 제조된 리나글립틴 다형체 B와 다형체 I, 무정형, 비교예 3 및 4의 다형체 A+B 및 다형체 11을 각각 1.0g씩 투명한 유리용기에 넣어 광안정성 챔버에서 광원에 노출시킨 채로 보관하였다. CARON Photostability Chamber Model 6545을 사용하였으며, 광 노출량은 전체 조명(overall illumination)이 120만 lux-hr/m2 (50시간), 근자외선(Near UV)이 200W·hr/m2 (50시간)이다.
참고로 ICH 가이드라인에서는 전체 조명이 120만 lux-hr/m2, 근자외선이 200W·hr/m2 이상을 충족해야 한다. 광원에 노출시킨 뒤 시료를 5㎎씩 취하여 HPLC를 이용하여 분석하였다 (표 1 및 도 12).
하기 표 1은 리나글립틴 결정형들의 광 안정성 실험 결과이다 (순도, %). 하기 표 1의 결과로부터 이는 자사에서 제조한 리나글립틴 다형체 B의 광 안정성은 다형체 A+B, 다형체 I, 다형체 11 및 무정형에 비하여 월등하게 높은 안정성을 나타냄을 확인할 수 있다.
시험화합물 초기 50시간 후
실시예 1 리나글립틴 다형체 B 99.83% 99.37%
비교예 3 리나글립틴 다형체 A+B 99.84% 98.56%
실시예 2 리나글립틴 다형체 Ⅰ 99.85% 98.88%
비교예 4 리나글립틴 다형체 11 99.82% 99.44%
실시예 3 리나글립틴 무정형 99.94% 98.07%
<실험예 6> 열과 수분에 대한 안정성 비교 (가속시험, 40 ± 2℃, 75 ± 5 % RH)
상기 실시예 1 내지 3에서 제조된 리나글립틴 다형체 B, 다형체 I 및 무정형과 상기 비교예 1 및 4의 다형체 A 및 다형체 11을 각각 1g 씩 비닐백에 넣고 40 ± 2℃, 75 ± 5% RH에서 보관하였다. 초기, 2주, 4주 및 8주 후에 시료를 XRD와 HPLC를 이용하여 분석하였다.
하기 표 2는 XRD 분석을 통해 상기 다형체들의 결정을 확인한 결과이다.
시험화합물 0주 2주 4주 8주
실시예 1 리나글립틴 다형체 B 다형체 B 다형체 B 다형체 B 다형체 B
비교예 1 리나글립틴 다형체 A 다형체 A 다형체 A 다형체 A 다형체 A
실시예 2 리나글립틴 다형체 Ⅰ 다형체 Ⅰ 다형체 Ⅰ 다형체 Ⅰ
다형체 A		 다형체 Ⅰ
다형체 A
비교예 4 리나글립틴 다형체 11 다형체 11 다형체 11
다형체 A		 다형체 11
다형체 A		 다형체 11
다형체 A
실시예 3 리나글립틴 무정형 무정형 무정형 무정형 무정형
다형체 A
상기 표 2의 결과를 통해 결정형이 바뀌지 않은 것이 확인된 실시예 1의 다형체 B와 비교예 1의 다형체 A에 대해서는 HPLC 분석을 통해 순도를 분석하였다 (표 3 및 도 13).
하기 표 3은 상기 결정형이 바뀌지 않은 다형체 B 및 A의 순도(%) 분석 결과이다.
초기 2주 4주 8주
실시예 1 리나글립틴 다형체 B 99.91% 99.92% 99.92% 99.90%
비교예 1 리나글립틴 다형체 A 99.37% 99.33% 99.24% 99.21%
상기 표 2 및 표 3의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 리나글립틴 다형체 B는 다형체 A, 다형체 I, 다형체 11 및 무정형에 비해 가속시험에서 8주 동안 유연물질이 거의 생성되지 않는 매우 안정한 물질임을 확인할 수 있다.
<실험예 7> 고체 상태의 가혹 안정성 비교 (온도 가혹시험, 60± 2℃, 75 ± 5% RH)
상기 실시예 1에서 제조된 리나글립틴 다형체 B와 비교예 2에 따라 제조된 다형체 B를 각각 1.0g씩 비닐백에 넣고 입구를 개방한 후 60 ± 2℃, 75 ± 5% RH 에서 보관하였다. 초기, 1일, 3일, 5일 및 10일 후에 시료를 취하여 XRD 및 HPLC를 이용하여 분석하였다.
하기 표 4는 상기 다형체 B 들의 가혹시험 결과를 나타낸 것이다.

일		 비교예 2의 다형체 B 실시예 1의 다형체 B
XRD HPLC purity XRD HPLC purity
초기 다형체 B 99.66% 다형체 B 99.81%
1일 다형체 A+B 99.70% 다형체 B 99.82%
3일 다형체 A+B 99.71% 다형체 B 99.82%
5일 다형체 A+B 99.67% 다형체 B 99.81%
10일 다형체 A+B 99.69% 다형체 B 99.81%
상기 표 4를 참조하면, 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 리나글립틴 다형체 B는 60℃/75% RH 에서 비교예 2에 따라 제조된 다형체 B보다 우월한 열 안정성을 나타냄을 확인할 수 있다. 이는 본 발명에 따라 제조된 리나글립틴 다형체 B가 비교예 2에 따른 다형체 B에 비하여 고온에서 다형체 B를 안정적으로 유지하는 물질임을 확인할 수 있다.
<실험예 8> 다형체 B의 결정 안정성 시험
상기 실시예 1에서 제조된 다형체 B에 대한 결정형 자체의 안정성을 확인하기 위하여 결정 안정성 시험을 가혹조건 (60± 2℃, 75 ± 5% RH)에서 10일간 수행하고, 시간에 따른 초기 및 10일의 그 결과를 XRD 분석하였다 (도 14).
그 결과, 도 14에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 리나글립틴 다형체 B는 가혹조건 10일 간 보관에도 결정 안정성을 나타냄을 확인할 수 있다.
이에, 본 발명에 따른 리나글립틴 결정형은 광안정성 및 열안정성이 우수하여 실온 보관 및 유지가 용이하고, 순수한 다형체로 제조 가능하여 의약품으로서 유용하게 사용될 수 있음을 예상할 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.

Claims (15)

1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴)을 C1 내지 C4 알콜 용매에서 1차 교반하는 단계;
상기 교반된 용액에서 용매를 제거한 후, 에스테르계 용매를 추가하여 2차 교반하는 단계;
상기 2차 교반된 용액을 냉각시켜 3차 교반하는 단계; 및
상기 3차 교반된 용액을 여과시킨 후 세척 및 건조하는 단계;를 포함하는 리나글립틴 결정형 B의 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 1차 교반하는 단계는,
30 내지 50℃로 가온하여 10 내지 60분 동안 교반이 수행되는 것을 특징으로 하는 리나글립틴 결정형 B의 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 에스테르계 용매는,
메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, 부틸아세테이트, 메틸프로피오네이트, 메틸부틸레이트, 부틸이소부틸레이트 및 이의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 리나글립틴 결정형 B의 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 알콜 용매 또는 에스테르계 용매는,
상기 리나글립틴 1 중량부에 대하여, 3 내지 7 중량부 포함되는 것을 특징으로 하는 리나글립틴 결정형 B의 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 2차 교반하는 단계는,
50 내지 80℃로 가온하여 2 내지 8시간 동안 현탁액 상태로 교반이 수행되는 것을 특징으로 하는 리나글립틴 결정형 B의 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 3차 교반하는 단계는,
상기 2차 교반된 용액을 상온으로 냉각시켜, 1 내지 4시간 동안 교반이 수행되는 것을 특징으로 하는 리나글립틴 결정형 B의 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 세척은,
메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, 부틸아세테이트, 메틸프로피오네이트, 메틸부틸레이트 및 부틸이소부틸레이트로 이루어진 군에서 선택되는 에스테르계 용매; 헵탄, 헥산, 디메틸에테르, 메틸삼차부틸에테르, 이소프로필에테르 및 이의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 용매를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 리나글립틴 결정형 B의 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 건조하는 단계는,
상기 세척 후, 50 내지 70℃ 온도 및 진공에서 10 내지 20시간 동안 건조가 수행되는 것을 특징으로 하는 리나글립틴 결정형 B의 제조방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따라 제조된 리나글립틴의 안정한 결정형 B.
제 9 항에 있어서,
상기 결정형 B는,
X-선 분말 회절 분석(XRD)에서 2θ 회절각이 7.1±0.2°, 7.7±0.2°, 8.7±0.2°, 9.4±0.2°, 10.4±0.2°, 10.8±0.2°, 11.7±0.2°, 12.5±0.2°, 13.9±0.2°, 15.2±0.2°, 15.6±0.2°, 23.1±0.2°, 24.8±0.2°, 및 25.6±0.2°인 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 리나글립틴의 안정한 결정형 B.
제 9 항에 있어서,
상기 결정형 B는,
시차주사열량계(DSC) 분석에서 측정한 흡열 피크가 206 내지 207℃인 것을 특징으로 하는 리나글립틴의 안정한 결정형 B.
제 9 항에 있어서,
상기 결정형 B는,
열중량분석기(TGA) 분석에서 200℃ 이후에 분해되는 것을 특징으로 하는 리나글립틴의 안정한 결정형 B.
제 9 항에 있어서,
상기 결정형 B는,
광 안정성 시험에서 50시간 후에도 99% 이상의 순도를 유지하는 것을 특징으로 하는 리나글립틴의 안정한 결정형 B.
제 9 항에 있어서,
상기 결정형 B는,
40 ± 2℃ 및 75 ± 5% RH 조건의 가속시험에서 8주간 99.9% 이상의 순도를 유지하는 것을 특징으로 하는 리나글립틴의 안정한 결정형 B.
제 9 항에 있어서,
상기 결정형 B는,
60 ± 2℃ 및 75 ± 5% RH 조건의 열 가혹시험에서 10일간 99.8% 이상의 순도를 유지하는 것을 특징으로 하는 리나글립틴의 안정한 결정형 B.
KR1020210032396A 2021-03-12 2021-03-12 리나글립틴의 안정한 결정형 b의 제조방법 KR20220127965A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020210032396A KR20220127965A (ko) 2021-03-12 2021-03-12 리나글립틴의 안정한 결정형 b의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020210032396A KR20220127965A (ko) 2021-03-12 2021-03-12 리나글립틴의 안정한 결정형 b의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220127965A true KR20220127965A (ko) 2022-09-20

Family

ID=83446540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020210032396A KR20220127965A (ko) 2021-03-12 2021-03-12 리나글립틴의 안정한 결정형 b의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20220127965A (ko)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007128721A1 (de) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim Internationalgmbh Polymorphe
WO2013074817A1 (en) 2011-11-16 2013-05-23 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of linagliptin

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007128721A1 (de) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim Internationalgmbh Polymorphe
WO2013074817A1 (en) 2011-11-16 2013-05-23 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of linagliptin

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7956048B2 (en) Polymorphs of eltrombopag and eltrombopag salts and processes for preparation thereof
US20210292276A1 (en) Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof
EP3205653B1 (en) Crystal form of bisulfate of jak inhibitor and preparation method therefor
KR20150036336A (ko) 타이로신 키나제 억제제 다이말리에이트의 결정형 아이 및 그의 제조 방법
CZ201629A3 (cs) Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy
WO2016151525A1 (en) Crystalline form of lcz-696
KR20180113822A (ko) 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(r)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 신규한 결정형 및 그의 제조방법
US20200354363A1 (en) Crystalline linagliptin intermediate and process for preparation of linagliptin
EP3360858B1 (en) Process for producing an aminopyrrolidine derivative
US20240140910A1 (en) Method for producing centanafadine
US20190194154A1 (en) Polymorphic Forms Of Vortioxetine Hydrobromide Tert-Butanolate
KR20220127965A (ko) 리나글립틴의 안정한 결정형 b의 제조방법
EP2970284B1 (en) Crystalline cis-(e)-4-(3-fluorophenyl)-2&#39;,3&#39;,4&#39;,9&#39;-tetrahydro-n,n-dimethyl-2&#39;-(1-oxo-3-phenyl-2-propenyl)-spiro[cyclohexane-1,1&#39;[1h]-pyrido[3,4-b]indol]-4-amine
US12098136B2 (en) Crystalline forms of lenalidomide
WO2017008772A1 (en) Crystalline forms of (3r)-3-cyclopentyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile salts and preparation thereof
EP1399422A2 (en) Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl] -1-hydroxybutyl] -a,a-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride
US20130331575A1 (en) Method for resolution of 4-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-1,2,2-trimethyl-piperazine and 1-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-3,3-dimethyl-piperazine
WO2014195977A2 (en) Novel polymorphs of vismodegib
EP2085397A1 (en) Crystalline form of abacavir
US20200407382A1 (en) Polymorphic forms of (9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]phenoxy phosphinyl]methoxy]propyl] adenine and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2019099761A1 (en) Solid state forms of elafibranor
US10577340B1 (en) Beraprost-314d crystals and methods for preparation thereof
TW201720818A (zh) 哌嗪化合物的新穎結晶
EP3052499B1 (en) Crystalline abacavir hydrochloride monohydrate and process for its preparation
KR20170134019A (ko) 신규의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(r)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴) 페룰린산염 및 그의 제조방법