RU2004101045A

RU2004101045A - Новые кристаллические формы 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]- альфа, альфа-диметилбензолуксусной кислоты и ее гидрохлорида

Info

Publication number: RU2004101045A
Application number: RU2004101045/04A
Authority: RU
Inventors: М. Сать нара на РЕДДИ (IN); М. Сатьянараяна РЕДДИ; С. Тирумалай РАДЖАН (IN); С. Тирумалай РАДЖАН; У. В. Баскара РАО (IN); У. В. Баскара РАО
Original assignee: Др. Редди`З Лабораториз Лтд. (In); Др. Редди`З Лабораториз Лтд.
Priority date: 2001-06-18
Filing date: 2001-07-31
Publication date: 2005-06-27
Also published as: MXPA03011728A; WO2002102777A8; ZA200309557B; NZ530118A; EP2261209A1; WO2002102777A2; JP2008094848A; CN1518540A; CZ20033358A3; KR20040015734A; CA2646802A1; EE200400010A; CA2450858A1; IL159266A; BR0117054A; AU2001278094B2; EP1399422A2; HUP0401546A2; PL367632A1; IL159266A0

Claims

1. Кристаллическая форма А 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты (форма А фексофенадина), характеризующаяся следующей порошковой рентгенограммой (величины d в А): 23,11, 11,50, 8,29, 7,03, 6,67, 6,16, 6,02, 5,75, 5,43, 5,33, 5,07, 4,69, 4,63, 4,44, 4,20, 4,15, 4,07, 3,55 и 3,44.

2. Кристаллическая форма А фексофенадина по п.1, характеризующаяся следующими пиками инфракрасного поглощения (в см^-1) (FT-IR) (в KBr): 3421, 3058, 2936, 2366, 2343, 1571, 1509, 1490, 1447, 1390, 1334, 1167, 1097, 1073, 1018, 960, 916, 849, 745, 706, 666, 637, 617, 541.

3. Кристаллическая форма А фексофенадина по п.1 или 2, характеризующаяся эндотермическим пиком плавления на термограмме при температуре примерно 227-231°С.

4. Способ получения формы А 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты (формы А фексофенадина), включающий

a) перекристаллизацию неочищенного фексофенадина из спирта (Ci-Сз);

b) азеотропное кипячение с обратным холодильником фексофенадина в неполярном органическом растворителе, органическом растворителе или их смеси в течение 15 мин - 6 ч;

c) перемешивание реакционной смеси при температуре окружающей среды в течение 30 мин - 2 ч; и

d) выделение формы А фексофенадина.

5. Чистая форма А 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты по п.1 или 2, где степень чистоты формы А превышает 99,5%.

6. Кристаллическая форма Х гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты (форма Х гидрохлорида фексофенадина), характеризующаяся следующей порошковой рентгенограммой (величины d в А): 16,05, 12,98, 8,29, 8,06, 6,25, 5,97, 5,54, 5,41, 4,89, 4,70, 4,55, 4,37, 4,32, 4,15, 4,03, 3,80, 3,67, 3,57, 3,42.

7. Кристаллическая форма Х гидрохлорида фексофенадина по п.6, характеризующаяся следующими пиками инфракрасного поглощения (в см^-1) (FT-IR) (в KBr): 3370, 2965, 2652, 1717, 1472, 1448, 1250, 1158, 1100, 1068, 995, 962, 840, 747, 703, 638, 560.

8. Кристаллическая форма Х гидрохлорида фексофенадина по п.6 или 7, характеризующаяся тем, что на термограмме ДСК наблюдают эндотермический пик плавления при температуре примерно 184-189°С.

9. Способ получения формы Х гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты (формы Х гидрохлорида фексофенадина), включающий

b) азеотропное кипячение с обратным холодильником фексофенадина в неполярном органическом растворителе или органическом растворителе или их смеси в течение 15 мин - 6 ч;

c) перемешивание реакционной смеси при температуре окружающей среды в течение 30 мин - 2 ч;

d) доведение рН реакционной массы до 1-3 с помощью растворителя, содержащего хлороводород;

e) перемешивание реакционной массы в течение 30 мин - 18 ч при температуре окружающей среды;

f) отфильтровывание полученного твердого вещества с последующей сушкой при 60-100°С;

g) суспендирование твердого вещества, полученного на стадии (f), в алкилацетате, и кипячение реакционной смеси с обратным холодильником в течение 30 мин - 6 ч;

h) перемешивание реакционной смеси при температуре окружающей среды в течение 20 мин - 2 ч; и

i) выделение безводной кристаллической формы Х гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты.

10. Способ получения формы Х гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты (формы Х гидрохлорида фексофенадина), включающий

а) перекристаллизацию неочищенного фексофенадина из спирта (Ci-Сз);

c) перемешивание реакционной смеси при температуре окружающей среды на протяжении 30 мин - 2 ч;

d) выделение формы А фексофенадина;

e) суспендирование выделенной формы А фексофенадина в неполярном органическом растворителе;

f) доведение рН реакционной массы до 1-3 с помощью растворителя, содержащего хлороводород;

g) перемешивание реакционной массы в течение 30 мин - 18 ч при температуре окружающей среды;

h) отфильтровывание полученного твердого вещества с последующей сушкой при 60-100°С или сушкой при 110-160°С при пониженном давлении;

i) суспендирование твердого вещества, полученного на стадии (h), в алкилацетате, и кипячение реакционной смеси с обратным холодильником в течение 30 мин - 6 ч;

j) перемешивание реакционной смеси при температуре окружающей среды в течение 20 мин - 2 ч; и

к) выделение безводной кристаллической формы Х гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты обычными способами.

11. Способ получения формы Х гидрохлорида фексофенадина, включающий

b) азеотропное кипячение с обратным холодильником фексофенадина в неполярном органическом растворителе в течение 3-4 ч;

c) необязательно, выделение фексофенадина формы А, полученного на стадии b), обычными способами, сопровождаемыми сушкой при температуре ниже 100°С;

d) суспендирование фексофенадина формы А, полученного на стадии с), или добавление к реакционной смеси со стадии b), смеси неполярного органического растворителя или органического растворителя и изопропанола;

e) доведение рН раствора со стадии d) до 1-3 с помощью растворителя, содержащего хлороводород;

f) фильтрацию раствора, полученного на стадии е), для удаления вещества в виде частиц;

g) внесение в раствор со стадии f) затравки из нескольких кристаллов кристаллической формы Х гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты и перемешивание реакционной массы при температуре окружающей среды для отделения твердого вещества;

h) отфильтровывание твердого вещества, полученного на стадии g), с последующей промывкой неполярным органическим растворителем, органическим растворителем или углеводородным растворителем; и

i) сушку кристаллической формы Х гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты.

12. Способ по любому из пп.4 или 9-11, где неполярный органический растворитель выбирают из ксилола или толуола.

13. Способ по любому из пп.4 или 9-11, где спирт (Ci-Сз) представляет собой метанол, этанол или пропанол.

14. Способ по любому из пп.4 или 9-11, где неполярный органический растворитель представляет собой (С3-С9)-алкил.

15. Способ по любому из пп.4 или 9-11, где неполярный органический растворитель представляет собой н-гексан, гексан, октан, нонан или циклогексан.

16. Способ по любому из пп.4 или 9-11, где органический растворитель выбирают из (С1-С4)-алкилацетатов.

17. Способ по любому из пп.4 или 9-11, где органический растворитель представляет собой этилацетат.

18. Способ по п.9, стадия (d), п.10, стадия (f) или п.11, стадия (е), где растворитель, содержащий хлороводород, выбирают из метанола, этанола, изопропанола или трет-бутанола.

19. Способ по п.11, где углеводородный растворитель выбирают из гексана или циклогексана.