NO319873B1 - Fremgangsmate for fremstilling av antihistaminiske 4-difenylmetyl/difenylmetoksypiperidinderivater, nye mellomprodukter og anvendelse av disse - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av antihistaminiske 4-difenylmetyl/difenylmetoksypiperidinderivater, nye mellomprodukter og anvendelse av disse Download PDF

Info

Publication number
NO319873B1
NO319873B1 NO20034811A NO20034811A NO319873B1 NO 319873 B1 NO319873 B1 NO 319873B1 NO 20034811 A NO20034811 A NO 20034811A NO 20034811 A NO20034811 A NO 20034811A NO 319873 B1 NO319873 B1 NO 319873B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
hydroxy
acid
give
Prior art date
Application number
NO20034811A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20034811L (no
NO20034811D0 (no
Inventor
Albert Anthony Carr
Carey Lee Scortichini
Gianbattista Panzone
Richard Carl Krauss
Robert Michael Strom
William John Kruper
Richard Appleby Wolf
Duane Eric Rudisill
David Allen Hay
Weishi Wilson Wu
Original Assignee
Merrell Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27374315&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO319873(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO20034811L publication Critical patent/NO20034811L/no
Application filed by Merrell Pharma Inc filed Critical Merrell Pharma Inc
Publication of NO20034811D0 publication Critical patent/NO20034811D0/no
Publication of NO319873B1 publication Critical patent/NO319873B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/16—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon atom of an acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C07C49/798—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/86—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår nye mellomprodukter og fremgangsmåter som er anvendbare ved fremstilling av visse antihistaminiske piperidinderivater av formel (I). hvori W betegner -C(=0)- eller -CH(OH)-; RI betegner hydrogen eller hydroksy; R2 betegner hydrogen; RI og R2 tatt sammen danner en andre binding mellom karbonatomene som bærer RI og R2; n er et helt tall fra 1 til 5; m er et helt tall 0 eller 1; R3 er -COOH eller -COOalkyl,. hvori alkylgmppen har fra 1 til 6 karbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet; hver av A er hydrogen eller hydroksy; og farmasøytisk akseptable salter og individuelle, optiske isomerer derav, forutsatt at hvor RI og R2 er tatt sammen for å danne en andre binding mellom karbonatomene som bærer RI og R2, eller hvor RI er representert ved hydroksy, er m et helt tallO.

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av visse piperidinderivater som er anvendbare som antihistaminer, antiallergimidler og bronkodilatorer [US-patentskrift nr. 4 254 129, 3. mars 1981, US-patentskrift nr. 4 254 130, 3. mars 1981, US-patentskrift nr. 4 285 958, 25. april 1981 og US-patentskrift nr. 4 550 116, 29. oktober 1985].
Disse antihistaminiske piperidinderivater kan beskrives ved følgende formel:
hvori
W betegner -C(=0)- eller -CH(OH)-,
Ri betegner hydrogen eller hydroksy,
R2 betegner hydrogen,
Ri og R2 tatt sammen danner en andre binding mellom karbonatomene som bærer Ri og R2,
n er et helt tall fra 1 til 5,
m er et helt tall på 0 eller 1,
R3 er —COOH eller -COOalkyl, hvori alkylgruppen har fra 1
til 6 karbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet, hver av A er hydrogen eller hydroksy,
og farmasøytisk akseptable salter og individuelle, optiske isomerer derav,
forutsatt at hvor Ri og R2 er tatt sammen for å danne en andre binding mellom karbonatomene som bærer Ri og R2, eller hvor Ri betegner hydroksy, er m det hele tall 0.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen
hvori
n er det hele tall 3, og hvori
W betegner -C(=0)- eller -CH(OH)-,
Ri betegner hydrogen eller hydroksy,
R2 betegner hydrogen, eller
Ri og R2 tatt sammen danner en andre binding mellom karbonatomene som bærer Rx og R2,
m er et helt tall 0 eller 1,
R3 er COOH eller COOalkyl,
A er hydrogen eller hydroksy,
og farmasøytisk akseptable salter og individuelle, optiske isomerer derav, forutsatt at hvor Rx og R2 er tatt sammen for å danne en andre binding mellom karbonatomene som bærer Ri og R2, eller hvor Ri er representert ved hydroksy, er m et helt tall 0, som er kjennetegnet ved at den omfatter trinnene:
(a) omsetning av en toluenforbindelse av formelen hvori A er som ovenfor definert, med en oa-haloforbindelse av formelen hvori B er halogen eller hydroksy, Hal betegner Cl, Br eller I og n er som ovenfor definert, i nærvær av en egnet Lewis-syre for å gi en m-halo-tolylketonforbindelse av formel (b) omsetning av co-halo-tolylketonforbindelsen med en egnet base for å gi en syklopropyl-tolylketonforbindelse av formel (c) omsetning av syklopropyl-tolylketonforbindelsen med et egnet halogeneringsmiddel for å gi en syklopropylhalo-tolylketonforbindelse av formel (d) omsetning av syklopropyl-halotolylketon-forbindelsen med et egnet cyaneringsmiddel for å gi en syklo-propylcyantolylketonforbindelse av formel (e) omsetning av syklopropyl-cyantolylketon-forbindelsen med et egnet metyleringsmiddel for å gi en syklopropylcyankumylketonforbindelse av formel (f) omsetning av syklopropylcyankumylketonforbind-elsen med en egnet base for å gi et syklopropylketo-a,a-dimetylfenyleddiksyreamid av formel (g) omsetning av syklopropylketo-a,a-dimetylfenyl-eddiksyreamid med en alkanol under dannelse av en ester med formel som under behandling med et hydrogenhalogenid gir en forbindelse med formel som deretter omsettes med en forbindelse med formel under dannelse av en forbindelse av formel (I). Oppfinnelsen angår også anvendelse av en mellomprodukt forbindelse av formelen hvori X og Y er CH3 og Z er COOH eller COOalkyl, for fremstilling av en forbindelse av formelen
hvori W, Ri, R2, R3, A, n og m er som ovenfor definert,
og farmasøytisk akseptable salter og individuelle, optiske isomerer derav.
Sluttelig angår oppfinnelsen nye mellomprodukter som er anvendbare ved fremstilling av visse antihistaminiske piperidinderivater av formelen
hvori
W betegner -C(=0)- eller -CH(OH)-;
Ri betegner hydrogen eller hydroksy;
Ra betegner hydrogen; eller
Ri og R2 tatt sammen danner en andre binding mellom karbonatomene som bærer Ri og R2;
n er 3;
m er et helt tall 0 eller 1;
R3 er COOH eller COOalkyl,
hver av A er hydrogen eller hydroksy; og
farmasøytisk akseptable salter og individuelle optiske isomerer derav,
forutsatt at hvor Ri og R2 er tatt sammen for å danne en andre binding mellom karbonatomene som bærer Ri og R2, eller hvor Ri betegner hydroksy, er m er helt tall eller null,
som er kjennetegnet ved at angitte mellomprodukter har følgende generelle formel
hvori
A er hydrogen eller hydroksy; og
R5 er -C(=NH)Oalkyl eller -CONR6R7, hvori R6 og R7 er hver uavhengig H, Cx-Cg-alkyl, Ci-C6-alkoksy, eller hvor Rs og R7 tatt sammen med nitrogenatomet danner pyrrolidin, piperidin eller morfolin, forutsatt at Rs og R7 kan ikke
begge være representert ved Ci-Ce-alkoksy;
Re-R9 er H eller metyl og Ri0 er syklopropyl eller Hal-(CH2)n-/
hvori Hal er Cl, Br eller I, og n er 1-5.
Som anvendt her angir uttrykket "Ci-C6-alkyl" eller "alkyl" en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer og er som referert her, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, neopentyl og n-heksyl. Uttrykket "Ci-C6-alkoksy" refererer til en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, og er som referert til her, metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, sek.-butoksy, tert.-butoksy, n-pentoksy, neopentoksy og n-heksoksy. Uttrykket "Hal" eller "halo" refererer til en halogen gruppe og innbefatter Cl, Br eller I.
Piperidinderivatene av formel (I) kan danne farma-søytisk akseptable salter. Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er de med enhver egnet uorganisk eller organisk syre. Egnede uorganiske syrer er f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre. Egnede organiske syrer innbefatter karboksylsyrer, slik som eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, pyruv-syre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, syklaminsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksy-maleinsyre og dihydroksymaleinsyre, benzosyre, fenyleddiksyre, 4-■ aminobenzosyre, 4-hydroksybenzosyre, antranilsyre, kanelsyre, salisylsyre, 4-aminosalisylsyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acetoksy-benzosyre og mandelsyre, sulfonsyrer, slik som metansulfonsyre, etansulfonsyre og S-hydroksyetansulfonsyre. Ikke-toksiske salter av forbindelsene av den ovenfor identifiserte formel dannet med uorganiske eller organiske baser, er også innbefattet innen oppfinnelsens ramme, og innbefatter f.eks. de av alkalimetaller, slik som natrium, kalium og litium, jordalkalimetaller, f.eks. kalsium og magnesium, lette metaller av gruppe HIA, f .eks. aluminium, organiske aminer, slik som primære, sekundære eller tertiære aminer, f.eks. sykloheksylamin, etylamin, pyridin, metylaminoetanol og piperazin. Saltene fremstilles på konven-sjonell måte, f.eks. ved behandling av et piperidinderivat av formel (I) med en egnet syre eller base.
De nye mellomprodukter av formel (II<1>) og formel
(IV ") i hvori R5 er CN, kan fremstilles som beskrevet i reaksjonsskjema D. I reaksjonsskjerna D er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.
Reaksjonsskjerna D
I trinn a cyaneres den egnede eo-halo-kumylketon-forbindelse av struktur (10) for å gi den tilsvarende o-halo-cyankumylketonforbindelse av struktur (19).
Eksempelvis kan den egnede o-halo-cyankumylketonforbindelse av struktur (19) fremstilles ved omsetning av en egnet co-halo-halokumylketonforbindelse av struktur (10) med et egnet cyaneringsmiddel. Eksempler på egnede cyaneringsmidler er trimetylsilylcyanid, dietylaluminiumcyanid og tetrabutyl-ammoniumcyanid, hvor trimetylsilylcyanid er foretrukket. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel, slik som metylenklorid, tetrakloretan og karbontetraklorid, hvor metylenklorid er det foretrukne løsningsmiddel. En katalytisk mengde av en egnet Lewis-syre kan også anvendes i reaksjonen. Eksempler på egnede Lewis-syrer er bortriklorid, aluminiumklorid, titantetraklorid, bortrifluorid, tinntetraklorid og sinkklorid, hvor tinntetraklorid er foretrukket. Reaksjonstiden varierer fra ca. 1/2 t til 8 t, fortrinnsvis 1/2 til 2 t og reaksjonstemperaturen varierer fra ca. 0°C til romtemperatur, fortrinnsvis romtemperatur, co-halo-cyankumylketonforbindelsen av struktur (16) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved tilsetning av vann, etterfulgt av ekstraksjon som kjent innen faget, co-halo-cyankumylketonforbindelsen av struktur (16) kan renses ved prosedyrer vel kjent innen faget, slik som kromatografi og krystallisering.
I trinn c cyaneres den egnede syklopropyl-halokumylketonforbindelse av struktur (11) for å gi den tilsvarende syklopropylcyankumylketonforbindelse av struktur (2 0), som beskrevet tidligere i trinn a.
I trinn d cyaneres det egnede syklopropylkumylketon-derivat av struktur (9) for å gi den tilsvarende syklopropyl-
i cyankumylketonforbindelse av struktur (20), som beskrevet tidligere i trinn b.
I trinn 1 cyaneres det egnede syklopropyl-halotolyl-keton av struktur (15) for å gi den tilsvarende syklopropyl-cyantolylketonforbindelse av struktur (24), som beskrevet
i tidligere i trinn a.
Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjema D,
er lett tilgjengelige for fagmannen.
De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjema D. Disse eksempler skal forstås bare å være illustrative og er ikke beregnet på å begrense oppfinnelsens ramme på noen måte. Som anvendt her, har følgende uttrykk de angitte betydninger: "g" angir gram; "mmol*1 angir millimol; "ml" angir milliliter; "kp." angir kokepunkt; "°C" angir grader celsius,- "mm Hg" angir millimeter kvikksølv; "ul" angir mikroliter; "ug" angir mikrogram og "uM" angir mikromolar.
Eksempel 1
Trinn a: 2-[ 4-( 4- klor- butyryl)- fenyl]- 2- metylpropionitril
Oppløs 1-[4-(1-brom-l-metyletyl)-fenyl]-4-klorbutan-l-on (2,00 g, 6,59 mrnol) i 20 ml vannfri metylenklorid og anbring under en argonatmosfære. Tilsett trimetylsilylcyanid (1,10 ml, 8,25 mmol), etterfulgt av tinn(IV)-klorid (0,20 ml, 1,7 mmol) via sprøyte. Omrør ved tilbakeløpstemperaturen ilt, tilsett 20 ml vann og omrør i ytterligere 1/2 t. Separer lagene og ekstraher det vandige lag med metylenklorid. Kombiner de organiske lag, vask med saltvann, tørk (MgS04) , filtrer og fordamp løsnings-midlet i vakuum. Rens ved silikagelkromatografi (15 % etylacetat/heksan) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale; smp.: 79-80°C.
Eksempel 2
Trinn 1: ( 4- syklopropankarbonyl- fenyl)- acetonitril
Bland (4-brommetylfenyl)-syklopropylmetanon (5,0 g,
21 mmol), kaliumcyanid (2,0 g, 30 mmol), 150 mg tetrabutyl-ammoniumbromid, 5 ml vann og 50 ml acetonitril. Omrør mekanisk ved romtemperatur i 3 t, hell over i 450 ml vann og omrør over natten. Oppsaml ved filtrering og omkrystalliser (heksan) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk, fast materiale; smp.: 86-87°C.
Følgende forbindelser kan fremstilles ved de synteseprosedyrer som er vist i reaksjonsskjema D: 2-(4-syklopropankarbonyl-fenyl)-propionitril, 2-(4-syklopropankarbonyl-fenyl)-2-metyl-propionitril, [4-(4-klor-butyryl)-fenyl]-acetonitril og 2-[4-(4-klor-butyryl)-fenyl]-propionitril.
De nye mellomprodukter av formel (II<11>), formel (IV), formel (V) og formel (VI'<1>), hvori Rs er COOH, COO-alkyl eller CONR6R7 (hvor R6 og R7 er H) , kan fremstilles som beskrevet i reaksjonsskjema H. I reaksjonsskjema H er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.
Reaksjonsskjema H
I trinn a omdannes nitrilfunksjonaliteten av den egnede ©-halo-cyankumylketonforbindelse av struktur (19) til den tilsvarende ester ved omsetning med en egnet Ci til C6-alkohol, for å gi den tilsvarende ©1 -halo-ct' -keto-a,a-dimetylfenyleddiksyre-esterforbindelse av struktur (31).
Eksempelvis kan ©1 -halo-ct' -keto-a,ct-dimetylfenyl-eddiksyreesterforbindelsen av struktur (31) fremstilles ved omsetning av en egnet ©-halo-cyankumylketonforbindelse av struktur (19) med en egnet Ci-C6-alkohol i nærvær av en egnet vannfri syre, etterfulgt av behandling med vann. Eksempler på egnede alkoholer er metanol, etanol, propanol og lignende, hvor metanol er foretrukket. Eksempler på egnede syrer er hydrogenklorid og hydrogenbromid og hvor hydrogenklorid er foretrukket. Reaksjonstiden varierer fra ca. 1/2 t til 48 t, fortrinnsvis 3 til 5 timer og reaksjonstemperaturen varierer fra ca. -20°C til romtemperatur, fortrinnsvis -10°C til 0°C. ©' -halo-oc' -keto-a,a-dimetylfenyleddiksyreesterforbindelsen av struktur (28) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved fordampning av løsningsmidlet, etterfulgt av ekstraksjon, som kjent innen faget, ©'-halo-a'-keto-a,a-dimetylfenyleddiksyreesterforbindelsen av struktur (31) kan renses ved prosedyrer vel kjent innen faget, slik som kromatografi.
I trinn c hydrolyseres karboksyesterfunksjonaliteten av den egnede ©'-halo-a'-keto-a,a-dimetylfenyleddiksyreester-forbindelse av struktur (31) for å gi den tilsvarende ©'-halo-a'-keto-a,a-dimetylfenyleddiksyreforbindelse av struktur (46).
Eksempelvis kan hydrolysen oppnås ved anvendelse av en egnet ikke-nukleofil base, slik som natriummetoksid i metanol, som kjent innen faget. Andre metoder kjent innen faget for esterspaltning, innbefatter kaliumkarbonat i metanol, metanolisk ammoniakk, kaliumkarbonat, kaliumhydroksid, kalsiumhydroksid, natriumhydroksid, magnesiumhydroksid, natriumhydroksid/pyridin i metanol, kaliumcyanid i etanol og natriumhydroksid i vandige alkoholer, hvor kaliumhydroksid er foretrukket. Reaksjonen utføres typisk i et vandig, lavere alkoholløsningsmiddel, slik som metanol, etanol, isopropylalkohol, n-butanol, 2-etoksyetanol eller etylenglykol eller pyridin, ved temperaturer varierende fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet, og reaksjonstiden varierer fra ca. 1/2 t til 100 t.
I trinn d kan karboksyfunksjonaliteten av den egnede ©1-halo-a'-keto-a,a-dimetylfenyleddiksyreforbindelse av struktur (46) forestres ved teknikker og prosedyrer vel kjent innen faget, for å gi den tilsvarende to•-halo-a'-keto-a,a-dimetylfenyleddik-syreesterf orbindelse av struktur (31).
Eksempelvis innbefatter én slik metode omsetning av en egnet co'-halo-a'-keto-a,a-dimetylfenyleddiksyreforbindelse av struktur (46) med et overskudd av en egnet Ci-C6-alkohol som er rettkjedet eller forgrenet, i nærvær av en liten mengde uorganisk syre, slik som saltsyre eller svovelsyre, hvor saltsyre er foretrukket, ved tilbakeløpstemperaturen. En annen egnet metode innbefatter omsetning av en egnet ©'-halo-a<1->keto-a,a-dimetyl-fenyleddiksyreforbindelse av struktur (46) med et overskudd av diazometan i et egnet løsningsmiddel, slik som eter, ved romtemperatur under dannelse av metylesteren. I tillegg kan co'-halo-a'-keto-a,a-dimetylfenyleddiksyreesterforbindelsen av struktur (28) også fremstilles ved omsetning av en egnet ©'-halo-a'-keto-a,a-dimetylfenyleddiksyreforbindelse av struktur (46) med et overskudd av 2,2-dimetoksypropan i et egnet løsningsmiddel, slik som metanol, ved 0°C til romtemperatur for å gi metylesteren. En annen egnet metode innbefatter først omsetning av en egnet co'-halo-a'-keto-a,a-dimetylfenyleddiksyreforbindelse av struktur (46) med tionylklorid i et egnet løsningsmiddel slik som metylenklorid, for å gi et intermediært syreklorid, etterfulgt av tilsetning av en egnet Ci- til C6-alkohol som er rettkjedet eller forgrenet. En annen egnet metode innbefatter alkylering av karboksylatanionet med en egnet elektrofil, slik som dimetylsulfat eller etylbromid, for å gi den tilsvarende oj'-halo-a'-keto-a, a-dimetylfenyleddiksyreesterforbindelse av struktur (31). Slike metoder er vel kjent innen faget og er beskrevet i J. Org. Chem., 29, 2490-2491 (1964).
Alternativt kan trinn k og trinn d kombineres, og ©<*->halo-a'-keto-a,a-dimetylfenyleddiksyreesterforbindelsen av struktur (34), hvori n = 3, kan fremstilles fra den tilsvarende syklopropylketo-a,a-dimetylfenyleddiksyreforbindelse av struktur (50) .
Alternativt kan trinn p, trinn k og trinn d kombineres og to'-halo-a'-keto-a,a-dimetylfenyleddiksyreesterforbindelsen av struktur (31), hvori n = 3, kan fremstilles fra den tilsvarende syklopropylcyankumylketonforbindelse av struktur (20).
I trinn j ringlukkes den egnede co1 -halo-a' -keto-a,a-dimetylfenyleddiksyreforbindelse av struktur (46), hvori n = 3, for å gi den tilsvarende syklopropylketo-a,a-dimetylfenyl-eddiksyref orbindelse av struktur (47).
I trinn k ringåpnes den egnede syklopropylketo-a,a-dimetylfenyleddiksyreforbindelse av struktur (47) for å gi den tilsvarende co'-halo-a<1->keto-a,a-dimetylfenyleddiksyreforbindelse av struktur (46), hvori n = 3.
I trinn m omdannes nitrilfunksjonaliteten av den egnede syklopropylcyankumylketonforbindelse av struktur (20) til det tilsvarende amid for å gi co' -halo-a' -keto-a,a-dimetyl-fenyleddiksyreamidforbindelsen av struktur (41), hvori R6 og R7 begge er hydrogen.
I trinn n hydrolyseres karboksyesterfunksjonaliteten av den egnede syklopropylketo-a,a-dimetylfenyleddiksyreester-forbindelse av struktur (32) for å gi den tilsvarende syklo-propylketo-a, a-dimetylf enyleddiksyref orbindelse av struktur (47), som beskrevet tidligere i trinn c.
I trinn o kan karboksyfunksjonaliteten av den egnede syklopropylketo-a,a-dimetylfenyleddiksyreforbindelse av struktur (47) forestres ved teknikker og prosedyrer vel kjent innen faget, for å gi den tilsvarende syklopropylketo-a,a-dimetylfenyleddik-syreesterf orbindelse av struktur (32), som beskrevet tidligere i trinn d.
Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjema H, er lett tilgjengelige for fagmannen.
De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjema H. Disse eksempler skal forstås bare å være illustrative og er ikke beregnet på å begrense oppfinnelsens ramme på noen måte. Som anvendt her, har følgende uttrykk de angitte betydninger: "g" angir gram; "mmol" angir millimol; "ml" angir milliliter; "kp." angir kokepunkt; "°C" angir grader celsius; "mm Hg" angir millimeter kvikksølv; "ul" angir mikroliter; "ug" angir mikrogram og "uM" angir mikromolar.
Eksempel 3
Trinn a: 2-[ 4-( 4- klorbutyryl)- fenyl]- 2- metylpropionsyre,
metylester
Anbring 5 ml vannfri metanol under argon, avkjøl til 0°C og tilsett hydrogenklorid inntil løsningen er mettet. Tilsett 2-[4-(4-klorbutyryl)-fenyl]-2-metylpropionitril (103 mg,
4,12 mmol), fjern isbadet og omrør i 5 t ved romtemperatur. Tillat blandingen å stå ved -10°C over natten og omrør i ytterligere 3 t ved romtemperatur. Hell over i 20 g knust is og la blandingen stå i 5 min. Fordamp løsningsmidlet i vakuum til det halve volum, fortynn med vann og ekstraher 3 ganger med metylenklorid. Kombiner de organiske lag, vask med mettet natriumhydrogenkarbonat og saltvann. Tørk (MgS04) , filtrer og fordamp løs-ningsmidlet i vakuum. Ekstraher residuet i 12 ml varm heksan, filtrer varmt og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som en fargeløs olje (97 mg, 83 %).
Eksempel 4
trinn d: 2-[ 4-( 4- klorbutyryl)- fenyl]- 2- metylpropionsyre,
etylester
Tilsett 18,0 g vannfri hydrogenkloridgass til 210 g vannfritt etanol DB ved spyling av løsningen. Tilsett denne varme løsning (60°C) til en løsning av 2-[4-(4-klorbutyryl)-fenyl]-2-metylpropionsyre (31 g, 115,6 mmol) og kok under tilbakeløps-kjøling under en nitrogenatmosfære i 2,5 t. Fordamp løsnings-midlet i vakuum, oppløs residuet i 150 ml metylenklorid og vask med 2 x 100 ml vann. Tørk (MgS04) , filtrer gjennom silikagel, vask gelen med 250 ml metylenklorid. Kombiner de organiske vaske-løsninger og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som en fargeløs olje (33,3 g, 97 %).
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,70 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,19 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,25 (p, J = 6,6 Hz, 2 H), 1,61 (s, 6 H), 1,20 (q, J = 7,1 Hz, 3 H) ;
<13>C NMR (75 MHz, CDC13) 198,4, 176,0, 150,3, 135,1, 128,1, 126,0, 61,0, 46,8, 44,6, 35,2, 26,7, 26,3, 14,0;
IR (bar) 2978, 1728, 1686, 1606, 1254, 1231, 1148, 1097 cm"1.
Analyse beregnet for Ci6H2i03Cl: C 64,75, H 7,13
Funnet: C 64,24, H 7,18.
Eksempel 5
Trinn d: 2-[ 4-( 4- klorbutyryl)- fenyl]- 2- metylpropionsyre,
metylester
Oppløs 2-[4-(4-klorbutyryl)-fenyl]-2-metylpropionsyre (6,2 g, 23,1 mmol) i varm metanolisk løsning av vannfritt hydrogenklorid (42 ml av metanol inneholdende 3,2 g vannfritt hydrogenklorid). Kok under tilbakeløpskjøling i 42 min, fordamp løsningsmidlet i vakuum, oppløs residuet i metylenklorid og vask med vann. Tørk (MgS04) , filtrer gjennom silikagel, vask gelen med metylenklorid. Kombiner de organiske vaskeløsninger og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som en klar olje (6,21, 94 %).
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,67 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,17 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,30 (p, J = 6,6 Hz, 2 H), 1,61 (S, 6 H) ;
<13>C NMR (75 MHz, CDC13) 8 198,0, 176,2, 149,8, 135,0, 128,0, 125,8, 52,4, 46,9, 44,7, 35,3, 26,8, 26,5.
Analyse beregnet for C15H19O3CI: C 63,72, H 6,77
Funnet: C 63,50, H 6,67.
Eksempel 6
Trinn d: 2-[ 4-( 4- klorbutyryl)- fenyl]- 2- metylpropionsyre,
metylester
Bland 2-[4-(4-klorbutyryl)-fenyl]-2-metylpropionsyre (10,0 g, 37,3 mmol) og vannfritt kaliumkarbonat (3,5 g,
25,3 mmol) . Oppvarm til 40°C i 100 ml acetonitril og omrør under en nitrogenatmosfære. Tilsett dimetylsulfat (13,3 g, 105 mmol) og kok under tilbakeløpskjøling i 45 min. Fordamp løsningsmidlet i vakuum, oppløs residuet i 50 ml etylacetat og vask med 4 x 50 ml vann. Tørk (MgS04) , filtrer gjennom silikagel og fordamp løs-ningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (6,4 g, 89 %) .
Eksempel 7
Trinn m: 2-( 4- syklopropankarbonylfenyl)- 2- metylpropionamid
Oppløs 100 mg 2-(4-syklopropankarbonylfenyl)-2-metylpropionitril i 2 ml vandig etanolisk kaliumhydroksid {fremstilt fra 5 ml etanol, 5 ml vann og 1,5 g fast kaliumhydroksid). Omrør over natten ved romtemperatur og oppvarm deretter til tilbake-løpskoking i 6 t. Avkjøl og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 8
Trinn k og trinn g: 2-[ 4-( 4- brombutyryl)- fenyl]- 2- metylpropionsyre
Behandl 2-(4-syklopropankarbonylfenyl)-2-metyl-N-metyl-N-metoksy-propionamid (0,15 g, 0,53 mmol) med 1 ml 48 % HBr i 2 t ved 80°C. Avkjøl til romtemperatur, fortynn med 5 ml vann og nøytraliser med vandig natriumhydrogenkarbonat inntil pH = 7. Ekstraher med 3 x 15 ml metylenklorid, tørk (Na2S04) , filtrer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silikagelkromatografi (3:1 heksan/etylacetat) under dannelse av tittelforbindelsen (0, 15 g, 95 %) .
<l>H NMR (CDC13) 5 7,97 (d, 2 H) , 7,51 (d, 2 H) , 3,53 (t, 2 H), 3,16 (t, 2 H), 2,30 (quin, 2 H), 1,60 (s, 6 H);
<13>C NMR (CDCI3) 8 198,4, 181,8, 149,5, 131,0, 128,3, 126,3, 46,6, 36,5, 33,6, 26,9, 26,1;
MS (CI) (M<+> + H) 303 (100), 315 (98), 233 (80) .
Eksempel 9
Trinn p: 2-( 4- syklopropankarbonylfenyl)- 2- metyl- propionsyre
Kombiner 0,5 g 2-(4-syklopropankarbonylfenyl)-2-metylpropionitril i 20 ml 12,5 % natriumhydroksid og 12,5 ml etanol. Oppvarm til tilbakeløpskoking i 21 t, avkjøl og fjern etanolen ved vakuumdestillasjon. Ekstraher den gjenværende vandige suspensjon med 40 ml metylenklorid, surgjør den vandige fase med 20 % HC1 og ekstraher med 2 x 40 ml metylenklorid. Kombiner de organiske faser, tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som et krystallinsk fast materiale (350 mg, 70 %); smp.: 83-85°C.
<*>H NMR (CDCI3) 8 7,50-8,00 (4 H, d) , 2,66 (1 H, m) , 1,62 (6 H, s) , 1,24 (2 H, m) , 1,04 (2 H, m) .
De nye produkter av formel (I) , hvori R5 er COO-alkyl, kan fremstilles som beskrevet i reaksjonsskjema L. I reaksjonsskjema L er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.
Reaksjonsskjema L
Rs' er COO-alkyl
Reaksjonsskjema L tilveiebringer forskjellige generelle synteseprosedyrer for fremstilling av de nye mellomprodukter av formel (XI), hvori R5 er COO-alkyl.
I trinn a alkyleres co' -halofunksjonaliteten av den egnede co'-halo-a'-keto-a,a-dimetylfenylforbindelse av struktur (67), hvori R5 er COO-alkyl, med den egnede piperidinforbindelse av struktur (68) for å gi den tilsvarende co' -piperidin-a'_-keto-a,a-dimetylfenylforbindelse av struktur (69), hvori R5 er COO-alkyl .
Eksempelvis kan co<1->piperidin-a<1->keto-a,a-dimetyl-fenylforbindelsen av struktur (69), hvori R5 er COO-alkyl, fremstilles ved omsetning av den egnede co'-halo-a'-keto-a, a-dimetyl - fenylforbindelse av struktur (67), hvori R5 er COO-alkyl, med den egnede piperidinforbindelse av struktur (68) i et egnet løsnings-middel, fortrinnsvis i nærvær av en egnet ikke-nukleofil base og eventuelt i nærvær av en katalytisk mengde av en jodidkilde, slik som kalium- eller natriumjodid. Reaksjonstiden varierer fra ca. 4 til 12 0 t og reaksjonstemperaturen varierer fra ca. 70°C til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet. Egnede løsningsmidler for alkyleringsreaksjonen innbefatter alkoholløsningsmidler, slik som metanol, etanol, isopropylalkohol eller n-butanol; ketonløs-ningsmidler, slik som sykloheksanon, metylisobutylketon; hydro-karbonløsningsmidler, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som klorbenzen eller metylenklorid eller dimetylformamid. Egnede ikke-nukleofile baser for alkyleringsreaksjonen innbefatter uorganiske baser, f.eks. natriumbikarbonat, kaliumkarbonat eller kaliumbikarbonat eller organiske baser, slik som trialkylamin, f.eks. trietylamin eller pyridin, eller et overskudd av en egnet piperidinforbindelse av struktur (68) kan også anvendes.
For de piperidinforbindelser av struktur (68), hvori Ri er hydroksy, er det foretrukket at Ri er ubeskyttet for anvendelse i alkyleringsreaksjonen i trinn a, men de hydroksyfunksjon-aliteter som er til stede i piperidinforbindelsene av struktur (68), hvori Ri er hydroksy, kan beskyttes med en egnet beskyttende gruppe. Valg og anvendelse av egnede beskyttende grupper for piperidinforbindelsene av struktur (68), hvori Ri er hydroksy, er vel kjent innen faget og er beskrevet i "Protective Groups in Organic Syntheses", Theodora W. Greene, Wiley (1981). Eksempelvis innbefatter egnede beskyttende grupper for disse hydroksyfunk-sjonaliteter som er til stede, etere, slik som tetrahydrotio-pyranyl, tetrahydrotiofuranyl, 2-(fenylselenyl)etyleter, o-nitrobenzyleter, trimetylsilyleter, isopropyldimetylsilyleter, t-butyldimetylsilyleter, t-butyldifenylsilyleter, tribenzylsilyl-eter, triisopropylsilyleter; og estere, slik som acetatester, isobutyratester, pivaloatester, adamantoatester, benzoatester, 2,4,6-trimetylbenzoat(mesitoat)ester, metylkarbonat, p-nitro-fenylkarbonat, p-nitrobenzylkarbonat, S-benzyltiokarbonat og N-fenylkarbamat.
Piperidinforbindelsene av struktur (68) er lett tilgjengelige for fagmannen og er beskrevet i US-patentskrift nr.. 4 254 129, 3. mars 1981, US-patentskrift nr. 4 254 130, 3. mars 1981, US-patentskrift nr. 4 285 958, 25. april 1981 og US-patentskrif t nr. 4 550 116, 29. oktober 1985. Piperidinforbindelsene av struktur (68) , hvori Rj. og R2 danner en andre binding mellom karbonatomene som bærer Rx og R2, kan fremstilles ved dehydratisering av den tilsvarende forbindelse, hvori Ri er hydroksy, ved prosedyrer generelt kjent innen faget, slik som tilbakeløpskoking i sterkt sur løsning.
Piperidinforbindelsene av struktur (68) innbefatter de begrensninger som er angitt tidligere for piperidinderivater av formel (I) og (XI) , ved at når Ri og R2 tas sammen for å danne en andre binding mellom karbonatomene som bærer Ri og R2 eller hvor Ri betegner hydroksy, er m et helt tall 0.
I trinn b alkyleres co1 -halofunksjonaliteten av den egnede co-halo-a1-hydroksy-a,a-dimetylfenylforbindelse av struktur (70) , hvori R5 er COO-alkyl, med den egnede piperidinforbindelse av struktur (68) for å gi den tilsvarende co'-piperidin-a'-hydroksy-a,a-dimetylfenylforbindelse av struktur (71), hvori Rs er COO-alkyl, som beskrevet tidligere i trinn a.
I trinn c reduseres ketonfunksjonaliteten av den egnede co'-piperidin-a'-keto-a, a-dimetyl f enylf orbindelse av struktur (69), hvori R5 er COO-alkyl, for å gi den tilsvarende co'-piperidin-a<1->hydroksy-a,a-dimetylfenylforbindelse av struktur
(71) , hvori Rs er COO-alkyl.
Eksempelvis utføres reduksjonen av den egnede to<1->piperidin-a'-keto-a,a-dimetylfenylforbindelse av struktur (69), hvori R5 er COO-alkyl, under anvendelse av f.eks. et egnet reduksjonsmiddel, slik som natriumborhydrid, kaliumborhydrid, natriumcyanborhydrid eller tetrametylammoniumborhydrid i lavere alkoholløsningsmidler, slik som metanol, etanol, isopropylalkohol eller n-butanol, ved temperaturer varierende fra ca. 0°C til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet og reaksjonstiden varierer fra ca. 1/2 t til 8 t. Andre egnede reduksjonsmidler er f.eks. litium-tri-tert-butylaluminohydrid og diisobutylaluminum-hydrid. Disse reduksjonsreaksjoner utføres i egnede løsnings-midler, slik som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan ved temperaturer varierende fra ca. 0°C til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet og reaksjonstiden varierer fra ca. 1/2 t til 8 t.
Katalytisk reduksjon kan også anvendes ved fremstilling av den egnede co<1->piperidin-a'-hydroksy-a,a-dimetylfenylforbind-else av struktur (71), hvori Rs er COO-alkyl, fra en egnet co'-piperidin-a<1->keto-a,a-dimetylfenylforbindelse av struktur (69), hvori Rs er COO-alkyl, under anvendelse av hydrogengass i nærvær av en egnet katalysator, slik som Raney-nikkel-, palladium-, platina- eller rhodium-katalysatorer, i lavere alkoholløsnings-midler, slik som metanol, etanol, isopropylalkohol eller n-butanol eller eddiksyre eller deres vandige blandinger eller ved anvendelse av aluminiumisopropoksid i isopropylalkohol.
Reduksjon under anvendelse av natriumborhydrid eller kaliumborhydrid er foretrukket overfor katalytisk reduksjon for de co'-piperidin-a<1->keto-a,a-dimetylfenylforbindelser av struktur (69) , hvori R5 er COO-alkyl og hvori Ri og R2 tatt sammen, danner en andre binding mellom karbonatomene som bærer Ri og R2.
I tillegg gir en kiral reduksjon av den egnede co<1->piperidin-a•-keto-a,a-dimetylfenylforbindelse av struktur (69), hvori R5 er COO-alkyl, under anvendelse av f.eks. (+)-B-klordiisopinokamfenylboran, den tilsvarende (R) -co' -piperidin-a1 -keto-a,a-dimetylfenylforbindelse av struktur (69), hvori R5 er COO-alkyl, og (-)-B-klordiisopinokamfenylboran gir den tilsvarende (S) -co1-piperidin-a1-keto-a,a-dimetylfenylforbindelse av struktur (69), hvori R5 er COO-alkyl. Andre egnede kirale reduksjonsmidler er (R)- og (S)-oksazaborolidin/BH3, kalium-9-0-(1,2:5,6-di-0-isopropylidin-a-D-glukofuransoyl)-9-boratabisyklo[3.3.1]nonan, (R)- og (S)-B-3-pinanyl-9-borabisyklo[3.3.1]nonan, NB-enantrid, lithium(R)- ( + ) og "(S) -(-) -2,2 ' -dihydroksy-1,11 -binaftylalkoksyl-aluminiumhydrid, (R)-(+) og (S)-(-)-2,2<1->dihydroksy-6,6<1->dimetyl-bifenyl-boranaminkompleks, tris[ [ (IS,2S,5R)-2-isopropyl-5-metyl-sykloheks-1-yl]metyl]aluminum, [ [(1R,3R)-2,2-dimetylbisyklo-[2.2.1]hept-3-yl]metyl]berylliumklorid, (R)-BINAP-ruthenium-kompleks/H2 og 6,6'-bis(difenylfosfino)-3,3'-dimetoksy-2,2',4,41 - tetrametyl-1,1'-bifenyl.
Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjema L, er lett tilgjengelige for fagmannen.
De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjema K. Disse eksempler skal forstås bare å være illustrative og er ikke beregnet på å begrense oppfinnelsens ramme på noen måte. Som anvendt her, har følgende uttrykk de angitte betydninger: "g" angir gram; "mmol" angir millimol; "ml" angir milliliter; "kp." angir kokepunkt; "°C" angir grader celsius; "mm Hg" angir millimeter kvikksølv; "ul" angir mikroliter; "ug" angir mikrogram og "uM" angir mikromolar.
Eksempel 10
Trinn a: 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]- 1-oksobutyl]- g, g- dimetylbenzeneddiksyremetyle ster
Bland metyl-4'-(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-dimetyl-benzenacetat (0,335 mol), a,a-difenyl-4-piperidinmetanol
(101,8 g, 0,335 mol), kaliumhydrogenkarbonat (83,8 g, 0,838 mol), kaliumjodid (1,00 g, 0,006 mol), 600 ml toluen og 220 ml vann. Omrør ved tilbakeløpstemperaturen i 72 t, tilsett 200 ml toluen og 100 ml avionisert vann. Filtrer gjennom filterhjelpestoff ved 80°C og separer den organiske fase. Tørk (MgS04) , filtrer og rens ved kromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 11
Trinn a: 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]- 1-oksobutyl]- g, g- dimetylbenzeneddiksyreetylester
Metode A: Fjern destillasjonshodet fra reaksjonskolben inneholdende en løsning av etyl-41 -(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-dimetylbenzenacetat og xylener erholdt fra eksempel 11, metode G, og anbring en tilbakeløpskjøler. Tilsett ved omgivende temperatur azasyklonolfri base som er blitt omkrystallisert fra toluen (178,28 g, 0,660 mol), og omrør ved 175 o.p.m. under oppvarming ved hjelp av varmemantel. Etter at temperaturen på reaksjons-oppslemmingen når 137°C (ca. 30 min), omrøres reaksjonsblåndingen i 5,5 t, idet temperaturen opprettholdes mellom 137-144°C. Fjern varmemantelen, tilsett 100 ml blandede xylener og tillat reak-sjon sopp sl emmi ngen og avkjøles til 64°C. Øk omrøringshastigheten til 300 o.p.m. og tilsett iseddik (15,17 g, 0,253 mol). Oppretthold temperaturen ved 64-69°C i 1,9 t ved oppvarming med mantelen, avkjøl fra 64-60°C over en periode på 15 min; og fra 60-50°C over en periode på 32 min; fra 50-42°C over en periode på 33 min. Filtrer ved 42°C ved hjelp av sug gjennom en 350 ml grovsintret glassfiltertrakt og vask filterkaken med 200 ml blandede xylener ved omgivende temperatur. Tillat filtratet å stå ved omgivende temperatur over natten og anbring deretter i en 1 liters kolbe. Tilsett 40 ml isopropanol og anbring en overløps-skovlrører. Tilsett langsomt under omrøring ved 150 o.p.m., 37 % vandig konsentrert HC1 ved omgivende temperatur, idet 2,00 g tilsettes i løpet av de første 17 min, <p>g totalt 33,13 g HC1 tilsettes i løpet av 245 min. Oppsaml de faste materialer etter at oppslemmingen er blitt oppsluttet ved sugfiltrering gjennom en 350 ml grovsintret glasstrakt og vask filterkaken med 200 ml frisk xylen og deretter med 100 ml n-heptan. Tørk filterkaken under vakuum ved 47°C i 2,5 dager under dannelse av tittelforbindelsen som et off-hvitt, fast materiale (141,17 g, 81 %).
Konsentrer filtratet med rotasjonsfordamper under dannelse av et tykt residu av faste materialer og sirup
(23,78 g). Tilsett 68 g aceton og omrør ved virvling inntil sirupen oppløses eller frigis som et fast materiale. Oppsaml de faste materialer ved sugfiltrering gjennom en middels sintret glasstrakt, vask med 17 g frisk aceton og tørk under vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som 3,75 g av et brunt, fast materiale.
Metode B: Anbring løsningen av etyl-41 -(4-klor-l-oksobutyl)-a, a-dimetylbenzenacetat og xylener erholdt fra eksempel 11, metode G, i en 1 liters, 3-halset, rund kolbe og tilsett azasyklonolfri base omkrystallisert fra toluen (192,2 g, 0,719 mol). Omrør den resulterende oppslemming med overløpsrører og oppvarm til 140°C i 5,5 t. Tillat blandingen å avkjøles til omgivende temperatur og tilsett en blanding av 4-[4-[4-(hydroksy-difenylmetyl) -1-piperidinyl] -1-oksobutyl] -<x,a-dimetylbenzen-eddiksyreetylester-hydroklorid (33,8 g, 0,0318 mol) og azasyklo-nolhydroklorid (0,0534 mol), oppslemmet i 100 ml blandede xylener. Oppvarm på nytt den resulterende oppslemming til 135°C under omrøring og tillat deretter blandingen langsomt å avkjøles til omgivende temperatur.
Vakuumfiltrer og vask filterkaken med xylen. Tørk filterkaken under vakuum under dannelse av 122,4 g av et fast materiale. Konsentrer filtratet med rotasjonsfordamper til en vekt på 486 g og tilsett dråpevis 91 g (2,75 g, 0,0753 mol) av en løsning av HCl-gass (5,6 g) i 180 ml absolutt 2B etanol ved 70-80°C over en periode på 1,5 t. Avkjøl langsomt til 30°C og filtrer ved hjelp av vakuum. Vask filterkaken med blandede xylener og tørk under vakuum ved 50°C under dannelse av tittelforbindelsen som 49,1 g av et fast materiale.
Tilsett til filtratet fra den andre filterkake 100 ml absolutt 2B etanol, oppvarm til 50°C og spyl med gassformig HCl (ca. 5 g) inn i løsningen. Tilsett ytterligere 170 ml blandede xylener og 100 ml absolutt 2B etanol og oppvarm til 70°C. Spyl inn ytterligere HCl-gass inntil det totale HCl som tilsettes, er 10 g (0,274 mol) . Avkjøl til 50°C og omrør i 2 t og avkjøl deretter til omgivende temperatur og omrør over natten.
Destiller totalt 24 0 ml av etanol og xylener fra oppslemmingen under redusert trykk (80 mm, med en pannetemperatur på fra 50 til 70°C) . Avkjøl til 30°C over en 1 timers periode og filtrer med vakuum. Vask filterkaken med toluen og tørk under vakuum ved 50°C under dannelse av tittelforbindelsen som 119,2 g av et fast materiale.
Metode C: Anbring 4'-(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-di-metylbenzenacetat (15,00 g, 49,53 mmol), azasyklonolfri base (2 9,66 g, 49,53 mmol) og 60 ml blandede xylener i en 250 ml 1-halset, rund kolbe utstyrt med en magnetisk rørestav og til-bakeløpskjøler. Oppvarm reaksjonsblandingen til tilbakeløpskoking over en periode på 15 min og fortsett tilbakeløpskokingen i 5,5 t. Avkjøl til omgivende temperatur og deretter til is/vann-badtemperatur. Separer det faste materialet fra den orange xylenløsning ved sugfiltrering gjennom en grovsintret glasstrakt, vask filterkaken med 25 ml kald xylen og tørk i en vakuumovn ved 60°C under dannelse av tittelforbindelsen som 16,21 g av et off-hvitt, fast materiale.
Metode D: Anbring azasyklonolfri base (35,00 g,
125,68 mmol), etyl-4'-(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-di-metylbenzen-acetat (17,30 g, 57,13 mmol) og 60 ml blandede xylener i en 250 ml rundkolbe. Oppvarm til tilbakeløpskoking med mantelen i løpet av 13 min og omrør med en magnetisk stav og oppvarm til
tilbakeløpskoking i 6,3 t. Fjern varmemantelen fra reaksjonskolben og avkjøl med is/vannbad. Filtrer den kalde reaksjons-oppslemming ved sug gjennom en grovsintret glasstrakt og vask filterkaken med 40 ml friskt blandede xylener. Vakuumtørk filterkaken ved 40°C over natten under dannelse av tittelforbindelsen som 17,87 g av et fast materiale.
Tilsett konsentrert 37 % HCl (2,18 g, 22,1 mmol) til filtratet, omrørt av magnetstav. Omrør over natten ved omgivende temperatur, filtrer med sug gjennom en grovsintret glasstrakt og vask filterkaken med 35 ml friskt blandede xylener. Vakuumtørk filterkaken ved 50°C under dannelse av tittelforbindelsen som 8,23 g av et fast materiale.
Tilsett konsentrert 37 % HCl (6,42 g, 65,2 mmol) til filtratet, omrørt av magnetstav. Tilsett 70 ml blandede xylener og filtrer gjennom en grovsintret glasstrakt ved omgivende temperatur. Vask filterkaken med 50 ml friskt blandede xylener og vakuumtørk filterkaken under dannelse av 27,25 g av tittelforbindelsen som et fast materiale.
Rens ved omkrystallisering som følger: bland 15 g av tittelforbindelsen, 45 ml absolutt 2B etanol og 90 ml n-heptan i en 500 ml rundkolbe med magnetisk rørestav. Oppvarm til til-bakeløpskoking under omrøring i 30 min, avkjøl med is/vannbad og oppsaml de faste materialer ved sugfiltrering gjennom en grovsintret glasstrakt. Vask filterkaken med 24 ml 3:1 n-heptan/etanol og tørk under vakuum ved 55°C under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale.
Eksempel 12
Trinn c: 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]- 1-hydroksybutyl]- a, a- dimetylbenzeneddiksyre
Tilsett natriumborhydrid (0,105 g, 2,77 mmol) til en løsning av natriumhydroksid (0,053 g, 1,33 mmol) i 2 ml avionisert vann og tilsett dråpevis til en løsning av 4- [4- [4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-oksobutyl]-a,a-di-metylbenzeneddiksyre-hydroklorid (0,70 g, 1,31 mmol) i 30 ml etanol. Omrør ved romtemperatur i 3,5 t ved pH 7-8. Fordamp løsningsmidlet i vakuum og omrør residuet med 15 ml metylenklorid og 15 ml avionisert vann. Tørk (MgS04) , surgjør til pH 3 med gassformig hydrogenklorid og fordamp løsningsmidlet. Tilsett eter under omrøring, filtrer det hvite, faste materialet og vask med ytterligere eter. Tørk under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 13
Trinn c: ( R)- 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]-1-hydroksybutyl]- a, a- dimetylbenzeneddiksyre, etylester
Oppløs (+)-B-klordiisopinokamfenylboran (2,5 g,
7,8 mmol) i 5 ml vannfri tetrahydrofuran. Tilsett en løsning av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-oksobutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre, etylester (2 g, 3,54 mmol) i 5 ml vannfri tetrahydrofuran. Omrør ved romtemperatur i 3 dager og avkjøl til 0°C. Tilsett 1 ml vann og 2 ml 30 % hydrogenperoksid og omrør i 20 min. Tilsett 30 ml metylenklorid og vask med 30 ml saltvann og deretter med 30 ml vandig natriumhydrogenkarbonat og 3 0 ml saltvann. Tørk (MgS04) , fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved kromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 14
Trinn c: ( S)- 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl] - 1-hydroksybutyl]- a, a- dimetylbenzeneddiksyre, etylester
Oppløs {-)-B-klordiisopinokamfenylboran (2,5 g,
7,8 mmol) i 5 ml vannfri tetrahydrofuran. Tilsett en løsning av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-oksobutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre, metylester (3,54 mmol) i 5 ml vannfri tetrahydrofuran. Omrør ved romtemperatur i 3 dager og avkjøl til 0°C. Tilsett 1 ml vann og 2 ml 30 % hydrogenperoksid og omrør i 20 min. Tilsett 30 ml metylenklorid og vask med 30 ml saltvann, deretter med 30 ml vandig natriumhydrogenkarbonat og 30 ml saltvann. Tørk (MgS04) , fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved kromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 15
Trinn a: 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]- 1- okso-butyl] - a, a- dimetylbenzeneddiksyre, etylesterhydroklorid
Oppløs 2-[4-(4-klorbutyryl)-fenyl]-2-metyl-propionsyre, etylester (15,0 g, 49,53 mmol) og a,a-difenyl-4-piperidinmetanol (2 9,66 g, 106,4 mmol) i 60 ml xylen. Kok under tilbakeløpskjøling i 5,5 t, avkjøl på et isbad, filtrer og vask med 25 ml kald xylen. Filtrer filtratet gjennom 20 g silikagel og vask gelen med 40 ml xylen. Tilsett 60 ml xylen og konsentrert saltsyre (6,45 g, 65,6 mmol) under omrøring. Tilsett ytterligere 40 ml xylen og omrør i 2 t. Filtrer, vask med 50 ml xylen, vakuumtørk og oppslem med en blanding av 60 ml etanol og 120 ml heksan ved 70-72°C i 30 min. Filtrer, vask med 3:1 v/v-løsning av n-heptan/etanol (30 ml) og tørk under dannelse av tittelforbindelsen som et lyst, hvitt, fast materiale (19,7 g, 70 %) ; smp. 206-208°C.
XK NMR (300 MHz, CDCl3) 5 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7,47 (m, 4 H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,27 (m, 4 H), 7,15 (m, 4 H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,93 (m, 4 H), 2,37 (m, 3 H), 2,2 (bred s, 1 H), 1,92 (m, 4 H), 1,59 (s, 6 H), 1,39 (m, 4 H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3 H);
<13>C NMR (75 MHz, CDC13) 6 199,5, 176,1, 149,8, 146,0, 135,5, 128,2, 128,1, 126,4, 125,9, 125,7, 79,4, 61,0, 57,8, 53,9, 46,7, 44,1, 36,3, 26,3, 26,2, 21,9, 14,0;
IR (CDCI3) 3514, 2945, 1726, 1682, 1446, 1254, 1147, 1097 cm"<1>;
Analyse beregnet for C34H4i04N-HCl:
C 72,39, H 7,50, N 2,48
Funnet: C 71,68, H 7,52, N 2,34.
Eksempel 16
Trinn a: 4-[ 4- [ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]- 1- okso-butyl] - a, a- dimetylbenzeneddiksyre, metylesterhydroklorid
Oppløs 2-[4-(4-klorbutyryl)-fenyl]-2-metyl-propionsyre, metylester (2,82 g, 10,0 mmol) og a,a-difenyl-4-piperidinmetanol (5,58 g, 21,0 mmol) i 20 ml toluen. Kok under tilbakeløpskjøling 1 29 t, avkjøl på et isbad, filtrer, filtrer filtratet gjennom 5 g silikagel og vask gelen med 10 ml toluen. Fordamp løsnings-midlet i vakuum og oppløs residuet i 100 ml etyleter. Tilsett vannfritt hydrogenklorid og filtrer under dannelse av tittelforbindelsen som et off-hvitt pulver (4,2 g, 76 %); smp. 165-175°C.
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7,47 (rn, 4 H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,30 (m, 4 H), 7,18 (m, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 2,96 (m, 4 H), 2,42 (m, 4 H), 1,96 (m, 4 H), 1,62 (s, 6 H), 1,41 (m, 4 H);
"C NMR (75 MHz, CDC13) 8 199,1, 176,3, 149,4, 145,8, 135,5, 128,1, 128,0, 127,7, 126,3, 125,7, 1225,6, 79,4, 57,9, 54,0, 52,4, 46,9, 44,1, 36,4, 26,4, 26,3, 22;
MS (CI/NH3) 514 (100 (M + H) ), 293 (4), 268 (7). Analyse beregnet for C33H3g04N-HCl: C 72,05, H 7,33, N 2,55
Funnet: C 71,85, H 7,23, N 2,33.
Eksempel 17
Trinn c: 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]- 1-hydroksybutyl]- a, a- dimetylbenzeneddiksyre, metylesterhydroklorid
Oppløs 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-oksobutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre, metylesterhydroklorid (550 mg, 1,00 mmol) i 5 ml metanol og tilsett 62,8 mg natriumborhydrid i tre porsjoner. Omrør ilt, tilsett 800 mg 50 % vandig natriumhydroksid og oppvarm til tilbakeløpskoking under omrøring. Avkjøl etter 3 t til -10°C, tilsett ca. 1,5 ml 6 N HCl i løpet av 10 min, filtrer det faste materialet og vask med 12 ml isvann slik at det sluttelige filtrat har pH = 5. Tørk det resulterende, faste materialet i vakuum (50-60°C, 10"<1> mm) over natten under dannelse av tittelforbindelsen (515 mg, 94 %); smp. 165-180°C.
<X>H NMR (300 MHz, 5 % MeOD4 i CDC13) 8 7,50 (d, J =
7,3 Hz, 4 H), 7,30 (m, 8 H), 7,18 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,66 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 3,47 (m, 6 H), 2,97 (rn, 2 H), 2,69 (m, 3 H), 1,6-2,2 (m, 6 H), 1,55 (s, 6 H);
<13>C NMR (75 MHZ, 5 % MeOD« i CDCI3) 8 179,1, 145,3, 143,8, 142,3, 128,2, 126,6, 125,7, 125,5, 125,4, 78,4 (bis-benzylisk), 72,5 (benzylisk), 57,4, 53,2, 46,2, 24,2, 35,9, 26,6,
• 24,1, 20,8: MS (CI/NH3) 502 (100 (M + H)), 280 (5), 200 (10).
Eksempel 18
Trinn c: 2-( 4-( 1- hydroksy- 4-( 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1-piperidinyl)- butyl)- fenyl)- 2- metyl- propanol Oppløs 2-(4-(l-okso-4-(4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl)-butyl)-fenyl)-2-metylpropanol i 450 ml metanol og omrør i 15 min ved romtemperatur. Tilsett dråpevis en løsning av natriumborhydrid (2,25 g, 0,06 mol) i 10 ml vann i løpet av 15 min. Omrør i ytterligere 30 min og avkjøl på et isbad. Tilsett langsomt 4 ml konsentrert saltsyre og 8 ml vann og omrør i ytterligere 20 min. Fordamp løsningsmidlet i vakuum og fordel residuet mellom 150 ml metylenklorid og 70 ml vann. Separer den organiske fase og ekstraher den vandige fase med 25 ml metylenklorid. Vask de kombinerte, organiske lag med 2 x 50 ml vann, fordamp løsningsmidlet i vakuum og omkrystalliser (aceton) under dannelse av tittelforbindelsen som hvite nåler (9,53 g, 79 %).
<X>H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 8 7, 50 (4 H, m) , 7,23 (8 H,
m), 7,12 (2 H, m), 5,34 (1 H, s, br), 4,65 (1 H, t), 4,45 (1 H, S), 3,38 (2 H, t), 2,60 (2 H, m), 2,44 (2 H, m), 2,20 (2 H, t), 1,62 (2 H, t), 1,50 (6 H, m), 1,98 (6 H, s);
<13>C NMR (DMSO-ds) 8 147,2, 146,0, 143,4, 127,6, 125,6, 125,5, 125,2, 78,4, 72,0, 70,9, 58,0, 53,6, 53,5, 43,6, 38,0, 30,5, 25,9, 25,5, 23,1.
Som fagmannen vil erkjenne kan forbindelsene vist i reaksjonsskjemaene, som bærer hydroksy- eller fenoliske funk-sjonaliteter, beskyttes før anvendelse i syntesen vist i reaksjonsskjemaene under anvendelse av egnede, beskyttende grupper. Eksempelvis innbefatter egnede, beskyttende grupper for den fenoliske hydroksy, metyleter, 2-metoksyetoksymetyleter (MEM), sykloheksyleter, o-nitrobenzyleter, 9-antryleter, t-butyldimetyl-silyleter, acetat, benzoat, metylkarbamat, benzylkarbamat, arylpivaloat og arylmetansulfonat.
Som fagmannen vil erkjenne kan forbindelsene vist i reaksjonsskjemaene, som bærer oc-ketonfunksjonaliteter, beskyttes før anvendelse i syntesen vist i reaksjonsskjemaene under anvendelse av egnede, beskyttende grupper. Valg og anvendelse av egnede, beskyttende grupper for ketongrupper er vel kjent av fagmannen og er beskrevet i "Protective Groups in Organic Syntheses", Theodora W. Greene, Wiley (1981). Eksempelvis innbefatter egnede, beskyttende grupper for ketonfunksjonaliteter acetaler og ketaler, slik som dimetylacetal, sykliske acetaler og ketaler, slik som 1,3-dioksaner og 1,3-dioksolaner, ditioacetaler og ketaler, slik som 1,3-ditian og 1,3-ditiolan, hemitioacetaler og ketaler, O-substituerte cyanhydriner, substituerte hydrozoner, iminer, oksazolidiner, imidazolidiner og tiazolidiner.
Som fagmannen vil erkjenne kan de forbindelser som er vist i reaksjonsskjemaene som bærer beskyttede hydroksy- og/eller ketonfunksjonaliteter, omsettes med egnede avbeskyttelsesmidler før anvendelse i enhver av trinnene vist i reaksjonsskjemaene. Valg og anvendelse av egnede, beskyttende reagenser er vel kjent innen faget og er beskrevet i "Protective Groups in Organic Syntheses", Theodora W. Greene, Wiley (1981). Eksempler på egnede avbeskyttelsesreagenser er mineralsyrer, sterke organiske syrer, Lewis-syrer, vandige, uorganiske baser, katalytisk hydrogenering og 1ignende.
Eksempelvis kan spaltning av É-metoksyetoksymetyl(MEM)-beskyttende grupper på enhver av forbindelsene vist i reaksjonsskjemaene som bærer beskyttede hydroksyketonfunksjonaliteter, oppnås ved anvendelse av trifluoreddiksyre ved romtemperatur eller ved anvendelse av 5 til 8 ekvivalenter pulverformet, vannfritt sinkbromid i metylenklorid ved ca. 25°C ved den generelle prosedyre ifølge E. J. Corey et al., Tetrahedron Letters, 11, 809-812, 1976.
I tillegg kan de individuelle (R)- og (S)-isomerer av co' -piperidin-a1 -hydroksy-a, a-dimetylf enylf orbinde Isene av struktur (71) fremstilles ved teknikker og prosedyrer vel kjent innen faget.
Eksempelvis kan blandingen av (R)- og (S)-isomerer av co' -piperidin-a' -hydroksy-a, a-dimetyl f enyl forbindelsene av struktur (71) underkastes kiral kromatografi for å gi de tilsvarende, individuelle (R) -co1 -piperidin-a'-hydroksy-a, a-dimetylf enylf orbindelser av struktur (71) og (S)-co'-piperidin-a'-hydroksy-a,a-dimetylfenylforbindeIser av struktur (71).
I tillegg kan de individuelle (R)- og (S)-isomerer av co-halo-a'-hydroksy-a,a-dimetylfenylforbindelsen av struktur (70) og co *-piperidin-a'-hydroksy-a,a-dimetylfenylforbindelsene av struktur (71) fremstilles ved teknikker og prosedyrer vel kjent innen faget og beskrevet i "Enanatiomers, Racemates, and Resolutions", Jacques, Collet and Wilen, Wiley (1981) .
Én slik metode innbefatter omsetning av blandingen av (R) - og (S)-isomerer av co1-piperidin-a'-hydroksy-a, a-dimetyl-fenylforbindelsene av struktur (71) med egnede kirale syrer for å gi den tilsvarende blanding av diastereomere syreaddisjonssalter. De individuelle (R) -co * -piperidin-a' -hydroksy-a,a-dimetyl-
fenylkiralsyreaddisjonssaltforbindelser av struktur (71) og (S)-co<1->piperidin-a<1->hydroksy-a,a-dimetylfenylkiralsyreaddisjonssalt-forbindelser av struktur (71) erholdes ved omkrystallisering og de individuelle co<1->piperidin-(R)-a'-hydroksy-a,a-dimetylfenyl-forbindelser av struktur (71) og co<1->piperidin-(S)-a<1->hydroksy-a,a-dimetylfenylforbindelser av struktur (71) erholdes ved å underkaste de individuelle co1 -piperidin- (R) -a' -hydroksy-a,a-dimetylfenylkiralsyreaddisjonssaltforbindelser av struktur (71) og co'-piperidin-(S)-a'-hydroksy-a,a-dimetylfenylkiralsyreaddi-sjonssaltf orbindelser av struktur (71) base for å frigjøre piperidinnitrogenet fra syreaddisjonskomplekset. Eksempler på egnede kirale syrer er vinsyre (+), (-), 0,0'-dibenzoylvinsyre (-), 0,0'-di-p-toluylvinsyre (+), (-), 2-nitrotartranilsyre (-), mandelsyre (+), (-), eplesyre (+), (-), 2-fenoksy-propionsyre (+), hydratropsyre (+), (-), N-acetylleucin (-), (+), N-(a-metylbenzyl)suksinamid {+), (-), N-(a-metylbenzyl)ftal-aminsyre (+), (-), kamfer-10-sulfonsyre (+), 3-bromkamfer-9-sulfonsyre {+), {-), kamfer-3-sulfonsyre (+), kininsyre (+), (-), Di-0-isopropyliden-2-okso-L-gulonsyre (-), Lasalocid (-), 1,1'-binaftyl-2,2<1->fosforsyre (+), (-), kloestenonsulfonsyre.
I tillegg kan de individuelle (R) - og (S)-isomerer av co<1->piperidin-a<1->hydroksy-a,a-dimetylfenylforbindelsene av struktur (71) fremstilles ved omsetning av blandingen av (R)- og (S)-isomerer av co1-piperidin-a1-hydroksy-a,a-dimetylfenylforbind-elsene av struktur (71) med egnede organiske, kirale syrer for å gi den tilsvarende blanding av diastereomere syreestere. De individuelle co<1->piperidin-(R)-a'-ester-a,a-dimetylfenylforbind-elser av struktur (71) og co' -piperidin- (S) -a1 -ester-a, a-dimetyl-fenylforbindeIser av struktur (71) erholdes ved omkrystallisering eller kromatografi og de individuelle co'-piperidin-(R)-a1-hydroksy-a, a-dimetylf enylf orbindelser av struktur (71) og co<1->piperidin-(S)-a'-hydroksy-a,a-dimetylfenylforbindelser av struktur (71) erholdes ved å underkaste de individuelle co<1->piperidin-(R)-a'-ester-a,a-dimetylfenylforbindelser av struktur (71) og co'-piperidin-(S)-a'-ester-a,a-dimetylfenylforbindelser av struktur (71) hydrolysebetingelser.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen hvori n er det hele tall 3( og hvori W betegner -C(=0)- eller -CH(OH)-, Ri betegner hydrogen eller hydroksy, R2 betegner hydrogen, eller Ri og R2 tatt sammen danner en andre binding mellom karbon atomene som bærer Ri og R2, m er et helt tall 0 eller 1, R3 er COOH eller COOalkyl, A er hydrogen eller hydroksy, og farmasøytisk akseptable salter og individuelle, optiske isomerer derav, forutsatt at hvor Ri og R2 er tatt sammen for å danne en andre binding mellom karbonatomene som bærer Ri og R2, eller hvor Ri er representert ved hydroksy, er m et helt tall 0, karakterisert ved at den omfatter trinnene: (a) omsetning av en toluenforbindelse av formelen hvori A er som ovenfor definert, med en co-haloforbindelse av formelen hvori B er halogen eller hydroksy, Hal betegner Cl, Br eller I og n er som ovenfor definert, i nærvær av en egnet Lewis-syre for å gi en co-halo-tolylketonforbindelse av formel (b) omsetning av co-halo-tolylketonforbindelsen med en egnet base for å gi en syklopropyl-tolylketonforbindelse av formel (c) omsetning av syklopropyl-tolylketonforbindelsen med et egnet halogeneringsmiddel for å gi en syklopropylhalo- tolylketonforbindelse av formel (d) omsetning av syklopropyl-halotolylketon-forbindelsen med et egnet cyaneringsmiddel for å gi en syklo- propylcyantolylketonforbindelse av formel (e) omsetning av syklopropyl-cyantolylketon-forbindelsen med et egnet metyleringsmiddel for å gi en syklo- propylcyankumylketonf orbindelse av formel (f) omsetning av syklopropylcyankumylketonforbind-elsen med en egnet base for å gi et syklopropylketo-a,a-dimetylfenyleddiksyreamid av formel (g) omsetning av syklopropylketo-a,a-dimetylfenyl-eddiksyreamid med en alkanol under dannelse av en ester med formel som under behandling med et hydrogenhalogenid gir en forbindelse med formel som deretter omsettes med en forbindelse med formel under dannelse av en forbindelse av formel (I).
2 . Anvendelse av en mellomproduktforbindelse av formelen hvori X og Y er CH3 og Z er COOH eller COOalkyl, for fremstilling av en forbindelse av formelen hvori W, Ri, R2, R3, A, n og m er som definert i krav 1, og farmasøytisk akseptable salter og individuelle, optiske isomerer derav.
3. Nye mellomprodukter som er anvendbare ved fremstilling av visse antihistaminiske piperidinderivater av formelen hvori W betegner -C(=0)- eller -CH(OH)-; Ri betegner hydrogen eller hydroksy; R2 betegner hydrogen; eller Ri og R2 tatt sammen danner en andre binding mellom karbon atomene som bærer Ri og R2; n er 3 ; m er et helt tall 0 eller 1; R3 er COOH eller COOalkyl, hver av A er hydrogen eller hydroksy; og farmasøytisk akseptable salter og individuelle optiske isomerer derav, forutsatt at hvor Ri og R2 er tatt sammen for å danne en andre binding mellom karbonatomene som bærer Rx og R2, eller hvor Ri betegner hydroksy, er m er helt tall eller null, karakterisert ved at angitte mellomprodukter har følgende generelle formel hvori A er hydrogen eller hydroksy; og Rs er -C (=NH) Oalkyl eller -CONR6R7, hvori R6 og R7 er hver uavhengig H, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, eller hvor R6 og R7 tatt sammen med nitrogenatornet danner pyrrolidin, piperidin eller morfolin, forutsatt at R6 og R7 kan ikke begge være representert ved Ci-C6-alkoksy; R8-R9 er H eller metyl og Ri0 er syklopropyl eller Hal-(CH2)n-/ hvori Hal er Cl, Br eller I, og n er 1-5.
NO20034811A 1993-06-25 2003-10-28 Fremgangsmate for fremstilling av antihistaminiske 4-difenylmetyl/difenylmetoksypiperidinderivater, nye mellomprodukter og anvendelse av disse NO319873B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8269393A 1993-06-25 1993-06-25
US14408493A 1993-10-27 1993-10-27
US23746694A 1994-05-11 1994-05-11
PCT/US1994/005982 WO1995000480A1 (en) 1993-06-25 1994-05-26 Novel intermediates for the preparation of antihistaminic 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy piperidine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20034811L NO20034811L (no) 1996-02-26
NO20034811D0 NO20034811D0 (no) 2003-10-28
NO319873B1 true NO319873B1 (no) 2005-09-26

Family

ID=27374315

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19955255A NO313191B1 (no) 1993-06-25 1995-12-22 Fremgangsmåte for fremstilling av antihistaminiske 4- difenylmetyl/difenylmetoksypiperidinderivater, nye mellomprodukterog anvendelse av disse
NO20022129A NO319850B1 (no) 1993-06-25 2002-05-03 Fremgangsmater for fremstilling av verdifulle terapeutisk aktive piperidinderivater.
NO20034811A NO319873B1 (no) 1993-06-25 2003-10-28 Fremgangsmate for fremstilling av antihistaminiske 4-difenylmetyl/difenylmetoksypiperidinderivater, nye mellomprodukter og anvendelse av disse

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19955255A NO313191B1 (no) 1993-06-25 1995-12-22 Fremgangsmåte for fremstilling av antihistaminiske 4- difenylmetyl/difenylmetoksypiperidinderivater, nye mellomprodukterog anvendelse av disse
NO20022129A NO319850B1 (no) 1993-06-25 2002-05-03 Fremgangsmater for fremstilling av verdifulle terapeutisk aktive piperidinderivater.

Country Status (21)

Country Link
US (11) US6242606B1 (no)
EP (5) EP2261207A1 (no)
JP (3) JP3712208B2 (no)
KR (1) KR100333790B1 (no)
CN (3) CN1168717C (no)
AT (1) ATE230395T1 (no)
AU (2) AU699559B2 (no)
CA (3) CA2362339C (no)
DE (1) DE69431954T2 (no)
DK (1) DK0705245T3 (no)
ES (1) ES2190442T3 (no)
FI (2) FI114912B (no)
HK (2) HK1032226A1 (no)
HU (1) HU226037B1 (no)
IL (20) IL143613A (no)
MX (4) MXPA01007692A (no)
NO (3) NO313191B1 (no)
NZ (1) NZ267830A (no)
TW (1) TW334420B (no)
WO (1) WO1995000480A1 (no)
ZA (1) ZA944380B (no)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2284740T3 (es) * 1992-08-03 2007-11-16 Sepracor Inc. Carboxilato de terfenadina y el tratamiento de la irritacion cutanea.
DK1026147T3 (da) 1993-06-24 2004-03-22 Albany Molecular Res Inc Forbindelser, der er anvendelige som mellemprodukter i fremstillingen af piperidinderivater
US20020007068A1 (en) 1999-07-16 2002-01-17 D'ambra Thomas E. Piperidine derivatives and process for their production
EP2261207A1 (en) * 1993-06-25 2010-12-15 Aventisub II Inc. Intermediates for the preparation of antihistaminic 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy piperidine derivatives
WO1995031437A1 (en) 1994-05-18 1995-11-23 Hoechst Marrion Roussel, Inc. Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudormophs thereof
CN1183769A (zh) * 1995-05-08 1998-06-03 赫彻斯特马里恩鲁斯公司 α-(取代的烷基苯基)-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇衍生物,其制备和其用作抗组胺剂、抗变应性剂和支气管扩张药的用途
AU7104596A (en) * 1995-09-12 1997-04-01 Albany Molecular Research, Inc. Piperidine derivatives and processes for their production
US6153754A (en) * 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6201124B1 (en) 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
ES2124167B1 (es) * 1996-06-04 1999-09-16 Espanola Prod Quimicos Nuevos derivados del bencimidazol con actividad antihistaminica.
US5925761A (en) * 1997-02-04 1999-07-20 Sepracor Inc. Synthesis of terfenadine and derivatives
FR2776302B1 (fr) * 1998-03-19 2002-04-12 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveau procede de preparation de la fexofenadine
US6689898B2 (en) 1998-07-02 2004-02-10 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
AU2007200674C1 (en) * 1998-07-02 2011-02-24 Aventisub Llc Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
US6683094B2 (en) 1998-07-02 2004-01-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
ATE485271T1 (de) * 1998-07-02 2010-11-15 Aventisub Ii Inc Antihistaminische piperidinderivate und zwischenprodukte zu ihrer herstellung
US7018401B1 (en) 1999-02-01 2006-03-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Woven intravascular devices and methods for making the same and apparatus for delivery of the same
EP1182193A4 (en) * 1999-04-09 2002-09-11 Mochida Pharm Co Ltd REMEDIES FOR NEUROGENIC PAIN
US6613906B1 (en) 2000-06-06 2003-09-02 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Crystal modification
GB0018691D0 (en) * 2000-07-28 2000-09-20 Rolabo Sl Process
US6613907B2 (en) 2000-11-08 2003-09-02 Amr Technology, Inc. Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms
HUP0400299A2 (en) * 2001-04-09 2007-08-28 Teva Pharma Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
US20030021849A1 (en) * 2001-04-09 2003-01-30 Ben-Zion Dolitzky Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
ES2239554T1 (es) * 2002-06-10 2005-10-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forma xvi polimorfica de hidrocloruro de fexofenadina.
CN1741981A (zh) * 2002-12-16 2006-03-01 兰贝克赛实验室有限公司 非索那汀的制备方法
US7648509B2 (en) * 2003-03-10 2010-01-19 Ilion Medical Llc Sacroiliac joint immobilization
JP2007532687A (ja) * 2004-04-26 2007-11-15 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド フェキソフェナジン塩酸塩の結晶形およびその製造方法
DE102004031849A1 (de) 2004-06-30 2006-01-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Carbonylierung von Phenylalkylderivaten mit Kohlenmonoxid
US7498345B2 (en) * 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US7498443B2 (en) * 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of carebastine
EP1685106A2 (en) * 2004-09-28 2006-08-02 Teva Pharmaceutical Industries, Inc. Fexofendadine crystal form and processes for its preparation thereof
CN100443470C (zh) * 2006-07-21 2008-12-17 杭州保灵有限公司 一种依巴斯汀的制备方法
ITMI20061492A1 (it) * 2006-07-27 2008-01-28 Archimica Srl Processo per la preparazione di fexofenadina.
ITMI20061491A1 (it) * 2006-07-27 2008-01-28 Archimica Srl Processo per la preparazione di fexofenadina.
CN102525700B (zh) 2006-10-22 2015-05-13 Idev科技公司 支架推进装置
MX2009004292A (es) 2006-10-22 2009-08-12 Idev Technologies Inc Dispositivos y metodos para el avance de stent.
US8367704B2 (en) 2008-02-12 2013-02-05 Yuhan Corporation Process for preparation of 2-methyl-2′ phenylpropionic acid derivatives and novel intermediate compounds
WO2009136412A2 (en) * 2008-04-25 2009-11-12 Matrix Laboratories Limited PROCESS FOR PREPARATION OF 4-[4-(4-(HYDROXYDIPHENYLMETHYL)- 1-PIPERIDINYL]-1-OXOBUTYL]-α,α-DIMETHYLBENZENE ACETIC ACID METHYL ESTER AND USE THEREOF
DE102010005038A1 (de) * 2009-02-14 2010-08-19 Lofo High Tech Film Gmbh Optische Kompensationsfolien
CN101585805B (zh) * 2009-06-06 2011-07-06 浙江大学宁波理工学院 一种抗过敏药物非索非那定盐酸盐的制备方法
CN101585762B (zh) * 2009-06-06 2012-12-19 浙江大学宁波理工学院 合成2-（4-环丙基羰基苯基）-2-甲基丙酸的方法
CN101585763B (zh) * 2009-06-06 2012-01-04 浙江大学宁波理工学院 一种合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸的方法
CN101585782B (zh) * 2009-06-06 2012-04-25 浙江大学宁波理工学院 合成n-甲基-n-甲氧基-2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的方法
CN101585768B (zh) * 2009-06-06 2012-01-04 浙江大学宁波理工学院 合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯的方法
CN101585764B (zh) * 2009-06-06 2012-02-15 浙江大学宁波理工学院 合成2—［4—(4—氯丁酰基)苯基］—2—甲基丙酸的方法
CN101585767B (zh) * 2009-06-06 2012-02-15 浙江大学宁波理工学院 一种合成2—[4—(4—氯丁酰基)苯基]—2—甲基丙酸酯的方法
EP2289867A3 (en) * 2009-08-19 2012-04-25 Jubilant Organosys Limited A process for producing 4-(4-halo-1-oxybutyl)-alpha,alpha-dimethylbenzene acetic acid or alkyl esters thereof
CN101671292B (zh) * 2009-10-10 2011-09-07 浙江大学宁波理工学院 盐酸非索非那定的合成方法
CN102070512B (zh) * 2009-11-21 2014-11-19 浙江华海药业股份有限公司 一种高纯度非索非那定及其中间体的合成路线与制备方法
EP2371817A1 (en) * 2010-04-01 2011-10-05 Arevipharma GmbH Process for the preparation of 1-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanone and acid addition salts thereof
US9023095B2 (en) 2010-05-27 2015-05-05 Idev Technologies, Inc. Stent delivery system with pusher assembly
CN104557671B (zh) * 2013-10-10 2018-04-13 池州东升药业有限公司 一种非索非那定及中间体的合成方法
ITMI20132039A1 (it) * 2013-12-06 2015-06-07 Dipharma Francis Srl "metodo per la preparazione di intermedi sintetici"
ES2738630T3 (es) 2015-01-22 2020-01-24 Sanofi Aventis Deutschland Procedimiento para la producción de 2-[4-(ciclopropanocarbonil)fenil]-2-metil-propanonitrilo
PL3365327T3 (pl) * 2015-10-22 2020-05-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Sposób wytwarzania feksofenadyny i związki pośrednie stosowane w tym sposobie
CN106380441B (zh) * 2016-08-29 2020-08-14 上海雅本化学有限公司 一种非索非那定中间体的合成方法
WO2020022365A1 (ja) 2018-07-27 2020-01-30 株式会社クラレ １－アシルオキシ－２－メチル－２－プロペンの製造方法
CN109212055B (zh) * 2018-08-19 2021-05-07 丁立平 一种测定饮用水中四种痕量单卤代苯乙酸的气相色谱-质谱联用法
CN112047829B (zh) * 2020-08-31 2023-05-26 成都艾必克医药科技有限公司 一种盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法
CN114621083A (zh) * 2022-03-30 2022-06-14 西安万隆制药股份有限公司 一种抗组胺药物盐酸非索非那定杂质及其合成方法和应用

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3402840A (en) 1967-02-24 1968-09-24 Case Co J I Loader bucket control
US4028404A (en) 1967-07-31 1977-06-07 Allen & Hanburys Limited Acetic acid derivatives
GB1242169A (en) 1969-04-09 1971-08-11 Ucb Sa Piperidine derivatives
US3839431A (en) 1970-07-13 1974-10-01 Squibb & Sons Inc Cyclopropylmethylphenylacetic acids and derivatives
US3898271A (en) 1971-06-08 1975-08-05 Squibb & Sons Inc Cyclopropylmethylphenylacetic acids and derivatives
US3806526A (en) 1972-01-28 1974-04-23 Richardson Merrell Inc 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines
BE794598A (fr) 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Nouveaux derives olefiniques de piperidines substituees en 4 et leur procede de preparation
US3965257A (en) 1972-01-28 1976-06-22 Richardson-Merrell Inc. Compositions and methods for the treatment of the symptoms of histamine induced allergic reactions
US3878217A (en) 1972-01-28 1975-04-15 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
BE794596A (fr) 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Piperidinoalcanone-oximes substituees et leur procede de preparation
GB1442707A (en) 1973-07-07 1976-07-14 Yoshitomi Pharmaceutical Substituted phenylalkanoic acids and their derivatives and pharma ceutical compositions thereof
US3931197A (en) 1974-02-08 1976-01-06 Richardson-Merrell Inc. Substituted piperidine derivatives
US3941795A (en) 1974-02-08 1976-03-02 Richardson-Merrell Inc. α-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERIDINOALKANOL DERIVATIVES
US3946022A (en) 1974-03-04 1976-03-23 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US3956296A (en) 1974-12-11 1976-05-11 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-4-benzylpiperidines
US3922276A (en) 1974-12-11 1975-11-25 Robins Co Inc A H 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines
GB1559977A (en) * 1975-11-25 1980-01-30 Ici Ltd Amines
JPS5835519B2 (ja) * 1976-01-16 1983-08-03 ウェルファイド株式会社 イソドリジン誘導体
DD141422A5 (de) 1978-01-27 1980-04-30 Schering Ag Verfahren zur herstellung von phenylessigsaeure-derivaten
JPS55124742A (en) 1979-03-20 1980-09-26 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel aminoalcohol derivative
US4285957A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof
US4285958A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US4254130A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4254129A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4407023A (en) 1981-06-29 1983-10-04 Norton C W Two-piece snap-together floor and ceiling plate
JPS588081A (ja) * 1981-07-03 1983-01-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd フエニル酢酸誘導体
JPS58164801A (ja) 1982-03-20 1983-09-29 新日本製鐵株式会社 耐損傷性の優れたクレ−ンレ−ル
US4434182A (en) 1982-11-01 1984-02-28 Fmc Corporation Insecticidal substituted-biphenylmethyl oxime ethers
US4452985A (en) * 1983-02-14 1984-06-05 American Home Products Corporation 2-Guanyl-4-(substituted phenyl) thiazole derivatives
GB8321157D0 (en) * 1983-08-05 1983-09-07 Fordonal Sa Piperidine derivatives
JPS60115547A (ja) * 1983-11-29 1985-06-22 Nissan Chem Ind Ltd ｐ−（ハロメチル）フェニルケトンおよびその製法
US4563254A (en) * 1985-02-07 1986-01-07 Texaco Inc. Means and method for the electrochemical carbonylation of nitrobenzene or 2-5 dinitrotoluene with carbon dioxide to provide a product
FR2586710B1 (fr) 1985-09-05 1990-03-30 Poudres & Explosifs Ste Nale Cellule d'electrolyse organique a electrode consommable
US4742175A (en) 1986-05-07 1988-05-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Preparation of polymorphically pure terfenadine
DE3724923A1 (de) 1987-07-28 1989-02-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue schwefelverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE3730718A1 (de) 1987-09-12 1989-03-23 Basf Ag Tetracyclische chinazolinderivate, herstellung und verwendung
CA2015949A1 (en) 1989-05-22 1990-11-22 Yasuo Ito Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
US4990658B1 (en) 1989-12-18 1994-08-30 Ethyl Corp Process for preparing ibuprofen and its alkyl esters
JPH05287193A (ja) * 1992-02-12 1993-11-02 Kawasaki Steel Corp 熱可塑性樹脂組成物
HU226561B1 (en) * 1992-04-10 2009-04-28 Merrell Dow Pharma Process for preparation 4-diphenylmethyl piperidine derivatives and the novel intermediates thereof
DK0571253T3 (da) * 1992-05-19 1999-07-19 Adir Benzimidazolderivater med antidiabetisk og antiblodpladekoagulerende virkning
DK1026147T3 (da) * 1993-06-24 2004-03-22 Albany Molecular Res Inc Forbindelser, der er anvendelige som mellemprodukter i fremstillingen af piperidinderivater
US6147216A (en) * 1993-06-25 2000-11-14 Merrell Pharmaceuticals Inc. Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives
EP2261207A1 (en) * 1993-06-25 2010-12-15 Aventisub II Inc. Intermediates for the preparation of antihistaminic 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy piperidine derivatives
US6201124B1 (en) * 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6153754A (en) * 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU1545899A (en) 1999-06-24
HK1032226A1 (en) 2001-07-13
JPH08512028A (ja) 1996-12-17
US20010031895A1 (en) 2001-10-18
NO313191B1 (no) 2002-08-26
CN1275916C (zh) 2006-09-20
JP4384617B2 (ja) 2009-12-16
IL143619A0 (en) 2002-04-21
NO20022129D0 (no) 2002-05-03
FI956248A0 (fi) 1995-12-22
ZA944380B (en) 1995-02-09
HU226037B1 (en) 2008-03-28
US20020198407A1 (en) 2002-12-26
EP1260504A1 (en) 2002-11-27
EP1953142A1 (en) 2008-08-06
NO319850B1 (no) 2005-09-19
JP3712208B2 (ja) 2005-11-02
IL143612A0 (en) 2002-04-21
IL143613A (en) 2005-07-25
IL143609A0 (en) 2002-04-21
US6242606B1 (en) 2001-06-05
AU699559B2 (en) 1998-12-10
DK0705245T3 (da) 2003-04-14
IL143608A0 (en) 2002-04-21
NO20022129L (no) 1996-02-26
US20010021791A1 (en) 2001-09-13
FI114912B (fi) 2005-01-31
IL143615A0 (en) 2002-04-21
HK1075884A1 (en) 2005-12-30
JP2009161521A (ja) 2009-07-23
EP2261208A1 (en) 2010-12-15
MXPA01007688A (es) 2003-03-03
IL110086A (en) 2001-09-13
IL143612A (en) 2006-12-10
JP4824740B2 (ja) 2011-11-30
FI20031381A (fi) 2003-09-25
EP0705245A1 (en) 1996-04-10
CA2362337A1 (en) 1995-01-05
US20010000038A1 (en) 2001-03-15
IL143610A0 (en) 2002-04-21
US6552200B2 (en) 2003-04-22
US6441179B1 (en) 2002-08-27
CA2166059A1 (en) 1995-01-05
WO1995000480A1 (en) 1995-01-05
CN1128987A (zh) 1996-08-14
NO20034811L (no) 1996-02-26
NO20034811D0 (no) 2003-10-28
IL143619A (en) 2005-08-31
NO955255D0 (no) 1995-12-22
HUT74092A (en) 1996-11-28
IL174850A (en) 2007-07-24
IL143613A0 (en) 2002-04-21
US20020077482A1 (en) 2002-06-20
FI119932B (fi) 2009-05-15
MXPA01007687A (es) 2003-03-03
US20010018521A1 (en) 2001-08-30
US6559312B2 (en) 2003-05-06
TW334420B (en) 1998-06-21
AU734870B2 (en) 2001-06-21
EP0705245B1 (en) 2003-01-02
CA2166059C (en) 2005-08-16
IL143617A0 (en) 2002-04-21
US6479663B2 (en) 2002-11-12
US20010020114A1 (en) 2001-09-06
IL110086A0 (en) 1994-10-07
IL143607A (en) 2005-07-25
US20030220496A1 (en) 2003-11-27
US6340761B1 (en) 2002-01-22
CN1603291A (zh) 2005-04-06
CN1159277C (zh) 2004-07-28
IL143611A0 (en) 2002-04-21
CN1168717C (zh) 2004-09-29
DE69431954D1 (de) 2003-02-06
IL143611A (en) 2006-12-10
ATE230395T1 (de) 2003-01-15
EP2261207A1 (en) 2010-12-15
MXPA01007692A (es) 2003-03-03
NZ267830A (en) 1998-05-27
HU9503705D0 (en) 1996-02-28
US6548675B2 (en) 2003-04-15
US20020007085A1 (en) 2002-01-17
CA2362339A1 (en) 1995-01-05
US6348597B2 (en) 2002-02-19
NO955255L (no) 1996-02-26
US6777555B2 (en) 2004-08-17
IL143614A0 (en) 2002-04-21
JP2005320329A (ja) 2005-11-17
KR100333790B1 (ko) 2002-11-04
CA2362339C (en) 2005-08-02
IL143616A0 (en) 2002-04-21
DE69431954T2 (de) 2003-11-06
US6566526B2 (en) 2003-05-20
IL143618A0 (en) 2002-04-21
CA2362337C (en) 2005-08-02
FI956248A (fi) 1996-02-19
AU7046694A (en) 1995-01-17
US6555689B2 (en) 2003-04-29
CN1274711A (zh) 2000-11-29
ES2190442T3 (es) 2003-08-01
MXPA01007693A (es) 2003-03-03
IL143607A0 (en) 2002-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO319873B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av antihistaminiske 4-difenylmetyl/difenylmetoksypiperidinderivater, nye mellomprodukter og anvendelse av disse
JP2556821B2 (ja) 三環式芳香族化合物
US6969724B2 (en) Compounds
FI106454B (fi) Menetelmä 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli]- ja 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-oksobutyyli]johdannaisten valmistamiseksi
US5663353A (en) Process for piperidine derivatives
KR20000064387A (ko) 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘을제조하기위한방법및중간체
US5654433A (en) Process for piperidine derivatives
EP0986389B1 (en) Novel process
JPH06500076A (ja) ピペリジン化合物、その合成およびその使用方法
JP4344230B2 (ja) ピペリジン誘導体フェキソフェナジンの製造方法
CA2713855A1 (en) Benzylpiperizine compound
ZA200007034B (en) Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof.
US6903232B2 (en) Process for the preparation of a highly pure pharmaceutical intermediate, 4-(cyclopropylcarbonyl)-α, α-dimethylphenylacetic acid
NO174669B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiopyranylaminer
KR19990008406A (ko) 알파-(치환된 알킬페닐)-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘 부탄올 유도체들, 그들의 제조 방법 및 항히스타민제, 항알러지제및 기관지 확장제로서 그들의 용도
US5608069A (en) 1-substituted, 3-carboxylic acid piperidine derivatives
SK285548B6 (sk) Spôsob prípravy terfenadinu a jeho derivátov
AU2003268868A1 (en) Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
MXPA00013006A (en) Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired