FI106454B - Menetelmä 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli]- ja 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-oksobutyyli]johdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli]- ja 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-oksobutyyli]johdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI106454B FI106454B FI944713A FI944713A FI106454B FI 106454 B FI106454 B FI 106454B FI 944713 A FI944713 A FI 944713A FI 944713 A FI944713 A FI 944713A FI 106454 B FI106454 B FI 106454B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- piperidinyl
- hydroxydiphenylmethyl
- oxobutyl
- formula
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
106454
Menetelmä 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperi-dinyyli]-1-hydroksibutyyli]- ja 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli) -1-piperidinyyli]-1-oksobutyyli]johdannaisten valmistamiseksi 5
Tämä keksintö koskee uutta menetelmää 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli) -1-piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli] - ja 4-[4-[4-(hydroksidi-fenyylimetyyli)-1-piperidinyyli] -1-oksobutyyli] johdannaisten valmistamiseksi, joilla on 10 kaava I tai II
0) (li) 15 u ri V Xj=\ CHs V x /=\ CH* CHa - '-' CH, 20 joissa R3 on CH2OH tai COOH; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja yksittäisten optisten isomeerien valmistamiseksi.
Tämän keksinnön mukainen uusi menetelmä kaavojen I / 25 ja II mukaisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi tarjoaa niiden suuret saannot ja helpon puhdistettavuuden.
Kaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden valmistusta on kuvattu hakemusjulkaisuissa DE-3005948 ja DE-3007498, jotka vastaavat US-patentteja 4 285 958, 4 285 957 ja 30 4 254 129.
- V Kaavojen I ja II mukaiset piperidiinijohdannaiset ovat käyttökelpoisia antihistamiineina, allergian vastaisina aineina ja keuhkoputkia laajentavina aineina [US-pa-tentti nro 4 254 129, 3. maaliskuuta 1981, US-patentti 35 4 254 130, 3. maaliskuuta 1981, ja US-patentti 4 285 958, 25. huhtikuuta 1981].
2 106454
Keksinnön mukaiselle uudelle menetelmälle kaavojen 1 ja II mukaisten piperidiinijohdannaisten ja niiden suolojen ja yksittäisten optisten isomeerien valmistamiseksi on tunnusomaista, että menetelmä käsittää seuraavat vai- 5 heet: a) 2,2-dimetyylifenetyyliasetaatti, jolla on kaava 2 ' (-CHa0Ao (2'> 10 — CH3 saatetaan reagoimaan ω-halogeenibutyryylihalogenidin kanssa, jolla on kaava 3 H li (3)
O
jossa Hai on halogeeni, sopivan Lewis-hapon läsnä ollessa 4-(4-halogeeni-l-oksobu-20 tyyli)-2,2-dimetyylifenetyyliasetaatin muodostamiseksi, jolla on kaava 4 (4) o 3 ja b) 4-(4-halogeeni-1-oksobutyyli)-2,2-dimetyylifenyy- 30 liasetaatti saatetaan reagoimaan a,a-difenyyli-4-piperi- diinimetanolin kanssa, jolla on kaava 5' 3 106454
CuO
x0H
5 O (5’}
N
H
sopivan ei-nukleofiilisen emäksen läsnä ollessa 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-oksobutyy-10 li]-2,2-dimetyylifenetyyliasetaatin tuottamiseksi, jolla on kaava 6
CljO
15 J/0H
*1 A /=\ CHs (6) (CHa)r \ /-j-CHaOAc 20 N' CH3 ja c) yhdiste, jolla on kaava 6 hydrolysoidaan sopivalla emäksellä 4- [4- [4- (hydroksidifenyylimetyyli) -1-pipe- 25 ridinyyli]-1-oksobutyyli]-2,2-dimetyylifenetyylialkoholin tuottamiseksi, jolla on kaava II, jossa R3 on CH2OH; ja d) saatetaan 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-l-oksobutyyli]-2,2-dimetyylifenetyylialko-ho-li reagoimaan sopivan hapettimen, kuten oksalyyliklori- 30 di/dimetyylisulfoksidin, otsonin, kaliumpermanganaatin tai - .. RuCl3-5H20:n kanssa 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1- « piperidinyyli]-1-oksobutyyli]-a,a-dimetyylibentseenietik-kahapon saamiseksi, jolla on kaava II, jossa R3 on COOH; ja 4 106454 e) mahdollisesti 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyy-li)-1-piperidinyyli]-1-oksobutyyli]-a,a-dimetyylibentsee-nietikkahappo saatetaan reagoimaan sopivan pelkistimen, kuten natriumboorihydridin kanssa 4-[4-[4-(hydroksiditen- 5 yylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli]-a,a-dime- tyylibentseenietikkahapon tuottamiseksi, jolla on kaava I; ja f) mahdollisesti muutetaan 4-[4-[4-(hydroksidife-nyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-oksobutyyli]-2,2-dimetyy- 10 lifenetyylialkoholi, 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1- piperidinyyli]-1-oksobutyyli]-a,a-dimetyylibentseenietik-kahappo tai 4- [4- [4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli] -1-hydroksibutyyli]-a,a-dimetyylibentseenietikkahap-po farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi käyttäen so-15 pivaa happoa tai emästä.
Tässä käytettynä haarautumattomia tai haarautuneita aikyyliryhmiä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, joihin tässä viitataan, ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, n-pentyyli, neopen-20 tyyli ja n-heksyyli.
Kaavojen I ja II mukaiset piperidiinijohdannaiset voivat muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Tässä keksinnössä kaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat . 25 minkä tahansa sopivan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon suolat. Sopivia epäorgaanisia happoja ovat esimerkiksi vetykloridi-, vetybromidi-, rikki- ja ortofosforihapot. Sopivia orgaanisia happoja ovat mm. karboksyylihapot, kuten etikka-, propioni-, glykoli-, maito-, palorypäle-, 30 maloni-, meripihka-, fumaari-, omena-, viini-, sitruuna-, * • syklaami-, askorbiini-, maleiini-, hydroksimaleiini- ja dihydroksimaleiini-, bentsoe-, fenyylietikka-, 4- aminobentsoe-, 4-hydroksibentsoe-, antraniili-, kaneli-, salisyyli-, · 4-aminosalisyyli-, 2-fenoksibentsoe-, 2-ase-35 toksibentsoe- ja mantelihappo, sulfonihapot, kuten me- 5 106454 taanisulfoni-, etaanisulfoni- ja β-hydroksietaanisul-fonihappo. Edellä identifioidun kaavan mukaisten yhdisteiden ei-toksiset suolat, jotka ovat muodostuneet epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, kuuluvat myös 5 tämän keksinnön piiriin ja niitä ovat esimerkiksi alkali- metallien, kuten natriumin, kaliumin ja litiumin, maa-al-kalimetallien, esimerkiksi kalsiumin ja magnesiumin, ryhmän IIIA kevytmetallien, esimerkiksi alumiinin, orgaanisten amiinien, kuten primaaristen, sekundaaristen tai teriö tiaaristen amiinien, esimerkiksi sykloheksyyliamiinin, etyyliamiinin, pyridiinin, metyyliaminoetanolin ja pipe-ratsiinin suolat. Suolat valmistetaan tavanomaisilla keinoilla, esimerkiksi käsittelemällä kaavan I tai kaavan II mukaista piperidiinijohdannaista sopivalla hapolla tai 15 emäksellä.
Uusi menetelmä kaavan I ja kaavan II mukaisten piperidiini johdannaisten valmistamiseksi on esitetty kaaviossa A. Kaaviossa A kaikki substituentit ovat edellä määritellyt, ellei toisin ole ilmoitettu.
6 106454
Kaavio A
<f^^C-C02R PelklStYS <^-p«jO-D
' esivaihe CH3 UH3 (1) <2)
Asylointi
O
B'^'Ss'(CH2)n Hai (3) fj _ (j;H3
-^ Hai —(CH2)n / 9 CH20-D
vaihe a Nc=/ ‘CH3 (4)
Aikyiointi Ov O
O/.· Y-Q- n C3 (5) ^ S /TvJ113
__ZL_^ (CH2)n— c-(/ y— c—CH20-D
vaihe b CH3 (Ha) **' Hydrolysointi -►
vaihe c (Ha) ; D on H
7 106454
Kaavio A (jatkoa) pp 5 y_Rl.
o _-► 1 2 S /^\T3
10 (CH2)n c p -c COOH
vaihe d \—/ | CH3 (Hb) ap |—Rl’
Pelkistys 20 mahdollinen ^ I j* /?~s\ f3 vaihe e (CH2)n—CH—y—r—cooh CH3 (Ia) 25 n = 3; B = hai = halogeeni; D = vety tai suojaryhmä Ac;
Rx' = hydroksi.
R = p.g-alkyyli tai vety.
2 30 3 .T Kaavio A tarjoaa yleisen synteettisen menetelmän kaavan I ja kaavan II mukaisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi.
Esivaiheessa rakenteen 1 mukaisen sopivan bentsee-35 nietikkahappoyhdisteen karboksifunktionaalisuus, jossa 8 106454 rakenteessa R on vety tai C-^-alkyyli, pelkistetään, jolloin saadaan vastaava fenetyylialkoholi, jolla on rakenne 2, jossa D on vety.
Esimerkiksi rakenteen 1 mukaisen sopivan bentsee-5 nietikkahapon pelkistys, jossa rakenteessa R on vety, käyttäen esimerkiksi natriumbis(2-metoksietoksi)alumiini-hydridiä, litiumalumiinihydridiä, diboraania tai alumiini-hydridiä diboraanin ollessa edullinen. Rakenteen 1 mukaisen sopivan bentseenietikkahapon pelkistys, jossa raken-10 teessä R on C-^-alkyyli, käyttäen esimerkiksi litiumalu miinihydridiä, litiumboorihydridiä, natriumbis(2-metoksietoksi) alumiinihydridiä, alumiinihydridiä, litiumtri-etyyliboorihydridiä ja litiumtri-sek-butyyliboorihydridiä litiumalumiinihydridin ollessa edullinen. Sopivia liuot-15 timia ovat eetterit, esimerkiksi dietyylieetteri, tetra- hydrofuraani tai dioksaani. Nämä pelkistysreaktiot toteutetaan lämpötiloissa, jotka vaihtelevat noin 0 °C:sta liuottimen refluksointilämpötilaan, ja reaktioaika vaih-telee noin % tunnista 8 tuntiin.
20 Lähtöainebentseenietikkahappoyhdisteet, joilla on rakenne 1, ovat alalla tunnettuja tai ne valmistetaan alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä.
Vaihtoehtoisesti rakenteen 2 mukaiset fenetyylial-koholiyhdisteet voidaan valmistaa sopivan bentseeniyhdis-; 25 teen Friedel-Crafts-asyloinnilla sopivalla suojatulla 2- metyyli-2-propenyylialkoholiyhdisteellä. Esimerkiksi fene-tyylialkoholiyhdiste, jolla on rakenne 2, voidaan valmistaa saattamalla sopiva 2-metyyli-2-propenyylialkoholiyh-diste reagoimaan sopivan bentseeniyhdisteen kanssa AlCl3:n 30 läsnä ollessa.
Vaiheessa a sopiva fenetyylialkoholi, jolla on rakenne 2, asyloidaan omega-halogeeniyhdisteellä, jolla on rakenne 3, jossa B on halogeeni, Friedel-Crafts-olosuh-teissa, jolloin saadaan vastaava omega-halogeenihydroksi-35 etyylifenyyliketoni, jolla on rakenne 4.
9 106454
Esimerkiksi omega-halogeenihydroksietyylifenyylike-toni, jolla on rakenne 4, voidaan valmistaa saattamalla sopiva fenyylietyylialkoholi, jolla on rakenne 2, reagoimaan sopivan omega-halogeeniyhdisteen kanssa, jolla on 5 rakenne 3, jossa B on halogeeni, jotka yhdisteet ovat alalla tunnettuja tai ne valmistetaan alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä yleisissä Friedel-Crafts-asyloinnin olosuhteissa käyttäen sopivaa Lewis-happoa. Reaktio toteutetaan liuottimessa, kuten hiilidisulfidissä, mety-10 leenikloridissa, tetrakloorietaanissa tai nitrobentseenis- sä metyleenikloridin ollessa edullinen liuotin. Reaktioaika vaihtelee noin ^ tunnista 8 tuntiin, edullisesti 1 tunnista 5 tuntiin, ja reaktiolämpötila vaihtelee noin 0 °C:sta25 °C:seen. Omega-halogeenihydroksietyylifenyyli-15 ketoni, jolla on rakenne 4, otetaan talteen reaktioalueel- ta pysäyttämällä reaktio veden avulla ja sen jälkeen uuttamalla, kuten alalla tiedetään. Omega-halogeenihydrok-sietyylifenyyliketoni, jolla on rakenne 4, voidaan puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten kiteyttä-20 mällä.
Vaiheessa a kuvattuun asylointireaktioon sopivat Lewis-hapot ovat hyvin tunnettuja ja alalla ymmärrettyjä. Esimerkkejä sopivista Lewis-hapoista ovat booritrikloridi, alumiinikloridi, titaanitetrakloridi, booritrifluoridi, ; 25 tinatetrakloridi ja sinkkikloridi. Alan ammattimies tuntee ja ymmärtää hyvin vaiheen a asylointireaktioon sopivien Lewis-happojen valinnan ja käytön.
Rakenteen 3 mukaiset lähtöaine-omega-halogeeniyh-disteet ovat kaupallisesti saatavissa tai ne valmistetaan 30 helposti yleisesti tunnetuilla menetelmillä.
Vaikka vaiheen a asylointireaktiossa käyttöä varten ei ole välttämätöntä, näiden rakenteen 2 mukaisten fenetyylialkoholien hydroksietyylifunktionaalisuus suojataan sopivalla suojaryhmällä. Alan ammattimies tuntee 35 hyvin rakenteen 2 mukaisille fenetyylialkoholeille 10 106454 sopivien suojaryhmien valinnan ja käytön ja se on kuvattu julkaisussa "Protective Groups in Organic Syntheses", Theodora W. Greene, Wiley (1981) . Sopivia suojaryhraiä hydroksietyylifunktionaalisuutta varten ovat eetterit ja 5 esterit, kuten asetaattiesteri.
Vaiheessa b rakenteen 4 raukaisen sopivan omega-halogeenihydroks ietyyli fenyyliketönin oraega-halogeeni funk-tionaalisuus alkyloidaan sopivalla piperidiiniyhdisteellä, jolla on rakenne 5, jolloin saadaan vastaava piperidiini 10 hydroksietyy-lifenyyliketonijohdannainen, jolla on kaava II, jossa R3 on -CH2OAc.
Alkylointireaktio toteutetaan esimerkiksi sopivassa liuottimessa, edullisesti emäksen läsnä ollessa ja mahdollisesti niin, että läsnä on katalyyttinen määrä jodidiläh-15 dettä, kuten kalium- tai natriumjodidia, noin 4 - 120 tun nin aikana ja lämpötiloissa, jotka ovat noin 70 °C:sta liuottimen refluksointilämpötilaan. Sopivia liuottimia alkylointireaktiota varten ovat mm. alkoholiliuottimet, kuten metanoli, etanoli, isopropyylialkoholi tai n-butano-20 li; ketoniliuottimet, kuten metyyli-isobutyyliketoni; hii- livetyliuottimet, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halogenoidut hiilivedyt, kuten klooribentseeni tai mety-leenikloridi tai dimetyyliformamidi. Sopivia emäksiä alkylointireaktiota varten ovat epäorgaaniset emäkset, esimer-; 25 kiksi natriumbikarbonaatti, kaliumkarbonaatti tai kalium- bikarbonaatti, tai orgaaniset emäkset, kuten trialkyyli-amiini, esimerkiksi trietyyliamiini, tai pyridiini, tai voidaan käyttää ylimäärin sopivaa piperidiiniyhdistettä, jolla on rakenne 5.
3 0 Piperidiiniyhdisteet, joilla on rakenne 5, ovat alan ammattimiehen helposti saatavissa.
Vaiheessa c yhdiste, jolla on kaava II, jossa R3 on -CH2OAc, hydrolysoidaan sopivan emäksen kanssa yhdisteen tuottamiseksi, jolla on kaava II, jossa R3 on -CH2OH.
11 106454
Esimerkiksi kaavan II mukaisten piperidiinihyd-roksietyylifenyyliketonijohdannaisten hydroksietyylifunk-tionaalisuudessa olevan asetaattiesterisuojaryhmän lohkaisu, jossa kaavassa R3 on -CH2OH, voidaan aikaansaada 5 käyttäen emästä, kuten natriummetoksidia, metanolissa, kuten alalla tiedetään. Muut menetelmät, joita alalla tunnetaan asetaattiesterin lohkaisulle, käsittävät mm. kaliumkarbonaatin metanolissa, metanolipitoisen ammoniakin, natriumhydroksidi/pyridiinin metanolissa ja 10 kaliumsyanidin etanolissa.
Vaiheessa d kaavan II mukaisen sopivan piperidiini-hydroks ietyyli fenyyliketonij ohdannai sen hydroks ietyyli- funktionaalisuus, jossa kaavassa R3 on -CH2OH, hapetetaan, jolloin saadaan vastaava piperidiinikarboksifenyyliketo-15 nijohdannainen, jolla on kaava II, jossa R3 on COOH.
Esimerkiksi kaavan II mukaisen sopivan piperidii-nihydroksietyylifenyyliketonijohdannaisen hapetus, jossa kaavassa R3 on -CH2OH, voidaan aikaansaada käyttäen useita erilaisia hapettimia ja hapetusmenetelmiä.
20 Eräs tällainen menetelmä käsittää kaksivaiheisen menettelyn, jossa kaavan II mukaisen sopivan piperidii-nihydroks ietyyli fenyyliketönij ohdannaisen hydroks ietyyli-funktionaalisuus, jossa kaavassa R3 on -CH2OH, hapetetaan ensin vastaavaksi aldehydifunktionaalisuudeksi käyttäen ; 25 esimerkiksi Swern-hapetuksen olosuhteita (dimetyylisulfok- sidi, oksialyylikloridi ja trietyyliamiini), kuten alalla tiedetään. Swern-hapetus toteutetaan sopivissa aprootti-sissa orgaanisissa liuottimissa, kuten metyleenikloridis-sa, lämpötiloissa, jotka vaihtelevat noin -78 °C:sta huo-30 neenlämpötilaan, ja reaktioaika vaihtelee noin M tunnista V. 8 tuntiin. Muita sopivia reagensseja kaavan (II) mukaisen sopivan piperidiinihydroksietyylifenyyliketonijohdannaisen hydroksietyylifunktionaalisuuden hapetusta varten, jossa kaavassa R3 on -CH2OH, vastaavaksi aldehydijohdannaiseksi 35 ovat Dess-Martin-reagenssi, kromi(IV)oksidi, nikkeliperok- 12 106454 sidi, natriumdikromaatti, kaliumdikromaatti, t-butyylikro-maatti, hopeaoksidi, hopeapikolinaatti, mangaanidioksidi, lyijytetra-asetaatti, disykloheksyylikarbodi-imidi, 2,3-dikloori-5,6-disyaanikinoni, tetrakloori-1,2-bentsokinoni, 5 2,2,6,6-tetrametyylipiperidinyyli-l-oksi (TEMPO) taikino- liniumkloorikromaatti.
Sen jälkeen välituotealdehydiyhdiste hapetetaan edelleen, jolloin saadaan vastaava piperidiinikarboksife-nyyliketonijohdannainen, jolla on kaava II, jossa R3 on 10 -COOH, käyttäen esimerkiksi kaliumpermanganaattia. Kalium- permanganaattihapetus toteutetaan sopivassa happamassa väliaineessa, kuten vetykloridihapossa/asetonissa, lämpötilassa, joka vaihtelee noin 0 °C:sta huoneenlämpötilaan, ja reaktioaika vaihtelee noin H tunnista 8 tuntiin. Muita 15 sopivia reagensseja välituotealdehydin hapetusta varten vastaavaksi piperidiinikarboksifenyyliketonijohdannaiseksi, jolla on kaava II, jossa R3 on -COOH, ovat kromi (IV)-oksidi, hopea(I)oksidi, hopeaoksidi, hopeapikolinaatti, peroksidi, typpihappo, m-klooriperbentsoehappo ja peretik-2 0 kahappo.
Toinen menetelmä käsittää yksivaiheisen menettelyn, jossa kaavan II mukaisen sopivan piperidiinihydroksi-etyylifenyyliketonijohdannaisen hydroksietyylifunktionaa-lisuus, jossa kaavassa R3 on -CH2OH, hapetetaan suoraan ; 25 karboksifunktionaalisuudeksi, jolloin saadaan vastaava piperidiinikarboksifenyyliketonijohdannainen, jolla on kaava II, jossa R3 on -COOH. Hapettimia, jotka sopivat hydroksietyylifunktionaalisuuden suoraan yksivaiheiseen hapetukseen karboksifunktionaalisuudeksi, ovat esimerkiksi 30 kromi(IV)oksidi, kaliumpermanganaatti, typpihappo, typpi- ** dioksidi, ruteeni(VIII)oksidi, nikkeliperoksidi, hopeaok sidi, t-butyylikromaatti ja kseenihappo.
Mahdollisessa vaiheessa e kaavan II mukaisten sopivien piperidiinikarboksifenyyliketonijohdannaisten ke-35 tönifunktionaalisuus, jossa kaavassa R3 on -COOH, 13 106454 pelkistetään, jolloin saadaan vastaava piperidii-nikarboksifenyylialkoholijohdannainen, jolla on kaava I, jossa R3 on -COOH.
Esimerkiksi kaavan II mukaisten sopivien piperi-5 diinikarboksifenyyliketonijohdannaisten pelkistys, jossa kaavassa R3 on -COOH, käyttäen esimerkiksi nat-riumboorihydridiä, kaliumboorihydridiä, natriumsyaaniboo-rihydridiä tai tetrametyyliammoniumboorihydridiä toteutetaan alemmissa alkoholiliuottimissa, kuten metanolissa, 10 etanolissa, isopropyylialkoholissa tai n-butanolissa, läm pötiloissa, jotka vaihtelevat noin 0 °C:sta liuottimen refluksointilämpötilaan, ja reaktioaika vaihtelee noin ^ tunnista 8 tuntiin. Muita sopivia pelkistimiä ovat esimerkiksi litiumtri-tert-butyylialumiinihydridi ja di-isobu-15 tyylialumiinihydridi. Nämä pelkistysreaktiot toteutetaan sopivissa liuottimissa, dietyylieetterissä, tetrahydrofu-raanissa tai dioksaanissa, lämpötiloissa, jotka vaihtelevat noin 0 °C:sta liuottimen refluksointilämpötilaan, ja reaktioaika vaihtelee noin & tunnista 8 tuntiin.
20 Kaavan I mukaisten sopivien piperidiinikarboksi- fenyylialkoholijohdannaisten valmistuksessa, jossa kaavassa R3 on -COOH, sopivista piperidiinikarboksife-nyyliketonijohdannaisista, joilla on kaava II, jossa R3 on -COOH, voidaan myös käyttää katalyyttistä pelkistystä ; 25 käyttäen esimerkiksi Raney-nikkeli-, palladium-, platina- tai rodiumkatalyyttejä alemmissa alkoholiliuottimissa, kuten metanolissa, etanolissa, isopropyylialkoholissa tai n-butanolissa tai etikkahapossa tai niiden vesipitoisissa seoksissa, tai käyttäen alumiini-isopropoksidia 30 isopropyylialkoholissa.
V, Lisäksi kaavan II mukaisten sopivien piperidiini- karboksi f enyylike töni johdannaisten kiraalisella pelkistyksellä, jossa kaavassa R3 on -COOH, käyttäen esimerkiksi (+)-B-klooridi-isopinokamfenyyliboraania saadaan 35 vastaavia (R)-piperidiinikarboksifenyylialkoholijohdannai- 14 106454 siä, joilla on kaava I, jossa R3 on -COOH, ja (-)-B-klooridi-isopinokamfenyyliboraania käyttäen saadaan vastaavia (S)-piperidiinikarboksifenyylialkoholijohdannaisia, joilla on kaava I, jossa R3 on -COOH. Muita sopivia 5 kiraalisia pelkistimiä ovat (R)- ja (S)-ok- satsaborolidiini/BH3, kalium-9-O-(1,2:5,6-di-O-isopropyli-diini-a-D-glukofuransoyyli)-9-boratabisyklo[3.3.1]nonaani, (R) - ja (S)-B-3-pinanyyli-9-borabisyklo[3.3.1]nonaani, NB-enantridi, litium-(R)-(+)- ja (S)-(-)-2,2'-dihydroksi-10 1,1'-binaftyylialkoksyylialumiinihydridi, (R)-(+)- ja (S)- (-)-2,2'-dihydroksi-6,6'-dimetyylibifenyyliboraani-amiini-kompleksi, tris [ [ (IS,2S,5R)-2-isopropyyli-5-metyylisyk-loheks-l-yyli]metyyli]alumiini, [[(1R,3R)-2,2-dimetyyli-bisyklo[2.2.1]hept-3-yyli]metyyli]berylliumkloridi, (R)- 15 BINAP-ruteenikompleksi/H2 ja 6,6'-bis(difenyylifosfino)- 3,3'-dimetoksi-2,2',4,4'-tetrametyyli-1,11-bifenyyli.
Esillä olevan keksinnön mukaisen menetelmän ja hakemusjulkaisujen DE-3005948 ja DE-3007498 (vastaavat US-patentteja 4 285 958, 4 285 957 ja 4 254 129) mukaisten 20 menetelmien oleellinen ero ilmenee parhaiten oheistetuista vertailutuloksista. Niissä on vertailtu mainittujen DE-julkaisujen mukaisen asylaatiovaiheen ja esillä olevan keksinnön mukaisen menetelmän vaiheen b) meta:para -suhdetta.
25 Lähde :. Lähtömateriaali -: -.· Reagoiva aine _Tuote__πτφ suhde 'DE-3005948 *5=55
ja DE-3007498 CH* ft O
otr 30 . ^ W CH, ; • ..... — I. ———^ ' ·' ' -% Q, 0 O 8:92 35 - ' 106454 15 Nämä tulokset osoittava selvästi, että keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan haluttua tuotetta hyvin saannoin ja helposti puhdistettavana, koska jo ensimmäinen 5 reaktiovaihe tuottaa välituotetta, joka on 92-%risesti haluttua para-isomeeriä, kun sen sijaan aikaisemmin tunnetulla menetelmällä saadaan vastaavaa välituotetta seoksena, jossa on suurin piirtein yhtä paljon meta- kuin para-isomeeriä. Tästä on helppo päätellä, että esillä 10 oleva keksinnön mukainen menetelmä johtaa halutun lopputuotteen suureen saantoon, helposti puhdistettavassa muodossa. Näin ollen esillä oleva keksintö on sekä uusi että keksinnöllinen esitettyihin viite julkaisuihin nähden.
Seuraavissa esimerkeissä esitetään tyypillisiä kaa-15 viossa A kuvattuja synteesejä. Näiden esimerkkien ymmärre tään olevan ainoastaan valaisevia eikä niiden tarkoiteta rajoittavan tämän keksinnön piiriä millään tavalla. Tässä käytettyinä seuraavilla termeillä on ilmoitetut merkitykset: "g" viittaa grammoihin; "mmol" viittaa millimoolei-20 hin; "ml" viittaa millilitroihin; "kp." viittaa kiehumis pisteeseen; "sp." viittaa sulamispisteeseen; "°C" viittaa celsiusasteisiin; "mmHg" viittaa elohopeamillimetreihin; "μΐ" viittaa mikrolitroihin; "μg,, viittaa mikrogrammoihin ja "μΜ" viittaa mikromolaariseen.
25 Esimerkki 1 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyy-li]-1-hydroksibutyyli]-a,a-dimetyylibentseenietikkahapon vetykloridi
Esivaihe: 2,2-dimetyylifenetyyliasetaatti 3 0 Menetelmä A
Liuota a,a-dimetyylifenyylietikkahappoa (140,0 g, 0,853 mol) vedettömään tetrahydrofuraaniin (100 ml) ja laita typpiatmosfääriin. Lisää tipoittain litiumalumiini-hydridiliuosta (639 ml 1,0 M liuosta tetrahydrofuraanissa, 35 24,3 g, 0,629 mol) suunnilleen 2 tunnin aikana. Pysäytä 16 106454 pitoisella natriumhydroksidillä (24 ml) ja taas deionisoi-dulla vedellä (72 ml). Sekoita maitomaista valkoista seosta 20 minuuttia, suodata suodatusapuaineen läpi, kuivaa (MgS04) ja suodata suodatusapuaineen läpi vielä kerran.
5 Haihduta liuotin tyhjössä, jolloin saadaan 2,2-dimetyyli- fenetyylialkoholi kirkkaana keltaisena öljynä.
Liuota 2,2-dimetyylifenetyylialkoholi (118,0 g, 0,786 mol) pyridiiniin (700 ml). Lisää tipoittain etikka-happoanhydridiä (222 ml, 240,7 g, 2,358 mol) ja sekoita 10 yön yli huoneenlämpötilassa. Haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista tislaamalla, jolloin saadaan otsikon yhdiste kirkkaana värittömänä öljynä; kp. 75 °C @ 0,4 mmHg.
Menetelmä B
Liuota 2-metyyli-2-propenyyliasetaattia (1,28 mmol) 15 bentseeniin (80 ml) ja lisää liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa A1C13 (172,3 g, 1,29 mol) bentseenissä (800 ml), -10 °C:ssa 45 minuutin aikana käyttäen samalla typpivirtausta. Sekoita 5 °C:ssa 20 minuuttia, kaada jäähän (800 g) ja sekoita 10 minuuttia. Erota orgaaninen faa-20 si, kuivaa (MgS04) ja haihduta liuotin tyhjössä (30 °C / 60 torria). Puhdista tislaamalla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Vaihe a: 4-(4-kloori-l-oksobutyyli)-2,2-dimetyyli-fenetyyliasetaatti 25 Laita kolviin alumiinikloridia (223 g, 1,68 mol) ja metyleenikloridia (200 ml) . Laita typpiatmosfääriin, jäähdytä 0-5 °C:seen ja lisää tipoittain omega-klooributy-ryylikloridia (188,6 g, 1,34 mol). Kun happokloridin lisäys on suoritettu, lisää tipoittain 2,2-dimetyylifenetyy-30 liasetaattia (128,0 g, 0,67 mol) pitäen lämpötila suunnil- leen 0 °C:ssa. Jatka sekoittamista 0 °C:ssa 2 tuntia, pysäytä reaktio kaatamalla seos hitaasti suunnilleen 2 l:aan murskattua jäätä. Lisää metyleenikloridia (500 ml) ja sekoita 5 minuuttia. Erota orgaaninen faasi ja uuta vesifaa-35 siä metyleenikloridilla (300 ml). Yhdistä orgaaniset faa- 17 106454 sit ja pese kylläisellä vesipitoisella natriumvetykarbo-naatilla (3 x 200 ml), deionisoidulla vedellä (200 ml) ja suolaliuoksella (200 ml) . Kuivaa (MgS04) ja sekoita 30 minuuttia ennen suodattamista. Haihduta liuotin tyhjössä ja 5 puhdista kromatografiällä (etyyliasetaatti/heksaani) , jol loin saadaan otsikon yhdiste oranssinruskeana öljynä.
IR (puhdas) 3239, 2970, 1741, 1684, 1607, 1408, 1375, 1233, 1040, 998, 844, 823 cm'1; ^-NMR (CDC13) δ 7,93 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 10 9,0 Hz), 4,14 (s, 2H), 3,68 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,16 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,2 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,38 (s, 6H); 13C-NMR (CDCI3) δ 198,5, 170,9, 151,9, 1334,8, 127,9, 126,2, 72,4, 44,6, 38,6, 35,2, 26,7, 25,7, 20,8; MS (CI, CH4) m/z (suht. intensiteetti) 297 (MH+, 56), 261 15 (59), 237 (100), 219 (52).
Vaihe b: 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-pi- peridinyyli] -1-oksobutyyli] -2,2-dimetyylifenetyyliase-taatti
Sekoita 4-(4-kloori-1-oksobutyyli)-2,2-dimetyyli-20 fenetyyliasetaattia (99,5 g, 0,335 mol), a,a-difenyyli-4- piperidiinimetanolia (101,8 g, 0,335 mol), kaliumvetykar-bonaattia (83,8 g, 0,838 mol), kaliumjodidia (1,00 g, 0,006 mol), tolueenia (600 ml) ja vettä (220 ml). Sekoita refluksoiden 72 tuntia, lisää tolueenia (200 ml) ja deio-25 nisoitua vettä (100 ml) . Suodata suodatusapuaineen läpi 80 °C:isena ja erota orgaaninen faasi. Kuivaa (MgS04) , suodata ja puhdista kromatografiällä (etyyliasetaatti), jolloin saadaan 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperi-dinyyli] -1-oksobutyyli]-2,2-dimetyylifenetyyliasetaatti 30 öljymäisenä kiinteänä aineena.
- ·"’ IR (KBr) 3690, 3608, 3012, 2950, 2810, 1734, 1681, 1607, 1470, 1448, 1376, 1253, 1040, 997, 704, 667 cm'1; ^-NMR (CDCI3) δ 7,90 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,4 (m, 5H) , 7,3 (m, 5H) , 7,2 (m, 2H) , 4,14 (s, 2H) , 3,0 (m, 4H) , 2,4 (m, 35 3H), 2,0 (m, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,4 (m, 4H), 1,38 (s, 6H); 18 106454 13C-NMR (CDC13) δ 199,4, 170,9, 151,7, 145,8, 135,1, 128,1, 128,0, 126,5, 126,2, 125,7, 79,3, 72,5, 57,6, 53,7, 43,8, 38,6, 36,1, 25,7, 21,2, 20,8; MS (CI, CH4) m/z (suht. intensiteetti) 528 (MH+, 100), 510 5 (63), 450 (12), 293 (14).
Vaihe c: 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-pipe-ridinyyli]-1-oksobutyyli]-2,2-dimetyylifenetyylialkoholi
Liuota 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-pipe-ridinyyli]-1-oksobutyyli]-2,2-dimetyylifenetyyliasetaatti 10 (69,0 g, 0,131 mol) metanoliin (2,5 1) ja lisää 10-%:ista vesipitoista natriumhydroksidia (769 ml, 1,92 mol) . Sekoita refluksoiden 1,5 tuntia, jäähdytä 68 °C:seen ja haihduta liuotin tyhjössä jäännökseksi (700 ml). Lisää kloroformia (11) ja sekoita, kunnes kiinteä aine on liuennut. 15 Erota orgaaninen faasi ja uuta vesifaasia kloroformilla (3 x 300 ml). Yhdistä orgaaniset faasit, kuivaa (MgS04) ja haihduta liuotin tyhjössä ja uudelleenkiteytä (tolueeni), jolloin saadaan otsikon yhdiste kermanvärisenä jauheena; sp. 135 - 137 °C.
20 IR (KBr) 3609, 3011, 2950, 2809, 2772, 1680, 1606, 1492, 1470, 1448, 1366, 1282, 1238, 1044, 791, 704, 668 cm'1; 3H-NMR (CDCI3) δ 7,93 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,4 (m, 5H) , 7,3 (m, 5H) , 7,2 (m, 2H) , 3,64 (s, 2H) , 2,9 (m, 4H) , 2,4 (m, 3H), 1,9 (m, 5H), 1,38 (s, 6H), 1,3 (m, 4H); 25 13C-NMR (CDCI3) δ 199,6, 152,1, 145,9, 135,2, 128,2, 126,4, 125,7, 79,5, 72,7, 57,8, 53,9, 44,0, 40,4, 36,2, 26,1, 25,2, 22,2; MS (CI, CH4) m/z (suht. intensiteetti) 486 (MH+, 100), 468 (81) , 408 (19) , 293 (23) .
30 Vaihe d: 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-pipe- * ridinyyli]-1-oksobutyyli]-a,a-dimetyylibentseenietikkaha- pon vetykloridi
Menetelmä A
Liuota oksalyylikloridia (1,57 g, 12,4 mmol) mety-35 leenikloridiin (17 ml), jäähdytä 55 °C:seen ja laita typ- 19 106454 piatmosfääriin. Lisää tipoittain dimetyylisulfoksidin liuos (1,77 g, 1,62 ml) metyleenikloridissa (4,5 ml). Sekoita 15 minuuttia ja lisää tipoittain 4-[4-[4-(hydroksidi fenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-oksobutyyli]-2,2-di-5 metyylifenetyylialkoholin (5,0 g, 10,3 mmol) liuos mety leenikloridissa (33 ml). Sekoita 30 minuuttia ja lisää tipoittain trietyyliamiinia (7,2 ml). Sekoita 15 minuuttia ja anna sitten lämmetä -10 °C:seen. Lisää oksonin (12,66 g) liuos deionisoidussa vedessä (50 ml) . Sekoita 15 10 minuuttia ja lisää metyleenikloridia (25 ml) . Erota orgaa ninen faasi, pese suolaliuoksella, kuivaa (MgS04) ja haihduta liuotin tyhjössä. Puhdista kromatografiällä (etyyliasetaatti) , jolloin saadaan 4-[4-[4-(hydroksidifenyylime-tyyli)-1-piperidinyyli]-1-oksobutyyli]-a,a-dimetyylibent-15 seeniasetaldehydi.
lH-NMR (CDC13) δ 9,52 (s, 1H) , 7,95 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,5 (m, 4H) , 7,36 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,3 (m, 4H) , 7,2 (m, 2H) , 2,9 (m, 4H) , 2,4 (m, 4H) , 2,0 (m, 4H), 1,50 (s, 6H), 1,4 (m, 4H); 20 13C-NMR (CDCI3) δ 202, 199,9, 146,2, 136,2, 128,7, 128,3, 127,1, 126,6, 125,9, 79,4, 57,7, 53,8, 50,6, 43,9, 42,5, 36,2, 25,9, 22,3, 21,5; MS (CI, CH4) m/z (suht. intensiteetti) 484 (MH+, 76), 466 (100), 454 (19), 406 (16), 293 (16), 233 (19), 183 (49), 25 155 (54) .
Liuota 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli] -1-oksobutyyli]-a,a-dimetyylibentseeniasetaldehydi (3,40 g, 7,03 mmol) asetoniin (30 ml) ja jäähdytä 15 °C:n lämpötilaan. Lisää tipoittain 1 N vetykloridihappoa (10,5 30 ml). Kun vetykloridihapon lisäys on suoritettu, lisää ti poittain kaliumpermanganaatin (1,82 g, 11,51 mmol) liuos asetonissa (80 ml). Sekoita huoneenlämpötilassa 6 tuntia, suodata ja pese suodatuskakku asetonilla (60 ml). Haihduta suodos tyhjössä, laimenna metyleenikloridilla (500 ml) , 35 kuivaa (MgS04) ja suodata. Haihduta liuotin tyhjössä ja 20 106454 puhdista kromatografiällä (etyyliasetaatti), jolloin saadaan otsikon yhdiste vaaleankeltaisena kiinteänä aineena. IR (KBr) 3420, 3057, 2964, 1677, 1604, 1569, 1470, 1448, 1406, 1363, 1249, 1189, 1099, 750, 705 cm'1; 5 1H-NMR (CDC13) δ 7,75 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,4 (m, 6H) , 7,2 (m, 4H), 7,1 (m, 2H), 3,9 (leveä S, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,9 (m, 2H) , 2,6 (m, 2H) , 2,3 (τη, 2H) , 1,9 (m, 3H) , 1,7 (m, 2H) , 1,44 (s, 6H), 1,4 (m, 2H); 13C-NMR (CDCI3) δ 199,4, 147,2, 134,5, 127,7, 127,5, 126,2, 10 125,7, 78,4, 57,3, 53,5, 46,6, 43,5, 35,6, 26,8, 25,9, 21,3; MS (CI, CH4) m/z (suht. intensiteetti) 500 (MH+, 79), 482 (62), 456 (100), 422 (30), 366 (42).
Menetelmä B
15 Sekoita 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-pipe- ridinyyli]-1-oksobutyyli]-2,2-dimetyylifenetyylialkoholia (9,7 mmol), kloroformia (20 ml), asetonitriiliä (20 ml), vettä (30 ml) ja H5I06:a (5,6 g, 24,3 mmol). Lisää RuCl3 * 5H20:a (0,15 g, 0,49 mmol) ja sekoita huoneenlämpötilassa 20 2 tuntia. Laimenna reaktioseos metyleenikloridilla (200 ml), pese kylläisellä NaHS03:lla (2 x 100 ml) ja kuivaa (MgS04) . Suodata, haihduta suodos tyhjössä (20 °C / 60 tor-ria) ja puhdista silikageelikromatografiällä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
25 Menetelmä C
Sekoita K2S208 (2,8 g, 10,2 mmol), KOH (85 %, 1,95 g, 30 mmol) ja vesi (20 ml). Lisää RuC13-5H20:a (30 mg, 0,2 mmol) ja sekoita huoneenlämpötilassa 5 minuuttia. Liuota 4-[4- [4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyy-30 li]-1-oksobutyyli]-2,2-dimetyylifenetyylialkoholi (0,97 ·* mmol) asetoniin (14 ml) ja asetonitriiliin (2 ml) ja lisää « edellä mainittuun liuokseen. Sekoita huoneenlämpötilassa 2,5 tuntia, suodata ja neutraloi suodos 1 N HCl:lla pH-ar-voon 5. Uuta metyleenikloridilla (2 x 50 ml), kuivaa 35 (MgS04) , haihduta liuotin tyhjössä (20 °C / 60 torria) ja 21 106454 puhdista silikageelikromatografiällä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Vaihe e: 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-pipe-ridinyyli]-1-hydroksibutyyli]-a,a-dimetyylibentseenietik-5 kahapon vetykloridi
Lisää natriumboorihydridiä (0,105 g, 2,77 mmol) natriumhydroksidin (0,053 g, 1,33 mmol) liuokseen deioni-soidussa vedessä (2 ml) ja lisää tipoittain liuokseen, jonka muodostaa 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-pi-10 peridinyyli]-1-oksobutyyli]-a,a-dimetyylibentseenietikka- hapon vetykloridi (0,70 g, 1,31 mmol) etanolissa (30 ml). Sekoita huoneenlämpötilassa 3,5 tuntia pH-välillä 7-8. Haihduta liuotin tyhjössä ja sekoita jäännöstä metyleeni-kloridin (15 ml) ja deionisoidun veden (15 ml) kanssa. 15 Kuivaa (MgS04) , tee happamaksi pH-arvoon 3 kaasumaisella vetykloridilla ja haihduta liuotin. Lisää eetteriä sekoittaen, suodata valkoinen kiinteä aine ja pese lisäerällä eetteriä. Kuivaa, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
IR (KBr) 3403, 3058, 2971, 1718, 1634, 1492, 1471, 1448, 20 1393, 1227, 1150, 1099, 1069, 839, 750, 706 cm'1; ^-NMR (CDC13) δ 7,50 (d, 4H, J = 8,2 Hz), 7,3 (m, 8H) , 7,2 (m, 2H) , 4,66 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 3,5 (m, 2H) , 3,0 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 1,7 (m, 8H), 1,53 (s, 6H); 13C-NMR (CDCI3) δ 181,1, 147,4, 146,1, 144,4, 129,5, 128,0, 25 127,4, 127,2, 79,9, 73,9, 57,0, 54,1, 42,7, 36,8, 27,1, 25,7, 21,7; MS (CI, CH4) m/z (suht. intensiteetti) 502 (MH+, 50), 485 (33), 484 (100), 458 (25), 454 (33), 424 (17).
Esimerkki 2 3 0 (R)-4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidi- nyyli]-1-hydroksibutyyli]-a,a-dimetyylibentseenietikkaha- « pon etyyliesteri
Liuota (+)-B-klooridi-isopinokamfenyyliboraania (2,5 g, 7,8 mmol) vedettömään tetrahydrofuraaniin (5 ml). 35 Lisää 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]- 22 106454 1-oksobutyyli]-α,α-dimetyylibentseenietikkahapon etyylies-terin (2 g, 3,54 mmol) liuos vedettömässä tetrahydrofuraa-nissa (5 ml) . Sekoita huoneenlämpötilassa 3 vuorokautta ja jäähdytä 0 °C:seen. Lisää vettä (1 ml) ja 30-%:ista vety-5 peroksidia (2 ml) ja sekoita 20 minuuttia. Lisää metylee- nikloridia (30 ml) ja pese suolaliuoksella (30 ml) , sitten vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla (30 ml) , sitten suolaliuoksella (30 ml). Kuivaa (MgS04) , haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista kromatografiällä (1:19, metanoli: 10 etyyliasetaatti), jolloin saadaan otsikon yhdiste kiinteä nä aineena; sp. 87 - 90 °C.
IR (KBr) 3436, 3058, 2932, 2813, 1725, 1632, 1599, 1470, 1448, 1255, 1147, 1097, 830, 749, 704 cm'1; ^-NMR (CDC13) δ 7,5 (m, 4H) , 7,3 (m, 8H) , 7,2 (m, 2H) , 4,6 15 (m, 1H) , 4,08 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,1 (m, 1H) , 3,0 (m, 1H), 2,4 (m, 3H), 2,0 (m, 3H), 1,7 (m, 5H), 1,53 (s, 6H), 1,5 (m, 2H), 1,42 (s, 2H), 1,15 (t, 3H, J = 7,5 Hz) ; [a] 20D +39,4° (c = 0,99, CHC13) .
Esimerkki 3 20 (S)-4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidi- nyyli]-1-hydroksibutyyli]-a,a-dimetyylibentseenietikkaha-pon etyyliesteri
Liuota (-)-B-klooridi-isopinokamfenyyliboraania (2,5 g, 7,8 mmol) vedettömään tetrahydrofuraaniin (5 ml). 25 Lisää 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]- 1-oksobutyyli]-a,α-dimetyylibentseenietikkahapon etyylies-terin (2 g, 3,54 mmol) liuos vedettömässä tetrahydrofuraanissa (5 ml). Sekoita huoneenlämpötilassa 3 vuorokautta ja jäähdytä 0 °C:seen. Lisää vettä (1 ml) ja 30-%:ista vety-30 peroksidia (2 ml) ja sekoita 20 minuuttia. Lisää metylee- ·' nikloridia (30 ml) ja pese suolaliuoksella (30 ml), sitten vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla (30 ml), sitten suolaliuoksella (3 0 ml) . Kuivaa (MgS04) , haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista kromatografiällä, jolloin saadaan 35 otsikon yhdiste.
Claims (4)
- 23 106454 Patenttivaatimus Menetelmä 4-[4-[4-{hydroksidifenyylimetyyli)-1-pi-5 peridinyyli]-1-hydroksibutyyli]- ja 4-[4-[4-(hydroksidi - fenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-oksobutyyli]johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I tai II ” CuO CuD OH (I) (11) OH L J O CHs , '-' CHs joissa R3 on CH2OH tai COOH; ja 20 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja yksit täisten optisten isomeerien valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: a) 2,2-dimetyylifenetyyliasetaatti, jolla on kaava 2 ' , 25 /· v CHj 0+¾0¾ <2,) CH3 saatetaan reagoimaan ω-halogeenibutyryylihalogenidin 30 kanssa, jolla on kaava 3 (3) O 35 jossa Hai on halogeeni, 24 106454 sopivan Lewis-hapon läsnä ollessa 4-(4-halogeeni-l-oksobutyyli)-2,2-dimetyylifenetyyliasetaatin muodostamiseksi, jolla on kaava 4 —CH2CAe (4) O CHä ja 10 b)4- (4-halogeeni-l-oksobutyyli)-2,2-dimetyylifenyy- liasetaatti saatetaan reagoimaan a, a-difenyyli-4-piperi-diinimetanolin kanssa, jolla on kaava 5' 15 x0H [ J (51) N H 20 sopivan ei-nukleofiilisen emäksen läsnä ollessa 4-[4- [4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-oksobu-tyyli]-2,2-dimetyylifenetyyliasetaatin tuottamiseksi, jolla on kaava 6 .· 25 OjO ""OH 30 r^ ? CHs (6) (ch/\ )—[“CHaOAc N-r CH3 35 iuil06454 25 ja c) yhdiste, jolla on kaava 6 hydrolysoidaan ‘ sopivalla emäksellä 4-[4-[4-(hydroksiditenyylimetyyli)-1- piperidinyyli]-1-oksobutyyli]-2,2-dimetyylifenetyylialko-5 holin tuottamiseksi, jolla on kaava II, jossa R3 on CH2OH; ja d) saatetaan 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-oksobutyyli]-2,2-dimetyylifenetyylialko-holi reagoimaan sopivan hapettimen, kuten 10 oksalyylikloridi/dimetyylisulfoksidin, otsonin, kaliumpermanganaatin tai RuCl^SI^Otn kanssa 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli) -1-piperidinyyli] -1-oksobutyyli]-a, a-dimetyylibentseenietikkahapon saamiseksi, jolla on kaava II, jossa R3 on COOH; ja 15 e) mahdollisesti 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyy li) -1-piperidinyyli]-1-oksobutyyli]-a,a-dimetyylibentsee-nietikkahappo saatetaan reagoimaan sopivan pelkistimen, kuten natriumboorihydridin kanssa 4-(4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli) -1-piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli]-α,α-dime- 20 tyylibentseenietikkahapon tuottamiseksi, jolla on kaava I; ja f) mahdollisesti muutetaan 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli) -1-piperidinyyli]-1-oksobutyyli]-2,2-dimetyy-lifenetyylialkoholi, 4- [4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-^ 25 piperidinyyli]-1-oksobutyyli]-a,a-dimetyylibentseenietik- kahappo tai 4- [4- [4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli] -1-hydroksibutyyli]-a,a-dimetyyli-bentseenietikka-happo farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi käyttäen sopivaa happoa tai emästä. 26 106454 Förfarande för framställning av 4- [4- [4-(hydroxidifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxibutyl]- och 5 4-[4_[4_(hydroxidifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1- oxobutyl]derivat med formeln I eller II i- CuO CuD Jr*oH (i) JL0H M '"•Kr OH O W CH, , CH, väri R3 är CH2OH eller COOH; samt farmaceutiskt godtagbara salter och enskilda optiska isomerer därav, k ä n n e -20 tecknat därav, att förfarandet omfattar följande steg: a) 2,2-dimetylfenetylacetatet med formeln 2' /=\ CH3 O-+ch^0ac (2,) - CHg omsätts med en ω-halogenbutyrylhalogenid med formeln 3 30 Ha,^Val (3, 0 35 väri Hal är halogen, i närvaro av en lämplig Lewis-syra, 27 106454 för att bilda ett 4-(4-halogen-1-oxobutyl)-2,2- dimetylfenetylacetat med forraeln 4 /=\ ch, 5 rCH*0Ac (4) ν och b) 4-(4-halogen-l-oxobutyl)-2,2-dimetylfene-tyl- lO acetatet omsätts med a,a-difenyl-4-piperidinmetanolen med formeln 5' CuO
- 15 JFoh L J (5·) N H 20. närvaro av en lämplig icke-nukleof il bas, för att producera 4-[4-[4-(hydroxidifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]-2,2-dimetylfenetylacetatet med formeln 6 CuO x0H
- 3. V Χ/==\ CH® (6) (CH2)rX }—f-CH2OAc NΛ CH3 och c) föreningen med formeln 6 hydrolyseras med en 35 lämplig bas, för att producera 4- [4- [4- 28 106454 (hydroxidifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]-2,2-dimetylfenetylalkoholen med formeln II, väri R3 är CH2OH; och d) 4-[4-[4-(hydroxidifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1- 5 oxobutyl]-2,2-dimetylfenetylalkoholen omsätts med ett lämpligt oxidationsmedel som oxalylklorid/dimetylsulfoxid, ozon, kaliumpermanganat eller RuCl3· 5H20, för att erhalla 4-[4-[4-(hydroxidifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]-a,α-dimetylbensenättiksyran med formeln II, väri R3 är
- 10 COOH; och e) 4-[4-[4-(hydroxidifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]-a,α-dimetylbensenättiksyran eventuellt omsätts med ett lämpligt reduktionsmedel som natriumborhydrid för att producera 4 - [4 - [4 -(hydroxidifenylmetyl)-1- 15 piperidinyl]-1-hydroxibutyl]- a, a-dimetylbensenättiksyran med formeln I; och f) 4-[4-[4-(hydroxidifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1- oxobutyl] - 2,2-dimetylfenetylalkoholen, 4- [4- [4- (hydroxidifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]-a,a- 20 dimetylbensenättiksyran eller 4- [4- [4- (hydroxidifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxibutyl]-α,α-dimetylbensenättiksyran eventuellt överförs till ett farmaceutiskt godtagbart salt med hjälp av en läplig syra eller bas.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86726192A | 1992-04-10 | 1992-04-10 | |
| US86726192 | 1992-04-10 | ||
| US1725193A | 1993-02-25 | 1993-02-25 | |
| US1725193 | 1993-02-25 | ||
| US9302103 | 1993-03-10 | ||
| PCT/US1993/002103 WO1993021156A1 (en) | 1992-04-10 | 1993-03-10 | 4-diphenylmethyl piperidine derivatives and process for their preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI944713A0 FI944713A0 (fi) | 1994-10-07 |
| FI944713A FI944713A (fi) | 1994-12-02 |
| FI106454B true FI106454B (fi) | 2001-02-15 |
Family
ID=26689638
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI944713A FI106454B (fi) | 1992-04-10 | 1994-10-07 | Menetelmä 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli]- ja 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-oksobutyyli]johdannaisten valmistamiseksi |
| FI20002460A FI20002460A (fi) | 1992-04-10 | 2000-11-09 | 4-difenyylimetyylipiperidiinijohdannaisia |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI20002460A FI20002460A (fi) | 1992-04-10 | 2000-11-09 | 4-difenyylimetyylipiperidiinijohdannaisia |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0635004B1 (fi) |
| JP (3) | JP3686950B2 (fi) |
| KR (1) | KR100257805B1 (fi) |
| AR (1) | AR253777A1 (fi) |
| AT (1) | ATE220666T1 (fi) |
| AU (1) | AU671822B2 (fi) |
| CA (1) | CA2117892C (fi) |
| DE (1) | DE69332117T2 (fi) |
| DK (1) | DK0635004T3 (fi) |
| ES (1) | ES2176201T3 (fi) |
| FI (2) | FI106454B (fi) |
| HU (1) | HU226561B1 (fi) |
| IL (1) | IL105328A (fi) |
| MX (1) | MX9302076A (fi) |
| NO (5) | NO305076B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ251132A (fi) |
| PT (1) | PT635004E (fi) |
| TW (1) | TW362096B (fi) |
| WO (1) | WO1993021156A1 (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994003170A1 (en) * | 1992-08-03 | 1994-02-17 | Sepracor Inc. | Terfenadine metabolites and their optically pure isomers for treating allergic disorders |
| PT1026147E (pt) * | 1993-06-24 | 2004-04-30 | Albany Molecular Res Inc | Compostos uteis como intermediarios na producao de derivados de piperidina |
| US20020007068A1 (en) | 1999-07-16 | 2002-01-17 | D'ambra Thomas E. | Piperidine derivatives and process for their production |
| CN1275916C (zh) | 1993-06-25 | 2006-09-20 | 阿温蒂斯公司 | 用于制备抗组胺哌啶衍生物的新中间体 |
| US6147216A (en) * | 1993-06-25 | 2000-11-14 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives |
| EP1178041A1 (en) * | 1994-05-18 | 2002-02-06 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Process for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives |
| DK0812195T3 (da) | 1995-02-28 | 2003-03-03 | Aventis Pharma Inc | Farmaceutisk sammensætning til piperidinoalkanolforbindelser |
| US6201124B1 (en) | 1995-12-21 | 2001-03-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
| US6153754A (en) | 1995-12-21 | 2000-11-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
| NZ508477A (en) * | 1998-07-02 | 2003-12-19 | Aventis Pharma Inc | Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates |
| SK13822003A3 (sk) * | 2001-04-09 | 2004-09-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorfné formy chloridu fexofenadínu |
| ITRM20010260A1 (it) | 2001-05-17 | 2002-11-18 | Dinamite Dipharma S P A In For | Processo per la preparazione della fexofenadina o acido 4 1-idrossi-4-4- (idrossidifenilmetil)-1-piperidinil|-butil|-alfa,alfa-dimetilbenz |
| US6743941B2 (en) * | 2001-06-15 | 2004-06-01 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Process for the production of piperidine derivatives |
| WO2003104197A1 (en) | 2002-06-10 | 2003-12-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form xvi of fexofenadine hydrochloride |
| GB0319935D0 (en) | 2003-08-26 | 2003-09-24 | Cipla Ltd | Polymorphs |
| ITMI20061492A1 (it) * | 2006-07-27 | 2008-01-28 | Archimica Srl | Processo per la preparazione di fexofenadina. |
| ITMI20070987A1 (it) | 2007-05-16 | 2008-11-17 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di composti chetonici |
| EP2289867A3 (en) | 2009-08-19 | 2012-04-25 | Jubilant Organosys Limited | A process for producing 4-(4-halo-1-oxybutyl)-alpha,alpha-dimethylbenzene acetic acid or alkyl esters thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4254129A (en) * | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
| US4254130A (en) * | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
-
1993
- 1993-03-10 AT AT93907333T patent/ATE220666T1/de active
- 1993-03-10 NZ NZ251132A patent/NZ251132A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-10 JP JP51831393A patent/JP3686950B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-10 MX MX9302076A patent/MX9302076A/es unknown
- 1993-03-10 KR KR1019940703575A patent/KR100257805B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-03-10 ES ES93907333T patent/ES2176201T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-10 CA CA002117892A patent/CA2117892C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-10 HU HU9402913A patent/HU226561B1/hu unknown
- 1993-03-10 WO PCT/US1993/002103 patent/WO1993021156A1/en active IP Right Grant
- 1993-03-10 AU AU37973/93A patent/AU671822B2/en not_active Expired
- 1993-03-10 DK DK93907333T patent/DK0635004T3/da active
- 1993-03-10 EP EP93907333A patent/EP0635004B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-10 PT PT93907333T patent/PT635004E/pt unknown
- 1993-03-10 DE DE69332117T patent/DE69332117T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-07 AR AR25377793A patent/AR253777A1/es unknown
- 1993-04-07 IL IL105328A patent/IL105328A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-07 TW TW082102558A patent/TW362096B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-07 NO NO943794A patent/NO305076B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-10-07 FI FI944713A patent/FI106454B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-30 NO NO981431A patent/NO305023B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-03-30 NO NO981432A patent/NO305077B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-03-30 NO NO981434A patent/NO305025B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-03-30 NO NO981433A patent/NO305024B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-09 FI FI20002460A patent/FI20002460A/fi unknown
-
2004
- 2004-05-06 JP JP2004137675A patent/JP4266184B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-01 JP JP2005105603A patent/JP2005213268A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI106454B (fi) | Menetelmä 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli]- ja 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-oksobutyyli]johdannaisten valmistamiseksi | |
| NO319850B1 (no) | Fremgangsmater for fremstilling av verdifulle terapeutisk aktive piperidinderivater. | |
| EP0703902B1 (en) | Process for the production of piperidine derivatives | |
| EP0877733B1 (en) | Process for production of piperidine derivatives | |
| EP0868182B1 (en) | Process for production of piperidine derivatives | |
| US5644061A (en) | Process for piperidine derivatives | |
| US5654433A (en) | Process for piperidine derivatives | |
| US6054586A (en) | Process for the preparation of 4-methylenepiperidine | |
| EP1068180A1 (en) | Process for alkylating hindered sulfonamides useful in the production of matrix metalloprotenase inhibitors | |
| US20040077900A1 (en) | Process for the preparation of a highly pure pharmaceutical intermediate, 4-(cyclopropylcarbonyl)-alpha, alpha-dimethylphenylacetic acid | |
| EP1400511B1 (en) | Methods of producing n-alkoxycarbonylpiperidine derivatives and intermediates therefor | |
| JP2004131486A (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法、並びにその原料化合物及びその製造方法 | |
| MXPA98004895A (en) | Procedure for the production of piperid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTIS INC. Free format text: AVENTIS INC. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTISUB II INC. Free format text: AVENTISUB II INC. |
|
| MA | Patent expired |