JP2004285072A - 新規なピペリジン誘導体類 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】特定のピペリジンホルミルフェニルアルコール化合物または特定のピペリジンホルミルフェニルケトン化合物。特定のベンゼン酢酸化合物を適当な還元剤と反応させてフェネチルアルコールをつくり、適当なルイス酸の存在下に、フェネチルアルコールをω-ハロ化合物と反応させてω-ハロヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり、適当な非親核性塩基の存在下に、ω-ハロヒドロキシエチルフェニルケトンを特定のピペリジン化合物と反応させて、特定のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体をつくる。
【選択図】なし
Description
R2は水素を表わすか;又はR1とR2は一緒に、R1とR2を支える炭素原子間で第二の結合を形成し:
nは1−5の整数であり;
R3は-CH2OH、-COOH、又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1−6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり;
Aの各々は水素又はヒドロキシである。]
のピペリジン誘導体類、及び製薬上受入れられるその塩類と個々の光学異性体類、の新規な製法を提供しており、この製法は以下の段階からなる。
(a) 式
(b) 適当なルイス酸の存在下に、フェネチルアルコールを式
(c) 適当な非親核性塩基の存在下に、ω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンを、式
(d) 必要なら、R3が-CH2OHである式(II)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体を、適当な酸化剤と反応させ、R3が-COOHである式(II)のピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体を造り;
(e) 必要なら、R3が-COOHである式(II)のピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体を反応させて、R3が-COOアルキルである式(II)のピペリジンカルボキシフェニルケトンエステル誘導体をつくり;
(f) 必要なら、R3が-COOHである式(II)のピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体又はR3が-COOアルキルである式(II)のピペリジンカルボキシフェニルケトンエステル誘導体を、適当な還元剤と反応させて、R3が-COOHである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体、又はR3が-COOアルキルである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルをつくり;
(g) 必要なら、R3が-COOHである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体を反応させて、R3が-COOアルキルである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステル誘導体をつくり;そして
(h) 必要なら、R3が-CH2OHである式(II)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体、R3が-COOHである式(II)のピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体、R3が-COOアルキルである式(II)のピペリジンカルボキシフェニルケトンエステル誘導体、R3が-COOHである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体、又はR3が-COOアルキルである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステル誘導体を適当な脱保護試薬と反応させる。
(b) ω−ハロヒドロキシエチルフェニルアルコールを、適当な非親核性塩基の存在下に、式
(c) 必要なら、R3が-CH2OHである式(I)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコール誘導体を適当な酸化剤と反応させて、R3が-COOHである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体をつくり;
(d) 必要なら、R3が-COOHである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体を反応させて、R3が-COOアルキルである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステル誘導体を造り;
(e) 必要なら、R3が-CH2OHである式(I)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコール誘導体、R3が-COOHである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体、又はR3が-COOアルキルである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステル誘導体を適当な脱保護試薬と反応させる。
更に、本発明は以下の段階を含めてなる、式(I)ピペリジン誘導体類の新規な製法を提供している。
(b) 必要なら、R3が-CH2OHである式(I)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコール誘導体を適当な酸化剤と反応させて、R3が-COOHである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体をつくり;そして
(c) 必要なら、R3が-COOHである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体を反応させて、R3が-COOアルキルである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステル誘導体を造り;
(d) 必要なら、R3が-CH2OHである式(II)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体、R3が-CH2OHである式(I)のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコール誘導体、R3が-COOHである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体、又はR3が-COOアルキルである式(I)のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステル誘導体を適当な脱保護試薬と反応させるが、但し段階a−cに記載された化合物類中に存在するヒドロキシ基の各々は、保護されているか、又は未保護であり得ることを条件としている。
B=ハロ又はOH
D=水素又は適当な保護基
R1'とR2'=水素、保護ヒドロキシ、ヒドロキシ、又は一緒に、R1'及びR2'を支える炭素原子間の第二の結合を形成
R=C1-C6アルキル又は水素
方法A
段階a:2,2-ジメチル-フェネチルアセテート
α,α-ジメチルフェニル酢酸(140.0g, 0.853モル)を無水テトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、窒素雰囲気下に置く。水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン1.0M溶液639mL、24.3g, 0.639モル)を約2時間に滴加する。脱イオン水(24mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(24mL)、及び再び脱イオン水(72mL)で停止させる。乳白色混合物を20分かきまぜ、フィルター助剤に通して濾過し、乾燥(MgSO4)し、もう一度フィルター助剤に通して濾過する。溶媒を真空中で蒸発させると、2,2-ジメチルフェネチルアルコールを透明な黄色の油として生ずる。
2-メチル-2-プロペニルアセテート(1.28mmol)をベンゼン(80mL)に溶解し、-10℃で窒素流下に、45分間に、ベンゼン(800mL)中のAlCl3(172.3g, 1.29モル)のかきまぜた溶液に加える。5℃で20分かきまぜ、氷(800g)に注ぎ、10分かきまぜる。有機相を分離し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空中で蒸発させる(30℃/60 torr)。蒸留によって精製すると、表題化合物を生ずる。
塩化アルミニウム(223g, 1.68モル)と塩化メチレン(200mL)をフラスコに仕込む。窒素雰囲気下に置き、0-5℃に冷却し、ω−クロロブチリルクロライド(188.6g, 1.34モル)を滴加する。酸塩化物の添加が完了した後、2,2-ジメチルフェネチルアセテート(128.0g, 0.67モル)を滴加し、温度を約0℃に保つ。0℃でかき混ぜを2時間続け、砕氷約2L上に徐々に注ぐことによって停止させる。塩化メチレン(500mL)を加え、5分かきまぜる。有機相を分離し、水相を塩化メチレン(300mL)で抽出する。有機相を一緒にし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(3x200mL)、脱イオン水(200mL)及び塩水(200mL)で洗う。乾燥(MgSO4)し、30分かきまぜてから濾過する。溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物をオレンジ/茶色の油として生ずる。
1H NMR(CDCl3)δ7.93(d, 2H, J=9.0Hz), 7.46(d, 2H, J=9.0Hz), 4.14(s, 2H), 3.68(t, 2H, J=7.5Hz), 3.16(t, 2H, J=7.5Hz), 2.2(m, 2H), 2.00(s, 3H), 1.38(s, 6H); 13C NMR(CDCl3)δ198.5, 170.9, 151.9, 134.8, 127.9, 126.2, 72.4, 44.6, 38.6, 35.2, 26.7, 25.7, 20.8;
MS (CI, CH4) m/z(相対強度)297 (MH+, 56), 261 (59), 237 (100), 219 (52).
4-(4-クロロ-1-オキソブチル)-2,2-ジメチルフェネチルアセテート(99.5g, 0.335モル)、α,α−ジフェニル-4-ピペリジンメタノール(101.8g, 0.335モル)、炭酸水素カリウム(83.8g, 0.838モル)、ヨウ化カリウム(1.00g, 0.006モル)、トルエン(600mL)及び水(220mL)を混合する。還流下に72時間かきまぜ、トルエン(200mL)と脱イオン水(100mL)を加える。80℃に保持しながら、フィルター助剤に通して濾過し、有機相を分離する。乾燥(MgSO4)し、濾過し、クロマトグラフィ(酢酸エチル)によって精製すると、4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブチル]-2,2-ジメチルフェネチルアセテートを油状固体として生ずる。
1H NMR (CDCl3)δ7.90(d, 2H, J=8.2Hz), 7.4(m, 5H),7.3(m, 5H), 7.2(m, 2H), 4.14(s, 2H), 3.0(m, 4H), 2.4(m, 3H), 2.0(m, 3H), 1.95(s, 3H), 1.4(m, 4H), 1.38(s, 6H);
13C NMR(CDCl3)δ199.4, 170.9, 151.7, 145.8, 135.1, 128.1, 128.0, 126.5, 126.2, 125.7, 79.3, 72.5, 57.6, 53.7, 43.8, 38.6, 36.1, 25.7, 21.2, 20.8;
MS (CI, CH4) m/z(相対強度)528 (MH+, 100), 510(63), 450 (12), 293 (14).
1H NMR (CDCl3)δ7.93(d, 2H, J=8.2Hz), 7.4(m, 5H), 7.3(m, 5H), 7.2(m, 2H), 3.64(s, 2H), 2.9(m, 4H), 2.4(m, 3H), 1.9(m, 5H), 1.38(s, 6H), 1.3(m, 4H);
13C NMR(CDCl3)δ199.6, 152.1, 145.9, 135.2, 128.2, 126.4, 125.7, 79.5, 72.7, 57.8, 53.9, 44.0, 40.4, 36.2, 26.1, 25.2, 22.2;
MS (CI, CH4) m/z (相対強度) 486 (MH+, 100), 468 (81), 408 (19), 293 (23).
段階d:4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩
塩化オキサリル(1.57g, 12.4mmol)を塩化メチレン(17mL)に溶解し、-55℃に冷却し、窒素雰囲気下に置く。塩化メチレン(4.5mL)中のジメチルスルホキシド(1.77g, 1.61mL)の溶液を滴加する。15分かきまぜ、塩化メチレン(33mL)中の4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブチル]-2,2-ジメチルフェネチルアルコール(5.0g, 10.3モル)の溶液を滴加する。30分かきまぜ、トリエチルアミン(7.2mL)を滴加する。15分かきまぜてから、-10℃に暖まるようにする。脱イオン水(50mL)中のオキソン(12.66g)の溶液を加える。15分かきまぜ、塩化メチレン(25mL)を加える。有機相を分離し、塩水で洗い、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空中で蒸発させる。クロマトグラフィ(酢酸エチル)によって精製すると、4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブチル]-α,α-ジメチルベンゼンアセトアルデヒドを生ずる。
13C NMR(CDCl3)δ 202, 199.9, 146.2, 136.2, 128.3, 127.1, 126.6, 125.9, 79.4, 57.7, 53.8, 50.6, 43.9, 42.5, 36.2, 25.9, 22.3, 21.5;
MS (CI, CH4) m/z(相対強度)484 (MH+, 76), 466 (100), 454 (19), 406 (16), 293 (16), 233 (19), 183 (49), 155 (54).
1H NMR (CDCl3)δ 7.75(d, 2H, J=8.2Hz), 7.4(m, 6H), 7.2(m, 4H), 7.1(m, 2H), 3.9(br. s, 2H), 3.1(m, 2H), 2.9(m, 2H), 2.6(m, 2H), 2.3(m, 2H), 1.9(m, 3H), 1.7(m, 2H),1.44(s, 6H), 1.4(m, 2H);
13C NMR(CDCl3)δ 199.4, 147.2, 134.5, 127.7, 127.5, 126.2, 125.7, 78.4, 57.3, 53.5, 46.6, 43.5, 35.6, 26.8, 25.9, 21.3;
MS (CI, CH4) m/z(相対強度)500 (MH+, 79), 482 (62), 456 (100), 422 (30), 366 (42).
4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブチル]-2,2-ジメチルフェネチルアルコール(9.7mmol)、クロロホルム(20mL)、アセトニトリル(20mL)、水(30mL)及びH5IO6(5.6g, 24.3mmol)を混合する。RuCl3・5H2O(0.15g, 0.49mmol)を加え、室温で2時間かきまぜる。反応混合物を塩化メチレン(200mL)で希釈し、飽和NaHSO3(2x100mL)で洗い、乾燥(MgSO4)する。濾過し、濾液を真空中で蒸発させ(20℃/60 torr)、シリカゲル・クロマトグラフィによって精製すると、表題化合物を生ずる。
K2S2O8(2.8g, 10.2mmol)、KOH(85%, 1.95g, 30mmol)、及び水(20mL)を混合する。RuCl3・5H2O(30mg, 0.2mmol)を加え、室温で5分かきまぜる。4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブチル]-2,2-ジメチルフェネチルアルコール(0.97mmol)をアセトン(14mL)とアセトニトリル(2mL)に溶解し、上の溶液に加える。室温で2.5時間かきまぜ、濾過し、濾液を1N HClでpH5に中和する。塩化メチレン(2x50mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空中で蒸発させ(20℃/60 torr)、シリカゲル・クロマトグラフィによって精製すると、表題化合物を生ずる。
脱イオン水(2mL)中の水酸化ナトリウム(0.053g, 1.33mmol)の溶液に、ホウ水素化ナトリウム(0.105g, 2.77mmol)を加え、エタノール(30mL)中の4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(0.70g, 1.31mmol)の溶液に滴加する。室温、pH 7-8で、3.5時間かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を塩化メチレン(15mL)及び脱イオン水(15mL)と一緒にかきまぜる。乾燥(MgSO4)し、気体塩化水素でpH 3に酸性化し、溶媒を蒸発させる。かきまぜながらエーテルを加え、白色固体を濾過し、追加のエーテルで洗う。乾燥すると表題化合物を生ずる。
1H NMR (CDCl3)δ 7.50(d, 4H, J=8.2Hz), 7.3(m, 8H), 7.2(m, 2H), 4.66(t, 1H, J=5.6Hz), 3.5(m, 2H), 3.0(m, 4H), 2.8(m, 2H), 1.7(m, 8H), 1.53(s, 6H);
13C NMR(CDCl3)δ181.1, 147.4, 146.1, 144.4, 129.5, 128.0, 127.4, 127.2, 79.9, 73.9, 57.0, 54.1, 42.7, 36.8, 27.1, 25.7, 21.7;
MS (CI, CH4) m/z(相対強度)502 (MH+, 50), 485 (33), 484 (100), 458 (25), 454 (33), 424 (17).
(+)-B-クロロジイソピノカムフェニルボラン(2.5g, 7.8mmol)を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解する。無水テトラヒドロフラン(5mL)中の4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸エチルエステル(2g, 3.54mmol)の溶液を加える。室温で3日間かきまぜ、0℃に冷却する。水(1mL)と30%過酸化水素(2mL)を加え、20分かきまぜる。塩化メチレン(30mL)を加え、塩水(30mL)、次に炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)、次に塩水(30mL)で洗う。乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ(1:19メタノール:酢酸エチル)で精製すると、表題化合物を固体として生ずる。mp 87-90℃。
(−)-B-クロロジイソピノカムフェニルボラン(2.5g, 7.8mmol)を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解する。無水テトラヒドロフラン(5mL)中の4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸エチルエステル(2g, 3.54mmol)の溶液を加える。室温で3日間かきまぜ、0℃に冷却する。水(1mL)と30%過酸化水素(2mL)を加え、20分かきまぜる。塩化メチレン(30mL)を加え、塩水(30mL)、次に炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)、次に塩水(30mL)で洗う。乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。
式
R2は水素を表わすか; 又は
R1とR2は、一緒に、R1とR2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し;
nは1−5の整数であり;
Aは水素又はヒドロキシであるが但しAがヒドロキシの時はAは保護されているか又は保護されていないものであり得;また
DはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である]
のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ル化合物。
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチルアンモニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノハイドライド、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させて式
(f)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム/ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
(g)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを、ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マ−チン試薬、酸化クロム(IV)、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、クロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト(argentic picolinate)、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ(TEMPO)又はクロロクロム酸キノリニウムと反応させて、式
(h) 必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンホルミルフェニルアルコールを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、ピペリジンホルミルフェニルアルコールを生じることからなる方法。
nは1−5の整数であり;
Aは水素又はヒドロキシであるが但しAがヒドロキシの時はAは保護されているか又は保護されていないものであり得る]
のピペリジンホルミルフェニルケトン化合物の製法であって、
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム/ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
(f)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをジメチルスルホキシド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マ−チン試薬、酸化クロム(IV)、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、クロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト(argentic picolinate)、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ(TEMPO)又はクロロクロム酸キノリニウムと反応させて、ピペリジンホルミルフェニルケトンを生じ、
(g) 必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンホルミルフェニルアルコールを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、ピペリジンホルミルフェニルケトンを生じることからなる方法。
R2は水素を表わすか;
又はR1とR2は一緒に、R1とR2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し;
nは1−5の整数であり;
Aは水素又はヒドロキシであるが但しAがヒドロキシの時はAは保護されているか又は保護されていないものであり得;また
DはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である]
のピペリジン保護ヒドロキシフェニルアルコ−ル化合物類の製法であって、
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチルアンモニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノハイドライド、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させて式
(f) 必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールを生じることからなる方法。
R2は水素を表わすか; 又は
R1とR2は、一緒に、R1とR2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し;
nは1−5の整数であり;
Aは水素又はヒドロキシであるが但しAがヒドロキシの時はAは保護されているか又は保護されていないものであり得;また
DはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である]
のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトン化合物類の製法であって、
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
(e) 必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、ピペリジンホルミルフェニルアルコールを生じることからなる方法。
R2は水素を表わすか; 又は
R1とR2は、一緒に、R1とR2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し;
nは1−5の整数であり;また
R3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり;
Aは水素又はヒドロキシである]
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム/ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
(f)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを、ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マ−チン試薬、酸化クロム(IV)、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、クロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト(argentic picolinate)、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ(TEMPO)又はクロロクロム酸キノリニウムと反応させて、式
(g) ピペリジンホルミルフェニルケトンを過マンガン酸カリ、酸化クロム(IV)、酸化銀(I)、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト(argentic picolinate)、過酸過物、硝酸、m-クロロ過安息香酸、及び過酢酸と反応させて、式
(h) ピペリジンカルボキシフェニルケトンを、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチルアンモニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノハイドライド、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させて式
(i) 必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が1〜6個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式HOアルキルのアルコ−ルと反応させ、
式
(j) 必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はAが保護ヒドロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
R2は水素を表わすか; 又は
R1とR2は、一緒に、R1とR2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し;
nは1−5の整数であり;また
R3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり;
Aは水素又はヒドロキシである]
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム/ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
(f)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを、酸化クロム(IV)、過マンガン酸カリ、硝酸、二酸化窒素、酸化ルテニウム(VIII)、過酸化ニッケル、酸化銀、クロム酸第三ブチル、又はキセニックアシッドと反応させて、式
(g) ピペリジンカルボキシフェニルケトンを、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチルアンモニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノハイドライド、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させて式
(h) 必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が1〜6個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式HOアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
(i) 必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はAが保護ヒドロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
R2は水素を表わすか; 又は
R1とR2は、一緒に、R1とR2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し;
nは1−5の整数であり;また
R3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり;
Aの各々は水素又はヒドロキシである]
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム/ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
(f)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを、ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マ−チン試薬、酸化クロム(IV)、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、クロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト(argentic picolinate)、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ(TEMPO)又はクロロクロム酸キノリニウムと反応させて、式
(g) ピペリジンホルミルフェニルケトンを、過マンガン酸カリ、酸化クロム(IV)、酸化銀(I)、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト(argentic picolinate)、過酸過物、硝酸、m-クロロ過安息香酸、及び過酢酸と反応させて、式
(h) 必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が1〜6個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式HOアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
(i) 必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンカルボキシフェニルケトン又はピペリジンカルボキシフェニルケトンエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルケトン又はピペリジンカルボキシフェニルケトンエステルを生じることからなる方法。
R2は水素を表わすか; 又は
R1とR2は、一緒に、R1とR2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し;
nは1−5の整数であり;また
R3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり;
Aの各々は水素又はヒドロキシである]
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム/ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
(f)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを、酸化クロム(IV)、過マンガン酸カリ、硝酸、二酸化窒素、酸化ルテニウム(VIII)、過酸化ニッケル、酸化銀、クロム酸第三ブチル、又はキセニックアシッドと反応させて、式
(g) 必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が1〜6個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式HOアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
(i) 必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンカルボキシフェニルケトン又はピペリジンカルボキシフェニルケトンエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルケトン又はピペリジンカルボキシフェニルケトンエステルを生じることからなる方法。
R2は水素を表わすか; 又は
R1とR2は、一緒に、R1とR2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し;
nは1−5の整数であり;
R3は-CH2OHであり;また
Aの各々は水素又はヒドロキシである]
のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン化合物又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム/ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
(h) 必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、ピペリジンホルミルフェニルアルコールを生じることからなる方法。
R2は水素を表わすか; 又は
R1とR2は、一緒に、R1とR2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し;
nは1−5の整数であり;また
R3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり;
Aは水素又はヒドロキシである]
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム/ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
(f)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを、ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マ−チン試薬、酸化クロム(IV)、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、クロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト(argentic picolinate)、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ(TEMPO)又はクロロクロム酸キノリニウムと反応させて、式
(g) ピペリジンホルミルフェニルケトンを過マンガン酸カリ、酸化クロム(IV)、酸化銀(I)、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト(argentic picolinate)、過酸過物、硝酸、m-クロロ過安息香酸、及び過酢酸と反応させて、式
(h) ピペリジンカルボキシフェニルケトンを、(+)-B-クロロジイソピノカムフェニルボランと反応させて式
[式中R1、R2、nは上に定義されているとおりであり、Aは水素又はヒドロキシであるが但しAがヒドロキシの時はAは保護されているか又は保護されていないものであり得る]のピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルを生じ、
(i) 必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が1〜6個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式HOアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
(j) 必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はAが保護ヒドロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
R2は水素を表わすか; 又は
R1とR2は、一緒に、R1とR2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し;
nは1−5の整数であり;また
R3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり;
Aは水素又はヒドロキシである]
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム/ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
(f)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを、酸化クロム(IV)、過マンガン酸カリ、硝酸、二酸化窒素、酸化ルテニウム(VIII)、過酸化ニッケル、酸化銀、クロム酸第三ブチル、又はキセニックアシッドと反応させて、式
(g) ピペリジンカルボキシフェニルケトンを、(+)-B-クロロジイソピノカムフェニルボランと反応させ、式
(h) 必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が1〜6個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式HOアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
(i) 必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はAが保護ヒドロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
R2は水素を表わすか; 又は
R1とR2は、一緒に、R1とR2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し;
nは1−5の整数であり;また
R3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり;
Aは水素又はヒドロキシである]
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム/ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
(f)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを、ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マ−チン試薬、酸化クロム(IV)、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、クロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト(argentic picolinate)、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ(TEMPO)又はクロロクロム酸キノリニウムと反応させて、式
(g) ピペリジンホルミルフェニルケトンを過マンガン酸カリ、酸化クロム(IV)、酸化銀(I)、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト(argentic picolinate)、過酸過物、硝酸、m-クロロ過安息香酸、及び過酢酸と反応させて、式
(h) ピペリジンカルボキシフェニルケトンを、(−)-B-クロロジイソピノカムフェニルボランと反応させて式
(i) 必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が1〜6個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式HOアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
(j) 必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はAが保護ヒドロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
R2は水素を表わすか; 又は
R1とR2は、一緒に、R1とR2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し;
nは1−5の整数であり;また
R3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり;
Aは水素又はヒドロキシである]
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを
式
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム/ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
(f)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを、酸化クロム(IV)、過マンガン酸カリ、硝酸、二酸化窒素、酸化ルテニウム(VIII)、過酸化ニッケル、酸化銀、クロム酸第三ブチル、又はキセニックアシッドと反応させて、式
(g) ピペリジンカルボキシフェニルケトンを、(−)-B-クロロジイソピノカムフェニルボランと反応させ、式
(h) 必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が1〜6個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式HOアルキルのアルコ−ルと反応させ、
式
(i) 必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はAが保護ヒドロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
R2は水素を表わすか; 又は
R1とR2は、一緒に、R1とR2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し;
nは1−5の整数であり;また
R3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり;
Aの各々は水素又はヒドロキシである]
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチルアンモニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノハイドライド、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させて式
(e) ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを式
(f)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム/ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
(g)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを、ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マ−チン試薬、酸化クロム(IV)、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、クロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト(argentic picolinate)、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ(TEMPO)又はクロロクロム酸キノリニウムと反応させて、式
(h) ピペリジンホルミルフェニルアルコ−ルを過マンガン酸カリ、酸化クロム(IV)、酸化銀(I)、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト(argentic picolinate)、過酸過物、硝酸、m-クロロ過安息香酸、及び過酢酸と反応させて、式
(i) 必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が1〜6個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式HOアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
(i) 必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はAが保護ヒドロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
R2は水素を表わすか; 又は
R1とR2は、一緒に、R1とR2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し;
nは1−5の整数であり;また
R3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり;
Aの各々は水素又はヒドロキシである]
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチルアンモニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノハイドライド、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させて式
(e) ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを式
(f)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム/ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
(g)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを、酸化クロム(IV)、過マンガン酸カリ、硝酸、二酸化窒素、酸化ルテニウム(VIII)、過酸化ニッケル、酸化銀、クロム酸第三ブチル、又はキセニックアシッドと反応させて、式
(i) 必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が1〜6個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式HOアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
(i) 必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はAが保護ヒドロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
R2は水素を表わすか; 又は
R1とR2は、一緒に、R1とR2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し;
nは1−5の整数であり;
R3は-CH2OHであり;また
Aの各々は水素又はヒドロキシである]
の化合物、又は又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチルアンモニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノハイドライド、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させて式
(e) ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを式
(f)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム/ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
(g) 必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じることからなる方法。
R2は水素を表わすか; 又は
R1とR2は、一緒に、R1とR2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し;
nは1−5の整数であり;また
R3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり;
Aの各々は水素又はヒドロキシである]
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを(+)-B-クロロジイソピノカムフェニルボランと反応させて、式
(e) ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを式
(f)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム/ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
(g)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを、ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マ−チン試薬、酸化クロム(IV)、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、クロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト(argentic picolinate)、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ(TEMPO)又はクロロクロム酸キノリニウムと反応させて、
式
(h) ピペリジンホルミルフェニルアルコ−ルを過マンガン酸カリ、酸化クロム(IV)、酸化銀(I)、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト(argentic picolinate)、過酸過物、硝酸、m-クロロ過安息香酸、及び過酢酸と反応させて、式
(i) 必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が1〜6個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式HOアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
(i) 必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
R2は水素を表わすか; 又は
R1とR2は、一緒に、R1とR2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し;
nは1−5の整数であり;また
R3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり;
Aの各々は水素又はヒドロキシである]
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを(+)-B-クロロジイソピノカムフェニルボランと反応させて式
(e) ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを式
(f)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム/ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
(g)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを、酸化クロム(IV)、過マンガン酸カリ、硝酸、二酸化窒素、酸化ルテニウム(VIII)、過酸化ニッケル、酸化銀、クロム酸第三ブチル、又はキセニックアシッド(xenic acid)と反応させて、式
(i) 必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が1〜6個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式HOアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
(i) 必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はAが保護ヒドロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
R2は水素を表わすか; 又は
R1とR2は、一緒に、R1とR2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し;
nは1−5の整数であり;また
R3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり;
Aの各々は水素又はヒドロキシである]
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを(−)-B-クロロジイソピノカムフェニルボランと反応させて、式
(e) ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを式
(f)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム/ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
(g)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを、ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マ−チン試薬、酸化クロム(IV)、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、クロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト(argentic picolinate)、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ(TEMPO)又はクロロクロム酸キノリニウムと反応させて、式
(h) ピペリジンホルミルフェニルアルコ−ルを過マンガン酸カリ、酸化クロム(IV)、酸化銀(I)、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト(argentic picolinate)、過酸過物、硝酸、m-クロロ過安息香酸、及び過酢酸と反応させて、式
(i) 必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が1〜6個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式HOアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
(i) 必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
R2は水素を表わすか; 又は
R1とR2は、一緒に、R1とR2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し;
nは1−5の整数であり;また
R3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり;
Aの各々は水素又はヒドロキシである]
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを(−)-B-クロロジイソピノカムフェニルボランと反応させて式
(e) ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを式
(f)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム/ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
(g)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを、酸化クロム(IV)、過マンガン酸カリ、硝酸、二酸化窒素、酸化ルテニウム(VIII)、過酸化ニッケル、酸化銀、クロム酸第三ブチル、又はキセニックアシッド(xenic acid)と反応させて、式
(i) 必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が1〜6個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式HOアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
(i) 必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はAが保護ヒドロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
R2は水素を表わすか; 又は
R1とR2は、一緒に、R1とR2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し;
nは1−5の整数であり;
R3は-CH2OHであり;また
Aの各々は水素又はヒドロキシである]
の化合物、又は又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを(+)-B-クロロジイソピノカムフェニルボランと反応させて式
(e) ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを式
(f)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム/ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
(g) 必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じることからなる方法。
R2は水素を表わすか; 又は
R1とR2は、一緒に、R1とR2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し;
nは1−5の整数であり;
R3は-CH2OHであり;また
Aの各々は水素又はヒドロキシである]
の化合物、又は又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを(−)-B-クロロジイソピノカムフェニルボランと反応させて式
(e) ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを式
(f)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム/ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
(g) 必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを生じることからなる方法。
R2は水素を表わすか; 又は
R1とR2は、一緒に、R1とR2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し;
nは1−5の整数であり;また
R3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり;
Aの各々は水素又はヒドロキシである]
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチルアンモニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノハイドライド、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させて式
(f) ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム/ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
(g)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを、ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マ−チン試薬、酸化クロム(IV)、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、クロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト(argentic picolinate)、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ(TEMPO)又はクロロクロム酸キノリニウムと反応させて、
式
(h) ピペリジンホルミルフェニルアルコ−ルを、過マンガン酸カリ、酸化クロム(IV)、酸化銀(I)、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト(argentic picolinate)、過酸過物、硝酸、m-クロロ過安息香酸、及び過酢酸と反応させて、式
(i) 必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が1〜6個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式HOアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
(j) 必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
R2は水素を表わすか; 又は
R1とR2は、一緒に、R1とR2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し;
nは1−5の整数であり;また
R3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり;
Aの各々は水素又はヒドロキシである]
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチルアンモニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノハイドライド、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させて式
(f) ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム/ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
(g)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを、酸化クロム(IV)、過マンガン酸カリ、硝酸、二酸化窒素、酸化ルテニウム(VIII)、過酸化ニッケル、酸化銀、クロム酸第三ブチル、又はキセニックアシッドと反応させて、式
(i) 必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が1〜6個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式HOアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
(i) 必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
R2は水素を表わすか; 又は
R1とR2は、一緒に、R1とR2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し;
nは1−5の整数であり;
Aは水素又はヒドロキシであり;
R3は-CH2OHである]
の化合物、又は又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチルアンモニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノハイドライド、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させて式
(f) ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム/ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
(g) 必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを生じることからなる方法。
R2は水素を表わすか; 又は
R1とR2は、一緒に、R1とR2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し;
nは1−5の整数であり;また
R3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり;
Aの各々は水素又はヒドロキシである]
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを(+)-B-クロロジイソピノカムフェニルボラン(chlorodiisopinocamphenylborane)と反応させ、式
(f) ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム/ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
(g)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを、ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マ−チン試薬、酸化クロム(IV)、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、クロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト(argentic picolinate)、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ(TEMPO)又はクロロクロム酸キノリニウムと反応させて、式
(h) ピペリジンホルミルフェニルアルコ−ルを、過マンガン酸カリ、酸化クロム(IV)、酸化銀(I)、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト(argentic picolinate)、過酸過物、硝酸、m-クロロ過安息香酸、及び過酢酸と反応させて、式
(i) 必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が1〜6個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式HOアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
(j) 必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
R2は水素を表わすか; 又は
R1とR2は、一緒に、R1とR2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し;
nは1−5の整数であり;また
R3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり;
Aの各々は水素又はヒドロキシである]
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを(−)-B-クロロジイソピノカムフェニルボラン(chlorodiisopinocamphenylborane)と反応させ、式
(f) ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム/ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
(g)ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを、ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マ−チン試薬、酸化クロム(IV)、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、クロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト(argentic picolinate)、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ(TEMPO)又はクロロクロム酸キノリニウムと反応させて、式
(h) ピペリジンホルミルフェニルアルコ−ルを、過マンガン酸カリ、酸化クロム(IV)、酸化銀(I)、酸化銀、アルゼンティックピコリネ−ト(argentic picolinate)、過酸過物、硝酸、m-クロロ過安息香酸、及び過酢酸と反応させて、式
(i) 必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルをジアゾメタン又は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が1〜6個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式HOアルキルのアルコ−ルと反応させ、式
(j) 必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ル又はピペリジンカルボキシフェニルアルコ−ルエステルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じることからなる方法。
R2は水素を表わすか; 又は
R1とR2は、一緒に、R1とR2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し;
nは1−5の整数であり;
Aは水素又はヒドロキシであり;
R3は-CH2OHである]
の化合物、又は又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを(+)-B-クロロジイソピノカムフェニルボランと反応させて式
(f) ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム/ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
(g) 必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを生じることからなる方法。
R2は水素を表わすか; 又は
R1とR2は、一緒に、R1とR2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し;
nは1−5の整数であり;
Aは水素又はヒドロキシであり;
R3は-CH2OHである]
の化合物、又は又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
(a) 式
(b)該フェネチルアルコ−ルを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
(c)該保護されたフェネチルアルコ−ルを式
(d)ω-ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
(e)ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを(−)-B-クロロジイソピノカムフェニルボランと反応させて式
(f) ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルをメタノ−ル中のナトリウムメトキシド、メタノ−ル中の炭酸カリウム、メタノ−ル性アンモニア、メタノ−ル中の水酸化ナトリウム/ピリジン、及びエタノ−ル中のシアン化カリウムと反応させて、式
(g) 必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコ−ルを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを生じることからなる方法。
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