NO313191B1

NO313191B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av antihistaminiske 4- difenylmetyl/difenylmetoksypiperidinderivater, nye mellomprodukterog anvendelse av disse

Info

Publication number: NO313191B1
Application number: NO19955255A
Authority: NO
Inventors: Richard Carl Krauss; Robert Michael Strom; Carey Lee Scortichini; William John Kruper; Richard Appleby Wolf; Albert Anthony Carr; Duane Eric Rudisill; Gianbattista Panzone; David Allen Hay; Weishi Wilson Wu
Original assignee: Merrell Pharma Inc
Priority date: 1993-06-25
Filing date: 1995-12-22
Publication date: 2002-08-26
Also published as: US20020198407A1; NZ267830A; IL110086A; CA2362337A1; MXPA01007693A; DK0705245T3; IL143619A0; NO20034811L; NO20022129L; EP0705245B1; NO20034811D0; US20010018521A1; CN1274711A; US6552200B2; HK1032226A1; CN1128987A; MXPA01007692A; EP1953142A1; US20010021791A1; IL143608A0

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av visse piperidinderivater som er anvendbare som antihistaminer, antiallergimidler og bronkodilatorer [US-patentskrift nr. 4 254 129, 3. mars 1981, US-patentskrift nr. 4 254 130, 3. mars 1981, US-patentskrift nr. 4 285 958, 25. april 1981 og US-patentskrift nr. 4 550 116, 29. oktober 1985], og nye mellomprodukter.

Disse antihistaminiske piperidinderivater kan beskrives ved følgende formel:

hvori

n er det hele tall 3, og hvori

W betegner -C(=0)- eller -CH(OH)-,

Ri betegner hydrogen eller hydroksy,

R2 betegner hydrogen, eller

Ri og R2 tatt sammen danner en andre binding mellom karbonatomene som bærer Ri og R2,

m er et helt tall 0 eller 1,

R3 er Br, Cl, I, CN eller -C0NR6R7, hvori R6 og R7 hver uavhengig er H, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy eller R6 og R7 tatt sammen med nitrogenatomet danner pyrrolidin, forutsatt at R6 og R7 ikke begge kan være representert ved Ci-C6-alkoksy,

A er hydrogen eller hydroksy,

og farmasøytisk akseptable salter og individuelle, optiske isomerer derav, forutsatt at hvor Ri og R2 er tatt sammen for å danne en andre binding mellom karbonatomene som bærer Ri og R2,

eller hvor Rx er representert ved hydroksy, er m et helt tall

Sammendrag av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen

hvori

n er det hele tall 3, og hvori

W betegner -C(=0)- eller -CH(OH)-,

Ri betegner hydrogen eller hydroksy,

R2 betegner hydrogen, eller

m er et helt tall 0 eller 1,

R3 er Br, Cl, I, CN eller -CONR6R7, hvori R6 og R7 hver uavhengig er H, Ci-C6-alkyl, Ci-Ce-alkoksy eller R6 og R7 tatt sammen med nitrogenatomet danner pyrrolidin, forutsatt at R6 og R7 ikke begge kan være representert ved Ci-C6-alkoksy,

A er hydrogen eller hydroksy,

og farmasøytisk akseptable salter og individuelle, optiske isomerer derav, forutsatt at hvor Rx og R2 er tatt sammen for å danne en andre binding mellom karbonatomene som bærer Rx og R2, eller hvor Ri er representert ved hydroksy, er m et helt tall 0, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at den omfatter trinnene:

(a) omsetning av en toluenforbindelse av formelen hvori A er som ovenfor definert, med en co-haloforbindelse av formelen hvori B er halogen eller hydroksy, Hal betegner Cl, Br eller I og n er som ovenfor definert, i nærvær av en egnet Lewis-syre for å gi en co-halo-tolylketonforbindelse av formel (b) omsetning av co-halo-tolylketonforbindelsen med en egnet base for å gi en syklopropyl-tolylketonforbindelse av formel

(c) omsetning av syklopropyl-tolylketonforbindelsen

med et egnet halogeneringsmiddel for å gi en syklopropylhalo-tolylketonforbindelse av formel

(d) omsetning av syklopropyl-halotolylketon-forbindelsen med et egnet cyaneringsmiddel for å gi en syklo-propylcyantolylketonforbindelse av formel (e) omsetning av syklopropyl-cyantolylketon-forbindelsen med et egnet metyleringsmiddel for å gi en syklopropylcyankumylketonforbindelse av formel (f) omsetning av syklopropylcyankumy1keton-forbindelsen med en egnet base for å gi et syklopropylketo-a,a-dimetylfenyleddiksyreamid av formel (g) omsetning av syklopropylketo-ct, a-dimetylf enyl-eddiksyreamid med en alkanol under dannelse av en ester med formel som under behandling med et hydrogenhalogenid gir en forbindelse med formel som deretter omsettes med en forbindelse med formel under dannelse av en forbindelse av formel (I) . Oppfinnelsen angår også anvendelse av en mellomproduktforbindelse av formelen

hvori X, Y og Z er hver hydrogen; X og Y er hydrogen og Z er Hal eller CN; eller X og Y er CH3 og Z er CN, CONR6R7 eller COOalkyl, hvori R6 og R7 er som definert ovenfor,

for fremstilling av en forbindelse av formelen

hvori W, Ri, R2, R3, A, n og m er som definert ovenfor,

og farmasøytisk akseptable salter og individuelle, optiske isomerer derav.

Sluttelig angår oppfinnelsen nye mellomprodukter som er anvendbare ved fremstilling av visse antihistaminiske piperidinderivater av formelen

hvori

W betegner -C(=0)- eller -CH(OH)-;

Ri betegner hydrogen eller hydroksy;

R2 betegner hydrogen; eller

Ri og R2 tatt sammen danner en andre binding mellom karbonatomene som bærer Ri og R2;

n er 3;

m er et helt tall 0 eller 1;

R3 er Br, Cl, I, CN eller —CONR6R7, hvori R6 og R7 hver uavhengig er H, Ci-C6-alkyl, Ci-Ce-alkoksy eller R6 og R7 tatt sammen med nitrogenatomet danner pyrrolidin, forutsatt at R6 og R7 ikke begge kan være representert ved Ci-C6-alkoksy,

hver av A er hydrogen eller hydroksy; og

farmasøytisk akseptable salter og individuelle optiske isomerer derav,

forutsatt at hvor Ri og R2 er tatt sammen for å danne en andre binding mellom karbonatomene som bærer Ri og R2, eller hvor Rx betegner hydroksy, er m er helt tall eller null, som er

kjennetegnet ved at angitte mellomprodukter har følgende generelle formel

hvori

A er hydrogen eller hydroksy; og

R5 er -CONR6R7, hvori R6 og R7 er hver uavhengig H, d-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, eller hvor R6 og R7 tatt sammen med nitrogenatomet danner pyrrolidin, forutsatt at R6 og R7 kan ikke begge være representert ved Ci-C6-alkoksy;

R8-R9 er metyl og Ri0 er syklopropyl eller Hal-(CH2)n-/

hvori Hal er Cl, Br eller I, og n er 3.

Som anvendt her angir uttrykket "Ci-C6-alkyl" eller "alkyl" en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer og er som referert her, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, neopentyl og n-heksyl. Uttrykket "Cx-Cg-alkoksy" refererer til en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, og er som referert til her, metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, sek.-butoksy, tert.-butoksy, n-pentoksy, neopentoksy og n-heksoksy. Uttrykket "Hal" eller "halo" refererer til en halogen gruppe og innbefatter Cl, Br eller I.

Forbindelsene av formel (I) kan danne farmasøytisk akseptable salter. Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene er de med enhver egnet uorganisk eller organisk syre. Egnede uorganiske syrer er f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre. Egnede organiske syrer innbefatter karboksylsyrer, slik som eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, syklamin-syre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre og dihydroksymaleinsyre, benzosyre, fenyleddiksyre, 4-amino-benzosyre, 4-hydroksybenzosyre, antranilsyre, kanelsyre, salisylsyre, 4-aminosalisylsyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acetoksybenzosyre og mandelsyre, sulfonsyrer, slik som metan-sulfonsyre, etansulfonsyre og S-hydroksyetansulfonsyre. Ikke-toksiske salter av forbindelsene av den ovenfor identifiserte formel dannet med uorganiske eller organiske baser, er også innbefattet innen oppfinnelsens ramme, og innbefatter f.eks. de av alkalimetaller, slik som natrium, kalium og litium, jordalkalimetaller, f.eks. kalsium og magnesium, lette metaller av gruppe HIA, f.eks. aluminium, organiske aminer, slik som primære, sekundære eller tertiære aminer, f.eks. sykloheksylamin, etylamin, pyridin, metylaminoetanol og piperazin. Saltene fremstilles på konvensjonell måte, f.eks. ved behandling av et piperidinderivat av formel (I) med en egnet syre eller base.

De nye mellomprodukter av formel (II), formel (IV), formel (V) og formel (VII) , hvori R5 er hydrogen, kan fremstilles som beskrevet i reaksjonsskjerna A. I reaksjonsskjerna A er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.

Reaksjonsskjema A tilveiebringer forskjellige generelle synteseprosedyrer for fremstilling av de nye mellomprodukter av formel (II) og formel (IV) , hvori R5 er hydrogen.

I trinn a metyleres det egnede toluenderivat av struktur (1) under dannelse av det tilsvarende etylbenzen-derivatet av struktur (2).

Eksempelvis omsettes det egnede toluenderivat av struktur (1) med et svakt molart overskudd av et egnet metyleringsmiddel, slik som jodmetan, klormetan eller brommetan i nærvær av en egnet ikke-nukleofil base, slik som kalium-t-butoksid eller natriumhydrid. Reaksjonen utføres typisk i et egnet organisk løsningsmiddel, slik som diglyme, tert.-butyl-metyleter eller metylenklorid, i et tidsrom varierende fra 30 min til 24 t og ved et temperaturområde på fra -78°C til romtemperatur. Det tilsvarende etylbenzenderivat av struktur (2) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder som kjent innen faget, og kan renses ved destillasjon.

I trinn b metyleres det egnede etylbenzenderivat av struktur (2) for å gi det tilsvarende kumenderivatet av struktur (3) som beskrevet tidligere i trinn a, men under anvendelse av minst 2 molare ekvivalenter av metyleringsmiddel.

I trinn c dimetyleres det egnede toluenderivat av struktur (1) for å gi det tilsvarende kumenderivatet av struktur (3) som beskrevet tidligere i trinn a, men under anvendelse av minst 2 molare ekvivalenter metyleringsmiddel.

I trinn d acyleres det egnede toluenderivat av struktur (1) med en egnet co-haloforbindelse av strukturen Hal-(CH2) n-C(=0)-B, hvori B er Hal eller hydroksy, Hal er Cl, Br eller I og n er som tidligere definert, for å gi den tilsvarende co-halotolylketonforbindelse av struktur (4) .

Eksempelvis kan den egnede co-halotolylketonforbindelse av struktur (4) fremstilles ved omsetning av et egnet toluenderivat av struktur (1) med en egnet co-halo-forbindelse av strukturen Hal-(CH2) n-C (=0)-B, hvori B er Hal eller hydroksy, Hal er Cl, Br eller I og n er som tidligere definert, som er kjent innen faget eller fremstilles ved prosedyrer velkjent innen faget, under generelle betingelser for en Friedel-Crafts-acylering under anvendelse av en egnet Lewis-syre. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel, slik som karbondisulfid, 1,2-dikloretan, n-heksan, acetonitril, 1-nitropropan, nitrometan, dietyleter og karbontetraklorid, metylenklorid, tetrakloretan eller nitrobenzen, hvor metylenklorid er det foretrukne løsningsmiddel. Reaksjonstiden varierer fra ca. 1/2 time til 25 timer, fortrinnsvis 10 til 16 timer, og reaksjonstemperaturen varierer fra ca. 0°C til 25°C. Den tilsvarende co-halotolylketonf orbindelse av struktur

(4) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved tilsetning av vann, etterfulgt av ekstraksjon, som kjent innen faget, co-halotolyl-ketonforbindelsen av struktur (4) kan renses ved prosedyrer vel kjent innen faget, slik som krystallisering og/eller destillasjon.

Alternativt kan det egnede toluenderivat av struktur (1) acyleres med co-haloforbindelsen av strukturen Hal-(CH2) n-C (=0) -B, hvori B er hydroksy, Hal er Cl, Br eller I og n er som tidligere definert, i nærvær av en Lewis-syre for å gi den tilsvarende co-halotolylketonf orbindelse av struktur (4) , som beskrevet i Arch. Pharm. 306, 807 (1973) . Generelt smeltes sammen det egnede toluenderivat av struktur (1) og co-halof orbindelsen av struktur Hal-(CH2) n-C(=0)-B, hvori B er hydroksy, ved 50°C og avkjøles til ca. 10°C, hvoretter en Lewis-syre tilsettes i en mengde på ca. 2,2 ganger den molare mengde av det egnede toluenderivat av struktur (1) som anvendes. Blandingen oppvarmes til ca. 70°C i ca. 2 t, hvoretter en 30 % natriumacetatløsning tilsettes og ekstraheres med eter. Det organiske lag tørkes og løsningsmidlet fordampes under dannelse av den tilsvarende co-halo-tolylketonf orbindelse av struktur (4) . co-halo-tolylketonf orbindelsen av struktur (4) kan renses ved prosedyrer vel kjent innen faget, slik som

krystallisering og/eller destillasjon.

Egnede Lewis-syrer for acyleringsreaksjonen beskrevet i trinn d, er vel kjent innen faget. Eksempler på egnede Lewis-syrer er bortriklorid, aluminiumklorid, titantetra-klorid, bortrifluorid, tinntetraklorid, jernlll-klorid, kobolt(II)-klorid og sinkklorid, hvor aluminiumklorid er foretrukket. Valg og anvendelse av egnede Lewis-syrer for acyleringsreaksjonen i trinn d, er vel kjent for fagmannen.

co-halo-utgangsforbindelsen av strukturen Hal-(CH2) n-C(=0)-B, hvori B er Hal eller hydroksy, Hal er Cl, i Br eller I og n er som tidligere definert, er kommersielt til-gjengelig eller fremstilles lett ved generelt kjente metoder.

Selv om det ikke er nødvendig for anvendelse i acyleringsreaksjonen i trinn d, kan fenolfunksjonaliteten av de toluenderivater av struktur (1), hvori A er hydroksy, be-;skyttes med en egnet beskyttende gruppe. Eksempelvis innbefatter egnede beskyttende grupper for den fenoliske hydroksy, metyleter, 2-metoksyetoksymetyleter (MEM), sykloheksyleter, o-nitrobenzyleter, 9-antryleter, t-butyldimetylsilyleter, acetat, benzoat, metylkarbamat, benzylkarbamat, arylpivaloat og arylmetansulfonat.

I trinn e acyleres det egnede toluenderivat av struktur (1) med en egnet syklopropylforbindelse av strukturen

hvori B er som tidligere definert, for å gi det tilsvarende syklopropyltolylketonderivat av struktur (5), som beskrevet tidligere i trinn d.

I trinn f acyleres det egnede etylbenzenderivat av struktur (2) med en egnet co-halof orbindelse av strukturen Hal-(CH2) n-C (=0)-B, hvori B er Hal eller hydroksy, Hal er Cl, Br eller I og n er som tidligere definert, for å gi den tilsvarende co-haloetylfenylketonforbindelse av struktur (6) , som beskrevet tidligere i trinn d.

I trinn g acyleres det egnede etylbenzenderivat av struktur (2) med en egnet syklopropylforbindelse av strukturen

hvori B er som tidligere definert, for å gi det tilsvarende syklopropyletylfenylketonderivat av struktur (7), som beskrevet tidligere i trinn e.

i I trinn h acyleres det egnede kumenderivat av struktur (3) med en egnet co-halof orbindelse av strukturen Hal-(CH2) n-C (=0)-B, hvori B er Hal eller hydroksy, Hal er Cl, Br eller I og n er som tidligere definert, for å gi den tilsvarende co-halokumylketonforbindelse av struktur (8) , som i beskrevet tidligere i trinn d.

I trinn i acyleres det egnede kumenderivat av struktur (3) med en egnet syklopropylforbindelse av strukturen hvori B er som tidligere definert, for å gi det tilsvarende syklopropylkumylketonderivat av struktur (9), som beskrevet tidligere i trinn e.

I trinn j ringåpnes syklopropylfunksjonaliteten av det egnede syklopropyltolylketonderivat av struktur (5) for å gi den tilsvarende co-halotolylketonf orbindelse av struktur (4), hvori n = 3.

Eksempelvis omsettes det egnede syklopropyltolylketonderivat av struktur (5) med et egnet hydrogenhalogenid i et egnet organisk løsningsmiddel, slik som toluen, xylen og etanol. Reaksjonen utføres typisk ved temperaturområde på fra romtemperatur til 70°C og i en periode varierende fra 20 min til 10 t. Den tilsvarende co-halotolylketonf orbindelse av struktur (4), hvori n = 3, isoleres fra reaksjonssonen ved fordampning av løsningsmidlet eller kan lagres i en løsning av hydrogenhalogenidet.

I trinn k ringlukkes den egnede co-halotolylketonforbindelse av struktur (4), hvori n = 3, for å gi det tilsvarende syklopropyltolylketonderivat av struktur (5).

Eksempelvis omsettes den egnede co-halotolylketonforbindelse av struktur (4), hvori n = 3, med en egnet ikke-nukleofil base, slik som natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, i et egnet organisk, protisk løsningsmiddel, slik som metanol eller etanol. Reaksjonen utføres typisk ved et i temperaturområde på fra -10°C til romtemperatur og i en periode varierende fra 10 min til 5 t. Det tilsvarende syklopropyltolylketonderivat av struktur (5) isoleres fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder som kjent innen faget, og kan renses ved destillasjon.

s I trinn 1 ringåpnes syklopropylfunksjonaliteten av det egnede syklopropyletylfenylketonderivat av struktur (7) for å gi den tilsvarende co-haloetylfenylketonforbindelse av struktur (6), hvori n = 3, som beskrevet tidligere i trinn j.

I trinn m ringlukkes den egnede co-haloetylfenylketonforbindelse av struktur (6), hvori n = 3, for å gi det tilsvarende syklopropyletylfenylketonderivat av struktur (7), som beskrevet tidligere i trinn k.

I trinn n ringåpnes syklopropylfunksjonaliteten av det egnede syklopropylkumylketonderivat av struktur (9) for å gi den tilsvarende co-halokumylketonforbindelse av struktur (8), hvori n = 3, som beskrevet tidligere i trinn j.

I trinn o ringlukkes den egnede co-halokumylketonforbindelse av struktur (8), hvori n = 3, for å gi det tilsvarende syklopropylkumylketonderivat av struktur (9), som beskrevet tidligere i trinn k.

I trinn p metyleres den egnede co-haloetylfenylketonforbindelse av struktur (6)' for å gi den tilsvarende co-halokumylketonf orbindelse av struktur (8), som beskrevet tidligere i trinn a.

I trinn q dimetyleres det egnede syklopropyltolylketonderivat av struktur (5) for å gi det tilsvarende syklopropylkumylketonderivatet av struktur (9), som beskrevet tidligere i trinn c.

I trinn r metyleres den egnede co-halotolylketonforbindelse av struktur (4) for å gi den tilsvarende co-haloetylf enylketonf orbindelse av struktur (6), som beskrevet tidligere i trinn a.

I trinn s dimetyleres den egnede co-halotolylketonforbindelse av struktur (4) for å gi den tilsvarende co-halokumylketonf orbindelse av struktur (8), som beskrevet tidligere i trinn c.

I trinn t metyleres det egnede syklopropyletylfenylketonderivat av struktur (7) for å gi det tilsvarende syklopropylkumylketonderivat av struktur (9) , som beskrevet tidligere i trinn a.

I trinn u metyleres det egnede syklopropyltolylketonderivat av struktur (5) for å gi det tilsvarende isyklopropyletylfenylketonderivatet av struktur (7), som beskrevet tidligere i trinn a.

Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjerna A, er lett tilgjengelige for fagmannen.

De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjerna A. Disse eksempler skal forstås bare å være illustrative og er ikke beregnet på å begrense oppfinnelsens ramme på noen måte. Som anvendt her har følgende uttrykk de angitte betydninger: "g" angir gram; "mmol" angir millimol; "ml" angir milliliter; "kp." angir kokepunkt; "°C" angir grader celsius; "mm Hg" angir millimeter kvikksølv; "fil" angir mikroliter; "\ xg" angir mikrogram og "liM" angir mikromolar.

Eksempel 1

Trinn h: 4- klor- l- ( 4- isopropylfenyl)- butan- l- on

Oppslem aluminiumklorid (140,9 g, 1,075 mol) og 4-klorbutyrylklorid (14 8 g, 1,05 mol) i 1,0 1 metylenklorid og tilsett dråpevis kumen (125 g, 1,04 mol) over en 30 minutters periode under en nitrogenatmosfære, idet den indre temperatur opprettholdes mellom 5-8°C med et isbad. Tillat den omrørte løsning å anta romtemperatur og fortsett omrøringen under nitrogen i 14 t. Tilsett forsiktig metylenkloridløsningen til 1 1 knust is under omrøring og tilsett ytterligere 400 ml metylenklorid. Separer den organiske fase og vask med 3 x 300 ml 10 % saltsyre, 3 x 300 ml vann, 3 x 300 ml 10 % natriumbikarbonat og 3 x 300 ml vann. Tørk (MgS04) , filtrert og vask med 150 ml metylenklorid. Fordamp løsningsmidlet under dannelse av tittelforbindelsen (203 g, 86 %) som en klar olje som krystalliserer ved henstand; smp.: 35-37°C.

<X>H-NMR (300 MHz, CDCl3) 5 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) , 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2 H),3,65 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,13 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,95 (p, J = 6,9 Hz, 1 H), 2,20 (p, J =

6,6 Hz, 2 H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 6 H);

<13>C NMR (75 MHz, CDC13) 5 198,2, 154,4, 134,4, 128,1, 126,5, 44,5, 32,96, 34,0, 26,7, 23,5;

IR (CDC13) 2950, 2920, 1675, 1680, 1600, 1410, 1225 cm"1 ;

MS (GCCIMS (metan)) 255 (3), 251 (10), 227 (30

(M + H)), 225 (100 (M + H)), 189 (70), 147 (95), 107 (13), 105 (40) .

Analyse beregnet for C13Hi7OCl:

C 69,48, H 7,62,

Funnet: C 69,31, H 7,39.

Eksempel 2

Trinn d: 4- klor- l-( 4- metylfenyl)- butan- l- on

Suspender vannfri AlCl3 (156 g, 1,15 mol) i 1 500 ml toluen og avkjøl til 2-4°C. Tilsett langsomt en løsning av 4-klorbutyrylklorid (165,5 g, 1,15 mol) i 300 ml toluen. Omrør i 15 min og hell over i 2,5 1 omrørt isvann. Omrør i 3 0 t, dekanter toluenet og ekstraher den vandige fase med 700 ml toluen. Kombiner de organiske lag og vaske tre ganger med vann (1 1, 1 1, 500 ml). Fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som en blek, gul olje (292,3 g, 95 %) .

Eksempel 3

Trinn k: Syklopropyl- p- tolylmetanon

Oppløs 126 g kaliumhydroksid i 450 ml metanol og omrør og avkjøl på et is-vannbad. Tilsett dråpevis en løsning av 4-klor-l-(4-metylfenyl)-butan-l-on (292 g) i 450 ml metanol. Omrør i 20 min ved 8-10°C og delvis fordamp metanolen i vakuum under dannelse av 400 ml av et residu. Hell residuet, under omrøring, over i 1 500 ml vann, filtrer det hvite, faste materialet og tørk under vakuum, under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale (190,8 g, 90 %) .

Følgende forbindelser kan fremstilles under anvendelse av den metodikk som er vist i reaksjonsskjerna A: syklopropyl - (4-isopropylfenyl) -metanon, syklopropyl-(4-etylfenyl)-metanon og 4-klor-l-(4-etylfenyl)-butan-l-on.

De nye mellomprodukter av formel (II) , formel (III) , formel (IV), formel (V), formel (VI) og formel (VII), hvori R5 er OH, Cl, Br eller I, kan fremstilles som beskrevet i reaksjonsskjerna B. I reaksjonsskjerna B er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.

Hal = Cl, Br eller I

Reaksjonsskjerna B tilveiebringer forskjellige generelle synteseprosedyrer for fremstilling av de nye mellomprodukter av formel (II), formel (III), formel (IV), formel (V), formel (VI) og formel (VII), hvori R5 er OH, Cl, Br eller

I.

I trinn a halogeneres den egnede co-hal okumyl keton-forbindelse av struktur (8) for å gi den tilsvarende co-halo-halokumylketonforbindelse av struktur (10).

Eksempelvis kan den egnede co-halo-halokumylketon-iforbindelse av struktur (10) fremstilles ved omsetning av en egnet co-halo-kumylketonforbindelse av struktur (8) med et egnet halogeneringsmiddel, eventuelt i nærvær av en katalytisk mengde av en egnet initiator. Eksempler på egnede bromerings-midler er N-bromsuksinimid og 1, 3-dibrom-5 , 5-dimetylhydantoin-, i hvor N-bromsuksinimid er foretrukket. Et eksempel på et egnet kloreringsmiddel er N-klorsuksinimid og et eksempel på et egnet joderingsmiddel er N-jodsuksinimid. Eksempler på egnede initiatorer er benzoylperoksid, AIBN, t-butyl-peroksid og ultrafiolett lys. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel, slik ;som karbontetraklorid, metylenklorid, 1,2-diklorbenzen, 1,2-dikloretan, etylformiat eller etylacetat, hvor karbontetraklorid er det foretrukne løsningsmiddel. Reaksjonstiden varierer fra ca. 1/2 t til 8 t, fortrinnsvis 1/2 til 2 t og reaksjonstemperaturen varierer fra ca. 25°C til tilbakeløps-)temperaturen for det anvendte løsningsmiddel, fortrinnsvis 70°C til 80°C. Den tilsvarende co-halo-halokumylketonforbindelse av struktur (10) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder vel kjent innen faget, etterfulgt av fordampning av løsningsmidlet.

i I tillegg kan halogeneringsreaksjonen i trinn a ut-føres i en 2 - f aseprosedyre . Eksempelvis kan den egnede co-halo-halokumylketonf orbindelse av struktur (10) fremstilles ved omsetning av en egnet co-halokumylketonf orbindelse av struktur (8) med et egnet halogeneringsmiddel, slik som natrium-dbromat/natriumbromid, i en løsningsmiddelblanding, slik som metylenklorid og vann, og ved katalysering av reaksjonen med f.eks. ultrafiolett lys. Den tilsvarende co-halo-halokumylketonf orbindelse av struktur (10) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder vel kjent innen faget, etter-5 fulgt av fordampning av løsningsmidlet.

co-halo-halokumylketonf orbindelsen av struktur (10) kan dehydrohalogeneres til det tilsvarende a-metylstyren, som gir forskjellige blandinger av co-halo-halokumylketonforbind-

eisen av struktur (10) og a-metylstyrenforbindelser. a-metyl-styrenforbindelsene i slik en blanding kan tilbakeomdannes til co-halo-halokumylketonf orbindelsen av struktur (10) ved behandling med vannfri hydrogenhalogenidgass. Typisk behandles en løsning av blandingen av co-halo-halokumylketonf orbindelse av struktur (10) og a-metylstyrenforbindelser i et egnet organisk løsningsmiddel, slik som metylenklorid eller acetonitril, med en egnet vannfri hydrogenhalogenidgass, slik som hydrogenklorid. Reaksjonsblandingen behandles typisk med hydrogenhalogenidgassen i en periode varierende fra 3 0 min til 5 t og ved et temperaturområde på fra 0°C til romtemperatur. Den gjendannede co-halo-halokumylketonf orbindelse av struktur (10) kan isoleres ved fordampning av løsningsmidlet, men kan lagres som en løsning i det organiske løsningsmiddel inne-holdende hydrogenhalogenidgass.

I tillegg kan halogenutbytting av det benzyliske halogen utføres via solvolyse i nærvær av det egnede hydrogenhalogenid.

Eksempelvis kan co-klor-halokumylketonforbindelsen av struktur (10) fremstilles fra co - brom - ha lokumyl keton-f orbindelsen av struktur (10) ved grundig, vandig solvolyse i nærvær av hydrogenklorid.

I trinn b halogeneres det egnede syklopropylkumylketonderivat av struktur (9) under dannelse av den tilsvarende syklopropylhalokumylketonforbindelse av struktur (11) som beskrevet tidligere i trinn a.

I trinn c ringåpnes syklopropylfunksjonaliteten av den egnede syklopropylhalokumylketonforbindelse av struktur (11) for å gi den tilsvarende co-halo-halokumylketonf orbindelse av struktur (10), hvori n = 3, som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna A, trinn j.

I trinn d halogeneres den egnede co-haloetylf enyl-ketonf orbindelse av struktur (6) for å gi den tilsvarende co-halo-haloetylfenylketonforbindelse av struktur (12), som beskrevet tidligere i trinn a.

I trinn e halogeneres den egnede co-halo-tolylketonforbindelse av struktur (4) for å gi den tilsvarende co-halo-halotolylketonforbindelse av struktur (13) , som beskrevet tidligere i trinn a.

I trinn f halogeneres det egnede syklopropyletylfenylketonderivat av struktur (7) for å gi den tilsvarende syklopropyl-haloetylfenylketonforbindelse av struktur (14) , som beskrevet tidligere i trinn a.

I trinn g halogeneres det egnede syklopropyltolylketonderivat av struktur (5) for å gi det tilsvarende syklopropyl -halotolylketon av struktur (15), som beskrevet tidligere i trinn a.

I trinn h ringåpnes det egnede syklopropyl-halo-tolylketon av struktur (15) for å gi den tilsvarende co-halo-halotolylketonforbindelse av struktur (13), hvori n = 3, som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna A, trinn j.

I trinn i ringåpnes den egnede syklopropyl-haloetylf enylketonf orbindelse av struktur (14) for å gi den tilsvarende co-halo-haloetylfenylketonforbindelse av struktur (12), hvori n = 3, som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna A, trinn j.

I tillegg kan de nye mellomprodukter av formel (II), formel (III), formel (IV), formel (V), formel (VI) og formel (VII) , hvori R5 er OH, fremstilles ved solvolyse av de tilsvarende nye mellomprodukter av formel (II) , formel (III) , formel (IV), formel (V), formel (VI) og formel (VII), hvori R5 er Cl, Br eller I, med f.eks. tetrahydrofuran og vann eller ethvert svakt surt medium.

Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjerna B, er lett tilgjengelige for fagmannen.

De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjerna B. Disse eksempler skal forstås bare å være illustrative og er ikke beregnet på å begrense oppfinnelsens ramme på noen måte. Som anvendt her har følgende uttrykk de angitte betydninger: "g" angir gram; "mmol" angir millimol; "ml" angir milliliter; "kp." angir kokepunkt; "°C" angir grader celsius; "mm Hg" angir millimeter kvikksølv; "(j.1" angir mikroliter; "(ag" angir mikrogram og "(xM" angir mikromolar.

Eksempel 4

( 4- brommetyl- fenyl)- syklopropylmetanon

Trinn g: Oppløs 4-klor-l-(4-isopropyl-fenyl)-butan-l-on (20 g, 124 mmol) og 2,2'-Azolons-(2-metylpropionitril)

(0,5 g) i 100 ml metylenklorid og avkjøl til 5°C. Tilsett en suspensjon av 12 g N-bromsuksinimid i 50 ml metylenklorid og bestrål med lys (150 watts lampe) og oppretthold temperaturen ved 5°C. Tilsett etter 2, 3 og 7 timers perioder ytterligere N-bromsuksinimid (6 g, 6 g, 2,8 g) og fortsett omrøringen. Vask etter 7,5 t med 2 00 ml vann og med 2 x 200 ml 0,4 M natriumhydrogenkarbonat. Tørk (Na2S04) , fordamp løsningsmidlet i vakuum og omkrystalliser (heksan) under dannelse av tittelforbindelsen som et krystallinsk, fast materiale (26,7 g).

De nye mellomprodukter av formel (II), formel (III), formel (IV), formel (V), formel (VI) og formel (VII), hvori R5 er CN, kan fremstilles som beskrevet i reaksjonsskjerna C. I reaksjonsskjerna C er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.

Reaksjonsskjerna C tilveiebringer forskjellige generelle synteseprosedyrer for fremstilling av de nye mellomprodukter av formel (II), formel (III), formel (IV), formel-(V), formel (VI) og formel (VII), hvori R5 er CN.

I trinn a cyaneres den egnede co-halo-kumylketonforbindelse av struktur (10) for å gi den tilsvarende co-halo-cyankumylketonforbindelse av struktur (19).

Eksempelvis kan den egnede co-halo-cy ankumyl keton-forbindelse av struktur (19) fremstilles ved omsetning av en egnet co-halo-halokumylketonforbindelse av struktur (10) med et egnet cyaneringsmiddel. Eksempler på egnede cyaneringsmidler er trimetylsilylcyanid, dietylaluminiumcyanid og tetrabutyl-ammoniumcyanid, hvor trimetylsilylcyanid er foretrukket. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel, slik som metylenklorid, tetrakloretan og karbontetraklorid, hvor metylenklorid er det foretrukne løsningsmiddel. En katalytisk mengde av en egnet Lewis-syre kan også anvendes i reaksjonen. Eksempler på egnede Lewis-syrer er bortriklorid, aluminiumklorid, titan-tetraklorid, bortrifluorid, tinntetraklorid og sinkklorid, hvor tinntetraklorid er foretrukket. Reaksjonstiden varierer fra ca. 1/2 t til 8 t, fortrinnsvis 1/2 til 2 t og reaksjonstemperaturen varierer fra ca. 0°C til romtemperatur, fortrinnsvis romtemperatur, co-halo-cyankumylketonforbindelsen av struktur (16) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved tilsetning av vann, etterfulgt av ekstraksjon som kjent innen faget, co-halo-cyankumylketonforbindelsen av struktur (16) kan renses ved prosedyrer vel kjent innen faget, slik som kromatografi og krystallisering.

I trinn b cyaneres den egnede co-halo-kumylketonforbindelse av struktur (8) for å gi den tilsvarende co-halo-cyankumylketonforbindelse av struktur (19).

Eksempelvis kan co-halo-cyankumylketonforbindelsen av struktur (19) fremstilles ved omsetning av en egnet co-halokumylketonf orbindelse av struktur (8) med et egnet cyaneringsmiddel. Eksempler på egnede cyaneringsmidler er cyangenklorid, cyangenbromid og cyangenjodid, hvor cyangenklorid er foretrukket. Reaksjonen utføres i henhold til prosedyrene beskrevet av Tanner and Bunce, J. Am. Chem. Soc., 91, 3028

(1969).

I trinn c cyaneres den egnede syklopropyl-halo-kumylketonforbindelse av struktur (11) for å gi den tilsvarende syklopropylcyankumylketonforbindelse av struktur (20), som beskrevet tidligere i trinn a.

I trinn d cyaneres det egnede syklopropylkumylketonderivat av struktur (9) for å gi den tilsvarende syklopropyl-cyankumylketonf orbindelse av struktur (20), som beskrevet tidligere i trinn b.

I trinn e cyaneres den egnede co-halo-haloetylfenyl-ketonf orbindelse av struktur (12) for å gi den tilsvarende co-halo-cyanetylfenylketonforbindelse av struktur (21), som beskrevet tidligere i trinn a.

I trinn f cyaneres den egnede co-halo-etylfenylketon-forbindelse av struktur (6) for å gi den tilsvarende co-halo-cyanetylfenylketonforbindelse av struktur (21), som beskrevet tidligere i trinn b.

I trinn g cyaneres den egnede co-halo-halotolylketonforbindelse av struktur (13) for å gi den tilsvarende co-halo-cyantolylketonforbindelse av struktur (22), som beskrevet tidligere i trinn a.

I trinn h cyaneres den egnede co-halo-tolylketonforbindelse av struktur (4) for å gi den tilsvarende co-halo-cyantolylketonforbindelse av struktur (22), som beskrevet tidligere i trinn b.

I trinn i cyaneres den egnede syklopropyletylfenyl-ketonforbindelse av struktur (7) for å gi den tilsvarende syklopropylcyanetylfenylketonforbindelse av struktur (23), som beskrevet tidligere i trinn b.

I trinn j cyaneres den egnede syklopropyl-haloetylfenylketonforbindelse av struktur (14) for å gi den tilsvarende syklopropyl-cyanetylfenylketonforbindelse av struktur (23), som beskrevet tidligere i trinn a.

I trinn k cyaneres den egnede syklopropyl-tolylketonforbindelse av struktur (5) for å gi den tilsvarende syklopropyl -cyantolylketonf orbindelse av struktur (24), som beskrevet tidligere i trinn b.

I trinn 1 cyaneres det egnede syklopropyl-halotolyl-keton av struktur (15) for å gi den tilsvarende syklopropyl-cyantolylketonforbindelse av struktur (24), som beskrevet tidligere i trinn a.

Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjerna C, er lett tilgjengelige for fagmannen.

De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjerna C. Disse eksempler skal forstås bare å være illustrative og er ikke beregnet på å begrense oppfinnelsens ramme på noen måte. Som anvendt her, har følgende uttrykk de angitte betydninger: "g" angir gram; "mmol" angir millimol; "ml" angir milliliter; "kp." angir kokepunkt; "°C" angir grader celsius; "mm Hg" angir millimeter kvikksølv; "jil" angir mikroliter; "|ig" angir mikrogram og "(J.M" angir mikromolar.

Eksempel 5

Trinn 1: ( 4 - syklopropankarbonyl- fenyl)- acetonitril

Bland (4-brommetylfenyl)-syklopropylmetanon (5,0 g, 21 mmol), kaliumcyanid (2,0 g, 30 mmol), 150 mg tetrabutyl-ammoniumbromid, 5 ml vann og 50 ml acetonitril. Omrør mekanisk ved romtemperatur i 3 t, hell over i 450 ml vann og omrør over natten. Oppsaml ved filtrering og omkrystalliser (heksan) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk, fast materiale; smp.: 86-87°C.

Følgende forbindelser kan fremstilles ved de synteseprosedyrer som er vist i reaksjonsskjerna C: 2-(4-syklopropankarbonyl-fenyl)-propionitril, 2-(4-syklopropankarbonyl-fenyl)-2-metyl-propionitril, [4-(4-klor-butyryl)-fenyl]-acetonitril og 2 - [4 -(4-klor-butyryl)-fenyl] -propionitril.

De nye mellomprodukter av formel (II), formel (III), formel (IV), formel (V), formel (VI) og formel (VII), hvori R5 er CN, kan også fremstilles som beskrevet i reaksjonsskjerna D. I reaksjonsskjerna D er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.

Reaksjonsskjerna D tilveiebringer forskjellige alternative, generelle synteseprosedyrer for fremstilling av de nye mellomprodukter av formel (II), formel (III) , formel (IV), formel (V), formel (VI) og formel (VII), hvori R5 er CN.

I trinn a metyleres den egnede fenylacetonitril-forbindelse av struktur (25) for å gi den tilsvarende 2-cyanetylbenzenforbindelse av struktur (26), som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna A, trinn a.

Egnede fenylacetonitrilforbindelser av struktur (25) kan fremstilles fra det tilsvarende benzylhalogenid ved teknikker og prosedyrer vel kjent av fagmannen og er beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna C, trinn a.

Egnede benzylhalogenidforbindelser kan fremstilles fra det tilsvarende toluenderivat av struktur (1), som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna B, trinn a.

I trinn b metyleres den egnede 2-cyanetylbenzenforbindelse av struktur (2 6) for å gi den tilsvarende 2-cyan-2-propylbenzenforbindelse av struktur (27), som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna A, trinn a.

Egnet 2-cyanetylbenzenforbindelse av struktur (26) kan fremstilles fra det tilsvarende a-metylbenzylhalogenid ved teknikker og prosedyrer vel kjent innen faget og som beskrevet tidligere i trinn a.

Egnede a-metylbenzylhalogenidforbindelser kan fremstilles fra det tilsvarende etylbenzenderivat av struktur (2), som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna B, trinn a.

I trinn c dimetyleres den egnede fenylacetonitril-forbindelse av struktur (25) for å gi den tilsvarende 2-cyan-2-propylbenzenforbindelse av struktur (27), som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna A, trinn c.

I trinn d acyleres den egnede fenylacetonitril-forbindelse av struktur (25) med en egnet co-halo-f orbindelse av strukturen Hal-(CH2) n-C (=0) -B, hvori B er Hal eller hydroksy, Hal er Cl, Br eller I og n er som tidligere definert, for å gi den tilsvarende co-halo-cyantolylketonforbindelse av struktur (22), som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna A, trinn d.

I trinn e acyleres den egnede fenylacetonitril-forbindelse av struktur (25) med en egnet syklopropylforbindelse av strukturen

hvori B er som tidligere definert, for å gi den tilsvarende syklopropyl-cyantolylketonforbindelse av struktur (24), som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna A, trinn e.

I trinn f acyleres den egnede 2-cyanetylbenzenforbindelse av struktur (26) med den egnede co-halo-forbindelse av strukturen Hal-(CH2) n-C (=0) -B, hvori B er Hal eller hydroksy, Hal er Cl, Br eller I og n er som tidligere definert, for å gi den tilsvarende co-halo-cyanetylf enylketon-forbindelse av struktur (21), som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna A, trinn d.

I trinn g acyleres den egnede 2-cyanetylbenzenforbindelse av struktur (2 6) med en egnet syklopropylforbindelse av strukturen

hvori B er som tidligere definert, for å gi den tilsvarende syklopropyl-cyanetylfenylketonforbindelse av struktur (23), som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna A, trinn e.

I trinn h acyleres den egnede 2-cyan-2-propylbenzen-forbindelse av struktur (27) med en egnet co-halo-f orbindelse av strukturen Hal-(CH2) n-C (=0) -B, hvori B er Hal eller hydroksy, Hal er Cl, Br eller I og n er som tidligere definert, for å gi den tilsvarende co-halo-cyankumyl keton-forbindelse av struktur (19), som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna A, trinn d.

Egnet 2-cyan-2-propylbenzenforbindelse av struktur (27) kan fremstilles fra det tilsvarende a,a-dimetylbenzyl-halogenid ved teknikker og prosedyrer vel kjent innen faget og som beskrevet tidligere i trinn a.

Egnede a,a-dimetylbenzylhalogenidforbindelser kan fremstilles fra det tilsvarende kumenderivat av struktur (3), som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna B, trinn a.

I trinn i acyleres den egnede 2-cyan-2-propylbenzen-forbindelse av struktur (27) med en egnet syklopropylforbindelse av strukturen hvori B er som tidligere definert, for å gi den tilsvarende syklopropyl-cyankumylketonforbindelse av struktur (20), som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna A, trinn e.

I trinn j ringåpnes syklopropylfunksjonaliteten av den egnede syklopropyl-cyantolylketonforbindelse av struktur (24) for å gi . den tilsvarende co-halo-cyantolylketonforbindelse av struktur (22), hvori n = 3, som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna A, trinn j.

I trinn k ringlukkes den egnede co-halo-cyantolyl-ketonf orbindelse av struktur (22), hvori n = 3, for å gi den tilsvarende syklopropyl-cyantolylketonforbindelse av struktur (24), som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna A, trinn k.

I trinn 1 ringåpnes syklopropylfunksjonaliteten av den egnede syklopropyl-cyanetylfenylketonforbindelse av struktur (23) for å gi den tilsvarende co-halo-cyanetylf enyl - ketonforbindelse av struktur (21), hvori n = 3, som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna A, trinn j.

I trinn m ringlukkes den egnede co-halo-cyanetylf enyl-ketonforbindelse av struktur (21), hvori n = 3, for å gi den tilsvarende syklopropyl-cyanetylfenylketonforbindelse av struktur (23), som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna A, trinn k.

I trinn n ringåpnes syklopropylfunksjonaliteten av den egnede syklopropyl-cyankumylketonforbindelse av struktur (20) for å gi den tilsvarende co-halo-cyankumylketonforbindelse av struktur (19), hvori n = 3, som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna A, trinn j.

I trinn o ringlukkes den egnede co-halo-cyankumyl-ketonf orbindelse av struktur (19) for å gi den tilsvarende syklopropyl-cyankumylketonforbindelse av struktur (20), som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna A, trinn k.

I trinn p metyleres den egnede co-halo-cyanetylf enyl-ketonf orbindelse av struktur (21) for å gi den tilsvarende co-halo-cyankumylketonf orbindelse av struktur (19), som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna A, trinn a.

I trinn q dimetyleres den egnede syklopropylcyan-tolylketonforbindelse av struktur (24) for å gi den tilsvarende syklopropyl-cyankumylketonforbindelse av struktur (20), som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna A, trinn c.

I trinn r metyleres den egnede co-halo-cyantolyl - ketonf orbindelse av struktur (22) for å gi den tilsvarende co-halo-cyanetylf enylketonf orbindelse av struktur (21), som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna A, trinn a.

I trinn s dimetyleres den egnede co-halo-cyantolyl - ketonf orbindelse av struktur (22) for å gi den tilsvarende co-halo-cyankumylketonf orbindelse av struktur (19), som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna A, trinn c.

I trinn t metyleres den egnede syklopropylcyanetylfenylketonforbindelse av struktur (23) for å gi den tilsvarende syklopropyl-cyankumylketonforbindelse av struktur (20), som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna A, trinn a.

I trinn u metyleres den egnede syklopropylcyantolyl-ketonforbindelse av struktur (24) for å gi den tilsvarende syklopropyl-cyanetylfenylketonforbindelse av struktur (23), som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna A, trinn a.

Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjerna D, er lett tilgjengelige for fagmannen.

De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjerna D. Disse eksempler skal forstås bare å være illustrative og er ikke beregnet på å begrense oppfinnelsens ramme på noen måte. Som anvendt her, har følgende uttrykk de angitte betydninger: "g" angir gram; "mmol" angir millimol; "ml" angir milliliter; "kp." angir kokepunkt; "°c" angir grader celsius; "mm Hg" angir millimeter kvikksølv; "ul" angir mikroliter; "ug" angir mikrogram og "uM" angir mikromolar.

Eksempel 6

Trinn g: 2-( 4- syklopropankarbonyl- fenyl)- 2- metylpropionitril

Oppløs kalium-t-butoksid (2,42 g, 21,6 mmol) i 8 ml diglyme, avkjøl til 10°C og tilsett langsomt med mekanisk om-røring, en løsning av (4-syklopropankarbonylfenyl)-acetonitril (2 g, 10,8 mmol) og metyljodid (1,5 ml, 24,0 mmol) i 10 ml diglyme. Tilsett etter 10 min ytterligere kalium-t-butoksid (0,3 g, 2,6 mmol) i 2 ml diglyme og omrør i totalt 4 5 min. Hell over i en blanding av 100 ml vann og 50 ml etylacetat og juster pH til 1,5-2 med fortynnet saltsyre. Separer den organiske fase og ekstraher den vandige fase med 50 ml etylacetat. Kombiner de organiske faser og vask med 2 x 100 ml saltvann. Tørk (Na2S04) , fordamp løsningsmidlet i vakuum og omkrystalliser (etyleter/heksan) under dannelse av tittelforbindelsen som et gult, fast materiale; smp.: 80-82°C.

Eksempel 7

Trinn m: 2-( 4- syklopropankarbonylfenyl)- 2- metylpropionamid

Oppløs 100 mg 2-(4-syklopropankarbonylfenyl)-2-metylpropionitril i 2 ml vandig etanolisk kaliumhydroksid (frem-stilt fra 5 ml etanol, 5 ml vann og 1,5 g fast kaliumhydroksid) . Omrør over natten ved romtemperatur og oppvarm deretter til tilbakeløpskoking i 6 t. Avkjøl og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 8

Trinn t: 2-( 4- syklopropankarbonylfenyl)- 2- metylpropionsyre,

etylester

Oppløs 100 mg 2-(4-syklopropankarbonylfenyl)-2-metylpropionamid i etanol og bobl inn saltsyregass i 5 min under omrøring. Kok under tilbakeløpskjøling i 10 t, destillér fra etanolen og ekstraher i etylacetat. Fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som 50 mg av en ol j e.

Eksempel 9

Trinn k og trinn g: 2-[ 4-( 4- brombutyryl)- fenyl]- 2- metylpropionsyre

Behandl 2- (4-syklopropankarbonylfenyl)-2-metyl-N-metyl-N-metoksy-propionamid (0,15 g, 0,53 mmol) med 1 ml 48 % HBr i 2 t ved 8 0°C. Avkjøl til romtemperatur, fortynn med 5 ml vann og nøytraliser med vandig natriumhydrogenkarbonat inntil pH = 7. Ekstraher med 3 x 15 ml metylenklorid, tørk (Na2S04) , filtrer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silika-gelkromatografi (3:1 heksan/etylacetat) under dannelse av tittelforbindelsen (0,15 g, 95 %) .

<X>H NMR (CDCI3) 8 7,97 (d, 2 H) , 7,51 (d, 2 H) , 3,53 (t, 2 H), 3,16 (t, 2 H), 2,30 (quin, 2 H), 1,60 (s, 6 H);

<13>C NMR (CDCI3) 5 198,4, 181,8, 149,5, 131,0, 128,3, 126,3, 46,6, 36,5, 33,6, 26,9, 26,1;

MS (CI) (M<+> + H) 303 (100), 315 (98), 233 (80).

De nye mellomprodukter av formel (I), hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller C0NR6R7, kan fremstilles som beskrevet i reaksjonsskjerna E. I reaksjonsskjerna E er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.

R5' er H, CN, COO-alkyl eller CONR6R7

Reaksjonsskjerna E tilveiebringer forskjellige generelle synteseprosedyrer for fremstilling av de nye mellomprodukter av formel (I) , hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7.

I trinn a alkyleres co'-halofunksj onaliteten av den egnede co '-halo-a'-keto-a,a-dimetylfenylforbindelse av struktur (67) , hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7, med den egnede piperidinforbindelse av struktur (68) for å gi den tilsvarende co' -piperidin-a' -keto-a, a-dimetylf enylf orbindelse av struktur (69), hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7.

Eksempelvis kan co ' -piperidin-a 1 -keto-a, a-dimetyl-fenylforbindelsen av struktur (69), hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONReR7, fremstilles ved omsetning av den egnede co '-halo-a'-keto-a,a-dimetylfenylforbindelse av struktur (67) , hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7, med den egnede piperidinforbindelse av struktur (68) i et egnet løsningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av en egnet ikke-nukleofil base og eventuelt i nærvær av en katalytisk mengde av en jodidkilde, slik som kalium- eller natriumjodid. Reaksjonstiden varierer fra ca. 4 til 120 t og reaksjonstemperaturen varierer fra ca. 70°C til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet. Egnede løsningsmidler for alkyleringsreaksjonen innbefatter alkoholløsningsmidler, slik som metanol, etanol, isopropylalkohol eller n-butanol; ketonløsningsmidler, slik som sykloheksanon, metylisobutylketon; hydrokarbon-løsningsmidler, slik som benzen, toluen eller xylen; halogen-erte hydrokarboner, slik som klorbenzen eller metylenklorid eller dimetylformamid. Egnede ikke-nukleofile baser for alkyleringsreaksjonen innbefatter uorganiske baser, f.eks. natriumbikarbonat, kaliumkarbonat eller kaliumbikarbonat eller organiske baser, slik som trialkylamin, f.eks. trietylamin eller pyridin, eller et overskudd av en egnet piperidinforbindelse av struktur (68) kan også anvendes.

For de piperidinforbindelser av struktur (68), hvori Ri er hydroksy, er det foretrukket at Ri er ubeskyttet for anvendelse i alkyleringsreaksjonen i trinn a, men de hydroksyfunksjonaliteter som er til stede i piperidinforbindelsene av struktur (68) , hvori Rx er hydroksy, kan beskyttes med en egnet beskyttende gruppe. Valg og anvendelse av egnede beskyttende grupper for piperidinforbindelsene av struktur (68) , hvori Rx er hydroksy, er vel kjent innen faget og er beskrevet i "Protective Groups in Organic Syntheses", Theodora W. Greene, Wiley (1981). Eksempelvis innbefatter egnede beskyttende grupper for disse hydroksyfunksjonaliteter som er til stede, etere, slik som tetrahydrotiopyranyl, tetrahydrotiofuranyl, 2 -(fenylselenyl)etyleter, o-nitrobenzyleter, trimetylsilyleter, isopropyldimetylsilyleter, t-butyldimetylsilyleter, t-butyldifenylsilyleter, tribenzylsilyleter, triisopropylsilyleter; og estere, slik som acetatester, isobutyratester, pivaloatester, adamantoatester, benzoatester, 2,4,6-trimetylbenzoat(mesitoat)ester, metylkarbonat, p-nitrofenylkarbonat, p-nitrobenzylkarbonat, S-benzyltiokarbonat og N-fenylkarbamat.

Piperidinforbindelsene av struktur (68) er lett tilgjengelige for fagmannen og er beskrevet i US-patentskrift nr.

4 254 129, 3. mars 1981, US-patentskrift nr. 4 254 130,

3. mars 1981, US-patentskrift nr. 4 285 958, 25. april 1981 og US-patentskrift nr. 4 550 116, 29. oktober 1985. Piperidinforbindelsene av struktur (68) , hvori Rx og R2 danner en andre binding mellom karbonatomene som bærer Ri og R2, kan fremstilles ved dehydratisering av den tilsvarende forbindelse, hvori Ri er hydroksy, ved prosedyrer generelt kjent innen faget, slik som tilbakeløpskoking i sterkt sur løsning.

Piperidinforbindelsene av struktur (68) innbefatter de begrensninger som er angitt tidligere for piperidinderivater av formel (I) , ved at når Rx og R2 tas sammen for å danne en andre binding mellom karbonatomene som bærer Rx og R2 eller hvor Ri betegner hydroksy, er m et helt tall 0.

I trinn b alkyleres co 1-halofunksjonaliteten av den egnede co-halo-a ' -hydroksy-a, a-dimetylf enylf orbindelse av struktur (70), hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7, med den egnede piperidinforbindelse av struktur (68) for å gi den tilsvarende co '-piperidin-a1-hydroksy-a,a-dimetyl-fenylforbindelse av struktur (71), hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7, som beskrevet tidligere i trinn a.

I trinn c reduseres ketonfunksjonaliteten av den egnede co '-piperidin-a'-keto-a,a-dimetylfenylforbindelse av struktur (69), hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7, for å gi den tilsvarende co '-piperidin-a '-hydroksy-a,a-dimetylfenylforbindelse av struktur (71), hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7.

Eksempelvis utføres reduksjonen av den egnede co'-piperidin-a<1->keto-a,a-dimetylfenylforbindelse av struktur (69) , hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7, under anvendelse av f.eks. et egnet reduksjonsmiddel, slik som natriumborhydrid, kaliumborhydrid, natriumcyanborhydrid eller tetrametylammoniumborhydrid i lavere alkoholløsningsmidler, slik som metanol, etanol, isopropylalkohol eller n-butanol, ved temperaturer varierende fra ca. 0°C til tilbakeløps-temperaturen for løsningsmidlet og reaksjonstiden varierer fra ca. 1/2 t til 8 t. Andre egnede reduksjonsmidler er f.eks. litium-tri-tert-butylaluminohydrid og diisobutylaluminum-hydrid. Disse reduksjonsreaksjoner utføres i egnede løsnings-midler, slik som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan ved temperaturer varierende fra ca. 0°C til tilbakeløpstemperatur-en for løsningsmidlet og reaksjonstiden varierer fra ca. 1/2 t til 8 t.

Katalytisk reduksjon kan også anvendes ved fremstilling av den egnede co ' -piperidin-a1 -hydroksy-a, a-dimetyl-fenylforbindelse av struktur (71), hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7, fra en egnet co 1-piperidin-a1-keto-a,a-dimetylfenylforbindelse av struktur (69), hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7, under anvendelse av hydrogengass i nærvær av en egnet katalysator, slik som Raney-nikkel-, palladium-, platina- eller rhodium-katalysatorer, i lavere alkoholløsningsmidler, slik som metanol, etanol, isopropylalkohol eller n-butanol eller eddiksyre eller deres vandige blandinger eller ved anvendelse av aluminiumiso-propoksid i isopropylalkohol.

Reduksjon under anvendelse av natriumborhydrid eller kaliumborhydrid er foretrukket overfor katalytisk reduksjon for de co '-piperidin-a1-keto-a,a-dimetylfenylforbindelser av struktur (69), hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7 og hvori Ri og R2 tatt sammen, danner en andre binding mellom karbonatomene som bærer Rx og R2.

I tillegg gir en kiral reduksjon av den egnede co' - piperidin-a'-keto-a,a-dimetylfenylforbindelse av struktur (69) , hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7, under anvendelse av f.eks. (+)-B-klordiisopinokamfenylboran, den tilsvarende (R) -co 1 -piperidin-a 1 -keto-a, a-dimetylf enylf orbindelse av struktur (69), hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7, og (-)-B-klordiisopinokamfenylboran gir den tilsvarende (S) -co ' -piperidin-a ' -keto-a, a-dimetylf enylf orbindelse av struktur (69), hvori R5 er hydrogen, CN, COO-alkyl eller CONR6R7. Andre egnede kirale reduksj onsmidler er (R) - og (S) -oksazaborolidin/BH3 , kalium-9-0-(1,2:5,6-di-O-isopropyl-idin-a-D-glukofuransoyl)-9-boratabisyklo[3.3.1]nonan, (R)- og (S)-B-3-pinanyl-9-borabisyklo[3.3.1]nonan, NB-enantrid, lithium(R)-(+) og (S)-(-)-2,2'-dihydroksy-1,1'-binaftyl-alkoksylaluminiumhydrid, (R)-(+) og (S)-(-)-2,2'-dihydroksy-6,6'-dimetylbifenyl-boranaminkompleks, tris[[(IS,2S,5R)-2-isopropyl-5-metylsykloheks-1-yl]metyl]aluminum, [[(1R,3R)-2,2-dimetylbisyklo[2.2.1]hept-3-yl]metyl]berylliumklorid, (R)-BINAP-rutheniumkompleks/H2 og 6,6'-bis(difenylfosfino)-3,3'-dimetoksy-2,2<1>,4,4'-tetrametyl-1,1'-bifenyl.

Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjerna E, er lett tilgjengelige for fagmannen.

Eksempel 10

Trinn a: 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]- 1-oksobutyl]- a, a- dimetylbenzeneddiksyremetylester

Bland metyl-4'-(4-klor-l-oksobutyl)-a, a-dimetyl-benzenacetat (0,335 mol), a,a-difenyl-4-piperidinmetanol (101,8 g, 0,335 mol), kaliumhydrogenkarbonat (83,8 g,

0,838 mol), kaliumjodid (1,00 g, 0,006 mol), 600 ml toluen og 22 0 ml vann. Omrør ved tilbakeløpstemperaturen i 72 t, tilsett 200 ml toluen og 100 ml avionisert vann. Filtrer gjennom filterhjelpestoff ved 80°C og separer den organiske fase. Tørk (MgS04) , filtrer og rens ved kromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.

Som fagmannen vil erkjenne kan forbindelsene vist i reaksjonsskjemaene, som bærer hydroksy- eller fenoliske funksjonaliteter, beskyttes før anvendelse i syntesen vist i reaksjonsskjemaene under anvendelse av egnede, beskyttende grupper. Eksempelvis innbefatter egnede, beskyttende grupper for den fenoliske hydroksy, metyleter, 2-metoksyetoksymetyleter (MEM), sykloheksyleter, o-nitrobenzyleter, 9-antryleter, t-butyldimetylsilyleter, acetat, benzoat, metylkarbamat, benzylkarbamat, arylpivaloat og arylmetansulfonat.

Som fagmannen vil erkjenne kan forbindelsene vist i reaksjonsskjemaene, som bærer a-ketonfunksjonaliteter, beskyttes før anvendelse i syntesen vist i reaksjonsskjemaene under anvendelse av egnede, beskyttende grupper. Valg og anvendelse av egnede, beskyttende grupper for ketongrupper er vel kjent av fagmannen og er beskrevet i "Protective Groups in Organic Syntheses", Theodora W. Greene, Wiley (1981). Eksempelvis innbefatter egnede, beskyttende grupper for ketonfunksjonaliteter acetaler og ketaler, slik som dimetylacetal, sykliske acetaler og ketaler, slik som 1,3-dioksaner og 1,3-dioksolaner, ditioacetaler og ketaler, slik som 1,3-ditian og 1,3-ditiolan, hemitioacetaler og ketaler, O-substituerte cyanhydriner, substituerte hydrozoner, iminer, oksazolidiner, imidazolidiner og tiazolidiner.

Som fagmannen vil erkjenne kan de forbindelser som er vist i reaksjonsskjemaene som bærer beskyttede hydroksy-og/eller ketonfunksjonaliteter, omsettes med egnede av-beskyttelsesmidler før anvendelse i enhver av trinnene vist i reaksjonsskjemaene. Valg og anvendelse av egnede, beskyttende reagenser er vel kjent innen faget og er beskrevet i "Protective Groups in Organic Syntheses", Theodora W. Greene, Wiley (1981) . Eksempler på egnede avbeskyttelsesreagenser er mineralsyrer, sterke organiske syrer, Lewis-syrer, vandige, uorganiske baser, katalytisk hydrogenering og lignende.

Eksempelvis kan spaltning av 15-metoksyetoksymetyl-(MEM)-beskyttende grupper på enhver av forbindelsene vist i reaksjonsskjemaene som bærer beskyttede hydroksyketon-funksjonaliteter, oppnås ved anvendelse av trifluoreddiksyre ved romtemperatur eller ved anvendelse av 5 til 8 ekvivalenter pulverformet, vannfritt sinkbromid i metylenklorid ved ca. 25°C ved den generelle prosedyre ifølge E. J. Corey et al., Tetrahedron Letters, 11, 809-812, 1976.

I tillegg kan de individuelle (R)- og (S)-isomerer av co ' -piperidin-a ' -hydroksy-a, a-dimetylf enylf orbindelsene av struktur (71) fremstilles ved teknikker og prosedyrer vel kjent innen faget.

Eksempelvis kan blandingen av (R)- og (S)-isomerer av co ' -piperidin-a ' -hydroksy-a, a-dimetylf enylf orbindelsene av struktur (71) underkastes kiral kromatografi for å gi de tilsvarende, individuelle (R) -co ' -piperidin-a 1 -hydroksy-a, a-dimetylf enylf orbindelser av struktur (71) og (S)-co '-piperidin-a ' -hydroksy-a, a-dimetylf enylf orbindelser av struktur (71).

I tillegg kan de individuelle (R)- og (S)-isomerer av co-halo-a ' -hydroksy-a, a-dimetylf enylf orbindelsen av struktur (70) og co 1-piperidin-a'-hydroksy-a,a-dimetylfenylforbindelsene av struktur (71) fremstilles ved teknikker og prosedyrer vel kjent innen faget og beskrevet i "Enanatiomers, Racemates, and Resolutions" , Jacques, Collet and Wilen, Wiley (1981).

Én slik metode innbefatter omsetning av blandingen av (R) - og (S)-isomerer av co 1 -piperidin-a' -hydroksy-a, a-dimetyl-fenylforbindelsene av struktur (71) med egnede kirale syrer for å gi den tilsvarende blanding av diastereomere syre-addisj onssalter. De individuelle (R)-co '-piperidin-a '-hydroksy-a, a-dimetylfenylkiralsyreaddisjonssaltforbindelser av struktur (71) og (S) -co 1 -piperidin-a ' -hydroksy-a, a-dimetylf enylkiral - syreaddisjonssaltforbindelser av struktur (71) erholdes ved omkrystallisering og de individuelle co '-piperidin-(R)-a1 - hydroksy-a, a-dimetylf enylf orbindelser av struktur (71) og co 1 - piperidin-(S)-a'-hydroksy-a,a-dimetylfenylforbindelser av struktur (71) erholdes ved å underkaste de individuelle co1 - piperidin- (R) -a1 -hydroksy-a,a-dimetylfenylkiralsyreaddisjons-salt f orbindelser av struktur (71) og co '-piperidin-(S)-a'-hydroksy-a, a-dimetylf enylkiralsyreaddis j onssalt f orbindelser av struktur (71) base for å frigjøre piperidinnitrogenet fra syreaddisjonskomplekset. Eksempler på egnede kirale syrer er vinsyre (+), (-), O,0<1->dibenzoylvinsyre (+), (-), 0,0'-di-p-toluylvinsyre (+), (-), 2-nitrotartranilsyre (+), (-), mandel-

syre (+), (-), eplesyre (+), (-), 2-fenoksypropionsyre (+), hydratropsyre ( + ) , (-), N-acetylleucin (-), ( + ) , N-(a-metyl-benzyl)suksinamid (+), (-), N-(a-metylbenzyl)ftalaminsyre (+), (-), kamfer-10-sulfonsyre (+), 3-bromkamfer-9-sulfonsyre (+), (-), kamfer-3-sulfonsyre (+), kininsyre (+), (-), Di-O-iso-propyliden-2-okso-L-gulonsyre (-), Lasalocid (-), 1,1'-binaftyl-2,2'-fosforsyre (+), (-), kloestenonsulfonsyre.

I tillegg kan de individuelle (R)- og (S)-isomerer av co ' -piperidin-a' -hydroksy-a, a-dimetylf enylf orbindelsene av struktur (71) fremstilles ved omsetning av blandingen av (R)-og (S)-isomerer av co ' -piperidin-a ' -hydroksy-a, a-dimetylf enyl - forbindelsene av struktur (71) med egnede organiske, kirale syrer for å gi den tilsvarende blanding av diastereomere syreestere. De individuelle co ' -piperidin- (R) -a' -ester-a, a-dimetylf enylf orbindelser av struktur (71) og co '-piperidin-(S)-a'-ester-a,a-dimetylfenylforbindelser av struktur (71) erholdes ved omkrystallisering eller kromatografi og de individuelle co ' -piperidin- (R) -a ' -hydroksy-a, a-dimetylf enylf orbindelser av struktur (71) og co ' -piperidin- (S) -a ' -hydroksy-a, a-dimetylfenylforbindelser av struktur (71) erholdes ved å underkaste de individuelle co ' -piperidin- (R) -a' -ester-a, a-dimetylf enylf orbindelser av struktur (71) og co '-piperidin-(S)-a'-ester-a,a-dimetylfenylforbindelser av struktur (71) hydrolysebetingelser.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen hvori n er det hele tall 3, og hvori W betegner -C(=0)- eller -CH(OH)-, Ri betegner hydrogen eller hydroksy, R2 betegner hydrogen, eller Ri og R2 tatt sammen danner en andre binding mellom karbon atomene som bærer Rx og R2, m er et helt tall 0 eller 1, R3 er Br, Cl, I, CN eller -CONR6R7, hvori R6 og R7 hver uavhengig er H, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy eller R6 og R7 tatt sammen med nitrogenatomet danner pyrrolidin, forutsatt at R6 og R7 ikke begge kan være represen tert ved Ci-C6-alkoksy, A er hydrogen eller hydroksy, og farmasøytisk akseptable salter og individuelle, optiske isomerer derav, forutsatt at hvor Rx og R2 er tatt sammen for å danne en andre binding mellom karbonatomene som bærer Rx og R2, eller hvor Ri er representert ved hydroksy, er m et helt tall 0, karakterisert ved at den omfatter trinnene: (a) omsetning av en toluenforbindelse av formelen hvori A er som ovenfor definert, med en co-halof orbindelse av formelen hvori B er halogen eller hydroksy, Hal betegner Cl, Br eller I og n er som ovenfor definert, i nærvær av en egnet Lewis-syre for å gi en co-halo-tolylketonf orbindelse av formel (b) omsetning av co-halo-tolylketonforbindelsen med en egnet base for å gi en syklopropyl-tolylketonforbindelse av formel (c) omsetning av syklopropyl-tolylketonforbindelsen med et egnet halogeneringsmiddel for å gi en syklopropylhalo-tolylketonforbindelse av formel (d) omsetning av syklopropyl-halotolylketon-forbindelsen med et egnet cyaneringsmiddel for å gi en syklo-propylcyantolylketonforbindelse av formel (e) omsetning av syklopropyl-cyantolylketon-forbindelsen med et egnet metyleringsmiddel for å gi en syklopropylcyankumylketonforbindelse av formel (f) omsetning av syklopropylcyankumy1keton-forbindelsen med en egnet base for å gi et syklopropylketo-a, a-dimetylfenyleddiksyreamid av formel (g) omsetning av syklopropylketo-a,a-dimetylfenyl-eddiksyreamid med en alkanol under dannelse av en ester med formel som under behandling med et hydrogenhalogenid gir en forbindelse med formel som deretter omsettes med en forbindelse med formel under dannelse av en forbindelse av formel (I).

2 . Anvendelse av en mellomproduktforbindelse av formelen hvori X, Y og Z er hver hydrogen; X og Y er hydrogen og Z er Hal eller CN; eller X og Y er CH3 og Z er CN, CONR6R7 eller COOalkyl, hvori R6 og R7 er som definert i krav 1, for fremstilling av en forbindelse av formelen hvori W, Ri, R2, R3, A, n og m er som definert i krav 1, og farmasøytisk akseptable salter og individuelle, optiske isomerer derav.

3 . Anvendelse av en mellomproduktforbindelse av formelen hvori X, Y og Z er som definert i krav 2, og A er som definert i krav 1, for fremstilling av en forbindelse av formel I ifølge krav 2.

4. Nye mellomprodukter som er anvendbare ved fremstilling av visse antihistaminiske piperidinderivater av formelen hvori W betegner -C(=0)- eller -CH(OH)-; Ri betegner hydrogen eller hydroksy; R2 betegner hydrogen; eller Ri og R2 tatt sammen danner en andre binding mellom karbon atomene som bærer Ri og R2 ; n er 3; m er et helt tall 0 eller 1; R3 er Br, Cl, I, CN eller -CONR6R7, hvori R6 og R7 hver uavhengig er H, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy eller R6 og R7 tatt sammen med nitrogenatomet danner pyrrolidin, forutsatt at R6 og R7 ikke begge kan være representert ved Ci-C6-alkoksy, hver av A er hydrogen eller hydroksy; og farmasøytisk akseptable salter og individuelle optiske isomerer derav, forutsatt at hvor Rx og R2 er tatt sammen for å danne en andre binding mellom karbonatomene som bærer Ri og R2, eller hvor Ri betegner hydroksy, er m er helt tall eller null, karakterisert ved at angitte mellomprodukter har følgende generelle formel hvori A er hydrogen eller hydroksy; og R5 er -CONR6R7, hvori R6 og R7 er hver uavhengig H, Ci-C6- alkyl, Ci-Cs-alkoksy, eller hvor R6 og R7 tatt sammen med nitrogenatomet danner pyrrolidin, forutsatt at R6 og R7 kan ikke begge være representert ved Ci-C6-alkoksy; R8-R9 er metyl og R10 er syklopropyl eller Hal-(CH2)n-, hvori Hal er Cl, Br eller I, og n er 3.