NO326490B1

NO326490B1 - Aralkyl-tetrahydro-pyridiner, deres fremstilling og anvendelse,og farmasoytiske preparater og medikamenter inneholdende de samme

Info

Publication number: NO326490B1
Application number: NO20041573A
Authority: NO
Inventors: Marco Baroni; Pierre Casellas; Bernard Bourrie; Rosanna Cardamone
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2001-10-18
Filing date: 2004-04-16
Publication date: 2008-12-15
Also published as: IS7181A; AU2002360117B2; NZ531846A; ZA200402059B; WO2003033466A1; ATE303991T1; US20080097117A1; CN1571770A; MXPA04003568A; PL368802A1; EP1438291A1; DE60206068T2; KR20050036866A; NO20041573L; DE60206068D1; CN100335464C; IL160820A0; EA200400323A1; CN101096337A; CA2460822C

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye aralkyltetrahydro-pyridiner, anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter, farmasøytiske preparater og medikamenter inneholdende disse, en fremgangsmåte for deres fremstilling og syntese-méllomprodukter i denne fremgangsmåten.

EP 0 458 697 beskriver naftylalkyltetrahydropyridinderivater som har en intestinal motilitetsmodulerende aktivitet.

Bourrié et al. (Proe. Nati. Acad. Sei. 1999, 96 (22):12855-12 859) har beskrevet aktiviteten til en forbindelse betegnet SR 57746 (1-(2-naft-2-yletyl)-4-(3-trifluormetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin) i en eksperimentell autoimmun encefalo-myelitt (EAE) modell og i moduleringen av TNF-alfa (Tumour Necrosis Factor).

Det er nå blitt funnet at noen tetrahydropyridiner, substituert med et delvis mettet aralkylradikal, besitter en potent aktivitet på moduleringen av TNF-alfa.

TNF-alfa er et cytokin som i den senere tid'har vekket inte-resse som en médiator av immunitet, inflammasjon, celleproli-ferasjon, fibrose, etc. Denne mediatoren er tilstede i over-flod i betent synovialvev og utøver en viktig rolle i pato-genesen av autoimmunitet (Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 11:241-250).

Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en forbindelse (aralkyltetrahydropyridin), kjennetegnet ved at den har formel (I) :

hvori

X representerer N eller CH,

Rx representerer et hydrogenatom eller halogenatom eller en

CF3 gruppe,

n er et helt tall fra 1 til 5,

A representerer en gruppe med formel (a) til (d):

hvori m er 1 eller 2,

og dens salter eller solvater og dens N-oksyder.

I den foreliggende beskrivelse angir betegnelsen "halogen" et atom valgt fra klor, brom, jod og fluor.

Foretrukne forbindelser er dem hvor n er 1.

Andre foretrukne forbindelser er dem hvor Rx er en CF3 gruppe.

Andre foretrukne forbindelser er dem hvor X er CH og R± er i 3-stillingen i benzenet.

Andre foretrukne forbindelser er dem hvor X er CH og R^ er en CF3 gruppe.

Andre foretrukne forbindelser er dem hvor X er N og pyridin er substituert i 2,6-stillingene.

Saltene av forbindelsene med formel (I) i samsvar med den foreliggende oppfinnelse omfatter både addisjonssalter med farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syrer slik som hydroklorid, hydrbbromid, sulfat, hydrogensulfat, dihydrogenfosfat, citrat, maleat, tartrat, fumarat, glukonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, etc, og addisjonssalter som tillater en passende separering eller krystallisering av forbindelsene med formel (I)," slik som pikrat eller oksalat, eller addisjonssalter med optisk aktive syrer, f.eks. kamfer-sulfonsyrer og-mandelsyrer eller substituerte mandelsyrer.

I samsvar med den foreliggende oppfinnelse, kan forbindelsene med formel (I) eksistere som N-oksyd-derivater, idet de særlig kan bære en N-oksydgruppe på tetrahydropyridinet.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse (I) i henhold til oppfinnelsen, kjennetegnet ved at

(a) forbindelsen med formel (II) :

hvori R-l er som definert ovenfor, reageres med syren med formel (III.) eller ett av dens funksjonelle derivater:

hvori n og A er som definert ovenfor,

(b) karbonylgruppen i den således oppnådde forbindelse med formel (IV):

reduseres

(c) piperidinol-mellomproduktet med formel (V):

dehydratiseres

(d) den således oppnådde forbindelse med formel (I) isoleres og den omdannes eventuelt til ett av dens salter eller solvater eller deres N-oksyder.

Reaksjonen i trinn (a) kan passende utføres i et organisk løsningsmiddel ved en temperatur på mellom -10°C og til-bakeløpstemperaturen til reaksjonsblandingen.

Det kan være foretrukket å utføre reaksjonen ved kald temperatur når den er eksoterm, som i tilfellet hvor kloridet anvendes som funksjonelt derivat av syren med formel (III).

Som forbindelse med formel (III) er det mulig å anvende enten den frie syre, eventuelt aktivert (f.eks. med BOP, dvs. tri (dimetylamino) benzot.riazol-1-yloksyfosf oniumheksaf luor-fosfat), eller ett av dens funksjonelle derivater slik som f.eks. et anhydrid, et blandet anhydrid, en aktiv ester eller et syrehalogenid, foretrukket bromidet: Blant de aktive estere er p-nitrofenylester særlig foretrukket, men metoksy-fényl-, trityl- og benzhydrylestere og lignende er også egnet.

Som reaksjonsløsningsmiddel anvendes foretrukket ethaloge-nert løsningsmiddel slik som metylklorid, dikloretan, 1,1,1-trikloretan, kloroform eller lignende, men andre organiske løsningsmidler som er forenlige med de anvendte reagenser, f.eks. dioksan, tetrahydrofuran eller et hydrokarbon slik som heksan, kan også anvendes.

Reaksjonen kan passende utføres i nærvær av en proton-akseptor, f.eks., et alkalimetallkarbonat eller et tertiært amin slik som trietylamin.

Reduksjonen i trinn (b) kan hensiktsmessig utføres ved hjelp av passende reduksjonsmidler slik som borankomplekser, f.eks. boran-dimetylsulfid ( [CH3]2S-BH3) , aluminiumhydrider eller et litiumaluminiumhydridkompleks i et inert organisk løsnings-middel, ved en temperatur på mellom 0°C og tilbakeløpstem-peraturen til reaksjonsblandingen, i overensstemmelse med alminnelige teknikker..

Betegnelsen "inert organisk løsningsmiddel" forstås å bety et løsningsmiddel som ikke forstyrrer reaksjonen. Slike løs-ningsmidler er f.eks. etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran (THF), dioksan eller 1,2-dimetoksyetan.

I samsvar med en foretrukket arbeidsmetode, utføres prosedyren med boran-dimetylsulfidet anvendt i pverskuddd i forhold til utgangsforbindelsen (II), ved tilbakeløpstempera-turen, eventuelt under en inert atmosfære. Reduksjonen er normalt fullført etter noen få timer.

Dehydratiseringen i trinn (c) utføres enkelt f.eks. ved anvendelse av en eddiksyre/svovelsyre-blanding, ved en temperatur mellom omgivelsestemperatur og tilbakeløpstemperaturen til det anvendte løsningsmiddel.

I samsvar med en foretrukket metode, utføres reaksjonen i trinn (c) i en eddiksyre/svovelsyre-blanding i et 3/1 volum-forhold, ved oppvarming ved en temperatur på omtrent 80-100°C i 1 til 3 timer.

Den ønskede forbindelse isoleres i overensstemmelse med konvensjonelle teknikker i form av en fri base eller ett av dens salter. Den frie basen kan omdannes til ett av dens salter ved enkel saltdannelse i et organisk løsningsmiddel slik som en alkohol, foretrukket etanol eller 2-propanol, en eter slik som 1,2-dimetoksyetan, etylacetat, aceton eller et hydrokarbon slik som heksan.

Den oppnådde forbindelse med formel (I) omdannes eventuelt til ett av dens N-oksyder.

Forbindelsene med formel (I) som bærer en N-oksydgruppe på nitrogenatomet i tetrahydropyridinet kan fremstilles ved oksydering av den tilsvarende forbindelse med formel (I). dette tilfellet underkastes forbindelsen med formel (I) en oksydasjonsreaksjon i overensstemmelse med konvensjonelle metoder, f.eks. en reaksjon med m-klorperbenzosyre i et passende løsningsmiddel, og isoleres i overensstemmelse med vanlige teknikker som er velkjente for fagpersoner i teknikken.

Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved en kondensasjonsreaksjon fra et tetrahydropyridin med formel

(VI) :

hvori X og Rx er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (VII):

hvori n og A er som definert ovenfor, og L er en utgående gruppe, isolering av den således oppnådde forbindelse med formel (I) og eventuell omdanning til ett av dens salter eller solvater.

Som utgående gruppe "L" er det mulig å anvende f.eks. en halogengruppe, eller en hvilken som helst annen gruppe som er egnet for kondensasjon med forbindelsen med formel (VI).

Kondensasjonsreaksjonen.utføres ved å blande utgangsforbindelsene (VI) og (VII) i et organisk løsningsmiddel slik som en alkohol slik som f.eks. metanol eller butanol, i nærvær av en base slik som f.eks. alkalimetallkarbonater, ved en temperatur mellom omgivelsestemperatur og tilbakeløpstem-peraturen til det valgte løsningsmiddel, i overensstemmelse med konvensjonelle metoder.

Utgangsforbindelsene med formel (II) er kjente eller de kan fremstilles på en lignende måte som de kjente forbindelser.

Den foreliggnede oppfinnelse vedrører videre en forbindelse, kjennetegnet ved at den har formel (111°)

hvori A° er en gruppe med formel (a), (c) eller (d) som definert ovenfor, n er et helt tall fra 1 til 5 og m er 1 eller 2, og dens salter eller solvater.

Når A er en gruppe (a), representeres disse nye forbindelser ved formel (III<1>) hvor n og m er som definert ovenfor, og kan syntetiseres ved en metode som omfatter:

(i) å reagere forbindelsen (VIII) nedenfor

hvor m er 1 eller 2, med ét dialkylkarbonat i nærvær av en sterkt base slik som et alkalimetallhydrid, (ii) å reagere den således oppnådde forbindelse med formel (IX) med et Hal-(CH2)n-COOAlk-derivat hvori n er som definert ovenfor, Alk er en alkylgruppe og Hal er et halogenatom, i nærvær av en sterk base slik som et alkalimetallhydrid, (iii) å hydrolysere og.dekarboksylere den således oppnådde forbindelse (X)

ved oppvarming i nærvær av en base, slik som natriumhydroksyd,

(iv) å redusere det således oppnådde keton med formel

(XI)

(v) å aromatisere den således oppnådde forbindelse med formel (XII) f.eks. ved oksydasjon med Pd/C ved høy temperatur, i et løsningsmiddel slik som dekalin, idet det oppnås forbindelsen med formel (III<1>) som isoleres i overensstemmelse med konvensjonelle metoder og eventuelt omdannes til ett av dens salter. Når A er en gruppe (c), representeres disse nye forbindelser, ved formel (III")

hvor n og m er som definert ovenfor.

Når n er 0, kan disse forbindelser syntetiseres i samsvar med en metode som omfatter:

(vi) å reagere forbindelsen med formel (XIII)

med polyfosforsyre (PPA) og å redusere det således oppnådde 9-oksofluoren-derivat, idet forbindelsen med formel (III") hvor n er 0 oppnås; og når n er 1, (vii) å forestre og redusere den således oppnådde fluorenkarboksylsyre (XIV) f.eks. ved reaksjon med metanol i nærvær av saltsyre etterfulgt av reduksjon med LiAlH4 (viii) å omdanne den således oppnådde alkohol med formel (XV)

til et cyano-derivat, f.eks. ved fremstilling av det tilsvarende klorid og reaksjon med KCN, (xi) å hydrolysere dette cyano-derivatet med formel

(XVI)

f.eks. i et surt medium, idet forbindelsen med formel (III") hvor n er 1 oppnås, som isoleres i samsvar med konvensjonelle metoder og eventuelt omdannes til ett av dens salter.

Hvis det er ønsket å frémstille forbindelsene med formel (III") hvor n er > 1, er det tilstrekkelig å gjenta avsnit-tene (vii) - (ix), selv om andre kjente syntesemetoder kan anvendes til å forlenge alkylkjeden.

Når A er en gruppe (d), representeres disse nye forbindelser ved formel (III'<11>)

hvor n. og m er som definert ovenfor.

Forbindelser med formel (III<1>'') hvor n er 0 eller 1, kan syntetiseres i samsvar med en metode som omfatter:

(x) å reagere forbindelsen med formel (XVII)

med (l-cyano-3,3-dietoksypropyl)dietylfosfonat, (xi) å cyklisere den således oppnådde forbindelse med formel (XVIII):

f.eks. i nærvær av SnCl4, og

(xii) enten å hydrolysere cyano-derivatet med formel

(XIX)

idet forbindelsen med formel (III<111>) hvor n er 0 oppnås, (xiii) eller, når n er 1, å omdanne derivatet med formel (XIX) til et keton med formel (XX)'

f.eks. ved en Grignard-reaksjon med CH3MgI, og

(xiv) å omdanne ketonet (XX) til den korresponderende syre med formel (III'<11>) hvor n er 1.

Hvis det er ønsket å fremstille forbindelsene med formel (III11') hvor n er > 1, er det tilstrekkelig å gjenta av-snittene (vii)-(ix) ovenfor idet det startes med syren med formel (III<1>.'') som oppnådd i avsnittet (xiv), eller å anvende andre syntesemetoder som er kjent for å forlenge alkylkjeden.

Når cykliseringen i avsnittet (xi) utføres ved å starte med et beta-aldehyd, er det mulig å oppnå to derivater med formel (XIX) fordi dannelsen av den aromatiske ringen kan oppnås ved cyklisering på en av de to tilgrensende stillinger. I dette tilfellet bør de således dannede isomerer separeres, f.eks. ved. hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne, og å gå videre ved bruk av den ønskede isomer.

Reaksjonene beskrevet ovenfor er generelt velkjente for fagpersoner i teknikken. Detaljerte eksempler på slike metoder er uansett rapportert i den eksperimentelle delen.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter, som aktiv bestanddel, en forbindelse med formel (I) eller ett av dens farmasøytisk akseptable salter, solvater eller N-oksyder i henhold til oppfinnelsen.

I en utførelsesform inneholder det farmasøytiske preparat i . henhold til oppfinnelsen fra 0,001 til 100 mg aktiv bestanddel.

Den foréliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller ett av dens farmasøytisk akseptable salter., solvater eller N-oksyder i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av analgetiske medikamenter og/eller medikamenter tiltenkt for behandling av sykdommer forbundet med immunsykdommer og inflammatoriske sykdommer.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et medikament, kjennetegnet ved at det består av en av forbindelsene med formel (I) eller ett av dens salter, solvater eller N-oksyder i henhold til oppfinnelsen.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har fordelaktige egenskaper med hensyn til inhiberingen av TNF-a.

Disse egenskapene ble demonstrert med hjelp av en test som har til hensikt å måle effekten av molekyler på syntesen av TNF-a indusert i Balb/c mus ved lipopolysakkarid (LPS) fra Escherichia Coli (055:B5, sigma, St. Louis, Mo).

Testproduktene administreres oralt til grupper på 5 Balb/c hunnmus som er 7 - 8 uker gamle (Charles River, Frankrike). En time senere administreres LPS intravenøst (10 /xg/mus) . Blod fra hvert dyr tas 1,5 timer etter administreringen av LPS. Prøvene sentrifugeres og plasmaet utvinnes og fryses ved -80°C. TNF-a måles ved anvendelse av kommersielle kit (R and D, Abingdon, UK).

I denne testen ble representative forbindelser i henhold til oppfinnelsen funnet å være svært aktive, ved inhiberihg av syntesen av TNF-a selv ved svært lave doser.

I kraft av denne aktivitet og deres lave toksisitet, kan forbindelsene med formel (I) og deres salter eller solvater anvendes i behandlingen av sykdommer forbundet med immunsykdommer og inflammatoriske sykdommer eller som analgetika. Forbindelsene med formel (I) kan særlig anvendes for behandling av aterosklerose, autoimmune sykdommer, sykdommer som fører med seg demyelinisering av nevroner (slik som mutippel sklerose), astma, revmatoid artritt, fibrotiske sykdommer, pulmonal idiopatisk fribrose, cystisk fibrose, glumerulonefritt, revmatoid spondylitt, osteoartritt, gikt, ben- og bruskresorpsjon, osteoporose, Pagefs sykdom, multippelt myelom, uyeoretinitt, septisk sjokk, septikemi, endotoksisk sjokk, transplantat-mot-vert-reaksjon, transplantatavstøt-ning, akutt lungesviktsyndrom, silikose, asbestose, pulmonal sarkoidose, Crohn's sykdom, ulcerøs colitt, amyotrofisk lateralsklerose, Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom, disseminert lupus erythematosus, hemodynamisk sjokk, ischemiske patologier (myokardinfarkt, myokardischemi, koronar vaso-spåsme, angina pectoris, hjerteinsuffisiens, hjerteanfall), post-ischemiske reinfusjonsanfall, malaria, mykobakterielle infeksjoner, meningitt, lepra, virale infeksjoner (HIV, cytomegalovirus, herpesvirus), opportunistiske infeksjoner assosiert med AIDS, tuberkulose, psoriasis, atopisk dermatitt og kontaktdermatitt, diabetes, kakeksi, cancer og strålingsmediert skade.

Forbindelsene med formel (I) og de farmasøytisk akseptable salter og solvater derav administreres foretrukket oralt.

I de farmasøytiske preparater i henhold til den foreliggende oppfinnelse for oral anvendelse kan det aktive prinsipp administreres i enhetsadministreringsformer, som en blanding med konvensjonelle farmasøytiske bærere, til dyr og mennesker for behandling av de ovennevnte sykdommer. De passende enhetsadministreringsformer omfatter f.eks. tabletter, som kan deles, gelkapsler, pulvere, granuler og orale oppløs-ninger eller suspensjoner.

Når et fast preparat i form av tabletter fremstilles, blandes den aktive hovedbestanddel med en farmasøytisk vehikkel slik som gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talkum, gummi arabikum eller lignende. Tablettene kan belegges med sukrose eller andre egnede materialer eller de kan alterna-tivt behandles slik at de har forlenget eller forsinket aktivitet og slik at dé frigjør eh forutbestemt mengde av aktivt prinsipp kontinuerlig.

Et preparat i form av gelkapsler oppnås ved å blande den aktive bestanddel med et fortynningsmiddel og å helle den oppnådde blandingen i myke eller harde gelkapsler.

Et preparat i form av sirup eller eliksir kan inneholde den aktive bestanddel sammen med et søtningsmiddel, foretrukket . et kalorifritt søtningsmiddel, metylparaben og propylparaben som antiseptiske midler, såvel som et smaksstoff og et passende fargestoff.

De vanndispergerbare pulvere eller granuler kan inneholde den aktive bestanddel som en blanding med dispergeringsmidler eller fuktemidler, eller suspensjonsmidler, slik som poly-vinylpyrrolidon, såvel som med søtningsmidler eller smaks-fremmende midler.

Det aktive prinsipp kan også formuleres i form av mikro-kapsler, eventuelt med en eller flere bærere eller additiver.

I de farmasøytiske preparater i samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan det aktive prinsipp også være i form av et innleiringskompleks i cyklodekstriner, eller etere eller estere derav.

Mengden av aktivt prinsipp som skal administreres avhenger som alltid av utviklingsgraden av sykdommen såvel som alderen og vekten til pasienten. Ikke desto mindre omfatter enhets-dosene generelt fra 0,001 rag til 100 mg, enda bedre fra 0,01 mg til 50 mg og foretrukket fra 0,1 mg til 20 mg aktivt prinsipp, fordelaktig fra 0,5 mg til 10 mg.

. Den foreliggende oppfinnelse muliggjør en kombinasjon som omfatter en forbindelse med formel (I) eller ett av dens farmasøytisk akseptable salter eller solvater, og minst en forbindelse valgt fra immunsuppresiva, slik som interferon beta-lb; adrenokortikotropt hormon; glukokortikoider slik som rf

prednison eller metylprednisolon; interleukin-1 inhibitorer.

Mer spesielt muliggjør oppfinnelsen en kombinasjon som omfatter en forbindelse med formel (I), eller ett av dens farmasøytisk akseptable salter eller solvater, og minst en forbindelse valgt fra rokinimeks (1,2-dihydro-4-hydroksy-N,1-dimetyl-2-okso-3-kinolinkarboksanilid), myloran (produkt fra selskapet Autoimmune inneholdende bovint myelin), antegren (monoklonalt humant antistoff fra selskapene Elan/Athena Neurosciences) og rekombinant interferon beta-lb.

Andre mulige kombinasjoner er dem som består av en forbindelse med formel (I), eller ett av dens farmasøytisk akseptable salter eller solvater, og en kalsiumkanal-blokker slik som f.eks. fampridin (4-aminopyridin)..

Sykdommer forbundet med immunsykdommer og inflammatoriske sykdommer såvel som i behandlingen av smerte, særlig aterosklerose, autoimmune sykdommer, sykdommer som fører med seg demyelinisering av nevroner (slike som multippel sklerose), astma, revmatoid artritt, fibrotiske sykdommer, pulmonal idiopatisk fribrose, cystisk fibrose, glumerulonefritt, revmatoid spondylitt, osteoartritt, gikt, ben- og bruskresorpsjon, osteoporose, Paget's sykdom, multippelt myelom, -uveoretinitt, septisk sjokk, septikemi, endotoksisk sjokk, transplantat-mot-vert-reaksjon, transplantatavstøtning, akutt lungesviktsyndrom, silikose, asbestose, pulmonal sarkoidose, Crohn's sykdom, ulcerøs colitt, amyotrofisk lateralsklerose, Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom, disseminert lupus erythematosus, hemodynamisk sjokk, ischemiske patologier (myokardinfarkt, myokardischemi, koronar vasospasme, angina pectoris, hjerteinsuffisiens, hjerteanfall), post-ischemiske reinfusjonsanfall, malaria, mykobakterielle infeksjoner, meningitt, lepra, virale infeksjoner (HIV, cytomegalovirus, herpesvirus), opportunistiske infeksjoner assosiert med AIDS, tuberkulose, psoriasis, atopisk dermatitt og kontaktdermatitt, diabetes, kakeksi, cancer og strålingsmediert skade, kan behandles ved en metode som omfatter administrering av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, alene eller i kombinasjon med andre aktive prinsipper.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

FREMSTILLING 1

1,2,3,6,7,8-heksahydro-5H-cyklopenta[b]naftalen-5-on

En suspensjon av 61 g (0,457 mol) vannfritt A1C13 i 188 ml av en diklormetan/nitrometan = 8/1 blanding avkjøles til 0 - 5°C og 22,15 g indan og, i porsjoner, 22,5 g (0,255 mol) ravsyre-anhydrid tilsettes dertil. Etter 1 time ved 0°C helles

mediet i en vann/is-blanding, og saltsyre ved 37% tilsettes inntil .en klar oppløsning er oppnådd. Mediet ekstraheres med etylacetat, vaskes med vann, den organiske fasen tørkes og. løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Det oppnås et hvitt faststoff som oppløses i 500 ml dioksan. 4,6 ml svovelsyre ved 98% i 50 ml etanol og 3,6 g 10% Pd/C tilsettes dertil. Etter 5 timer under en hydrogenatmo sfære f raf Utre-res katalysatoren, løsningsmiddelet avdampes, resten tas opp i vann og mediet ekstraheres med etylacetat. Det oppnådde produkt oppløses i 20 ml metanol, og 8 ml av en 1 N vandig natriumhydroksydoppløsning tilsettes dertil og mediet omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmiddelet avdampes, vann tilsettes, mediet bringes til en sur pH, det ekstraheres og

et hvitt faststoff isoleres. 3 8,7 g av dette produktet opp-løses i 1000 ml vannfritt metylenklorid under en nitrogenatmosfære; mediet avkjøles til 0°C og 47 g (0,255 mol) PC13 tilsettes forsiktig dertil, mediet omrøres ved 0°C i to timer og 121,8 g (0,467 mol) SnCl4 tilsettes sakte dertil og etter 10 minutter får mediet oppvarmes til omgivelsestemperatur. Etter 2 timer ved omgivelsestemperatur helles mediet i en vann/is-blanding, ekstraheres med metylenklorid og en olje isoleres som deretter renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, ved eluering med en cykloheksan/etylacetat = 8/2 blanding. 6,0 g av tittelforbindelsen oppnås.

FREMSTILLING 2

2,3-dihydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-6-yleddiksyre

Prosedyren utføres under en nitrogenstrøm, 3 g natriumhydrid ved 80% (0,075 mol) blandes i 845 ml tetrahydrofuran og 0,7 (0,0375 mol) av produktet i Fremstilling 1, oppløst i 45 ml tetrahydrofuran, tilsettes dertil. Etter 1 time under til-bakeløp tilsettes 9 ml (0,075 mol) dietylkarbonat i 45 ml tetrahydrofuran og mediet holdes omrørt under tilbakeløp i 5 timer. Blandingen avkjøles og en mettet vandig ammonium-kloridoppløsning og vann tilsettes dertil inntil fullstendig oppløsning er oppnådd og mediet ekstraheres med etylacetat. Mediet vaskes med vann, den organiske fasen tørkes og løs-ningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Den oppnådde oljen oppløses i 60 ml tetrahydrofuran og denne oppløsningen tilsettes, ved romtemperatur og under en nitrogenatmosfære, til en suspensjon av natriumhydrid ved 80% (1,6 g; 0,41 mol) i 30 ml tetrahydrofuran. Mediet omrøres i 30 minutter og 8,8 ml etylbromacetat (0,08 mol) tilsettes dertil, og mediet om-røres ved romtemperatur i 5 timer. Ammoniumklorid tilsettes og mediet ekstraheres med metylenklorid. Mediet vaskes med vann, den organiske fasen tørkes og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Den således oppnådde oljen oppløses i 600 ml av en 0,5 N vandig-alkoholisk oppløsning av natriumhydroksyd (forhold EtOH/H20 = 2/1). Mediet, oppvarmes ved omtrent 4 0°C inntil fullstendig omdanning av produktet til sitt natriumsalt er oppnådd (dannelse av et produkt med basen i prøven med tynnsjiktskromatografi, ved eluering med en etylacetat/heksan = 3/7 blanding. Etter omtrent 8 timer avdampes halvparten av løsningsmiddelet under redusert trykk, mediet surgjøres med 15 ml 1 N saltsyre og oppvarmes ved 50°C i omtrent 45 minutter. Mediet ekstraheres med etylacetat, den organiske fasen tørkes og løsningsmiddelet avdampes under redusert rykk. Det oppnådde produkt oppløses i 60 ml eddiksyre og 4,5 ml svovelsyre ved 98%, fortynnes i 9 ml eddiksyre, og 1 g 10% Pd/C tilsettes dertil; mediet hydrogeneres deretter i 8 timer. Halvparten av løsningsmiddelet avdampes, katalysatoren frafiltreres, vann tilsettes og mediet ekstraheres med etylacetat, den organiske fasen tørkes og løsnings-middelet avdampes. Det således oppnådde produkt oppløses i 100 ml metanol, 200 mg para-toluensulfonsyre tilsettes dertil og mediet oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer. Løsnings-middelet blir delvis avdampet og 50 ml av en 5% vandig natri-umbikarbonatoppløsning tilsettes dertil og mediet ekstraheres med dietyleter, mediet vaskes med vann og med saltoppløsning. Den organiske fasen tørkes, og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Det således oppnådde produkt oppløses i dekalin (20 ml), 1,4 g 10% Pd/C tilsettes dertil og mediet oppvarmes'ved 200°C i 48 timer. Katalysatoren frafiltreres, løsningsmiddelet avdampes og det rå reaksjonsproduktet renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, ved eluering med en cykloheksan/etylacetat = 9/1 blanding. 750 mg av det således oppnådde produkt oppløses i 30 ml etanol, 20 ml 1 N NaOH tilsettes dertil og mediet oppvarmes ved 50°C i 4 timer. Etanolen avdampes og mediet surgjøres med 1 N HCl. Et hvitt faststoff oppnås.

Sm.p.: 185 - 188°C.

FREMSTILLING 3

5-(2-brometyl)indan

2 ral (0,016 mol) indan i 33 ml metylenklorid og 1,6 ml (0,019 mol) bromacetylbromid blandes ved 0°C. 2,27 g (0,017 mol)

A1C13 tilsettes sakte og mediet får returnere til omgivelsestemperatur og omrøres i 2 timer. Blandingen helles i vann/is og ekstraheres med metylenklorid Den organiske fasen tørkes, filtreres og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Det rå reaksjonsproduktet krystalliseres fra heksan. Et hvitt faststoff separeres (sm.p. 57,8 - 58,1°C) svarende til acyleringsproduktet. 1,67 g (7 mmol) av dette produktet opp-løses i 3,9 ml trietylsilan og 3,9 ml trifluoreddiksyre og mediet oppvarmes ved 80°C i to timer. Mediet helles i en is/NaOH-blanding og ekstraheres med etylacetat. Tittelforbindelsen oppnås.

FREMSTILLING 4

2-(2-brometyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen

Ved å utføre prosedyren som beskrevet i Fremstilling 3 men ved anvendelse av tetralin i stedet for indan, oppnås tittelforbindelsen.

FREMSTILLING 5

5-(3-brompropyl)indan

Ved å utføre prosedyren som beskrevet i Fremstilling 3 men ved anvendelse av brompropionylbromid i stedet for bromacetylbromid, oppnås tittelforbindelsen.

FREMSTILLING 6

5-(3-brombuty1)indan

Ved å utføre prosedyren som beskrevet i Fremstilling 3 men ved anvendelse av brombutanoylbromid i stedet for bromacetylbromid, oppnås tittelforbindelsen.

FREMSTILLING 7

2-(2-brometyl)fluoren

Ved å utføre prosedyren som beskrevet i Fremstilling 3 mén ved anvendelse av fluor i stedet for indan, oppnås tittelforbindelsen.

FREMSTILLING 8

2- (2-brometyl)-9,10-dihydrofenantren

Ved å utføre prosedyren som beskrevet i Fremstilling 3 men ved anvendelse av 9,10-dihydrofenantren i stedet for indan, oppnås tittelforbindelsen.

FREMSTILLING 9

3- fluorenyleddiksyre

9a) 9-oksofluoren-3-ylkarboksylsyre

En blanding av 0,45 g (0,00186 mol) 2,5-bifenyldikarboksyl-syre og 13,9 g polyfosforsyre (PPA).oppvarmes til 200°C. Etter 1 time avkjøles mediet til 100°C og is tilsettes dertil inntil et volum på omtrent 100 ml oppnås. Mediet filtreres og en oppløsning av 0,5 g NaOH i 90 ml vann tilsettes til presipitatet og mediet omrøres i 1 time ved 60°C. Mediet surgjøres med saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen tørkes, filtreres og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. 0,31 g av tittelproduktet oppnås i form av et lysebrunt faststoff.

9b) Fluoren-3-ylkarboksylsyre

0,27 g (0,0012 mol) av produktet i det foregående trinn opp-løses i 2,5 ml etylenglykol og 0,1 g NaOH og 0,25 ml hydrazin ved 98% (d=l,03) tilsettes dertil. Mediet oppvarmes under tilbakeløp i 1,5 timer og får returnere til omgivelsestemperatur, 70 ml vann tilsettes og mediet surgjøres til pH = 6 med saltsyre. Mediet ekstraheres med etylacetat, den organiske fasen tørkes, filtreres og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. 0,4 g av tittelproduktet oppnås således i form av et gult faststoff.

9c) Metylester av fluoren-3-ylkarboksylsyre

Esteren av produktet i det foregående trinn fremstilles med hjelp av metanol i saltsyre. Oppløsningen bringes til en basisk pH og ekstraheres med etylacetat, idet tittelproduktet således oppnås i form av en olje.

9d) 3-hydroksymetylfluoren

En blanding ay 0,68 g LiAlH4 i 7 ml vannfri etyleter avkjøles til 0°C og under en nitrogenstrøm, og en oppløsning av 3,4 g (0,0152) av produktet i det foregående trinn i 27 ml vannfri etyleter tilsettes dråpevis dertil og mediet omrøres over natten. En vann/is blanding tilsettes deretter, mediet ekstraheres med etylacetat, den organiske fasen tørkes, filtreres og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Det oppnås således 3 g råprodukt som renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, ved eluering med en cykloheksan/etylacetat 7/3 blanding. 1,33 g av tittelproduktet oppnås således i form av et hvitt faststoff.

9e) 3-klormetylfluoren

En oppløsning av 35 g (0,178 mmol) av produktet i det foregående trinn i 0,5 ml metylenklorid avkjøles til 0°C og 0,13 ml tionylklorid (1,178 mmol) tilsettes dråpevis dertil. Blandingen omrøres i 3 timer ved omgivelsestemperatur og en blanding av vann og natriumbikarbonat tilsettes dertil til pH 8. Mediet ekstraheres med metylenklorid, den organiske fasen tørkes, filtreres og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. 20 mg av tittelproduktet oppnås således i form av en gul olje.

9f) 3-cyanometylfluoren

1,3 g (0,00605 g) av produktet i det foregående trinn opp-løses i 32 ml DMSO og 0,44 g (0,00666 mol) KCN tilsettes dertil. Mediet oppvarmes ved 80°C i 3 timer, en vann/is blanding tilsettes dertil og mediet ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen tørkes, filtreres og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Råproduktet renses ved flashkromatografi ved eluering med en cykloheksan/etylacetat 8/2 blanding. 250 mg av tittelproduktet oppnås således.

9g) 3-fluorenyleddiksyre

Cyanoderivatet i det foregående trinn hydrolyseres med hjelp av 6 N saltsyre ved oppvarming under tilbakeløp. En vanh/is-blanding tilsettes og mediet ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen tørkes, filtreres og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. 0,22 g av tittelproduktet oppnås således i form av et faststoff.

Sm.p.: 166 - 168°C

FREMSTILLING 10

2,3-dihydro-lH-cyklopenta[a]naftalen-8-yleddiksyre 10a) 4,4-dietoksy-2-indan-4-ylmetylenbutyronitril 0,23 g (0,0092 mol) NaH ved 60% i 20 ml vannfritt THF av-kjøles ved 0°C under en nitrogenstrøm og en oppløsning av 2,26 g (0, 0085 mol) av en dietylester av (l-cyano-3,3 - dietoksypropyl)fosfonsyre i 16 ml THF tilsettes dertil. Etter 3 0 minutter blir blandingen klar og en oppløsning av 1,1 g (0,0075 mol) 2,3-dihydro-lH-inden-8-ylbenzaldehyd i 16 ml THF tilsettes deretter dråpevis dertil. Mediet omrøres ved 1 time ved 0°C og en vann/is-blanding tilsettes. Mediet

ekstraheres med metylenklorid, den organiske fasen vaskes med en NaOH/vann-oppløsning, den organiske fasen tørkes, filtreres og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. 2,49 g av råproduktet oppnås således i form av en oransjfarget olje som renses ved flashkromatografi, ved eluering med en cykloheksan/etylacetat 95/5 blanding. Tittelproduktet oppnås således.

10b) 8-cyano-2,3-dihydro-lH-cyklopenta[a]naftalen En blanding av 0,56 g (0,0021 mol) av produktet i det foregående trinn i 14 ml metylenklorid avkjøles til 0°C og 152 ml (0,0013 mol) SnCl4 (d=2,226) tilsettes dråpevis dertil. Mediet omrøres ved romtemperatur i 4 timer, natriumbikarbonat ved 10% tilsettes deretter dertil og mediet ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fasen tørkes, filtreres og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. 0,43 g av tittelproduktet oppnås således i form av et lysegult faststoff.

10c) 8-metylkarbonyl-2,3-dihydro-lH-cyklopenta[a]naftalen 0,5 g (0,0025 mol) av produktet i det foregående trinn opp-løses i 20 ml vannfritt toluen og 1,6 ml (0,005 mol) 3 M metylmagnesiumjodid tilsettes dråpevis dertil og under en nitrogenstrøm. Mediet omrøres over natten ved omgivelses-

temperatur, og vann og saltsyre tilsettes deretter dertil. Mediet omrøres i 15 minutter, bringes til en basisk pH med en 5 M NaOH-oppløsning og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen vaskes, tørkes, filtreres og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Det oppnås således 0,69 g råprodukt som renses ved flashkromatografi, ved eluering med en heksan/dietyleter 95/5 blanding. 0,35 g av tittelproduktet oppnås således.

10d) 8-(morfolinotiokarbonyl)-2,3-dihydro-lH-cyklopenta[a]-naftalen

0,35 g (0,0016 mol) av produktet i det foregående trinn opp-løses i 0,35 ml (0,0016 mmol) morfolin (d=0,999) og 0,54 g (0,0020) svovel og et krystall av parå-toluensulfonsyre (PTSA) tilsettes dertil. Mediet oppvarmes under tiibakeløp i 6 timer og metanol tilsettes deretter. Mediet omrøres ved romtemperatur over natten. Løsningsmiddelet fjernes under redusert trykk og det oppnås således 2,5 g råprodukt som renses ved flashkromatografi ved eluering med en cyklo-heksan/etylacetat 9/1 blanding. 0,16 g av tittelproduktet oppnås således.

10e) 2,3-dihydro-lH-cyklopenta[a]naftalen-8-yleddiksyre 0,16 g (0,0005 mol) av produktet i det foregående trinn oppløses i 7,6 ml av 1:1 metanol/vann-oppløsning og 0,02 g fast NaH tilsettes dertil. Mediet oppvarmes under tiibakeløp i 6 timer, løsningsmiddelet fjernes deretter under redusert trykk, resten tas opp i vann- og etylacetatblanding, den organiske fasen fjernes, og den vandige fasen surgjøres og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fasen tørkes, filtreres og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk.

20 mg av tittelproduktet oppnås således.

FREMSTILLING 11

5,6,7,8-tetrahydrofenantren-3-yleddiksyre

Ved å følge prosedyren beskrevet i Fremstilling 10 men ved anvendelse av 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-ylbenzaldehyd i stedet for 2,3-dihydro-lH-inden-7-ylbenzaldehyd, oppnås tittelpoduktet.

FREMSTILLING 12

5,6,7,8-tetrahydroantracen-2-yleddiksyre

Ved å følge prosedyren beskrevet i Fremstilling 10 men ved anvendelse av 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylbenzaldehyd i stedet for 2,3-dihydro-lH-inden-7-ylbenzaldehyd, oppnås tittelproduktet.

EKSEMPEL 1

1-[2-(2,3-dihydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-6-yl)etyl]-4-[3-trifluormetylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin og dets hydroklorid

la) 1-[4-hydroksy-4-(3-trifluormetylfenyl)-1-piperidinyl]-2-(2,3-dihydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-6-yl)-1-etanon

400 mg (1,76 mol) av produktet i Fremstilling 2 oppløses under en nitrogenatmosfære i 10 ml vannfritt metylenklorid og 430 mg (1,76 mol) 4-hydroksy-4-(3-trifluormetylfenyl)piperi-din, 0,79 g (1,76 mol) BOP og 0,73 ml trietylamin tilsettes dertil og mediet omrøres ved romtemperatur i 3 timer. 40 ml etylacetat tilsettes, mediet vaskes med. en 1 N saltsyreopp-løsning., deretter med en 1 N natriumhydroksydoppløsning og så med vann. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og løsningsmiddelet avdampes. 0,8 g av tittelforbindelsen oppnås i form av en olje.

lb) 1-[2-(2,3-dihydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-6-yl)etyl]-4-hydroksy-4-(3-trifluormetylfenyl)piperidin

Produktet oppnådd i Eksempel la oppløses i 7 ml vannfritt THF, mediet oppvarmes under tilbakeløp og 0,5 ml boran-dimetylsulfid tilsettes dertil og mediet oppvarmes under tilbake-løp i 4 timer. Mediet avkjøles til 0-5°C og 7 ml metanol tilsettes forsiktig dertil. Etter 5 minutter oppvarmes mediet under tilbakeløp i 30 minutter, løsningsmiddelet avdampes, resten tas opp i en vann/ammoniakk = 1/1 blanding, mediet ekstraheres med etylacetat, de to fasene separeres og den organiske fasen vaskes med vann. Mediet tørkes over natriumsulfat og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Det rå krystalliseringsproduktet renses i 2-propyl-eter. 0,37 g av tittelproduktet oppnås.

Sm.p.: 154-156°C.

lc) 1-[2-(2,3-dihydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-6-yl)etyl-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og dets hydroklorid

350 mg (0,8 mmol) av produktet i det foregående trinn opp-løses i 10 ml eddiksyre, 1 ml svovelsyre ved 96% tilsettes dertil og mediet oppvarmes ved 80°C i 2 timer. Médiet av-kjøles, konsentrert NH4OH tilsettes dertil og mediet ekstraheres med etylacetat. Mediet vaskes med vann, tørkes og inndampes under redusert trykk. Tittelforbindelsen oppnås. Hydrokloridet fremstilles med hjelp av en oppløsning av 2-propanol mettet med saltsyre.

Sm.p. (hydroklorid): 264-266°C.

EKSEMPEL 2

1-[2-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)etyl]-4-[3-trifluormetyl-fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin og dets hydroklorid

Produktet oppnådd i Fremstilling 3 oppløses i 17 ml butanol. 0,84 g (3,2 mol) 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og 0,9 g (6,5 mmol) kaliumkarbonat tilsettes dertil og mediet oppvarmes under tilbakeløp i 5 timer. Løsnings-middelet avdampes og resten vaskes med vann. Den ekstraheres med metylenklorid, den organiske fasen tørkes og løsnings-middelet avdampes under redusert trykk. Resten renses på en silikagelkolonne, ved eluering med cykloheksan/etylacetat = 8/2 blanding. Tittelforbindelsen oppnås. Hydrokloridet fremstilles med hjelp av 2-propanol mettet med saltsyre.

Sm.p.(hydroklorid): 253-255°C.

EKSEMPEL 3

l-[2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)etyl]-4-[3-trifluor-metylf enyl] -1,2, 3, 6-tetrahydropyridin og dets hydroklorid

Ved å utføre prosedyren som beskrevet i Eksempel 2 men ved anvendelse av produktet i Fremstilling 4 i stedet for produktet i Fremstilling 3, oppnås tittelforbindelsene. Sm.p.(hydroklorid): 263-267°C.

EKSEMPEL 4

1-[2-(2,3-dihydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-6-yl)etyl]-4-(6-klorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og dets hydroklorid

Ved å utføre prosedyren som beskrevet i Eksempel 1 men ved anvendelse av 4-(6-klorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin i stedet for 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, oppnås tittelforbindelsene.

Sm.p. (hydroklorid) :. 254-258°C.

EKSEMPEL 5

1-[2-(2,3-dihydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-6-yl)etyl]-4-(6-trifluormetylpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og dets hydroklorid

Ved å utføre prosedyren som beskrevet i Eksempel 1 men ved anvendelse av 4-(6-trifluormetylpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin i stedet for 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, oppnås tittelforbindelsene. Sm.p.(hydroklorid): 264-267°C.

EKSEMPEL 6

1-[3-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)propyl]-4-(3-trifluor-metylf enyl) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahydropyridin og dets hydroklorid

Ved å utføre prosedyren som beskrevet i Eksempel 2 men ved anvendelse av produktet i Fremstilling 5 i stedet for produktet i Fremstilling 3, oppnås tittelforbindelsene. Sm.p.(hydroklorid): 192-195°C.

Eksempel 7

1-[4-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)butyl]-4-(3-trifluor-metylf enyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og dets hydroklorid

Ved å utføre prosedyren som beskrevet i Eksempel 2 men ved anvendelse av produktet i Fremstilling 6 i stedet for produktet i Fremstilling 3, oppnås tittelforbindelsene. Sm.p.(hydroklorid): 198-200°C.

Eksempel 8

1-[2-(fluoren-2-yl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og dets hydroklorid

Ved å utføre prosedyren som beskrevet i Eksempel 2 men ved anvendelse av produktet i Fremstilling 7 i stedet for produktet i Fremstilling 3, oppnås tittelforbindelsene. Sm.p.(hydroklorid): 285-287°C.

Eksempel 9

1-[2-(9,10-dihydrofenantren-2-yl)etyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og dets hydroklorid

Ved å utføre prosedyren som beskrevet i Eksempel 2 men ved anvendelse av produktet i Fremstilling 8 i stedet for produktet i Fremstilling 3, oppnås tittelforbindelsene. Sm.p.(hydroklorid): 256-258°C.

Eksempel 10

1-[2-(2,3-dihydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-6-yl)etyl]-4-(3-trifluormet<y>lfen<y>l)-1,2,3,6-tetrah<y>drop<y>ridin-l-oksyd

0,27 g m-klorperbenzosyre tilsettes til en oppløsning av 0,47 g (1,1 mmol) 1-[2-(2,3-dihydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-6-yl)etyl]-4-(6-trifluormetylpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin i 40 ml metylenklorid ved en temperatur på 0-5°C. Dette mediet holdes omrørt ved 0-5°C i to timer, vaskes med en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og de to fasene separeres. Den organiske fasen tørkes, filtreres og inndampes under redusert trykk. Mediet renses ved kromatografi, ved eluering med en métanol/etylacetat = l/l blanding og tittelproduktet oppnås.

Sm.p.: 116-117°C.

Eksempel 11

1-[2-(fluoren-3-yl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og dets hydroklorid

Ved å utføre prosedyren som beskrevet i Eksempel 1 men ved anvendelse av produktet i Fremstilling 9 i stedet for produktet i Fremstilling 2, oppnås tittelforbindelsene. Sm.p.(hydroklorid): 238-240°C.

Eksempel 12

1-[2-(2,3-dihydro-lH-cyklopenta[a]naftalen-8-yl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og dets hydroklorid

Ved å utføre prosedyren som beskrevet i Eksempel 1 men ved anvendelse av produktet i Fremstilling 10 i stedet for produktet i Fremstilling 2, oppnås tittelforbindelsene. Sm.p.(hydroklorid): 212-213°C.

Eksempel 13

1-[2-(5,6,7,8-tetrahydrofenantren-3-yl)etyl]-4-(3-trifluor-metylf enyl) -1,2, 3, 6-tetrahydropyridin og dets hydroklorid

-Ved å utføre prosedyren som beskrevet i Eksempel 1 men ved anvendelse av produktet i Fremstilling 11 i stedet for produktet i Fremstilling 2, oppnås tittelforbindelsene. Sm.p.(hydroklorid): 222-224°C. Eksempel 14 1-[2-(5,6,7,8-tetrahydroantracen-2-yl) etyl]-4-(3-trifluor-metylf enyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyridin og dets hydroklorid

Ved å utføre prosedyren som beskrevet i Eksempel. 1 men ved anvendelse av produktet i Fremstilling 12 i stedet for produktet i Fremstilling 2, oppnås tittelforbindelsene. Sm.p.(hydroklorid): 252-253°C.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (I): hvori X representerer N eller CH, Rx representerer et hydrogenatom eller halogenatom eller en CF3 gruppe, n er et helt tall fra 1 tii 5, A representerer en gruppe med formel (a) til (d): hvori m er 1 eller 2, og dens salter eller solvater og dens N-oksyder.

2. Forbindelse som angitt i krav 1, hvor n ér 1.

3. Forbindelse som angitt i krav 1 eller 2, hvor Rx er en CF3 gruppe.

4. Forbindelse som angitt i kravene 1 til 3, hvor X er CH og R-l er i 3-stillingen i benzenet.

5. Forbindelse som angitt i kravene 1 til 3, hvor X er N og pyridinet er substituert i 2,6-stillingene.

6. Forbindelse som angitt i krav 1, valgt fra de følgende forbindelser: 1-[2-(2,3-Dihydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-6-yl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[2-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)etyl]-4-[3-trifluormetyl-fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1-[2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)etyl]-4-[3-trifluor-metylf enyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[2-(2,3-dihydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-6-yl)etyl]-4-(6-klorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[2-(2,3-dihydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-6-yl)etyl]-4-(6-trifluormetylpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[3-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)propyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[4-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)butyl] -4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1-[2-(fluoren-2-yl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,1-[2-(9,10-dihydrofenantren-2-yl)etyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[2-(2,3-dihydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-6-yl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[2-(fluoren-3-yl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-t e t rahydropyr i d in,1-[2-(2,3-dihydro-lH-cyklopenta[a]naftalen-8-yl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[2-(5,6,7,8-tetrahydrofenantren-3-yl)etyl]-4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(5,6,7,8-tetrahydroantracen-2-yl)etyl]-4-(3-trifluor-metylf enyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin, deres salter og solvater og deres N-oksyder.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse (I) som angitt i krav 1, karakterisert ved at (a) forbindelsen med formel (II): hvori R-l er som definert i krav 1, reageres med syren med formel (III) eller ett av dens funksjonelle derivater: hvori n og A er som definert i krav 1, (b) karbonylgruppen i den således oppnådde forbindelse med formel (IV) : reduseres (c) piperidinol-mellomproduktet med formel (V): dehydratiseres (d) den således oppnådde forbindelse med formel (I) isoleres og den omdannes eventuelt til ett av dens salter eller solvater eller deres N-oksyder.

8. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (111°) hvori A° er en gruppe med formel (a), (c) eller (d) som definert i krav 1, n er et helt tall fra 1 til 5 og m er 1 eller 2, og dens salter eller solvater.

9. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter, som aktiv bestanddel, en forbindelse med formel (I) eller ett av dens farmasøytisk akseptable salter, solvater eller N-oksyder som angitt i ett av kravene 1 til 6.

10. Preparat som angitt i krav 9, som inneholder fra 0,001 til 100 mg aktiv bestanddel.

11. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller ett av dens farmasøytisk akseptable salter, solvater eller N-oksyder som angitt i ett av kravene 1 til 6 for fremstilling av analgetiske medikamenter og/elier medikamenter tiltenkt for behandling av sykdommer forbundet med immunsykdommer og inflammatoriske sykdommer.

12. Medikament, karakterisert ved at det består av en av forbindelsene med formel (I) eller ett av dens salter, solvater eller N-oksyder som angitt i ett av kravene 1 til 6.