WO1988009331A1 - Process for manufacturing carboxylic acids - Google Patents
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- WO1988009331A1 WO1988009331A1 PCT/EP1988/000437 EP8800437W WO8809331A1 WO 1988009331 A1 WO1988009331 A1 WO 1988009331A1 EP 8800437 W EP8800437 W EP 8800437W WO 8809331 A1 WO8809331 A1 WO 8809331A1
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Definitions
- the invention relates to a new process for the production of carboxylic acids and the new intermediates required for the process.
- the carboxylic acids obtainable according to the invention are valuable intermediates for the synthesis of pharmacologically active 1,4-dihydropyridines, which are used in particular in the pharmaceutical industry in the manufacture of pharmaceuticals.
- the invention relates to a process for the preparation of 1,4-dihydropyridinecarboxylic acids of the formula I. wherein
- R1 denotes methyl, ethyl, isobutyl or isopropyl
- Ar is a 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2-nitrophenyl,
- R2 represents hydrogen or a protective group, and their salts.
- protective group there are primarily those groups which can be introduced easily and in high yields into the precursors on which compound I is based, which do not undergo any side reactions in the further reaction of I and which can be split off again smoothly at the end.
- preferred protective groups are alkoxymethyl groups and benzyloxymethyl groups, in particular the ethoxymethyl group.
- the process according to the invention is characterized in that 2-pyridylethyl ester of the formula II wherein Ar, R1 and R2 have the meanings given above and Py represents a 2-pyridyl or 4-pyridyl radical, quaternized on the pyridine nitrogen, cleaves off the vinylpyridinium group and, if desired, then converts the acid obtained into a salt.
- the quaternization is carried out by reacting the compounds of the formula II with alkylating agents customary for this.
- alkylating agents customary for this.
- suitable alkylating agents are 1-4C-alkyl halides, preferably methyl iodide, or benzyl halides, such as benzyl bromide.
- the reaction with alkylating agent and the subsequent cleavage of the vinylpyridinium group is advantageously carried out in polar, preferably anhydrous solvents, e.g. in alcohols such as methanol or ethanol, or in ketones such as ethyl methyl ketone, isopropyl methyl ketone or preferably in acetone, optionally in the presence of a base, e.g. an alkali carbonate such as potassium carbonate or an organic amine such as the Hunig base.
- a base e.g. an alkali carbonate such as potassium carbonate or an organic amine such as the Hunig base.
- the vinylpyridinium group is split off spontaneously at room temperature (if R2 is a suitable protective group), by heating to temperatures above 20 ° C, if necessary up to the boiling point of the solvent used (if R2 is hydrogen), or subsequently using a base , such as Potassium hydroxide.
- Ar represents 3-nitrophenyl or 2,3-dichlorophenyl
- R1 means methyl
- R2 means hydrogen or ethoxymethyl, and their salts.
- the invention further relates to new compounds of the formula II.
- R1 denotes methyl, ethyl, isobutyl or isopropyl
- Ar is a 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2-nitrophenyl,
- R2 represents a protective group and Py represents a 2- or 4-pyridyl radical, and their salts.
- R2 represents a protective group and X represents a suitable leaving group (escape group).
- the procedure is expediently such that the compound II is deprotonated in the 1-position and then reacted with the compound III.
- the deprotonating agents that can be used are those agents for which the acidity of the proton on the nitrogen is high enough to achieve anion formation.
- metal hydrides in particular sodium hydride, should preferably be mentioned.
- the deprotonation can also be carried out using alkali metal hydroxides (for example sodium hydroxide or potassium hydroxide) under suitable conditions, preferably in the presence of a phase transfer catalyst.
- the leaving group X of compound III is a group which is easily split off when III is reacted with the deprotonated II. If the protecting group is an alkoxymethyl group, X is preferably a halogen atom, in particular a chlorine atom.
- the deprotonation and subsequent introduction of the protective group is carried out in the solvents suitable for the respective deprotonating agent.
- organometallic compounds or metal hydrides as deprotonating agents, it is advantageous to work in inert, anhydrous solvents.
- examples are open-chain or cyclic ethers such as diethyl ether, dioxane or, in particular, tetrahydrofuran.
- the reaction takes place when using organometallic compounds or metal hydrides as deprotonating agents, preferably under mild reaction conditions at room temperature or at temperatures around or below 0 ° C.
- Working up is preferably carried out under alkaline conditions in water-containing or water-miscible organic solvents until the complete hydrolysis of excess chloromethyl ethyl ether.
- alkali metal hydroxides are used as deprotonating agents in the presence of a phase transfer catalyst, the reaction (depending on the type of phase transfer catalyst and the base used) takes place in water-containing or anhydrous organic solvents, or in a mixture of water and an organic solvent which is immiscible or hardly miscible with water.
- water / solvent mixtures are the mixtures of water with chloroform, dichloromethane or benzene.
- water-containing or water-free solvents are dichloromethane, acetonitrile or acetone.
- crown ethers such as dibenzo- [18] crown-6, dicyclohexyl- [18] crown-6 and in particular [18] crown-6
- onium salts such as, for example, tetrabutylammonium bromide or preferably benzyltriethylammonium chloride, may be mentioned as catalysts.
- the choice of the reaction temperature for the deprotonation under phase transfer catalysis depends on the type of solvent, the bases used and the
- Mp Means melting point, h stands for hours, Kp. Stands for boiling point, dec. means decomposition.
- (2-pyridylethyl)] ester is taken up in 400 ml of acetone, 100 g of methyl iodide are added and the mixture is closed and stirred at 20 ° C. for 60 hours. Excess methyl iodide is then distilled off for reuse at normal pressure, 300 ml of water are added dropwise with stirring, the precipitated solid is filtered off and washed well with water. Crude yield 87.0 g (94% of theory). The sand-colored crude product is stirred in 130 ml of ethanol at 50 ° C. for 30 minutes, after cooling in an ice bath, filtered through a suction filter, washed with cold ethanol and dried to constant weight at 40 ° C. in vacuo. 70 g (76%) of the title compound are obtained as a pale yellow solid, mp. 182-183 ° C.
- chloromethyl ethyl ether is added dropwise until the color lightens from red-orange to yellow. After stirring for 15 minutes, 300 ml of water are added successively and after 20 hours of stirring (see Example 1b) 500 ml of toluene are added dropwise. The phases are separated, the organic phase is washed with water and concentrated in vacuo.
- the mixture is stirred for a further 10 minutes, diluted with 25 ml of water, stirred vigorously for another 20 minutes, and the pha is separated sen, the organic phase dries over sodium carbonate and crystallizes in the manner described under a).
- the title compound is obtained as a pale yellow solid.
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Description
Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuren Anwendungsgebiete der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuren sowie die für das Verfahren benötigten neuen Zwischenprodukte. Die erfindungsgemäß erhältlichen Carbonsäuren sind wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von pharmakologisch wirksamen 1,4-Dihydropyridinen, die insbesondere in der pharmazeutischen Industrie bei der Arzneimittel herstellung eingesetzt werden.
Bekannter technischer Hintergrund
In der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung 74-133,381 und in der niederländischen Patentanmeldung 7305479 werden 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbon- säuren mit beta- bzw. alpha-, beta-, gamma-(2-Pyridyl)ethylesterrest als Verbindungen mit vasodilatori sehen und hypotensiven Eigenschaften beschrieben. -In der DE-OS 22 18644 werden 1,4-Dihydropyridincarbonsäuren beschrieben. - In der DE-OS 2847237 und in der DE-OS 2921429 wird ein Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridincarbonsäuren beschrieben. - Im Chem. Pharm. Bull. 28(9), 2809 (1980) wird ein Verfahren zur Herstellung N-substituierter 1,4-Dihydropyridincarbonsäuren beschrieben. - In den Tetrahedron Letters 25(12), 1223 (1984) wird über die Einführung der 2-(2-Pyridyl)-ethylgruppe als Schutzgruppe für Carbonsäuren berichtet.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridincarbonsäuren gefunden, das durch den Stand der Technik nicht nahegelegt wird und das die gewünschten Endprodukte überraschend glatt und in hohen Ausbeuten liefert.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridincarbonsäuren der Formel I.
worin
R1 Methyl, Ethyl, Isobutyl oder Isopropyl bedeutet,
Ar einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl,
3-Nitrophenyl-, Benzoxdiazolyl- (4-Benzofurazanyl-), 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet und
R2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe darstellt, und ihren Salzen.
Als Schutzgruppe kommen in erster Linie solche Gruppen in Frage, die in die der Verbindung I zugrundeliegenden Vorprodukte leicht und in hohen Ausbeuten eingeführt werden können, die bei der weiteren Umsetzung von I keine Nebenreaktionen eingehen und die am Ende glatt wieder abgespalten werden können. Als bevorzugte Schutzgruppen seien beispielsweise AIkoxymethylgruppen und Benzyloxymethylgruppen, insbesondere die Ethoxymethylgruppe genannt.
Als Salze kommen prinzipiell alle Salze mit anorganischen oder organischen Basen in Frage.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Pyridylethylester der Formel II,
worin Ar, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Py einen 2-Pyridyl- oder 4-Pyridylrest darstellt, am Pyridinstickstoff quarternisiert, die Vinylpyridiniumgruppe abspaltet und gewünschtenfalls anschließend die erhaltene Säure in ein Salz überführt.
Die Quarternisierung erfolgt, indem man die Verbindungen der Formel II mit hierfür üblichen Alkylierungsmitteln umsetzt. Als geeignete Alkylierungsmittel seien beispielsweise 1-4C-Alkylhalogenide, bevorzugt Methyliodid, oder Benzyl- halogenide, wie Benzylbromid, genannt.
Die Umsetzung mit Alkylierungsmittel und die anschließende Abspaltung der Vinylpyridiniumgruppe erfolgt zweckmäßigerweise in polaren, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmitteln, z.B. in Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, oder in Ketonen, wie Ethylmethylketon, Isopropylmethylketon oder vorzugsweise in Aceton, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, z.B. einem Alkalicarbonat, wie Kaliumcarbonat, oder einem organischen Amin, wie der Hünigbase.
Die Abspaltung der Vinylpyridiniumgruppe erfolgt - in Abhängigkeit vom Substituenten R2 - spontan bereits bei Raumtemperatur (wenn R2 eine geeignete Schutzgruppe darstellt), durch Erhitzen auf Temperaturen über 20ºC, gegebenenfalls bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels (wenn R2 Wasserstoff bedeutet), oder nachträglich mittels Base, wie z.B. Kaliumhydroxid.
Bevorzugte, durch das erfindungsgemäße Verfahren herstellbare Verbindungen sind solche der Formel I, worin
Ar 3-Nitrophenyl oder 2,3-Dichlorphenyl bedeutet,
R1 Methyl bedeutet und
R2 Wasserstoff oder Ethoxymethyl bedeutet, und ihre Salze.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der Formel II.
R1 Methyl, Ethyl, Isobutyl oder Isopropyl bedeutet,
Ar einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl,
3-Nitrophenyl-, Benzoxdiazolyl- (4-Benzofurazanyl-), 2-Trifluormethylphe- nyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet,
R2 eine Schutzgruppe darstellt und Py einen 2- oder 4-Pyridylrest darstellt, und ihre Salze.
Diese neuen Verbindungen der Formel II sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung pharmakologisch wirksamer 1,4-Dihydropyridine. Sie werden hergestellt, indem man Verbindungen der Formel II, in denen R2 Wasserstoff bedeutet, mit Verbindungen der Formel III,
R2-X (III)
in denen R2 eine Schutzgruppe und X eine geeignete Abgangsgruppe (Fluchtgruppe) darstellt, umsetzt.
Bei der Umsetzung von II mi t III zur Ei nführung der Schutzgruppe wi rd zweckmässigerwei se so vorgegangen, daß die Verbindung II in 1-Stellung deprotoniert und anschließend mit der Verbindung III umgesetzt wird.
Als Deprotonierungsmittel kommen vor allem solche Agenzien in Frage, für die die Acidität des Protons am Stickstoff groß genug ist um eine Anionbildung zu erzielen. Neben metall organischen Verbindungen, wie z.B. Butyllithium, seien vorzugsweise Metall hydri de, insbesondere das Natriumhydrid erwähnt. Alternativ kann die Deprotonierung auch durch Alkalihydroxide (z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) unter geeigneten Bedingungen - vorzugsweise in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators - erfolgen. Die Abgangsgruppe X der Verbindung III ist eine Gruppe, die bei der Um.setzung von III mit dem deprotonierten II leicht abgespalten wird. Falls die Schutzgruppe eine Alkoxymethylgruppe ist, ist X vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom.
Die Deprotonierung und anschließende Einführung der Schutzgruppe wird in den für das jeweilige Deprotonierungsmittel geeigneten Lösungsmitteln vorgenommen. Bei der Verwendung von metall organischen Verbindungen oder Metall hydri den als Deprotonierungsmittel wird zweckmäßigerweise in inerten, wasserfreien Lösungsmitteln gearbeitet. Beispielsweise seien offenkettige oder cyclische Ether, wie Diethylether, Dioxan oder insbesondere Tetrahydrofuran genannt. Die Umsetzung erfolgt bei der Verwendung von metall organischen Verbindungen oder Metall hydriden als Deprotonierungsmittel bevorzugt unter schonenden Reaktionsbedingungen bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen um oder unter 0ºC. Die Aufarbeitung erfolgt bevorzugt unter alkalischen Bedingungen in wasserhaltigen bzw. mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln bis zur vollständigen Hydrolyse von überschüssigem Chlormethyl ethyl ether. Werden Alkalihydroxide in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators als Deprotonierungsmittel eingesetzt, so erfolgt die Umsetzung (je nach Art des Phasentransferkatalysators und der eingesetzten Base) in wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln, oder in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser nicht oder kaum mischbaren organischen Lösungsmittel. Als Wasser/Lösungsmittelmischungen seien beispielsweise die Mischungen von Wasser mit Chloroform, Dichlormethan oder Benzol genannt. Als wasserhaltige oder wasserfreie Lösungsmittel seien beispielsweise Dichlormethan, Acetonitril oder Aceton genannt.
Als Katalysatoren seien neben Kronenethern, wie Dibenzo-[18] krone-6, Dicyclohexyl-[18] krone-6 und insbesondere [18]Krone-6 vor allem Oniumsalze, wie z.B. Tetrabutylammoniumbromid oder bevorzugt Benzyltriethylammoniumchlorid erwähnt.
Die Wahl der Reaktionstemperatur bei der Deprotonierung unter Phasentransferkatalyse hängt von der Art der Lösungsmittel, der eingesetzten Basen und der
Phasentransferkatalysatoren ab, wobei in der Regel Temperaturen zwischen 20ºC und der Siedetemperatur der verwendeten Lösungsmittel, meist jedoch Temperaturen zwischen 30 und 40ºC bevorzugt sind.
Die Verbindungen der Formel II, in denen R2 Wasserstoff bedeutet, sind aus der japanischen Patentanmeldung 74-133,381 bzw. aus der niederländischen Patentanmeldung 7305479 bekannt bzw. in analoger Weise herstellbar.
Die folgenden Herstellungsbeispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie einzuschränken. Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, h steht für Stunden, Kp. steht für Siedepunkt, Zers. bedeutet Zersetzung.
Bei spi el e
1. (±)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure
a) 40 g (±)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-py- ridin-3,5-dicarbonsäure-3-methy-1-5-[2-(2-pyridylethyl)]-ester werden in 150 ml Aceton mit 9,0 ml Methyliodid versetzt und 18 h bei 35ºC gerührt. Aus der anfangs klaren Lösung kristallisiert allmählich ein gelber Feststoff aus. Anschließend destilliert man bei Normaldruck 100 ml Aceton ab und ersetzt es durch Wasser, welches im selben Maße langsam zugetropft wird. Das ausgefallene
Produkt wird scharf abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und in 50 ml Ethanol bei 40ºC 3 h ausgerührt. Nach Filtration und Trocknung bis zur Gewichtskonstanz erhält man 23,5 g (75 %) der hellgelben Titel Verbindung vom Schmp. 182-183ºC
(Zers.).
b) Die Titel Verbindung erhält man ohne Isolierung des Zwischenproduktes auch nach folgender Vorschrift: 15 g einer 80 %igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl werden mit 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgeschlämmt. Dazu tropft man innerhalb einer Stunde bei einer Innentemperatur von 6 - 8ºC eine Lösung von 109,4 g (±)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[2-(2-pyridylethyl)]-ester in 800 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Unter Wasserstoffentwicklung färbt sich das Reaktionsgemisch rotorange . Nach Beendi gung der Gasentwi ckl ung tropft man i nnerhal b von 20 Minuten bei 8 - 10ºC 29,2 g Chlormethylethylether, gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran, zu und rührt bis zum Farbumschlag von rotorange nach gelb. Zur Aufarbeitung wird überschüssiges Natriumhydrid durch Zugabe von 700 ml Wasser unter Rühren vernichtet. Anschließend wird zur vollständigen Hydrolyse von überschüssigem Chlormethylethylether 20 h unter stark alkalischen Bedingungen nachgerührt. Nach zweimaliger Extraktion mit je 200 ml Toluol werden die vereinigten organischen Phasen eingeengt. Das Zwischenprodukt (±)-1-Ethoxymethyl-1,4- dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[2-
(2-pyridylethyl)]-ester wird in 400 ml Aceton aufgenommen, mit 100 g Methylio- did versetzt und verschlossen 60 Stunden bei 20ºC gerührt. Anschließend destilliert man überschüssiges Methyliodid zur Wiederverwendung bei Normaldruck ab,
tropft unter Rühren 300 ml Wasser zu, filtriert vom ausgefallenen Feststoff und wäscht gut mit Wasser nach. Rohausbeute 87,0 g (94% d. Th.). Das sandfarbene Rohprodukt wird in 130 ml Ethanol 30 Minuten bei 50ºC ausgerührt, nach Abkühlung im Eisbad über eine Nutsche filtriert, mit kaltem Ethanol gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz bei 40ºC im Vakuum getrocknet. Man erhält 70 g (76 %) der Titelverbindung als blaßgelben Feststoff vom Schmp. 182-183ºC.
2. (±)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[2-(2-pyridylethyl)j-ester
a) 11,0 g einer 80%igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl werden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgeschlämmt. Bei +5 bis +10ºC werden unter Rühren gleichzeitig eine Lösung von 100 g (±)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-
4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[2-(2-pyridylethyl)]- ester in 1100 ml und von 30 g Chlormethylethylether in 100 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 2 h in der Weise zugetropft, daß die stöchiometrische Menge des zugegebenen Chlormethylethers ständig geringfügig unter der des (±)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[2- (2-pyridylethyl)]-esters liegt. Nach dessen vollständiger Zugabe wird Chlormethylethylether bis zur Farbaufhellung von rotorange nach gelb zugetropft. Nach 15-minütigem Rühren werden nacheinander 300 ml Wasser und nach 20-stündigem Rühren (siehe Beispiel 1b) 500 ml Toluol zugetropft. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird in Ethanol gelöst, Diisopropylether zugegeben und über Nacht gerührt. Dabei kristallisiert das Produkt aus. Man kühlt auf 0ºC, saugt scharf ab und trocknet zur Gewichtskonstanz. Man erhält 82,3 g (73 %) der Titelverbindüng als farblose Kristalle vom Schmp. 103ºC.
b) Zu 4,37 g (±)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5- dicarbonsäure-3-methyl-5-[2-(2-pyridylethyl)]-ester, gelöst in 50 ml Methylenchlorid, 2 ml 10n Natronlauge und 0,2 g Benzyltriethylammoniumchlorid werden bei 35ºC unter intensivem Rühren langsam innerhalb von 2 h 1,45 g Chlormethylethylether in 20 ml Methylenchlorid zugetropft. Man rührt weitere 10 Minuten, verdünnt mit 25 ml Wasser, rührt nochmals 20 Minuten intensiv, trennt die Pha
sen, trocknet die organische Phase über Natriumcarbonat und kristallisiert in der unter a) beschriebenen Weise. Man erhält die Titelverbindung als blaßgelben Feststoff.
3. (±)-1,4-Dihydro-5-methoxycarbony1-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure
3 g (±)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitropheny])-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[2-(2-pyridylethyl)]-ester und 1,4 ml Methyliodid werden in 20 ml Aceton 18 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Der nach dem Abkühlen ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, gut mit Aceton/10 % Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,0 g der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmp. 201-203ºC.
4. (±)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-pyridin-3-carbonsäure
a) Nach der in Beispiel 1 b) beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 19,7 g (±)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyri- din-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[2-(2-pyridylethyl)]-ester in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zuerst mit 2,5 g einer 80 %igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffin und anschließend mit 5,14 g Chlormethylethylether in 25 ml Tetrahydrofuran 21,3 g (96 % d. Th.) des Zwischenproduktes (±)-4-(2,3-Di- chlorphenyl)-1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-[2-(2-pyridylethyl)]-ester als rotgelbes halbfestes Öl. Dessen Umsetzung nach der in Beispiel 1 b) beschriebenen Arbeitsweise mit 9 ml Methyliodid in 100 ml Aceton liefert nach Aufarbeitung und Ausrühren in Ethanol 4,8 g (28,6 % d. Th.) der Titelverbindung vom Schmp. 168 - 169ºC. Das Filtrat wird eingeengt und mit Essigester/Ethanol über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Nach Kristallisation aus Ethanol erhält man weitere 4,0 g (23,8 % d.Th.) der Titelverbindung.
b) Eine Lösung von 25 g 2,3-Dichlorbenzaldehyd in 350 ml Isopropanol wird mit
29,6 g 2-(2-Pyridylethyl)-acetoacetat, 0,65 ml Eisessig und 1,1 ml Piperidin 3 h auf 50ºC erwärmt und anschließend mit 16,5 g 3-Aminocrotonsäuremethylester vetsetzt. Innerhalb von 3 h werden im leichten Vakuum 100 ml Isopropanol abde
stiliiert. Man läßt 20 h bei 20ºC rühren und engt vollständig ein. Der ölige
Rückstand wird in Methylisobutylketon gelöst und mehrmals mit Salzsäure bei pH
2 extrahiert. Die Wasserphase wird reextrahiert und die vereinigten organischen
Phasen werden mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 60 g (89 % d.Th.) (±)-4-(2,3-Dichlorphenl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[2-(2-py- ridylethyl)]ester als hellgelbes Öl.
Claims
1. Verbindungen der Formel II,
R1 Methyl, Ethyl, Isobutyl oder Isopropyl bedeutet,
Ar einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl,
3-Nitrophenyl-, Benzoxdiazolyl- (4-Benzofurazanyl-), 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet,
R2 eine Schutzgruppe darstellt und Py ei nen 2- oder 4-Pyri dyl rest darstel l t, und ihre Salze.
2. Verbindungen der Formel II nach Anspruch 1, worin R1 Methyl,
Ar 3-Nitrophenyl oder 2,3-Dichlorphenyl, R2 Ethoxymethyl und
Py einen 2- oder 4-Pyridylrest darstellt, und ihre Salze.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II, in denen R2 Wasserstoff bedeutet, deprotoniert mit Verbindungen der Formel III,
R2-X (III)
in denen R2 eine Schutzgruppe und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umetzt und unter alkalischen Bedingungen aufarbeitet.
4. Verwendung von Verbindungen der Formel II
R1 Methyl, Ethyl, Isobutyl oder Isopropyl bedeutet,
Ar einen 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Nitrophenyl,
3-Nitrophenyl-, Benzoxdiazolyl- (4-Benzofurazanyl-), 2-Trifluormethylphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 2-Difluormethoxyphenylrest bedeutet,
R2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe darstellt und Py einen 2-Pyridyl- oder 4-Pyridylrest darstellt, zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridincarbonsäuren der Formel I,
5. Verwendung der Verbindungen II gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin
Ar 3-Nitrophenyl oder 2,3-Dichlorphenyl bedeutet,
R1 Methyl bedeutet und
R2 Wasserstoff oder Ethoxymethyl bedeutet, oder ihre Salze hergestellt werden.
6. Verwendung der Verbindungen II gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Quarternisierung mit Methyliodid erfolgt.
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1988
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