JPH03170477A - プロテインキナーゼｃ阻害剤として有用なピリジニルオキサゾール―２―オン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔課題を解決する手段〕 本発明は、式 Ｙ　　　　（１） Ｏ ［式中、 ＲおよびＲ１は水素、Ｃ＋−Ｃｏアルキル、およびフエ
ニルまたはＣ，−０３アルキルフエニルからなる群から
それぞれ独立して選択され、ここでフェニル環は任意付
加的に弗素、塩素、臭素、Ｃ１−Ｃｄアルキル、および
Ｃ，−Ｃ４アルコキシからなる群から選択された１，２
または３個の置換基で置換ざれていてもよく、そして Ｒ２は２−　３−　もしくは４−ビリジル基であって、
ここでこのビリジル基は任意付加的に弗素、塩素、臭素
、Ｃ，−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ．アルコキシ、Ｃ，−
Ｃ４アルキルチオ、Ｃ，−Ｃ４アルキルスルフィニル、
Ｃ，−Ｃ．アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシ、
カルブ（Ｃｌ−ＣＢ）アルコキシ、カルバミド、（Ｃ　
ｔ−　Ｃ　Ｂ）アルカノイルアミノ、イミダゾリル、ニ
トロおよびトリフルオロメチル２ からなる群から選択された１，／２またはｔ個の置換基
で置換されていてもよく、又はビリジル基は任意付加的
にフエニル基で置換されていてもよく、ここでそのフエ
ニル基は任意付加的に弗素、塩素、臭素、Ｃｔ−Ｃ４ア
ルキル、およびＣ，−Ｃ４アルコキシからなる群の一員
により置換されていてもよい］のある種のビリジニルオ
キサゾール−２−オン類並びにそれらの製薬上許される
塩類に関するものである． 本発明はまた高血圧症の治療に血管拡張剤として有用な
プロテインキナーゼＣ阻害剤として、及び喘息の治療に
於ける気管支拡張剤として有効なプロテインキナーゼＣ
阻害剤としての式Ｉの化合物の用途に間する。本発明は
また式Ｉの化合物の合成に有用なある種の中間体ケトン
化合物の製造方法に関する． ここで使用されているｒＣ，−Ｃ．アルキル」、ｒ　Ｃ
　ｔ　−　Ｃ　ａアルキル」およびｒＣ，−Ｃ６アルキ
ル」という語は炭素数がそれぞれ１〜３の、１〜４の、
または１〜６の、直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を
意味し、そしてそれらには例えばメチル、エチル、ｎ−
プロビル、イソブロビル、ｎ−ブチル、イソブチル、第
二ブチル、第三ブチルなど、並びにビニル、フリル、プ
ロビニル、ブテニル、ブタジエニル、イソブロペニルな
との如き基が包含される。ｒｃ１−ｃ４アルコキシ」と
いう語は炭素数が１〜４のアルコキシ基を意味し、そし
てそれらには例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プトキシ
、イソブトキシ、第二ブトキシ、第三ブトキシなどが包
含される。ＲまｋはＲ１が「任意付加的に置換されてい
てもよいフエニルまたはＣ　，−　Ｃ３アルキルフエニ
ル」である時には、１，２または３個の置換基はフエニ
ル環上のいずれかの可能な位置にあることができる．． Ｒ２が２−　３−　もしくは４−ビリジニル基であると
きは、任意付加的な置換基はビリジニル環の任意の空い
ている位置に存在できる。

本発明の化合物の例には、Ｒ基が下記に示されているよ
うな式Ｉの化合物が包含される．Ｒ　　　　　　Ｒ’　
　　　　　　Ｒ２水素　　　　　　水素　　　　　２−
，３−，又は４−ビリジニル エチル　　　　　水素　　　　　２−，３−．名は４−
ビリシニル ブ口ピル　　　　水素　　　　　ｉ二♂：，゛づ！ルフ
ェネチル　　　水素　　　　２−，３−．又は４−ビリ
ジニル フエニル　　　　水素　　　　２−，３−，又は４−ピ
リジニル ４−メトキシ フエニル 水素 イ：ｂ”　；Ｊ・づ呈，， メチル　　　　　４−メトキシー　２−，３−，又は４
−ビフエネチル　　リジニル ほとんどの治療上有効な化合物に言えるように、特別有
効なある種の副群およびある種類の方が他のものより好
適である。この場合、Ｒ２が任意付加的に置換されてい
てもよい２−　３−　または４−ピリジニルである式Ｉ
の化合物が好適である。

Ｒが水素又はＣ，−Ｃ，アルキルである化合物も好適で
ある。最も好適なものは、Ｒ２が未置換の２３−　また
は４−ビリジニル基であり、Ｒがプロビルであり、Ｒ１
が水素である化合物である。

本発明の最も好ましい化合物は４−プロビル−５−（４
−ピリジニル）−２（３Ｈ）一オキサゾロンである。

本発明の２−　３−　または４−ビリジニルオキサゾー
ル−２−オンはこの分野で知られている。

例えば米国特許第４，６９８，３５３号を参照。その先
行文献に特に記載されていない化合物類は当業者に容易
に達成できる。

本質的に本発明の化合物は式２の化合物じ『 ［式中Ｒ，及びＲ２は上に定義した通り］をシアネート
又はチオシアネートと反応させ、対応するイソシアネー
ト式３ ０ ＮＵ ［式中Ｒ，及びＲ２は上に定義した通り］を製造するこ
とによって製造できる。イソシアネート化合物を溶媒無
しに加熱、典型的には？ａ融物として９０℃〜１１０℃
に加熱するときは縮合して弐夏の化合物を形成する。

別の方法は構造式４ ０ ［式中Ｒ′，及びＲ２は上に定義した通り］のヒドロキ
シケトンを、酸の存在下でシアネート又は塩と反応させ
て環化することを含む。

式２のプロモケトンは技術分野で知られているか又は標
準の技術で容易に製造される．例えば、横這式２の化合
物のデスプロモ類似体を臭素で処理することが出来る。

臭素化されるべき炭素に隣接する基が水素又は（Ｃ＋〜
ＣＳ）アルキル基であるときは、臭素化を促進する為に
ラジカル開始剤を使用できる．適当な開始剤には鉄金属
及びＮ−プロモコハク酸イミドが含まれる．臭素化は、
デスブロモ化合物を含有している溶液に濃臭化水素酸、
典型的には４８％臭化水素酸水溶液を添加することによ
っても達成できる。構造〈４〉のヒドロキシケトンも適
当な方法で容易に製造できる。例えば、構造式２のプロ
モケトンはアセテート塩、好ましくは酢酸カリウムと反
応ざれ、対応するアセトキシケトンを形成し、これは酸
例えば塩酸で処理されると所望の構造式（４）の化合物
を生じる。

ＲがＣ　Ｉ−　Ｃ　６アルキルまたは任意付加的に置換
されていてもよいフエニル又はＣ，−Ｃ３アルキルフェ
ニルである化合物は、Ｒが水素である式１の化合物を、
当技術で周知の工程に従い、テトラヒドロフラン中で水
素化ナトリウムおよび適当なヨウ化アルキルまたはヨウ
化フェニルアルキルと反応させることにより製造される
。

本発明の化合物は遊離塩基形及び塩形の両方で有用であ
る．製薬上許される塩という表現は、式１の塩基化合物
の非毒性の有機または無機付加塩であって、比較的無毒
で、有効活性と両立する瀾度で患者に害が無く、従って
塩に起因する副作用が式１の化合物の有益な効果を駄目
にしてしまわないものを意味する。これらの塩は本発明
の範囲に含まれる．そのような塩には、アルカリ金属塩
、例えばナトリウム及びカリウム塩、及びアルカリ土類
金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩等が含ま
れる。また有機及び無機酸との塩、例えば次の酸と形成
される塩がも製造される。塩酸、臭化水素酸、スルホン
酸、硫酸、燐酸、硝酸、アスコルビン酸、メタンスルホ
ン酸、酢酸、ブロビオン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、
リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、パルミチン酸、イタコ
ン酸、フマール酸、ベンゼンスルホン酸、及びトルエン
スルホン酸。無毒の生理的に受入れられる塩が好ましい
が、他の塩も、例えば生成物を単離又は精製するのに有
用であり得る。

これらの塩は生成物の遊ａＳ又は遊離塩基形を一又はそ
れ以上の当量の塩基又は酸と、塩化不溶となる溶媒又は
媒体中で反応させるか、又は後で真空で又は凍結乾燥で
除去できる水などの溶媒中で反応させるか、又は既存の
塩の陽イオンを適当なイオン交換樹脂上で別の陽イオン
と交換するなと、慣用の手段によって形成できる。

式１の化合物はプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の阻害
剤であり、血圧を下げるのに使用出来、そして気管支拡
張剤である。そのものとして、本発明の化合物は高血圧
の治療に有用であり、そして例えば喘息の治療剤として
有用である．本発明で使用する「患者」という用語は、
人を含めた噛乳類であって、特定の症状、傷害、又は病
気の治療を必要とする者を意味する。高血圧の治療のた
めに患者に投与されるべき活性成分（即ち式ｉの化合物
〉の量は、使用される特定の化合物及び投与単位、処置
の期間、処置される患者の年齢及び性、処置ざれる高血
圧の程度従って広く変化し得る。

静脈内投与されるべき活性成分の合計量は、一般に約０
．ｌｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１Ｉ
ｌｌｇ／ｋｇ〜ｌＯ．Ｏｍｇ／ｋｇの範囲である。単位
投与形は５〜５２５ｍｇ／ｋｇの活性成分を含有出来、
一日あたりｌ又はそれ以上の回数摂ることができる。例
えば、５０ｋｇの患者は１日四回５０〜７００１１１ｇ
の活性成分を、１日合計投与量で２００１１１ｇ〜２８
００ｍｇ投与され得る。

経口投与されるべき活性成分の合計量は、一般に約０．
１慣ｇ／ｋｇ〜ＩＯＯｗｇ／ｋｇ、好ましくはＯ．Ｉａ
ｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。単位投与形は
５〜ｉｏ００ｍｇ／ｋｇの活性成分を含有出来、一日あ
たり１又はそれ以上の回数摂ることができる。例えば、
５０ｋｇの患者は１日四回５０〜２　，　５００ｎ＋８
の活性成分を、１日合計投与量で２００一ｇ−１０，Ｏ
ＯＯＩ１８投与され得る。

本発明の化合物は単独の抗高血圧剤として、又は他の抗
高血圧剤及び／又は利尿剤及び／又はカルシウム侵入封
鎖剤との組合せとして投与できる。

例えば、本発明の化合物はペンズチアジド、クロニジン
、デセルピジン、フロセミド、ヒドララジン塩酸塩、イ
ンダクリノン及び変化し得る割合のそのエナンチオマー
、ブラゾシン、プロプラノロル、レセルピンなどの化合
物、並びにそれらの混合物及び組合せと、紹合せて与え
られ得る．典型的には、これらの紹合せの毎日の適量は
、そのものの単独で与えられるときの最小推奨臨床ａ量
の五分の一から最大推奨水準までの範囲でありうる． 本発明の化合物が、例えばｒｌｔ４息の治療にス管支拡
張剤として投与されるときは、投与されるべき活性成分
の量は、使用される特定の化合物及び投与単位、処置の
朋間、処置される患者の年齢及び性、処置される症状の
程度に従って広く変化し得る。非経口的又は吸引によっ
て投与されるべき活性成分の合計量は、一般に約０．Ｉ
ｎ＋ｇ／ｋｇ〜３０．Ｏｍｇ／ｋ８、そして好ましくは
Ｉ＋ｓｇ／ｋｇ〜ＩＯＢ／ｋｇの範囲である。単位投与
形は５〜５２５Ｂ／Ｊの活性成分を含有出来、一日あた
り１又はそれ以上の回数摂ることができる．例えば、５
０ｋｇの患者は１日四回５０〜１００ｍｇの活性成分を
１日合計投与量で２００Ｂ〜２８００１ｇ投与され得る
． 本発明の化合物は適当に処方された製剤組成物として、
必要とする患者に投与することによって所望の薬理効果
を達成するのに使用できる。従ってえ、本発明は製薬上
受入れられる担体と製薬上有効量の式ｉの化合物からな
る製剤組成物を含む。

製薬上受入れられる担体は、比較的無毒で活性成分の有
効活性と両立する濃度で患者に無毒であり、従って担体
に起因するどんな副作用も活性成分の有益な効果を駄目
にしない任意の担体である。化合物の製薬上有効な量は
処置される特定の症状に対し結果を発揮するか又は影響
を与える量である。

式ｉの化合物は慣用の投与単位形をもちいて製薬上受入
れられる担体と共に、経口的に、非経口的に、局所的に
、エロゾルとして、又はその他の方法によって投与でき
る。

経口的投与用には、化合物を固体もしくは液体の調合物
、例えばカプセル、丸薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、
融解物、粉末、溶液、懸濁液、または乳化液、に調合す
ることができる。固体の単位投与量形は、例えば乳糖、
庶糖、燐酸カルシウム、およびコーンスターチの如き表
面活性剤、潤滑剤、および不活性充填剤を含有している
通常の硬質または軟質殻付きゼラチンからなることので
きるカフ゛セルであってよい。

他の態様では、本発明の化合物を例えば乳糖、庶糖、お
よびコーンスターチの如き一般的錠剤基質と共に、例え
ばアラビアゴム、コーンスターチ、またはゼラチンの如
き結合剤、例えばポテトスターチ、アルギン酸、コーン
スターチ、およびグアーゴムの如き投与後の錠剤の破壊
および溶解を助けるための崩壊剤、例えば滑石、ステア
リン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウム
、もしくは亜鉛の如き錠剤顆粒の流動性を改良しそして
錠剤ダイおよびパンチに対する錠剤物質の付着を防止す
るための潤滑剤、染料、着色剤、並びに錠剤の美的性質
を強化しそして患者が摂取し易くするための香味剤と一
纏にして錠剤にすることができる。経口的な液体投与量
形で使用するための適当な賦形薬には、製薬上許される
表面活性剤、懸濁剤、または乳化剤を添加したまたは添
加していない、希釈剤、例えば水およびアルコール類、
例えばエタノール、ベンジルアルコール、およびポリエ
チレンアルコール類が包含される。

本発明の化合物は非経口的に、すなわち皮下に、静脈内
に、筋肉内に、または腹腔内に、薬学的担体を含む生理
学的に許容可能な希釈剤中での化合物の注射可能な投与
形として投与することもてき、ここで該担体は例えば石
鹸もしくは洗剤の如き製薬上許される表面活性剤、例え
ばベクチン、カルボマー類、メチルセルロース、ヒト口
キシブ口ビルメチルセルロース、もしくはカルボキシメ
チルセルロースの如き懸濁剤、または乳化剤および他の
薬学的佐薬を添加したまたは添加していない、殺菌性の
液体または液体類の混合物、例えば水、食塩水、水性デ
キストロースおよび関連している糖溶液、アルコール、
例えばエタノール、イソブロパノール、またはヘキサデ
シルアルコール、グリコール類、例えばプロピレングリ
コールまたはボリエチレングリコール、グリセロールケ
タール類、例えば２．２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−メタノール、エーテル類、例えばポリ（エチ
レンーグリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステ
ルもしくはグリセリト、またはアセチル化された脂肪酸
グリセリドである。

本発明の非経口的調合物中で使用できる油類の例は、石
油、動物性、植物性または合成源のもの、例えば南京豆
油、大豆油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油、オリー
ブ油、石油、および鉱油である。適当な脂肪酸類にはオ
レイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸が包
含される．適当な脂肪酸エステル類は例えばオレイン酸
エチルおよびミリスチン酸イソブロビルである。適当な
石鹸には脂肪アルカリ金属、アンモニウム、およびトリ
エタノールアミン塩類が包含され、そして適当な洗剤に
はカチオン系洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニ
ウムハライド類、アルキルビリジニウムハライド類、お
よびアルキルアミンアセデート類、アニオン系洗剤、例
えばアルキル、アリール、およびオレフィンスルホネー
ト類、アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグ
リセリドサルフエート類、並びにスルホスクシネート類
、非イオン系洗剤、例えば脂肪アミンオキシド類、脂肪
酸アルカノールアミド類、およびボリオキシエチレンボ
リプロビレン共徂合体、並びに両性洗剤、例えばアルキ
ルーベーターアミノブ口ビオネート類、および２−アル
キルイミダゾリン第四級アンモニウム塩類、並びに混合
物が包含ざれる． 本発明の非経口的絹成物は典型的には溶液中に約０．５
〜約２５重量％の式■のオキサゾロン誘導体を含有して
いるであろう。防腐剤および緩衝剤も有利に使用するこ
とができる。注剥位置における刺激を最少にするかまた
は排除するためには、該紹成物は約１２〜約１７の籾水
性一親油性均衡（Ｈ　Ｌ　Ｂ　）を有する非−イオン系
表面活性剤を含有することができる。そのような調合物
中の表面活性剤の量は約５〜約１５重量％の範囲である
。表面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一成分であって
もよく、または希望するＨＬＢを有する２種以上の成分
類の混合物であってもよい． 非経口的調合物中で使用される表面活性剤の例は、ポリ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類群、例えばモノオ
レイン酸ソルビタン並びに酸化エチレンと酸化ブロビレ
ンおよびプロピレングリコールの縮合により製造された
疎水性高分子量との高分子量付加物である。

製剤組成物は注削可能な滅菌水性懸ｉｌ液の形態である
。そのような懸濁液は適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤
、例えばナトリウム力ルボキシメチルセルロース、メチ
ルセルロース、ヒドロキシブ口ピルメチルセルロース、
アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガ
カントゴム、及びアラビアゴム、分散又は湿潤剤であっ
て、天然のホスファチドでありうるもの、例えばレシチ
ン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例え
ばボリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシド
と長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘブタデ
力エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪
酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮
合生成物、例えばボリオキシエチレンソルビタンモノオ
レエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及び無水へキ
シトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、
例えばボリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、
を用いて既知の方法に従って処方できる。

懸濁剤はまたｌ又はそれ以上の防腐剤、例えばエチル又
はｎ−プロビルｐ−ヒドロキシヘンゾエート、ｌ又はそ
れ以上の着色剤、ｌ又はそれ以上の香味剤、及びｌ又は
それ以上の甘味剤、例えば醸糖又はサッカリンを含有で
きる． 植物油、例えば落花生油、オリーブ油、胡麻油又は綿実
油、又は鉱油、例えば液体パラフィン中に活性成分を懸
濁することによって油状懸Ｆｒ４液を処方できる．油状
懸ｌｍ液は、増粘剤、例えば密蝋、硬質パラフィン又は
セチルアルコールを含有し得る．滅菌注射可能な製剤は
また無毒の非経口的に受入れられる希釈剤又は溶液中の
滅菌注射可能な溶ｔα又は！Ｑ濁液でありうる．使用す
ることの出来る希釈剤及び溶媒は、例えば水、リンガー
溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液である．更に滅菌不
揮発油は溶媒又は懸濁媒体として都合よく使用できる。

この目的に任意の刺激の無い不揮発油を使用でき、これ
には合成モノ又はジグリセリドが含まれる．更に脂肪酸
、例えばオレイン酸を注射可能な製剤中に使用できる。

本発明の組成物はまた薬物の局所投与の為の座薬の形態
で投与できる．これらの鞘成物は薬物を、通常の温度で
は固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸で溶
融して薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と混合す
ることによって造ることが出来る．そのような物質は、
例えばココアバター、ポリエチレングリコールである．
分散可能な粉末及び顆粒は水性懸濁液を製造するのに適
している。これらは分散又は湿潤剤、懸，濁剤及び１又
はそれ以上の防腐剤と混合した活性一成分を与える．適
当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は上に既に述べたものに
よって例示される．追加的な賦形薬、例えば上に記載し
た甘味剤、香味剤及び着色剤も存在し得る． 本発明の化合物は、例えばジクロ口ジフルオ口メタン、
ジクロロジフルオ口メタンとジクロ口ジフルオ口エタン
、二酸化炭素、窒素、プロパン、又は同様のガス状又は
液体化噴射剤と共に、必要又は望まれるならば共溶媒及
び湿潤剤の様な通常の助剤と共に、加圧された噴霧容器
によって噴霧剤として投与される、溶液、懸濁液、乳剤
、散剤、及び半固体製剤として処方されてもよい．化合
物は煙霧器又は噴霧器の様なものの中の加圧しない形態
で投与してもよい．噴霧剤は微細の固体粒子としてまた
は霧状の液体として呼吸器系を通して投与されるもので
あり、肺に投与される噴霧剤の粒子の大きさは、大抵の
場合、５０マイクロメーター以下であるべきである． 本発明の製剤絹成物は水中の油のエマルジョン形でも存
在出来る．油相は植物油、例えば液体バラフィン、又は
植物油の混合物であり得る。適当な乳化剤は（！）天然
のゴム、例えばアラビアゴム及びトラガカントゴム、（
２）天然のホスファチド例えば大豆及びレシチン、（３
）脂肪酸と無水へキシトールから誘導されるエステル又
は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエー｝、（
４）上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成
物、例えはボリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
トでありうる。エマルジョンはまた甘味剤及び香味剤を
含有し得る。

シロップ及びエルキシルは甘味剤、例えばグリセロール
、プロピレングリコール、ソルビトール又は慮糖ととも
に処方できる。そのような処方剤はまた刺激緩和剤及び
防腐剤及び甘味剤及び着色剤を含有し得る。

本発明の絹成物はまた、一般に必要に応じて又は所望に
より、担体又は希釈剤とよばれている他の慣用の製薬上
受入れられる配合成分を含有し得る。本発明の任意の鞘
成物はまたアスコルビン酸等の抗酸化剤、又は他の適当
な防腐剤の添加によって保存され得る。そのような組成
物を適当な投与形に調製する慣用の手順が使用できる。

〔実施例〕

下記の個々の例は本発明の化合物の合成を説明するため
に示されているが、それらは本発明の範囲を何ら限定す
るものと解釈すべきではない。

１−ヒドロキシ−２ー（４−ビリジル）ブタン−２−オ
ン、（２６．４ｇ，Ｏ．Ｉ６ｍｏｌ）を３５０ｍ　ｉの
２ＮＨＣ＋に溶解した。

シアン力カリウム（３８．Ｊ　０．４８ｍｏｌ）をこの
溶ｉｆｆに１時間かけて攪拌しながら滴下した。添加完
了後、濃塩酸を溶液のｐＨが１になるまで加えた。更に
Ｉ［ＩＶ間後、反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液の添
加によって塩基性とし、生じる混合物を一夜混合した。

生じる固体の沈殿を集め、５０１エタノール水ｍ液から
２度再結晶にし表題化合物を生成した。

（　１４．４ｇ、理論量の４７ｚ）。融点２８７°〜２
８９℃（分解）． 上記の手順を使用するが、■−ヒドロキシ−１−（４−
ビリジル）ペンタンー２−オン又は１−ヒトロキシー１
−（４−ビリジル）ブロバンー２−オンを、ｌ−ヒトロ
キシー１−（４−ビリジル）ブタン−２−オンの代りに
使用して、４−プロビル−５−ビリジン−４−２（３Ｈ
）一オキサゾロン、融点２５７〜２５９℃（分解〉、又
は４一メチル−５−ビリジン−４−イルー２（３Ｈ）一
オキサゾロン、融点〉３■０゜Ｃが得られた。

３００ｍｌの水で希釈した２５０ｍ　ｌの２ＮＨＣＩ中
の２−ヒドロキシ−１−（２−ピリジル）ブタン−１−
オン　（３　１　ｇ　＋０．１５ｍｏｌ）の溶液に、シ
アン力カリウム（３５．４ｇ　０．４４ｍｏ　ｌ　）を
加えた。１時間後、酸度を瀦塩酸の添加によって調節（
＋）ｌ−１：１）Ｌ／、次に一夜撹拌した。混合物を重
炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性とした。生
じるガム状の沈殿をシリカゲル上でクロマトグラフィに
かけ、５０Ｘエタノール水溶液から２度再結晶にし表題
化合物を生成した。融点、＋９６゜〜１９７℃（分解）
。

例１及び２の手順と実質的に類似の方法で、４一フエニ
ル−５−ビリジン−４−イルー２（３Ｈ）一オキサゾロ
ン（融点〉３００℃〉、及び４−プロビルー５−（２−
フエニルピリジン−４−イル）−２（３Ｈ　）一オキサ
ゾａン（融点２０２〜２０４℃）が得られた。

例３ ４−プロビル−５−ビリジン−４−イル−２（３Ｈ）一
オキサゾロン　　　　　　　　２５０ｍｇ澱粉　　　　
　　　　　　　　　　　　　　，。．ｇ滑石　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　　ＩＯｍ３から錠剤を製造し
た。

例４ ４−エチル−５−ビリジン−４−イル −２（３Ｈ）一オキサゾロン４ｏｏＩＩｌｇ滑石　　　
　　　　　　　　　　　　　　　４０ｍｇナトリウム力
ルボキシメチルセルロース　４０ｍｇ澱粉　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１２０ｍｇから、カプセルを
製造した。

例５ ４−メチル−５−（３−ビリジニル） −１−（３Ｈ）一オキサゾロン　　　　　　　２　５　
０　ｍｇ渥粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
４ｏ信８滑石　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
０ｍｇマグネシウム　　　　　　　　　　　　　　１０
ｍｇから錠剤を製造した。

例６ ４−フェニル−５−（２−ピリジニル）−１−（３Ｈ）
一オキサゾロン　　　　　　　４００ｍｇ滑石　　　　
　　　　　　　　　　　　　　４０Ｂナトリウム力ルボ
キシメチルセルロース　４０ｍｇ澱粉　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１２０ｍｇから、カプセルを製造
した。

式！の化合物は遊離塩基形又は絹成物として、研究及び
診断に、又は分析参ｐ．ｑ物又は標準などにも利用でき
る．従って、本発明は、不活性の担体と、式１の化合物
またはその塩の有効量とからなる、組成物を含む。不活
性出体は、支持される化合物と相互作用しない、そして
支持される化合物に対して、支持し、運搬の為の嵩の手
段となり、追跡可能な物質となる、任意の物質である．
化合物の有効量は実施ざれる特定の手順に対し結果及び
影響を与える量である． ここに示されている本発明の精神または範囲から逸脱し
ない限り本発明の改変を行えることは、当技術の専門家
には明白であるはずである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、高血圧の治療を必要としている患者の高血圧の治療
   方法において、患者に抗高血圧結果を生じるに必要な量
   の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 ＲおよびＲ＾１は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、およ
   びフェニルまたはＣ＿１−Ｃ＿３アルキルフェニルから
   なる群からそれぞれ独立して選択され、ここでフェニル
   環は任意付加的に弗素、塩素、臭素、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル、およびＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシからなる群か
   ら選択された１、２または３個の置換基で置換されてい
   てもよく、そして Ｒ＾２は２−、３−、もしくは４−ピリジル基であって
   、ここでこのピリジル基は任意付加的に弗素、塩素、臭
   素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキ
   シ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
   キルスルフィニル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスルホニル
   、シアノ、カルボキシ、カルブ（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アル
   コキシ、カルバミド、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルカノイル
   アミノ、イミダゾリル、ニトロおよびトリフルオロメチ
   ルからなる群から選択された１または２個の置換基で置
   換されていてもよく、又はピリジル基は任意付加的にフ
   ェニル基で置換されていてもよく、ここでそのフェニル
   基は任意付加的に弗素、塩素、臭素、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル、およびＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシからなる群か
   ら選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていても
   よい］ の化合物およびそれらの製薬上許される塩類を投与する
   ことからなる方法。 ２、Ｒ＾２が任意付加的に置換されていてもよい２−、
   ３−、または４−ピリジル基である、請求項１記載の方
   法。 ３、ＲおよびＲ＾１が水素またはＣ＿１−Ｃ＿６アルキ
   ルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項
   ２記載の方法。 ４、ＲがＣ＿１−Ｃ＿６アルキルでありそしてＲ＾１が
   水素である、請求項３記載の方法。 ５、Ｒ＾２が未置換の２−、３−、または４−ピリジル
   基である、請求項４記載の方法。６、Ｒ＾２が４−ピリ
   ジルであり、Ｒがプロピルであり、Ｒ＾１が水素である
   、請求項５記載の方法。 ７、Ｒ＾２が４−ピリジルであり、Ｒが水素であり、Ｒ
   ＾１がフェニルである、請求項１記載の方法。 ８、Ｒ＾２が２−フェニルピリジン−４−イルであり、
   Ｒが水素であり、そしてＲ＾１がプロピルである、請求
   項１記載の方法。 ９、患者に製薬上有効な量の式 I の化合物を投与する
   ことからなる、血管拡張を必要としている患者の血管拡
   張を生じる方法。 １０、喘息の治療を必要としている患者の喘息の治療方
   法において、患者に気管支拡張効果を生じるに必要な量
   の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ＲおよびＲ＾１は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキ
   ル、およびフェニルまたはＣ＿１−Ｃ＿３アルキルフェ
   ニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで
   フェニル環は任意付加的に弗素、塩素、臭素、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルキル、およびＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシから
   なる群から選択された１、２または３個の置換基で置換
   されていてもよく、そして Ｒ＾２は２−、３−、もしくは４−ピリジル基であって
   、ここでこのピリジル基は任意付加的に弗素、塩素、臭
   素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキ
   シ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
   キルスルフィニル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスルホニル
   、シアノ、カルボキシ、カルブ（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アル
   コキシ、カルバミド、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルカノイル
   アミノイミダゾリル、ニトロおよびトリフルオロメチル
   からなる群から選択された１または２個の置換基で置換
   されていてもよく、又はピリジル基は任意付加的にフェ
   ニル基で置換されていてもよく、ここでそのフェニル基
   は任意付加的に弗素、塩素、臭素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
   キル、およびＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシからなる群から
   選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていてもよ
   い］ の化合物およびそれらの製薬上許される塩類を投与する
   ことからなる方法。 １１、患者に製薬上有効な量の式 I の化合物を投与す
   ることからなる、気管支拡張を必要としている患者の気
   管支拡張を生じる方法。 １２、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ＲおよびＲ＾１は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキ
   ル、およびフェニルまたはＣ＿１−Ｃ＿３アルキルフェ
   ニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで
   フェニル環は任意付加的に弗素、塩素、臭素、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルキル、およびＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシから
   なる群から選択された１、２または３個の置換基で置換
   されていてもよく、そして Ｒ＾２は２−、３−、もしくは４−ピリジル基であって
   、ここでこのピリジル基は任意付加的に弗素、塩素、臭
   素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキ
   シ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
   キルスルフィニル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスルホニル
   、シアノ、カルボキシ、カルブ（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アル
   コキシ、カルバミド、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルカノイル
   アミノ、イミダゾリル、ニトロおよびトリフルオロメチ
   ルからなる群から選択された１または２個の置換基で置
   換されていてもよく、又はピリジル基は任意付加的にフ
   ェニル基で置換されていてもよく、ここでそのフェニル
   基は任意付加的に弗素、塩素、臭素、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル、およびＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシからなる群か
   ら選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていても
   よい］ の化合物又はそれらの製薬上許される塩類の高血圧症を
   治療する医薬の製造に於ける用途。 １３、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 ＲおよびＲ＾１は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、およ
   びフェニルまたはＣ＿１−Ｃ＿３アルキルフェニルから
   なる群からそれぞれ独立して選択され、ここでフェニル
   環は任意付加的に弗素、塩素、臭素、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル、およびＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシからなる群か
   ら選択された１、２または３個の置換基で置換されてい
   てもよく、そして Ｒ＾２は２−、３−、もしくは４−ピリジル基であって
   、ここでこのピリジル基は任意付加的に弗素、塩素、臭
   素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキ
   シ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
   キルスルフィニル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスルホニル
   、シアノ、カルボキシ、カルブ（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アル
   コキシ、カルバミド、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルカノイル
   アミノ、イミダゾリル、ニトロおよびトリフルオロメチ
   ルからなる群から選択された１または２個の置換基で置
   換されていてもよく、又はピリジル基は任意付加的にフ
   ェニル基で置換されていてもよく、ここでそのフェニル
   基は任意付加的に弗素、塩素、臭素、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル、およびＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシからなる群か
   ら選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていても
   よい］ の化合物又はそれらの製薬上許される塩類の喘息を治療
   する医薬の製造に於ける用途。 １４、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 ＲおよびＲ＾１は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、およ
   びフェニルまたはＣ＿１−Ｃ＿３アルキルフェニルから
   なる群からそれぞれ独立して選択され、ここでフェニル
   環は任意付加的に弗素、塩素、臭素、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル、およびＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシからなる群か
   ら選択された１、２または３個の置換基で置換されてい
   てもよく、そして Ｒ＾２は２−、３−、もしくは４−ピリジル基であって
   、ここでこのピリジル基は任意付加的に弗素、塩素、臭
   素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキ
   シ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
   キルスルフィニル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスルホニル
   、シアノ、カルボキシ、カルブ（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アル
   コキシ、カルバミド、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルカノイル
   アミノ、イミダゾリル、ニトロおよびトリフルオロメチ
   ルからなる群から選択された１または２個の置換基で置
   換されていてもよく、又はピリジル基は任意付加的にフ
   ェニル基で置換されていてもよく、ここでそのフェニル
   基は任意付加的に弗素、塩素、臭素、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル、およびＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシからなる群か
   ら選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていても
   よい］ の化合物又はそれらの製薬上許される塩類のプロテイン
   キナーゼＣの阻害医薬の製造に於ける用途。