DE1470110A1 - Verfahren zur Herstellung von Dioxodibenzothiadiazepinderivaten - Google Patents

Description

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Mead Johnaon & Company, Evaneville, Indiana, V. St. A Verfahren «ur Herstellung von Dioxodibenzothiadiazepin-

derivaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren eur Hereteilung neuer hetorooyoiiBcher Verbindungen, die sich vom 5.5-Dioxodibensojh,,2,5 J thiadiezepin ableiten.

Nach dem erfindungegemäßen Verfahren werden Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel und ihre Sftureadditionesalze erhalten!

Alk-Iirt

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■ε ο

Die Subetituenten Ir und R⁷ kennen an dee jeweiligen Bensolring in 1--,2-_t3-v4- ^Ύοζ\ι* 7 »3 ,9 ader 10 Stellung stehen. R steht für oinsn oder ?,wei Subetituenten und te deutet Wasserstoff» Hulogan, Kochyl- , .Trifluornethxlr:. Alkoxy-, Alkylthio- und/oder Alkylsulfonylreete mit jeweils bis zu 4 Kohlenetoffatomen. R* bedeutet Wasserstoff, Halogen oder einen Methyl-, Trifluormethyl-, Dimethylaulfamyl-, Dime thy lamino-, CarTjalkoxy-, Alkylthlo-, Alkyleulf onyl- , Alkoxy- oder Alkanoylrest mit jeweils bis zu 4 Kohlenntoffatomen. R bedeutet einen niederen Alkylreet mit bis

zu 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzylreat. Mit der Gruppe wird eine aminosubatituierte Alkyleeitenkette

bezeichnet» Alk bedeutet eine Alkylengruppe mit maximal 5 Kohlenstoffatomen» die an das Stickstoff atom in 11-Stellung des DioxodlbenaothiadiazepingerUste gebunden ist und die Aminogruppe der Seitenkette durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome davon trennt*

Mit anderen Worten, Alk bedeutet eine Xthylen- oder Trimethy· lengruppe, die duroh ein* Methyl- oder Xtnylgruppe subetj tuiert sein kann.

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Bei einer Ausfuhrungefora dee erfindung3geniäßen Verfahrens -U 4er Subatituent R ein Was3eretoffatom bedeuten. Bei

2 1 diener AuafUhrungaform steht das Symbol -NR H (R der Formel I ist durch H eraetst) für eine Piperazine- oder

eine Amlnogruppe, worin R bie zu 4 Kohlenstoffatome enthält und einen Alkyl· oder Hydroxyalkylrest oder eine zweiwertige Gruppe, z.B. eine Alkyl en*-, Oxalkylen-, Azalkylen- oder Thialkylengruppe bedeutet.

Bei der AusfUhrungeform des erfindungagemäßen Verfahrene, wobei Verbindungen der Formel I erhalten werden, in denen R nicht für ein Waoseretoffatom steht, stellt die an

2 die Gruppe Alk gebundene Aminogruppen _v^^· · einen

Pyrrolidino-, Piperidino, Horpholino, Thlamorpholino- _r Piperazino- oder 4- R -Piperasinoring (R bedeutet Alkyl- oder Hydroxyalkyl mit bie zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Beter davon mit einer Alknneäure mit 1 bia 3 Kohlenstoffatomen) oder eine tertiäre Aminogruppe dar, in der R einen Alkyl- oder hydroxyalkylreet mit bie zu 4 Kohlenstoffatomen

oder eine: Ester davon mit einer Alkanaäure mit 1 bis 3

Kohlenstoffatomen und R einen Alkylrest oder einen zweiwertigen Substituenten, nämlich Alkylen, Oxalkylen, Azalkylen oder Thinlkylen mit jeweils bia za 4 Kohlenstoffatomen be-

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deuten.

Falls R eine zweiwertige Gruppe, wie oben angegeben, bedeutet, dann ist eine Valenz dieser Gruppe wie dargestellt an das Stickstoffatom und die zweite an die Gruppe Alk gebunden, so daß ein Heterocyclus entsteht, in dem das Stickstoffatom der Seitenkette, an die es gebunden ist, ein Heteroatom darstellt. Die Alkylengruppe ist eine Alkylkette mit zwei Valenzen zur weiteren Bindung im Molekül. Die Oxalkylen-, Azalkylen- und Thialkylengruppe unterscheidet sich von der Alkylengruppe nur insofern, als sie Sauer stoff, Stickstoff oder Schwefel als Heteroatom enthält.

Beispiele fUr als R geeignet· substituierende Gruppen

werden im folgenden aufgeführt:

-CH₂CH₂CH₂- -CH₂-H-

-CH₂CH₂-O-

-CH₂OCH₂- ₂

- CH₂CH₂- -CH₂CH₂-S-CH₂-

Weitere nach dem erfindungsgemäSen Verfahren bevorzugt hergestellte Verbindungen sind solche, in deren Formel R und R^ Wasserstoff, R einen Methylrest, Alk eine Äthylen-,

Methyläthylen-, Trimethylene oder Methyltr!methylengruppe, R ein Waeaerstoffatom und R² einen niederen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenetoffatomen bedeuten.

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BAD OFHGiNAL

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren besondere bevorzugt hergestellte Verbindungen sind solche, in deren Formel die Benzosubstituenten R^ und H^ Wasserstoff, R den Hethylrest, Alk eine Trimethylengruppe und R¹ und R² Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Die nach dem erflndungsgemäBen Verfahren erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich mit gutem Erfolg als peychotrop· Mittel und als lluekelrelaxantien verwenden. Sie haben eine geringe Toxizität und sind von Nebenwirkungen in bemerkenswertem Ausmaß frei. Sie kttanen oral oder parenteral in Dosen von 0,1 bis 100 agAg verabreicht werden.

PUr therapeutische Zwecke werden die freien Basen oder die nicht-toxischen Salze verwendet. Von lästeren werden solche Säureadditionssalze bevorzugt, die sich wegen ihrer IBslichk.-iteeigeneohaften, des Fehlens einer Hygroskopizität, ihrer Beständigkeit und de· Fehlens ein·· Eigengesohmaoks bei Abwesenheit von Rslewlrkungen und dergleichen für pharmazeutisch· Zubereitungen besonders gut eignen. Salze

AlS

dieser Gruppe werdet/pharmazeutisch annehmbar· Salze bezeichnet. Hierzu gehören u.a. die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Hydrofluoride, Sulfate, Phosphate, Methaneulfonat·, Acetate, Propionate, Bentoate, Tarträte, Citrate, Muoat·, Maleate und Oluconate. Im Rahmen der Brfindung können au* andere Sals· al· die pharmazeutisch bevorzugten hergestellt werden, da sie häufig als Zwischenprodukte für Reinigungazwecke und, im Fall von opticoh

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aktlTen Produkten, zur Racematspaltung gut geeignet sind.

Zu. derartigen anderen Salzen gehören u.a.die p-Toluoleulfonate,

d-Camphereulfonat und Lauryleulfate.

6^ Methy 1-11-(3-diaethylamino-l-propyl)~5,5-dioxodiben8o[i.2.5]thiadiaaepin-hydrochlorid, da« nach einer bevorzugten Auaführungsfoni des erfindungegeaäBen Terfahren· erhält liohe Produkt ist ein Wirkstoff nur Bekämpfung τοη Depreeeionen mit einer Anregungekoaponente, die eich τοη der de· Aaphetanlns dadurch unterscheidet, daß sie praktisch keine ■otorisohe Stimulation verursacht. Die orale U>co dieser Substans bei der Maus liegt weit über 200 ag/kg» Aa bei dieser Dosis kein Versuchstier verendet ist, Die intraperitoneale LD₅₀ beträgt etwa 198 ag/kg. Anseiohen für eine Anregung und Muskelentspannung sind jedooh bereits bei intrapertionealen Dosen von 12,9 ag/kg oder noch geringeren Dosen deutlich zu erkennen· Die or«l· KDca ■^βΓ Tcrhtttuog der Reserpinptoels bei der Mau· IM¹IrICt 11,5 «ft/kg· Wihread die·· Substans bei dleeer Doeie Zeiohen der Anregung hervorruft, versag sie bei viermal so hohen Dosen die Reserpiaptosis Wl der Maus nicht rllokg&ngig su aaohen. Die Aufhebung der Reserpinptoeie ist kennseiohnend für übliche Zentralnervenayate«- atlaulantien wie Aaphetajiin. BIe Fähigkeit, dl« Heserpinptosls su verhüten, 1st eine Eigenschaft von Arsneialtteln,

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die als antidepreeeive Mittel Eingang in die klinische Therapie gefunden haben. Der Anregungecharakter dee Produkts unterscheidet eich von dem des Amphetamine ferner dadurch, dafl keine Erhöhung der Toxizltät zu beobachten ist, wenn dl· behandelten Mäuse in Gruppen statt in Einzelkäfigen gehalten werden. Das Produkt ist dem Imipramin hinsichtlich seiner antagonistischen Wirkung gegen i.r. beim Meereohweinohen mit Histamin induzierte Bronchokonetriktion bei Anwendung einer modlfleierten Arbeitsweise nach Lands und Mitarbeiter Journ. Pharmacol. Ezp« Terap. Bd. 95, S. 45 (1949)· etwa gleichwertig.

GeoäS einer AusfUhrungeform des srflndungegemäBen Yerfahrens wird sine AminoalkylTsrblndung, z.B. ein Chlorid, Bromid, Jodld, Methanaulfoiiat, p-folmolsulfonat, Sulfat oder Carbonat der Foxmal X-AIk-VΓ- worin X Chlor, Brom,

Jod, P-O₆H₄BO₃-.

-, -OOO

j-,

gleichen bedeutet« mit einea entepreöhenden Diozodibensothiasepin der obigen formel, wobei ein Wasserstoffatom in der 11-Stellung steht, nach folgender Reaktionsgleichung

umgesetzt:

Formel II

Formel III

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Die durch diese Gleichung veranschaulichte Kondensation wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels als Reaktionsmedium durchgeführt. Eine starke Base ist als Kondensationsmittel für die Durchführung dieses Verfahrene erforderlich, und erhöhte Temperaturen von etwa 80 - 200°0 sind stur Erzielung einer vollständigen Umsetsung Innerhalb einer in der Praxis annehmbaren Zelt förderlich.

Die starken Alkalibasen, s.B. die Oxyd·, Alkoxyde_t Hydride, Alkyle, Aryle und Amide sind ale Kondensatioasalttel bevorzugt. Ee wird angenommen» daß der saure Wasserstoff in der 11-Stellung dee Dloxodlbensothladlaseplagerttats eunachet unter Bildung des Alkallsalses neutralisiert wird, da« dann mit dem Aminoalkyleater reagiert« Alkallsalmt bildende Reagentien eignen sloh gut ale KoadessationsBlttel. Hierzu gehören u.a. Vatrlumamld, UthioHUdd· BatrliakyirU, ' Buttyllithium, Kalium-terU-butylat und fhefiyllithium. .!falle erwünscht, kann das Alkalisale des als Reaktionsteilnehmer verwendeten Dioxodibenzothiadiasepins in einer gesonderten Stufe hergestellt werden, ehe man die ümeetiuag alt de« Aminoalkylester durchführt. In diesem fall let über die sur Ausbildung des AlkalissJüeee verwendete Menge an K(W-densatlonsmittel kein weiteres Kondensationemittel erfHrder»

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g —

lieh. Nach der vorstehend beschriebenen AusfUhrungsform des erfindungBgemäßen Verfahrene werden Verbindungen der Formel I erhalten, worin R¹ nicht Wasserstoff bedeutet.

Im folgenden werden zwei weitere allgemeine Arbeiteweieen für die Durchfuhrung des erfindungsgemäßen Verfahrens beschrieben. Di· erst· dieser beiden allgemeinen Arbeiteweisen besteht in der Kondensation einee Dioxodibesothiadiazepine der Formel II mit einer Aainoalkylverbindung der Formel III, worin R die Gruppe -CO₂H bedeutet, wobei R eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenetoffatomen darstellt. Die Kondensation erfolgt unter den gleichen Bedingungen, die oben beschrieben wurden. Die Kondeneationsprodukte werden in diο pharmazeutisch wirksamen Verbindungen der Formel I durch Hydrolyse unter sauren oder alkalischen Bedingungen, vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen übergeführt. Bekanntermaßen für die Hydrolye von Oarboxamiden geeignete Bedingungen sind für diese Umwandlung anwendbar. Wenn es eioh bei den Substituenten R' und R⁷ um solche handelt, die gegenüber bestimmten Hydrolysebedingungen «apfindlioh sind, dana müssen selbstverständlich andere Bedingungen angewandt werden, die nicht zu einer Veränderung dieser Subfltituenten führen. In manchen Fällen kann dies jedooh schwierig sein und ein· v/eitere Maßnahme zur Wiederherstellung der Substituenten R

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oder r" in die für Die gewünechte Porn in einer abschließen den Stufe erforderlich werden, Ein Beispiel hierfür ist der PaIl₁, wo Ir eine Carbr-lkoxygnippe bedeutet, die im Verlauf der Hydrolyse zur Carboxylgruppe verseift wird. Die Carboxyl gruppe kann entweder ale eolcha im Endprodukt verbleiben oder man kann sie in üblicher Weise erneut verestern, um die Carbalkoxyform zurUckzubilden. Übliche Veresterungeisethoden z.B. Umsetzung mit einem Alkohol unter sauren Bedingungen, sind anwendbar.

Zweokmäßige Bedingungen fttr die Überführung in die Produkte der Formel I sind beispielsweise das Rüakflußsieden in einem Alkanol mit aatriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd. Butanol hat sieh als ein gut geeignetes Reaktionsmediura bei Verwendung von Kaliumhydroxyd (etwa 1 Äquivalent) und einer Bauer des RUokflafisledens von 2 bis 24 3tunden erwiesen.

Bei der zweiten der oben erwähnten zwei allgemeinen Arbeitsweisen wird ein V~Methyl-te3Jt~amlno~derivat eines Produkts der Formel I₉ worin H einen Alkylsubstituenten mit bis su 4 Kohlenstoff atomen, z.B. Methyl, Xtls/l, Propyl oder Butyl bedeutet, entalkyliert. Diese Umwandlung wird durch die folgenden Formeln veranschaulicht, in denen lediglich

die 11-Stellung und der in dieser Stellung stehende Subetidargeeteilt sind.

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L·

Formel IV

-ψ γ

Die Entncthyliorung IHBt 3ich chne Se>»wierlgkeiton durch Behandlung einer Verbindung der Formel IV Bit einem niederen Alkylchlorformiat bei einer Temperatur In Bereich von etwa 80 bis 150⁰C unter Verwendung eines fUr die Reaktion inerten Ltisungemlttsls al« trMger erreichen. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören u.a. Benaol, Toluol« Xylol, Dibutyläther, tetrahydrofuran und Tetrahydropyran. Hydroxylgruppenfreie Lösungsmittel sind bevorzugt| LSaungamlttel, s.Bc Ester, die unter den angewandten Reaktlonebedingungen eine Hydrolyse erleiden können« eind nioht allgenein anwendbar.

Die durch Ale ftitaethylierung erhaltenen Produkte Bind mit denjenigen Identisch, die durch Kondensation eirer Verbindung der 'orael III« worin R wie beschrieben die Gruppe CO₂H bedeutet« erhalten werde«, und in deren formel I der Rest R Wasserstoff seAeutet. Sowohl die einen wie die anderen kOnoen für die tydrolyte «u den gewUnsohten pharmateutiech wirksamen Subetansen rerwendet werden.

Die in der oben wiedergegebenen Reaktionsgleichung Aarge stellten, als Ausgangsstoffe verwendeten Dioxodibenzothia

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diazepine der Formel II werden durch ein vierstufiges Verfahren erhalten, das im Patent (Patentanmeldung der

gleichen Anmelderin vom gleichen Tag mit dem Internen Akten zeichen Hr. 66 749)beschrieben ist . Bei den einzelnen Stufen dieses Verfahrens handelt es sich beispielsweise um fügendes

1. Umsetzung eines o-Bromanllins Bit einem o-Nitrobenzolsulfonylhalogenid zu einem 2-Hitro-2'-brombenzolsulfonanilid.

2. Alkylierung des Sulfonamidetickstoffatome zur Einführung der Gruppe R .

3· Reduktion der 2-Iitrogruppe zu einer 2~Aainogruppe und vorzugeweise Acylierung der letzteren.

4· RingeohluS.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung,ohne sie zu beeohränken.

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~ 13 -Beispiel 1

6-Methyl-11-(2-diäthyla:ninoäthyl)-5,g-dloxodibengp 0.2.5;· thi.adj.asepin-hydrochlorid

Ein Gemisch aus 19,5 g (0,075 Mol) 6-Hethyl-5,5-dioxodlbenzo/i.2.5jthiadiazepin und 170 nl trockenen Dimethylformamid, das als flüssiges Reaktionsmedium dient, wird in einem Reaktionsgefäß auf 100⁰G erwärmt, das mit einem Thermometer_f Rührer, Rückflußkühler und einer Vorrichtung sum Ausschluß atmosphärischer Feuchtigkeit ausgestattet ist. Eine Suspension von 10,5 g (0,225 Mol) Natriumhydrid in Mineralöl wird dann anteilsweise zugesetzt, um das Auftreten einer zu heftigen exothermen Reaktion zu vermelden. Die sich bildende gelbe Suspension des Natriumoalzes des eingesetzten Thiadiazepine wird mit 35 g (0,150 Mol) 2-Diäthylaminoäthylbromidhydrobromid innerhalb von 10 Minuten versetzt, wobei die Temperatur im Bereich von 100 - 120⁰C gehalten wird. Die Suspension wird 3 Stunden unter weiterem Erwärmen auf 115 - 120⁰C gerührt oder geschüttelt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird in Eiswasser gegossen. Es bildet sich ein weißer Niederschlag, der abgetrennt und in verdünnter Salzsäure gelöst wird. Nach Abfiltrieren vom Unlöslichen wird das Piltrat mit konzentriertem Natriumhydroxid auf pH 9,0 eingestellt, wodurch das gewünschte Produkt als freie Base ausfällt. Der Niederschlag wird abgetrennt, in Isopro-

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panol gelöst und aalt etwas mehr als einem Hol··Äquivalent Salzsäure versetzt, wodurch das Hydrochlorid des gewünschten Produkte als weißes Pulver vom F. = 217 - 219°C ausfällt. Die Substanz wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das gereinigte Hydrochlorid al3 Büschel von weißen Nadeln vom F. = 223 - 224°C.

Analyse: C, 55,3; H_v 6,04; N, 11,26; S, 8,83.

Diese Substanz hat eine Wasserlöslichkeit von 19 «g/al. Eine 1 #-ige wässrige Lösung hat einen pH-Wert von 5,4. Beim Neutralisieren bis pH 7,0 bildet sich kein liederschlag.

Beispiel 2

6-Methyl-11-(3-dl»ethylajU.noprODyl)-5.5--diogodiben«ofi .2.5]-

thladiazepin-hydrochlorld

Die in Beispiel 1 beschrieben· Arbeitsweise wird wiederholt, wobei anstelle von 2-Diäthylaalnoäthylbroaid 24 g (0,16 Mol) 3-Dimethylamino-i-propylohloridhydrochlorid eingesetzt werden. Es wird eine Reaktionszeit von 6 Stunden bei 90 - 95°C angewandt. Bas Produkt wird in ?orm der freien Base, wie in Beispiel 1 angegeben, gewonnen, die dann, wie dort angegeben, in das Hydrochlorid übergeführt und aus Isopropanol umkristallisiert wird. P. = 199 - 200°C.

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Analyse: Cl, 9,01; H, 10,95; S, 8,40.

Dieoe Substanz hat eine WasserLÖslichkeit von 600 mg/ml. Ihre 1 £-ige Lösung hat einen pH-Wert von 5»5 und beim Einstellen dieser Lösung auf pH 7,0 erfolgt keine fällung.

Anstelle de« nach Beispiel 1 und 2 verwendeten Iiatriuinhydrids können äquivalente Mengen anderer Alkallsals bildender Reagentien verwendet werden. Beispielsweise erhält man bei praktisch gleicher Arbeitsweise die gleichen Ergebnisse bei Verwendung von Hatriuaaald, Ilthiuaaaid, Butylllthlun, Hatriuntriphenylmethyl oder Kaliw-tert.-butylat.

Beispiele 3-36

Die in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Arbeitsweisen werden sur Synthese der in der folgenden Tabelle aufgeführten Produkte aus den darin angegebenen Aminoalky!halogeniden und Dloxodlbensothladiazepinen angewandt. Die in den Beispielen 1 und 2 angewandten Ausgangsstoffe werden jeweils durch äquiaolare Mengen der in der Tabelle angegebenen Ausgangestoffe ersetzt. Die Produkte lassen sich als Säureadditionssalse sehr leicht reinigen, s.B. als Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Methansulfonate oder p-Toluolsulfonate. Da die Verbindungen alle verbaltnismäBig starke lasen sind, bilden sie alt den verschiedensten Säuren Salze. Zu

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diesen Säuren gehören u.a. Carbonsäuren _tvle Essigsäure, Proppionaäure, Benzoesäure, Weinsäure, Zitronensäure, Schleimeäure, Maleinsäure und Gluconsäure, organische SuIfon- und Schwefelsäuren wie Methan-, Äthan- und Benzolsulfoneäure und Laurylschwefelsäure. In solchen Fällen, wo aufgrund einer Asymmetrie im Molekül Stereoisomere möglich sind, kann man Salze mit optisch aktiven Säuren herstellen und die erhaltenen giaetereomeren Salze trennen. Pur pharmazeutische Zweck· sind Salse mit nicht-toxischen Säuren mit für pharmazeutische Zweoke gut geeigneten physikalischen Eigenschaften berorsugt.

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Ausgangsstoffe

Bei- a. Aminoallcylhalogenid 3piel b. Thiadiazepin

R-

-AIk-H.

oo 4

33

a. 2-Dimethylaminoäthyl-bromid _1.2.5.7 thiadiazepin

a. 3-Dimethylamino-l-propylchlorid

b. 6-Methyl-7~tri fluorine thy 1-

5,5-dioxodibenzol.2.5 Jthiadiazepin

a. 2-(4-Methyl--l-piperaBinyl)~ äthylchlorid

b. 7-Xthylthio~6-methyl_r5,5-dioxodibenzo£i.2.5 Jthiadiazepin '

a. 2~f4-(2-Acetoxyathyl)-lpiperazinyl)-äthylchlorid

b. 2-Methoxy-6-methyl-5·5-dioxodibenso^i.2.5Jthiadiazepin

II

2-ΟΗ,Ο

7 -

7-CH,S

II

CH₃

Vt- -IfB

Bei- Ausgangsstoffe

«τ^Ιτ ^a· Aminoalkylhalogenid

^Βρχβ1 b. Thladiazepin

R^:

a. 2-(4-Horpaolinyl)-äthylchlorid

b. 2-Chlor-6-methyl-5,5-dioxodibenzo£i.2.5Jthiadiazepin

a. l-M«thyl--2-piperidinylmethylchlorid

b. e-Methyl-9-dimethylaulfamyl-5,5-dioxodibenzo- £1.2.5jthiadiazepin

a. l-Xthyl-r3-broBipyrrolidin

b. 6-Methyl-9-acety1-5,5-didibr^.2. 5J thia-

diasepin

2-Gl

CH,

9-SO₂N(CH₅)₂ CH₅

Ii OH₂OH₂

a. l~Methyl-2-chlormethyl-3#4,5#6-tetrahydropyrlmldin

b. 6-Methyl-5t5-dioxodibeneoli.2.5Jthiadiazepin

CH,

CH, -»

Beispiel

Ausgang·«toff·

a. Aalnoalkylhalogenid

b. Thladlas«pln

-AIk-Nr

11

a. 5-Chloraethylthiazol

b. 6-M»tfayl-5,5-dioaco~ dilxnso £1.2. 5 J thiadiamt pin

CH,

12

a« 2-(Diu«thylRinlno)-l-propyl-

ohlorid
b. 6-M»tfajl-5 · 5-dioiodibeMo-

(OHj)₂HCHCH₂

CH,

¹⁰
ο

CO
CD

S¹⁴

15

a. ^-Dimethylaeiino-l-butylchlorid

b. 6Methyl-5,5>-dioxodlbenzo-[I.2.5jthiadiae«pln

I»· ^^mm

ohlorid

[1 .Z.5jthiadiazepin

■2-cblormehtylinidaeölin
b. 2-M·thoxy-6-me thy1-5,5-dioatodibenzo Π>2.5jth£adiaiepin

a. 2-(2-Bronäthyl)~oxasolin .2.5jthiadiaEepin

2-CH₃O

CH,

GIL

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BAD OBlGiNAL

spiel

Auegangestoffe

a. Aminoalkylhalogenid -AIk-N

23

24

O
CD
OO

#- 25

26

27

28

3-Dimethylamino-l-propyl-

iodid

2-Xthaneeulfonyl-6-methyl-

5,5«-dioxodibenzoD · 2.53 thiadiasepin

3~Qimethylamino-l-propyl-Chlorid

2,6-Dim«thyl-5,5-dioxodibenzo £i. 2. 5J thiadiaeepin

a. 3-Dimethylamino-l-propylohlorid

b. 2-Xthoxy-6-methyl-5,5-dioxodibenaoD.2.5Jthiadiazepin

a. 3-Dimethylamino-l-propylchlorid

b. 2,3,6-Trimethyl-5,5-dioxodibenso [1.2.5 J thiadiaeepin

a. 3-Dimethylamino-l-propylohlorid

b. 2,4,6-Trimethyl-5,5-dioxodibeneo D·2.5Jthiadiasepin

a. 3-Dimethylamino-l-propyl-

ohlcrld
b· 6-Methylr7~brQm~5»5-dioxo-

dibenso jj. 2.5 J thiadiaeepin

2-CH

2-

C₉HcO

2,3~(CH,)₉

2_f4-(CH-)

7-Br

(CH₃)₂NCH₂CH₂CH₂-

(CH₃)

(0^)^01

)₂NCH₂CH₂CH₂-

(CH₃)

ro

Beispiel

Ausgangeetoffβ

a. Aminoalky!.halogenid

b. Thiadiazepin

29

to
ο
co

30

31

33.

a. 3"Dimethylamino-l-propyl- H chlorid

b. 6-Methyl-8-fluor-5,5-dioxodibenzo D.2.5Jthiadiazepin

a. 3-Dimethylamino-l-propyl- H ohlorid

b. 6-Methyl-8-iod-5,5-dioxodibenzo fi .2.5jthiadia«epin

a. 3-Dimethylaaino-l-propyl- H chlorid

b, 6-4!tthyl-8-chlor~5»5-dioxodibonxo D·2·53thiadiazepin

a. 3~Dimethylamino-l-propyl- H chlorid

b. 6,9-Dimethyl-5,5-dioxodibeneo ζ\,2·5]thiadia«epin

a. 3-3imβthylamino-i-pΓopyl- H ohlorid

b. ^-Methyl-e-dimethylaaino-

.2.5J-

5,5~dioxodibenaso£1 thiadiasepin

a. 3-BimethylaiBino-l-propylchlorid

b. 6-Methyl-8-oarbomethoxy-5»5-dioxodibexiBo[i. 2. 5J thiadiazepin

-AIk-N

8-F 8-1

CH,

8-C1

9-CH₁

(CHj)₂NCHj

8-(CH₃) gH CH₅ (CHj)₂NCH₂CH₂CH₂-8-CO₂CH₅

CH,

»Hydroohloridj eohwaoh hygroeoopitch·· weißes Pulver» ?. * 222 - 223 C; WasaerlSalichkelt 1 g/ml; «ine 1 *-ige wässrige Lösung, beatitz elften pH-Wert τοη 4,5* Beim Ifeutralieieren bis pH 7,0 bildet sieh ein Ilederoohlag.

Auegangsetoff· -Alk-N Bsi- a. Aminoalky !.halogenid , nc

spiel b. Thladiaaepin R⁵ R* R^b

a. 3-Dlaethylanino-l-propyl- 2-Br H

Chlorid

b. 2-Broa-6-aethy1-5,5-dioxodlbenso L¹·2.5Jthiadlasepin

co 36 a. 2-Simethylaminoäthyl- H

ο bromid

b. 6-Methyl-8-äthoxy-5.5-dioxo-

cp '«<^v™*'¹.2.5jthladladlaj8epln

Beispiel 37 Parenterale Lösung

Eine Injektionslösung wird folgendermaßen hergestellt: 500 g 6-Methyl-11-(3-dimethylamino-1-propyl)-5_t5-dioxodibeMEo/l.2.5jthiadiazepin-hydrochlorid werden in 9 1 Wasser für Injektionseweoke U.S.P. gelöst. Die Lösung wird mit verdünntem wässrigem Hatriumhydroxyd auf pH 7,0 eingestellt, auf 10 1 verdünnt und blank filtriert« Nach Abfüllen in l ml-CHasampu.llen werden die Ampullen verschlossen und durch Erhitzen in einem Autoklaven auf 121⁰C während 13 Minuten sterilisiert.

Beispiel 36 Tabletten

Man stellt eine Trookeaaiaoiuag aus 165 β Lactose U.SvP. und I₁Og pulverförmig·* 0«afelar*biou*_f ü. 3.P^ her und |raaoliert mit 10 * (Oewioht/Gewicht) einer St&rkepaete, dl· 3,0 g Maisstärke, U.S.P., enthält. Das feuchte Granulat wird durch ein Sieb Hr. 12 abgesiebt und bei etwa 54⁰C getrooknet bis der !Feuchtigkeitsgehalt unter 2 # liegt. Dl· trockenen Granalien werden dann auf eine kleinere Teilchengröße gebracht, indem sie durch «in Sieb Nr. 20 gesiebt werden. Mit dem durchgesiebten Granulat werden folgende Stoffe gründlich vermischt:

909847/1065

BAD ORIGINAL

6-Methyl-11-(3-dimethyl'mino-1 propyl)-5_f5-dioxodibenzo£i ,2,5 thiadiazepin-hydrochlorid 25_e0 β

Talkum 4,0 g

Stearinsäure, gepulvert 2,0 g

Das erhaltene Gemisch wird dann eu Tabletten verpreßt, die jeweils 25,0 mg des Wirkstoffs enthalten.

Die vorstehend beschriebenen Dosierungefonnen eignen sich zur Verwendung in der Humanmedizin. Dosen im Bereich von 40 - 300 mg/Tag können angewandt werden, wobei jedoch die genaue Dosis vom Arzt bestimmt wird.

Beispiel 39

5«5-dioxodibengQ Zi, 2 .57thiadiagepin-hydrochlorid

Ein Garnison aus 0,4 g Natriumhydroxid, 20 ml Wasser, 20 ml Dloxan und 4,88 g des naoh Beispiel 6 erhaltenen Produkts wird über Macht bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch in 100 ml Wasser eingegossen. Die unlösliche Substanz wird abfiltriert, in Iaopropanol gelöst und mit

mono

.- 26 -

Chlorwasserstoff auogefällt. Bgleniel, IQ.

6-Methyl— 11j^3~ (N-carbäthoacy-N-ir.e thylapi^o) -"HoropyJl -5,5-dioxouiberso Γΐ .2.5] thladlaeapln (vgl, auch BaiejpJjl

Eine Lösung von 7e (0,02 Mol) 6-Methyl—11-(3-dinethylamino-1-propyl)-5,5-dioxodibenBo/i.2.5jthiRdla«epin In 70 ial Toluol wird tropfenweise bei 25⁰C bu einer Lösung von 7 β Äthylchlorformiat in 70 ml toluol während einer 3tunde Eugegeben. 35» bildet sich eine Suspenelon, dl· man 23 Stunden sun Sieden unter Rüokfluß erhitst, auf Zimmertemperatur abkühlen läßt und dann dreimal mit j· 70 Bl 10 56-iger wässriger Salzsäure extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, Über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Das Produkt bleibt als bräunliche, etwas klebrige Masse zurück. Man erhält 5,8 g Subetanm.

Beispiel 41

6-Methyl-11-(3»mathylaaino-1»propyl)-5_>5~dloxodiben»ofi.2.5jthiadiaaepin-hydroohlorld

7,3 g 6-Methyl-11-f3-(lf-earbäthoxyftaino-I-2Bethjrlaiiino)-1-propy3j-5f5-dioxodibeneo£i .2.5,/thiadiaEapin «erden mit einer Lösung von 3 g Kaliumhydroxyd in 200 ml n-Butanol 7 Stunden

909847/1085 BAD ofhg.nal

unter Stickoto.fi' £um Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation bei 10O⁰C entfernt, und der Rücketand wird in einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 100 ml Benzol gelöst. Nach Abfiltrieren vom Unlöslichen wird die Benzolschicht öee Filtrate abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dreimal mit je 30 ml verdünnter wässriger Salzsäure extrahiert. Die Säureextrakte werden durch Versetzen mit 40 jt-iger wässriger natronlauge auf einen alkalischen pH-Wert gebracht und Bit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt.über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit 5n-£thanolisoher HCl versetzt, worauf das gewünschte Produkt in Form dee Hydrochloride ausfällt. Das gesamte Gemisch wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird mit einem Lösungsmittelgemisoh aus Äthanol und Äther verrieben. Die Substanz wird aus einem Gemisch von Methanol mit Diisopropyläther uakristallislert, «did man erhält das rein· Produkt vom F. * 201,5 - 202,5⁰C.

Analja·: C, 55,35; H, 5,99; », 11,35.

Diese Verbindung zeigt Infrarotabsorptionemaxima (1 £ in KBr) bei folgenden Wellenlängen: 2,9, 3,4, 3,7, 6,8, 7,5, 8,7, 13,0, 14,0/fc. Sie hat eine W&sserlösliohkeit von 100 mg/al. Eine 1 %-ige Lösung der Substanz weist einen pH-Wert von 5,8* auf und bildet naoh Einstellen des pH-Werts mit 0,1 η NatriUB-hydroxyd auf 7 keinen Niederschlag.

BAD

109847/1065 ^BA

Beispiele 42-79 Weitere Beispiele für die Entmethylierung

Die in Beispiel 40 beschriebene Arbeitsweise wird auf die unten aufgeführten Ausgangsstoffe angewandt. Die erhaltenen N-Carbäthoxyamino-N-methylamino-Verbindungen werden dann nach der in Beispiel 41 beschriebenen Arbeitsweise hydrolysiert. Im Anschluß an die Bezeichnung des jeweiligen Auegangsmaterial· ist die Bezeichnung der zunächst gebildeten N-Carbäthoxyamino-Yerbindung und darunter in der dritten Zelle jeder Gruppe die Beeeichnung des Bndprodukte angegeben, für Identifieierungazwecke bei Bezugnahme auf die folgende Aufstellung ist. Jedes Zwischenprodukt und jedes Endprodukt mit einer Beispielnummer versehen.

909847/1065

Beispiele 42-79 Ausganpematerlal

Zwischenprodukt Endprodukt

6-Methy1-11-(2-dimethylamino~l-äthyl)-5,5~dioxodibenzo~

LI.2.5Jthiadiazepin _ A2.- 6-Methyl-ll~C2-(N-carbäthoxy~N methylainino)~l"äihylj-

5,5~dioxodibenzo £1.2.5]thiadiazepin 43.- 6~Methyl~ll~(2-aethylamino~l-äthyl)~5,5-dioxodibenzo-

£1.2.5J thiadiazepin
6-Methyl-ll-(2~dimethylamino-2~propyl)~5,5-öioxodibenzo-

fi. 2.5] thiadiazepin
44.- 6-Methy1-11"tN-carbäthoxy-N-methylamino)-2-propylj-5,5-

dioxodibenzo [1.2.5jthiadiazepin

45.- 6-Methy1-11-(2-methylamino~l-propyl)-5,5-dioxodibenzo~ \\. 2. 5j thiadiazepin

6«Methyl-ll-(3~dimethylamino-l-butyl)'-5»5-dioxodibenzo~

Γ1.2.5] thiadiazepin . .

46. - 6-iIe thyl-11- ÖJ, (N-carbäthoxy-N-me thylamino) -l-butyl^

5,5-dioxodibenzo [1.2.5] thiadiasepin

47.- 6-Methyl-ll-(3-methylamino-l-butyl)-5»5-dioxodibenzop.2·5]thiadiazepin

2-Fluor-6-methyl~ll-£3-(2-aoetoxyäthyl)-methylanino-lpropyl]-5,5-dioxodibenzo fi.2.5Jthiadiazepin

48.- 2-Pluor-6-methy1^11-ΓΝ-carbäthoxy-N-l2-acttoxyäthyl)-

aaino~l-propyi5*-5t5-dioxodibenzor1.2.57 thladiaeepin

49.- 2-PlUOr-O-BCtUyI-Il-r3~(2-hydroxyäthylj-amlno~l-propyIJ-5»5-dioxodibenso [1.2.5] thiadiazepin

6-(n-Butyl)-ll-(2-dimethylamino-l-äthyl)-5,5-dioxobenro-

Γ1.2. Sj thiadiastpin _n

50.- 6-(n-Butyl)-11-[2-(N-o*rbäthoxy-*~e·thylamino)-1-äthy1J-

5,5-dioxodibento [1.2.5]thiadiaeepin

51.- 6-(n-Buty1)-11 (2-methylamino~l-äthyl)-5,5-dioxodibenzo-[1.2.5.1 thiadiazepin

6-Ben«yl- ll-( 2-dimethylamlno-l-Äthyl)-.5,5-dioxodibeneo-

£1.2.5] thiadiazepin „ ,

52.- 6-Benay1-11-[2-(N-oarbäthoxy~N-wothylaiduo)-1-äthyIJ -

5»5-dioxodibeneo [1.2.5] thiadiaeepin

53.~ 6-Ben2yl-ll-(2-aethylaöino-l-äthyl)-5*5-dioxodiben2o-[1.2.5J thiadiaaepifl

909847/1065

U70110 30

2,6 Dime thy 1-11 (3~dimethylazninG l-propyl)-5,5-dioxO" dibenzo[1.2. 5Jthiadiazepin

54 .- 2,6-Dimethyl 11- £>- (N -carbathoxy-N-aethylaraino)-1-pro·

pyll 5,5-dioxodibenze £1.2. 5J thiadiazepin

55 ο 2,6 -Dimethyl-11 (3-raethylanino~l-propyl)-5,5-dioxodi-

benzo [1.2.53 thiadiaaepin

2«:Xthoxy«-6-nethyl-ll-(3"dimethylamino-l-propyl) -5»5-

dioxodlbenzo Π.2.53thiadiasepin 56. - 2<-Äthoxy- 6-methyl-ll- p-di-carbathoxy-N -methylamino )-

1-propyl] -5,5-dioxodibonro [1.2.53 thiadiazepin 57 <» - 2-Äthoxy-6-methyl~ll-(3-methylaaino-l-propyl) - 5,5-

dioxodibenzo [1.2.5] thiadiazepin

2,3,6-Trimethyl-ll-(3-diMethyla«ino-l-propyl)'5,5-

dioxodibenzo [Ί .2.53 thiadiaaepin 58. - 2,3,6-Trioe thy 1-11 - £3-iH-oarbäthozy-N-methylaiBino) -1

propyl] -5,5-dioxodibenKo [1.2.53 thiadiazepin 59.- 2,3,6-Trimethyl-ll-(3-»etbjla»ino-l-propyl)-5,5-

dioxodibenao Γ1.2.53 thiadiazepin

2,4,6-Trimethyl-ll-(3-di«ethylejüJio-l-propyl)-5,5-

dioxodibenso [1. 2.53 thiadiazepin

60. - 2,4,6-Trime thy 1-11- [3-(H~earbÄthoxy-I-methylaBino ) «l

]-5,5-dioxodibeneo [1.2.5] thiadiaaepin thlll(3thli\l)55

propyl]5,5dioxodibeno [.25] p

61.- 2,4,6-Trimethyl-ll-(3-«ethyla«ino-\-propyl)-5,5-dioxodibenso [1.2.5] thladlasepln

6-Methyl-7-brom-ll-( 3-dimethylamino-l-propyl)-5,5-dioxodlbenzo (i.2.5lthiadiasepln

62. - 6'Methyl-7-brom~ll~ D~(ir-capbÄthoxy-N-nethylamino )

propyl3 -5,5-dioxodibenzo '1.2.53 thiadiaeepin

63.- 6-Methyl-7-bro«v-llr(3-dl«ethyraelno~l-propyl)-5,5~

dioxodlbenzo [1.2.5] thiadiaeepin

6 -Methyl-8 -f luor-ll-( 3-diaethTlaaino-l~propyl) -5,5 dioxodibenzo Jj .2.53 thiadiaeepin

64. - 6-Methyl-8-f luor-Il-p-CH-oarbäthoanr-Ä-aiethylamino

propylj -5,5-dioxodibenzo [1.2. 5j thiadiazepin

65. - ö-Methyl-ö-f luor-U.-(Vz«thylaelno-l-propyl)-5,5-

dioxodibenzo [1*2·$ thladlosepln 909847/1065

6-Nethyl-6 -iod-ll- (3-dimethylamino-1-propyl) -5,5-dioxodibenzo fi. 2.5] thiadiazapin

66.- 6-Methyl-8-iod"ll~f3· (N-carbäthoxy~N-methylamino)~lpropyl] -5.5-dioxodibenzo £1.2. 5J thiadiazepin

67.- 6-Methyl^B-iod-ll-(3-methylainino-l-propyl)-5,5-dioxodibenzo [1.2.5J thiadiazepin

6-Methyl-8-chlor-ll-(3-dimethylamino-l-propyl)-5,5 -

dioxodibenzo Π.2.53thiadiaeepin 68. - e-Methyl-e-chlor-ll- Ö-( N-carbäthoxy-Ii-methylaniino) -

1-propyl] -5 * 5-dioxodibeneo [1 · 2 · 53 thiadiaeepin ♦ - 6-Methyl-8-chlor-ll-( 3 -methylamino-1-propyl )~-5 ₍5-

dioxodibenzo [1.2.5 ] thiadiaeepin J

6_t9-Dleethyl-ll-(3-dimethylamino-l-propyl)-5.5-dioxodibenso [1.2.53 thiadiazepin

70.- 6,9-Dinethyl-ll-[3-(N-carbäthoxy-H-Bethylamino)-1-propylj -5_t 5-dioxodibeneo ^1.2.5] thiadiazepin

71.- 6_f9-Dimethy1-11-(3-methylamino-1-propyl)-5♦5-dioxodibenzo [1.2.5] thiadiazepin

6-Hethyl-8-carbonethoxy-ll-(3-dieethylaaino-l-propyl)-5 _v 5-dioxodibenso Π·2.5] thiadiaiepin

72.- 6-MethyΙ-β-carbomethoxy-11-i3-(N-oarbäthoxy-1-aethy1 amino )-l-propyl] -515-dioxodibenso [1 · 2.53 thiadiaeepin

73.- 6-*etby l-8-oarboxy-ll-(3-Bethylanino-l-propyl)-5,5-

dioxodibenzo [1.2.5] thiadiazepin

2-Broe-6-methyl-ll-(3-dimethylaeino-l~propyl)-5,5~

dioxodlbenso [I · 2 · 51 thiadiazepin 74. - 2-BroM-6-«'ethyl if- [3-(B-oarbithpxy-I-··thylaaino).

1-propylj -5,5-dioxodibenso [1.2.5] thiadlasepia · - 2-Broe -6-ee thy 1-11- (3-methylaaino-l-propyl )-5«5-dloxo-

dibenrofi.2.5Jthiadiaeepin

9098A7/1065

... 32 -

6~lfethyl-8-äthoxy--ll~ (2-dimethylamino-l-öthyl} -5,5-

dioxodifcenso fi. 2.5] thiadiazepin 76.- 6-Methyl-8-ä-thoxy-ll-£2-(lf«-carbäthoxy-H"methymamino)-

1-athylJ -5 > 5-dioxodibenzo fi. 2.5J thiadiazepin 77.- 6-Methyl'8-äthoxy-ll-(2-methylamino-l-äthyl)-.5,5-

dioxodibenzop.2.5]thiadiazepin

6--Methyl"7-trif luormethyl~11-( 3-dimethylamino-l-

propyl)-515-dioxodibenzo£1.2.5 Jthiadiazepin 78.- 6-Methyl-7-trifluormethyl-ll-f3-(H-carbäthoiy-H-

methylamino)--l-propyüj -5»5-dioxodibenzo £i «.2.5J-

thiadiazepin
79.- 6-Methyl-7~trifluormethyl-11-(5-Hethylaiaino-l"propyl)

5,5-dioxodit>enzo [1.2.5] thiadiassepin

909847/1065

- 33 Beispiel 80

Alternative Arbeitsweise zur Herstellung dae nach Beispiel

erhaltenen Produkte

A. Herstellung des K-(3-Chlorpropyl)-N-methy!carbaminsäure-

äthylestere

158 g (1 Mol) 3-Dimethylaoino-i-propylchloridhydrochlorid werden in 250 ml Wasser gelöst und durch Versetzen mit ™ wässriger Natronlauge in die freie Base übergeführt. Das 3-Dimethylamino-i-propylchlorid wird mit Äther extrahiert und die ätherischen Extrakte werden getrocknet. Die trockene ätherische Lösung von 3-Dimethylamino-i-propylohlorid wird dann langsam zu einer lösung von 326 g (3,0 Mol) Äthylcblorformlat in 600 al Benzol unter Rühren zugenetzt, wobei die Reaktionatemperatur bei 20 - 25⁰C gehalten wird. Der Äther wird abdestilliert und die hinterbleibende Benxollösung wird zwei Stunden zum Sieden | unter Rückfluß erhitzt. Dann IaSt man die Lösung sich auf Zimmertemperatur abkühlen und entfernt nicht umgesetztes Amin durch Waschen der Lösung mit 200 ml 1n-3alzsäure. Die Benzollösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trookne eingedampft.

6jMethyl-11-»i.?-(lt-carbäthoxy-5-»inethylamino)-1-propyl/»o. 5-dioxodibenao £i. 2. pjthladlagepin

Mn Gemisch aus 19,5 g (0,075 Mol) 6-Methyl-5,5~dioxodlben-909847/1065

U7Ö110

- 54 -

aofio2.5j thiadiaeepin und 170 ml trockenem Dimethylformamid wird in einem Reaktionsgefäß mit einer Einrichtung zum Aussohluß atmoephäriacher Feuchtigkeit auf 100°C erwärmt. Eine Suspension von 10,5 g (0,225 Mol) Hatriumhydrid in Mineralöl wird in Anteilen zu der warmen Dimethylformamidlösung zugesetzt. Ea bildet βion «ine gelbo Suspension des Natriumsalzes des als Auegangsmaterial verwendeten Thiadiazepine. Diese Suspension wird mit 27,0 g (0,150 Mol) N- (3-Chlorpropyl )-H-»ethyloarb«ninaäureäthyl*«ter versetet und 3 Stunden auf etwa 120⁰O erhitet. Man IaBt auf Zimmertemperatur abkühlen und gießt in Slewaaser. Das gewünscht· Produkt fällt aus und kann nach Trookntn direkt wie in Beispiel 41 beschrieben weiterrerarbeitet werden.

Beispiel 81

6-Me tliy 1-11 - Γ2-(4-carbäthoxy piptrazino ) -1 >äthy x7-5,5-dioxodibenso fi. 2.5Jthiadia»epin

Die in Beispiel 8OB beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt, wobei 2-(4-Carbäthoxy-1-piperazinyl)-äthylchlorid als Ausgangsmaterial verwendet wird. Das gewünschte Produkt wird wie in Beispiel 8OB beschrieben gewonnen.

B«isplel 82

6-Me thy 1-11-f2-( 1-piperaBlnyl)-1-ftthylJ-5 ,S-dioxodlbenao- ^1.2.5jthiadiagopin-hyd ro Chlorid

Die in Beispiel 41 beschriebene Hydrolyse wird wiederholt,

909847/1066

, 35 -

wobei jedoch als Auegangsmaterial 6-Hethyl-11-^2-(4-carbäthoxy-1-piperaeinyl)-1-äthyl} -5,5-dioxodlbeneo£i.2.5? thiadiazepln verwendet wird. Das Produkt wird wie in Beispiel 41 beschrieben gewonnen.

Beispiele 83-98 Weiter· Alkyliermmsn

Öle in Beispiel 80 B beschrieben· Arbeitsweise wird auf die la folgenden aufgeführten kernsebstituierten 5,5-Dioxo- f dlbenso £1.2.5] thiadiazepine angewandt. Sie gebildeten N-Carbäthoxy-I-aethylaalno-1 -propyl-Svleohenprodukte _t deren Bezeichnungen unalttelbar nach den Beeelohnungen der verschiedenen Auegangestoffe angegeben sind, werden dann naoh der in Beispiel 41 beschriebenen Arbeitsweise *5u den 3-4te thy lasiino«1-propyl>Bnd produkt en hydrolysiert. Die Beselohnnngen der letsteren sind jeweils an dritter Stelle in den elnselnen Gruppen angegeben. Di« Bezeichnungen der Iwleohenprodukte und Endprodukte sind jeweil« alt BelBplelnoHMrn rereehen.

909847/1065

Beispiele 83-98 Auagangaraaterial Zwi e ohenprodukt Endprodukt

6-Methyl-7-äthylthio~5,5-dioxodibenzo fi.2.5]thiadi-

azepin
82.- 6-Metbyl~7-äthylthio-ll-ft-(N-carbäthoxy-N-methylam±no)-

1-propyl]-5»5-dioxodlbenzo fi.2.5]thiadiazepin 84.- 6-4iethyl'7-äthylthio-ll-(3-methylamino-l-propyl)~5,5-

dioxodibenzo [1.2.53 thiadiazepin

2-lthaneulfonyl-6-methyl-5_f 5-dioxodibenzo /1.2.5J-thiadiazepin

85.- 2-Äthaneulfonyl-6-methyl-ll-/3~(N-carbäthoxy-I-eethylaaino)-1-propyIJ-5_f 5-dioxodibenzo [1.2.53thiadiazepin

86.- 2-Xthaneulfonyl-6-eethyl-11-(3-Bethylaaino-l-propyl)

5,5-dioxodibenzop.2.53thiadiazepin

2-Methoxy-6-niethy 1-5,5-dioxodibenzo fi. 2.5] thiadiazepin

87.- 2-Methoxy-6-inethyl"11.f3-(N-carbäthoxy-I-«ethylaaino)-lpropyl] »5,5-dioxodibenzo fi. 2.5] thiadiazepin

88.- 2-Methoxy-6-methyl-ll-(3-methylamino-l-propyl)"5,5-dioxodibenzo [1.2.5}thiadiazepin

6-M#thyl-9-aoetyl-5,5-dioxodib«nzo fl.2.5jthiadiazepin 89.- 6-H«thyl-9-aoetyl-11-£3-(H-oarbttthoxy-l-»«thylaaino)~1~

propylJ-5,5-dioxodibenco f 1.2.5]thiadiaztpin 90.- 6-Methyl-9-aoetyl-ll-(3-»ethyia^.no-l-propyl)~5,5-

dioxodibenzo[1.2.5]thiadiazepin

2-Xthylthio-6-»ethyl-5,5-dioxodib«n»o fl .2.5j thiadiazepln

91. - 2-Xthylthio-6-ne thyl^ll- rj-d-oa^bäthoxy-I-Methylamino) -

1-propylJ-5,5-dioxodibenzo fl. 2. 5j thiadiazepin

92. - 2-Xthylthio-6-methyl-ll-( 3-«ethylaaino-l-propyl )-5,5-

dioxodlbenzo £i. 2 · 5J thiadiazepin

BAD ORIGINAL 009847/106G

3>

6-Methyl-7-äthaneeul£onyl-5,5~dioxodibenzo (λ .2.5Jthiadiasepin

93. - 6-Hethyl-7-äthaneeulfonyl-ll-f3-(H~carbäthoxy-*-aethyl-

amino)-l-propyl} -5 > 5-dioxodibenao £1.2.5Jthiadiazepin

94. - 6~Methyl~7-äthaneeulf ony.1-11- fj-oethylamino-l-propylj-

5 f 5-dioxodibenso fi. 2.5] thiadiazepin

6-Methyl-8-dimethylaelno-5,5-dioxodibenzo h.2· 5j thiadiazepin "

95.- e-Methyl-e-dimethylaeino-ll-^-CN-carbäthoxy-I-eethyl-

amino)-1-propylJ -5,5-dioxodibenao f1.2.5J thiadiazepin

96. - 6-Methyl~8-dint thylamijao-ll-( 3-aethylaaino-l

5 f 5-dioxodibenso [1.2.5 ] thiadiaze pin

2-Trifluormethyl-6-aethyl-5t5-dioxodibenzo /i .2.5j thiadiazepin

97. - 2-Trif luorme thy 1-6-aethy 1-11- f3, (I-oarbäthoxy-1-Be thyl«

amino )-l-propy IJ ~5,5-dioxoäib*nzo [1.2.5J thiadiazepin

98. - 2-Trlf luorBethyl-6HMthyl-ll-( 3-mtthylajBiÄj-l-propyl)-

515-dioxodibenso [1 · 2· 5] thiadias«pin

909847/10SS

Beiapiel 99

Parenterale Lösung

Eine Injektionslöeung wird folgendermaßen zubereitet: 500 g 6-Methyl-11-(3-methylamino-1-propyl)-5,5-dioxodibeneo £i . 2. thiadiazepin-hydroehlorid werden in 9 1 Wasser für Injektionen U.S.P. gelöst. Die Lösung wird mit verdünnter wäaariger Natronlauge auf pH 7_t0 eingestellt, auf 10 1 rerdünnt und von Paßern und anderen unlöslichen Stoffen abfiltriert. w Nach dem Abfüllen in 1 al ulaaampullen werden die Ampullen verschlossen and durch 15-minütiges Brhltsen in eine« Autoklaven auf 121⁰C sterilisiert.

Beispiel 100 Tabletten

Eine Trockenmiaohung aus 165 g Lactose U.S.P. und 1 g Ctamoiarabicumpulver U. S. P. wird mit 10 jC (Ue wich t/Gewloht) Stärkepaste, die 3 g Maisstärk· U.3.P. enthält, granuliert. Das feuohte Granulat wird duroh ein Sieb Hr. 12 gepreßt und bei 54°C bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 2 ββ~ wichte-}* getrocknet. Die Korngröße wird dann mittel· eines Durchgangs durch ein Sieb Ir. 20 verringert, worauf die folgenden Stoffe gründlich alt d«a abgesiebten Granulat vermischt werden:

909847/1065 BAD original

25,0 g 6-Methyl-11-(3-aethylaaino-1-propyl)-5,5~dioxodlbenzo-/~1.2.5jthiadianepin-hydrochlorid, 4,0 g Talkum und 2,0 g gepulverte Stearinsäure. Die so erhaltene Mischung wird dann zu Tabletten, die jeweils 25,0 ag Wirkstoff enthalten, verpreßt.

Beispiel 101

6-Methyl-B-oarbathoxy-i 1-(3-—thylaalno-1-propyl)-5 _t5-dloxodlbenso [Λ · 2 - 57thiadiameoin-hydroohlorld

3 g 6-Methyl-8-carboj^-11-(3-e*thylaaino-1-propyl)-5_f5-dioxodibenBo/j.2.5jthiadia»epiB (Beispiel 34) werden in 30 al einer 5n-äthanolischen Chlorwasserstofflösung gelöet. Diese Lösung wird etwa 2 Stunden sum Sieden unter RUokfluB erhitzt und ansohliefiend duroh Abdestillieren des Löaungseittele und des UbersohUsslgen Chlorwasserstoffβ but Trookne eingedampft. Der Rückstand wird uakristallisisrt, wodurch nan das gereinigte Produkt erhalt.

6-Methyl-11-(3Hsethylsadno-1-pre»yl)-5,5-<lioxodiben«o β .2.5Jfthladiaiepin-lijdrodhlorld» dl· naoh Beispiel 41 erhaltene Verbindung, ist das Produkt einer bsrorsugten AusfUbrungsfom des erf 1 ndungagsaäBen Vorfahrens. Seist orale SDkQ ^tut Verhütung dar Beeerpinptosis aal dar Maas beträgt 5,9 ag/kf· Die Verhütung dar Reserpinptoais aai dlassr Prüiimg ist für Produkte· die kllnlsoh anerkannte antidepresslTe Wirkstoffs darstellen, oharakteriatlaoh. Bei der Intraperltoncalen Ter-

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abreichung an Mäuse hat diese Substanz eine 1*1)50 von über 100 mg/kg. Bei dieser Dosis sind Anzeichen einer Erregung zu erkennen ohne nachweisbare motorische Stimulation. Dies steht im Gegensatz zu dem für Stimulantien für das Zentralnervensystem wie Amphetamin charakteristischen Verhalten.

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Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel τ>6

und Ihrer Sliureaddltioneealee, worin bedeuten:

Ir ein oder swei Waeseratoffato»·, Haingenatome, Methyl oder Trifluormethylreete oder Alkoxy-, AUcylthio- oder Alkylsulfonylreste mit bie xu 4 Kohlenstoffatomen;

K eine niedere Alkylgruppe mit 1 bit 4 Kohlenstoffatomen oder den Beneylreet;

Ir Wusser«toff_t Halogen oder einen Methyl-, rriflucnaethjl-Dimethy1aalnocdev Dim«thyleulta«yIreet oder eine Carbalk- OXJ-, Alkylthio-, Alkyleulfonyl-, Alkoxy- oder Alkanoyigrup pe mit bis zu 4 Kohlenetoffatomenj

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H70110

Alk eine gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen substituierte Äthylen- oder Trimethylengruppe;

-N**" einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-,

Thiamorpholino", Piperazine 4-R -Plperaeino- oder Aminorest, worin R und R* Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenetoffatomen oder eine Alkanoxyalkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und R eine Alkylgruppe oder eine zweiwertige Alkylen-, Oxalkylen-, Aealkylen- oder Thialkylengruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei eine Valens dieser zweiwertigen Gruppe, wie dargestellt an N und die zweite Valenz an die Gruppe Alk unter Bildung einer heterocyclischen Struktur, In der das N, an das sie gebunden iet, ein Heteroatom darstellt, gebunden ist, daduroh gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Dioxodibenzothiadiazepin mit einem 11"Stä>~ digen Wasseretoffatom mit einer Verbindung der Formel

X-AIk-I

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U70110

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worin R mit Ausnahme von Wasserstoff und unter Einschluß des Rests ~O₂ ^R (^R iet eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen), R und Alk die oben jeweils dafür angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom darstellt, kondensiert und, falls R die Gruppe -CO₂R bedeutet, das erhaltene Produkt hydrolysiert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt durch Umsetzung mit einer Säure in ein Salz Überführt.

2ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende Dioxodibeneothiadiasepin mit 11-βtändigem Wasserstoff mit einer Verbindung der Formel

worin X und Alk die dafür in Anspruch 1 angegebene Bedeutung beaitiien und R «Ine Alkylgruppe alt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, kondensiert, die so erhaltene Verbindung alt einem Alkylhalogenformiat_t dessen Alkylgruppe bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, ent-

■jfT-

methyliert, und das Entmethylierungeprodukt hydrolysiert *

ο Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation in Gegenwart einer starken Base in einem inerten Lösungsmittel unter wasserfeien Bedingungen durchführt.

4« Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation bei einer Temperatur im Bereich von 80 bis 200⁰C durchführt.

ο Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bit 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse unter saueren oder alkalischen Bedingungen* Insbesondere unter al-* kalisohen Bedingungen durchführt.

6. Verfahren nach einem der AnsprUohe 2 bis 5, dadurch kennzeichnet» daß man die Entmethylierung bei einer Temperatur im Bereich von 80 - 15O⁰O und in Gegenwart eines inerten, vorzugsweise hydroxylgruppenfreien Lösungsmittels durchführt.

BAD ORIGINAL 9098 47/1065