JPH0489456A - 新規な水溶性ビタミンｋ類誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野コ 本発明は、安定な水溶性の還元型ビタミンに類のプロト
ラングに関するものである。きらに詳しくは、式（Ｉ）
： 口式中、Ｘは−ＣＨ１−ＣＨ（ＣＨｓ　）−または−Ｃ
Ｈ＝Ｃ（ＣＨＩ　＞−を示す］で表わきれる化合物また
はその製薬上許容きれる塩、およびそれらの製造法なら
びにそれらの化合物を有効成分として含有する医薬組成
物に関するものである。

口従来技術］ ビタミンに類（以下、単にＶＫという）は、現在までに
に、、に２．に、、に、に、、に、に？までが知られ、
自然界から単離または合成きれている。中でもビタミン
に、（以下、Ｖ　Ｋ　＋という）およびビタミンに、（
以下、Ｖ　Ｋ　ｒという）は医薬品として幅広く用いら
れている。ビタミンに、（以下、ＶＫ、という）はかつ
て医薬品として幅広く用いられていたが、現在は利用さ
れていない。

ＶＫ、は現在フィロキノン（ｐｈｙｌｌｏｑｕｉｎｏｎ
ｅ）と呼ばれ、日本薬局方名はフィトナンオン（ｐｈｙ
ｔｏｎａｄｉｏｎｅ　）である。

ＶＫ、には多くの同族体が存在し、３位側鎖のプレニル
単位の数によって区別きれる。生物活性の太きいものは
プレニル単位４〜６個のものであり、これらをそれぞれ
メナキノン（ｍｅｎａｑｕｉｎｏｎｅ）４〜−６と呼び
、特にａｌｌ−ｔｒａｎｓ体の生物活性が最も強い。現
在医薬品として用いられているＶＫ、は、このうちメナ
キノン−４である。

これらＶＫはいずれも血液凝固を促進する止血剤として
極めて重要な化合物であるか、一般にＶＫは、周知のよ
うに脂溶性ビタミンであり、そのままでは水に溶解する
事は困難である。

従来、これらのＶＫを水に可溶化するために界面活性剤
や溶解補助剤を加えるなとして、水溶性注射剤を調製し
ていた。例えば、特公昭５２−５０２５１、特公昭５３
−７４８９、特開昭５９−１６４７２８、特開昭６２−
２８１８８５の報告がある。しかし、界面活性剤等の添
加により水に可溶化された薬剤も、高温高圧下での加熱
滅菌操作や濃度の希釈などにより、相分離が生しるなと
の問題点がある。

最近では界面活性剤がアナフィラキシーンヨックを引き
起こす事が問題となっている。ＶＫ、注射剤においても
、まれに血圧降下、呼吸困難などの重篤な副作用が起こ
ることが報告されており、これらは界面活性剤に起因す
るものと考えられている。

（以下余白） Ｅ発明が解決しようとする課題］ 本発明は、界面活性剤や溶解補助剤を使用せずに、ＶＫ
を水に可溶化する方法に関し、ＶＫ活性を有する新規な
水溶性ＶＫ誘導体を提供することを目的とする。

「課題を解決するための手段］ 前記ＶＫの多くは生体内で還元きれて、対応するヒドロ
キノン体（以下、還元型ＶＫまたはヒドロキノンＶＫと
いう）となって、活性を発揮することが知られている。

本発明者らは、還元型ＶＫをフマル酸とのビスー酸性エ
ステルとし、その塩を形成させれば、前記課題を満足す
る水溶性ＶＫ誘導体が得られることを見出して、本発明
を完成した。きらに詳しくは下記式（Ｉ）： （以下先台） Ｅ式中、Ｘは−ＣＨ，−ＣＨ（Ｃ）ｌ、）−または−Ｃ
Ｈ＝Ｃ（ＣＨ，）−を示す］で表わ許れる本発明化合物
およびその製薬上許容しうる塩は下記式（■）； （’１）ｌ ５式中、Ｘは前記と同意義を有する〕で表わされる化合
物を下記式（■）： ［式中、Ｒは水素または保護基を示す］で表わされる化
合物との縮合反応に付し、要すれはさらに脱保護反応に
付し℃化合物（Ｉ）を得る。化合物（Ｉ＞は公知の方法
で容易に所望の塩として得ることができる。

本発明化合物の塩は界面活性剤を用いずに水に容易に溶
解するので、便利かつ安全である。きらに、希釈溶液中
でも光安定性に優れ、他の薬物との相互作用が比較的少
ないので、静脈注射用製剤に好適である。

また以下に詳述する様に、本発明化合物は市販のＶ　Ｋ
　＋製剤および■に、製剤と、生体内で同等の血液凝固
作用を有すること、これらの水溶液が公知の対応するＶ
Ｋ誘導体と比較して極めて安定である事が確認きれた。

以上より、本発明化合物はＶＫ欠乏に起因する疾患また
は症状の予防または治療に極めて有用と考えられる。

本発明明細書においては、ＶＫ、としてフィロキノン、
ＶＫ、としてメナキノン−４を代表として詳述するか、
本発明はこれらに限定きれるものではなく、ＶＫ、およ
びＶＫ、の全てに及ぶものである。従って、本明細書に
おいては、フィロキノンまたはメナキノン−４のヒドロ
キノン型を特に言う場合には、それぞれフィロヒドロキ
ノンまたはメナヒドロキノン−４と言う。

本発明化合物は製薬上許容しうる塩の形態で用いるのが
好適である。

本明細書において、製薬上許容し得る塩とは、カルボキ
シル基と適当な塩基との相互作用により形成きれる塩で
あり、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩などが挙げられるが、好ましくはナトリウム塩で
ある。本発明化合物には、フィロヒドロキノンおよびメ
ナヒドロキノンのンヘミフマレート誘導体およびこれら
のナトノウム塩なとが含まれる。また式（Ｉ）の化合物
が溶媒和物、例えは水和物なととして存在する場合、か
かる形態もまた本発明の範囲内である。

本発明が提供する還元型ＶＫのンヘミフマレート誘導体
は、生体内で容易に還元型ＶＫとなるので、すぐれたＶ
Ｋ活性を発揮することが期待される。また水溶液中でも
安定であるので、製剤化しやすく各種担体とともに連射
剤なととすることが可能である。投与量は、目標とする
治療効果、投与方法、年齢、体重等によって変わるので
、−概には規定できないが、通常、成人に対する一日投
与量は、約１〜約１００ｍｇ、更に好ましくは約５〜約
３０ｍｇであり、１〜数回に分割して投与する。

（以下余白） 本発明化合物の製造方法を以下に詳述する。

（出発原料化合物（Ｉｆ）の調製） ［式中、Ｘは前記と同意義を有するコ 出発原料である還元型化合物（Ｉ［）は、ＶＫを公知の
方法で還元して容易に得られる。市販のフィロキノンま
たはメナキノン−４を還元するのが簡便かつ安価である
。

（原料化合物（Ｉ［［）の調製） ［式中、Ｒ′は保護基を示す］ 出発原料である式（Ｉ）の化合物は、Ｒが水素の場合は
市販のフマル酸をそのまま使用すれは良い。Ｒが保護基
の場合はオーガニ７り・ブレバレイ・／ヨンズ・アンド
・プロシージャズ・インターナ〉ヨナル（Ｏｒｇ、　Ｐ
ｒｅｐ、　Ｐｒｏｃｅｄ、　Ｉｎｔ、、１７（２）、１
２１１（１９８５）　Ｍｉｃｈａｅｌ　Ｄｉｍｉｃｋｙ
　ａｎｄ　Ｒｏｂｅｒｔ　Ｌ、　Ｂｕｃｈａｎａｎ）に
記載の方法に準して行なえば良く、保護基としてはトリ
メチルノリルエテルまたはトリクロロエチルがとりわけ
好ましい。

保護基導入の反応は、まず無水マレイン酸（ＩＶ）と導
入すべき保護基に対応するアルコール（Ｒ’○Ｈ（Ｖ）
）を溶媒中または無溶媒中、要すれは塩基存在下にて攪
拌することにより、マレイン酸誘導体（ＶＩ）を得る。

好ましいアルコールとしては２−（トリメチル〉リル）
エタノールまたは２．２．２−（トノクロロ）エタノー
ルなどが例示できる。

塩基としては、ピリジン、トリエチルアミンなとの有機
塩基を使用する。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさな
いものを広く使用でき、具体的にはヘンゼン、トルエン
、キンレン、クロルヘンゼンなとの芳香族次化水素類、
ンエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル
類、ｎ−ヘキサン、レクロヘキサンなどの飽和度化水素
類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化次素などの
脂肪族ハロゲン化炭化水素類等を例示できる。反応時間
は数分〜数十時間である。

次に、このマレイン酸誘導体（ＶＩ）をフマル酸誘導体
（■゛）に異性化する。該反応はマレイン酸誘導体（Ｖ
Ｉ）と触媒（好ましくはフマリルクロライド）を、無溶
媒中にて温度的９０〜１３０°Ｃで数時間（好ましくは
２時間）加熱攪拌する。触媒の使用尭量（モル比）は基
質に対して約００１〜約０．１である。

（以下余白） （本発明化合物の調製） 第１工程 （Ｉ［）−（Ｉ［［＞ ↓ ［式中、ＸおよびＲは前記と同意義］ 化合物（Ｉ［）と化合物（ＩＩＩ）を縮合反応に付し、
上記式（Ｉ′〉で示される化合物を製造する工程である
。該縮合反応は、一般に良く知られている通常のエステ
ル化法によって行なわれる力釈例えばオキザリルクロラ
イド等を用いて、式（Ｉ［［＞の化合物の酸クロライド
を形成し、このものと式（Ｉ［）の化合物を溶媒（例え
ばジクロロメタン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類）中
、適当な塩基（例えは、トノエチルアミンなどの無機塩
基またはピリジンなどの重機塩基）存在下で反応させる
。反応は不活性ガス（例えばアルゴンなど）気流中で行
なうのが好ましく、水冷下にて数分〜数時間攪拌して完
結する。化合物（ｎ）と化合物＜Ｉ［［）の使用割合と
しては特に限定きれないが、通常前者に対して後者を少
なくとも１倍当量以上、好ましくは約２倍当量用いるの
がよい。塩基の量は化合物（■゛）に対して約１〜約３
倍用いればよい。

第２工程 脱保護　　　　塩形成 （Ｉ’）　　　　　　　（Ｉ）−一→（Ｉ）の塩化合物
（Ｉ　’）においてＲが水素以外の場合に、該化合物を
さらに脱保護反応に付して化合物（１）を合成し、さら
に塩形成反応に付す工程である。

脱保護の方法は、保護基の種類によって異なるが、好ま
しくは化合物（工°）のエステル構造以外の部分に対し
て影響を与えにくい方法が望ましい。　例えば、Ｒがト
リメチルノリルエテルの時は、ヘルヘチ力・シミ力・ア
クタ（Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、　、６０．
２７１１（１９７７）　Ｐｅｔｅｒ　５ｉｅｂｅｒ）に
記載の方法に準して行なえは良い。該反応は化合物（■
′）を触媒（好ましくはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムフロライド）存在下、溶媒中、室温で数時間（好まし
くは約１時間）攪拌すればよい。溶媒はジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフランの混合液が使用される。触
媒量は基質に対して約４倍当量で良い。

Ｒがトリクロロエチルの場合には、ンンセシス（Ｓｙｔ
ｈｅｓｉｓ、４５７（１９７６）　Ｇ、　Ｊｕｓｔ　＆
　Ｋ、　Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒ）に記載の方法に準じて行
なえば良い。該反応は化合物（Ｉ゛）を触媒（好ましく
は活性化亜鉛）および酢酸アンモニウム存在下、溶媒中
、室温で数分から数時間攪拌すれはよい。溶媒はテトラ
ヒドロフランなとが使用きれる。触媒量は重量比で基質
に対して約２倍量である。

式（Ｉ）で表わきれるカルボン酸をナトリウム塩に変換
する方法は、通常の塩形成反応によるが、好ましくは該
カルボン酸を約０１規定の水酸化ナトリウム溶液に溶解
させ凍結乾燥することによる。

以下に、諸実施例、諸実験例をあげて本発明をきらに詳
しく説明するが、これらは何等、本発明を限定するもの
ではない。

（以下余白） 参考例１ 合成 無水マレイン酸３６．９８ｇ（３７７ｍｍｏｌｅ）と２
−（トリメチル〉リル）エタノール４４．６ｇ（３７７
ｍｍｏｌｅ）の混合物を４０°Ｃにて１０時間加熱攪拌
する。トルエンを加えた後、反応液を７０ｇの炭酸水素
ナトリウムと水４００ｍ１の混合液中に加えて分液する
。水層を酢酸エチルと合わし、２Ｎ−塩酸で酸性にして
抽出する。有機溶媒層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮すると８１．４０ｇの油状のマレイン酸誘
導体が得られる。［ＮＭＲ］ Ｓ　　ｐｐｍ（ＣＤＣＩ、）’　０．０６−０．０８　
（ｍ、９Ｈ）、　１．０６−１．１４（ｍ、２Ｈ）、　
４．３５ｒ４．４３　（ｍ、２Ｈ）、　６．３５（ｄ、
に１２．８Ｈｚ、１）１）、　６．４７（ｄ、Ｊ＝１２
．８Ｈｚ、ＬＨ）このマレイン酸誘導体２０．０ｇ（９
２，４６ｍｍｏｌｅ）とフマリルクロライド１ｍ１（０
，Ｉ　Ｘ　９２．４６ｍｍｏｌｅ）の混合物を９０°Ｃ
にて３時間加熱攪拌する。約６０°Ｃに冷却後トルエン
を加え、不溶物を濾去する。トルエン層を５％次酸水素
ナトリウム水溶液にて抽出する。

水層を酢酸エチル存在下に２Ｎ−塩酸にて酸性にする。

有機溶媒層を水洗し、硫酸マグ不ノウムで乾燥後、減圧
濃縮する。得られた結晶性残渣をエチルエーテル−ｎ〜
ヘキサンより再結晶すると無色結晶８２８ｇ得る。収率
４１．４Ｘ 融点：　８６−８６．５℃ ［元素分析］ Ｃ９Ｈ＋　５ｃＬｓｉトＬ　−ｃ 計算値：Ｃ：４９．９７．　Ｈ；７．４６実測値：　Ｃ
：４９６８．　Ｈ；７．２２［ＩＨコ ｖ　ｍａｘ　ｃｍ　−’　（ＣＨＣｌ、　）：　３５１
０．３３５０−２４２０ｂｒ、　１７０６．１６４３、
８５７．８３５ ［ＮＭＲコ ８　ｐｐｍ（ＣＤＣ１，）：　０．０５−０．０６　（
ｍ、９）１）、　１．０２−１．１０（ｍ、２Ｈ）、　
　４．２７−４．３６　　（ｍ、２Ｈ）、　　６．８３
　　（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、ＩＨ）、　　　６．９４
　　（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、ＩＨ）艶土更ユ ヘミ−（２，２，２−トリクロロエチル）フマレートの
合成 無水マレイン酸４０．０ｇ（４０８ｍｍｏｌｅ＞と２．
２．２−（）リクロロ）エタノール６６、６ｇ（１，Ｉ
　Ｘ　４０８ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン１００
ｍ１溶液に、トリエチルアミン６８、０ｍ１（１，２Ｘ
　４０８ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン１００ｍ１
溶液を水冷、攪拌下に１５分間で加える。室温にて一夜
放置した後、反応液を氷水に注ぎ込む。酢酸エチルにて
抽出した後、有機溶媒層を２Ｎ−塩酸で洗浄し、次いで
水で洗浄する。減圧濃縮後、結晶性の残渣を酢酸エチル
−〇−ヘキサンから再結晶すると無色結晶としてマレイ
ン酸誘導体６２１ｇを得る。収率６１．５％。

融点：　１２３−１２５℃ ［元素分析］ Ｃ，Ｈ８０，Ｃ１，として 計算値：　　Ｃ；２９．１２．　Ｈ；２．０４．　Ｃ１
：４２．９８実測値：　　Ｃ；２９．０６．　Ｈ；２．
０２．　Ｃ１；４２．９９［ＩＨコ ｖ　ｍａｘ　ｃｍ　−’　（Ｎｕｊｏｌ）’　２６１０
．２５２５．１７３５ｓｈ、　１７３２．１７００、１
６３９．１１９０．１１６３．７２０［ＮＭＲ］ ８　　ｐｐｍ（ＣＤ、ＯＤ）：　　４．８７　（ｓ、２
Ｈ）、　　６．３８　（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、ＬＨ）
、　　６．５０　（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、ＩＨ）この
マレイン酸誘導体５０．０ｇ（２０２ｍｍｏｌｅ）とツ
マノルクロライド２．２ｍ１（０，Ｉ　Ｘ　２０２ｍｍ
ｏｌｅ）の混合物を１２５°Ｃにて２時間加熱撹拌する
。約６０°Ｃに冷却後トルエンを加え不溶物を濾去する
。トルエン層を露炭酸水素ナトリウム水溶液にて抽出す
る。水層を酢酸エチル存在下に２Ｎ−塩酸にて酸性にす
る。有機溶媒層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮する。得られた結晶性残渣をエチルエーテル−
ｎ−ヘキサンより再結晶すると無色結晶として目的化合
物２５．４９ｇを得る。収率５１″Ａ０融点：１１２．
５〜１１３℃ ［元素分析コ Ｃ，Ｈ８０，Ｃ１，とじて 計算値：　Ｃ：２９．１２．　Ｈ；２．０４．　Ｃ１：
４２．９８実測値：　　Ｃ１２８，８８，Ｈ：１．９５
．　Ｃ１；４２．７８［ＩＨコ Ｌ／　ｍａｘ　ｃｍ　−’　（Ｎｕｊｏｌ）：　２７０
０．２５８０ｂｒ、　１７４９．１７３９．１７３０、
１６ｇ６．１６２６．１４２０．１３７２．１１５０［
ＮＭＲ］ ８　　ｐｐｍ（ＣＤＣ１，）＋　　４．００−５．５０
　　（ｂｒ、ＬＨ）、　　４．８８　　（ｓ、２Ｈ）、
　　６．９８　　（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、ＩＨ）、　
　７．７０　　（ｄ、Ｊ−１５，８Ｈｚ、ＬＨ） 実施例１ フィロヒドロキノンーン゛−ヘミフマレートの合成フィ
ロキ／　ン５．　Ｏｇ（１１，０９ｍｍｏｌｅ）のエタ
ノール１００ｍ１溶液を氷冷し、アルコン気流下でソ〉
゛ラムボロンハイドライド１．２６（３Ｘ　１１．０９
ｍｍｏｌｅ）を加え３０分攪拌する。反応液に酢酸エチ
ル１００ｍ１、脱気水２００ｍ１を加え、２Ｎ−塩酸に
てｐＨ５，２に調製する。きらに、脱気水２００ｍ１を
加え分液する。有機溶媒層を脱気水にて洗浄後、ソシウ
ムハイドロサルファイトにて乾燥、減圧濃縮してフィロ
ヒドロキノンを得る。一方、参考例１記載の化合物５．
３ｇ（２，２Ｘ　１１、０９ｍｍｏｌｅ）の乾燥ヘン上
２３０ｍ１懸濁液にオキザリルクロライド２ｍ１（２，
２Ｘ　１１．０９ｍｍｏｌｅ）、次いでンメチルホルム
アミド０１ｍ１を加え室温で２０分間、４０°Ｃで２０
分間攪拌する。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣を塩
化メチレン３０ｍ１に溶解して、ヘミ−（２−トリメチ
ルシリルエチル）ツマノルクロライドの塩化メチレン溶
液とする。フィロヒドロキノンを塩化メチレン５０ｍ１
に溶解し、アルコン気流中氷冷下でビリンン２．７ｍ１
（３Ｘ　１１．０９ｍｍｏｌｅ）、次いで上記酸クロラ
イドの塩化メチレン溶液を加え、同温で２０分間攪拌す
る。反応液を２Ｎ−塩酸、５％−炭酸水素ナトリウム、
水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃
縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
かけ、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルにて溶出する部分を集
め、ヘンゼンをカロえて減圧濃縮すると油状残渣として
エステル８８３ｇ得る。収率９３．７Ｌ ［元素分析コ Ｃａ＊ＨｙｓＯｓＳｉ＋・０．　ＩＣ，Ｈ，とじて計算
値：　Ｃ：６９．５０．　Ｈ：９．０１実測値：　　Ｃ
：６９．７７、　Ｈ：９．１５［ＩＨコ シｍａｘ　ｅｍ−（ＣＨＣＩｓ）：　　１７４８．１７
２２．１６４７．１６０６．１２９４．１１４０，８６
０．８３９ ［ＮＭＲ］ ８　　ｐｐｍ（ＣＤＣＩ＋）：　　０．０５−０．１５
　　（ｍ、１８Ｈ）、　　０８１　　（ｓ、３Ｈ）、　
　０．８４　　（ｓ、６Ｈ）、　　０．８７　　（ｓ、
３）１）、　　０．９４−１．６８　　（ｍ、２３Ｈ）
、　　１．７１　　ｓ、３Ｈ）、　　１．９４　　（ｔ
、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、　　２．２６（ｓ、３Ｈ）
、　　３．３４−３．４８　　（ｍ、２Ｈ）、　　４．
３７　　（ｔ−１ｉｋｅｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、５．
０２　　（ｍ、ＩＨ）、７．１３　　（ｄ、’Ｊ＝１５
．８Ｈｚ、ＩＨ）７．１５　　（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ
、ＬＨ）、　　７．２５　（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、２
Ｈ）。

７．４５−７．５０　（ｍ、２Ｈ）、　７．６０−７．
６８　（ｍ、２Ｈ）このエステル８．８３ｇ（１０，４
ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド８０ｍ１溶液にＬ
Ｍ／Ｌテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロライド−テ
トラヒドロフラン溶液４２ｍ１（４Ｘ　１０．４ｍｍｏ
ｌｅ）を加え、室温で１時間攪拌する。反応液を、希塩
酸−氷片に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出する。有機溶
媒層を水洗後、減圧濃縮する。残渣をトルエンに溶解許
せ、５ｚ炭酸水素ナトノウム水溶液にて抽出する。この
水層を酢酸エチル存在下に２Ｎ−塩酸にて酸性にする。

有機溶媒層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃
縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
かけ酢酸エチル−酢酸エチル／メタノール（９／１）に
て溶出する部分を集めると、粘性の結晶性残渣２．８８
ｇを得る。この物を含水メタノールより再結・晶すると
、目的化合物を得る。収率４２．７Ｌ融点：２０４〜２
０６℃ ［元素分析］ Ｃ＝、Ｈｉ＊Ｏ−とじて 計算値、　　Ｃニア２．１８．　Ｈ：８．．０８実測値
：　　Ｃニア１．８２．　ｕ：ｓ、ｏ３［ＩＨコ ｖ　ｍａｘ　ｃｍ−（ＫＢｒ）　：　３４２５．２６８
０．２５６５．１７４４．１７０５．１６４３、１２９
５．１２４０．１２１９．１１４５［ＮＭＲコ Ｓ　　ｐｐｍ（ＣＤｓＯＤ）：　０．８０−０．８４　
（ｍ、３Ｈ）、　０．８５　（ｓ、６Ｈ）、　０．８８
　（ｓ、３Ｈ）、　０．９２−１．６８　（ｍ、１９Ｈ
）、　１．９６　（ｔ。

Ｊ＝７．５Ｈｚ、２）１）、　２．２８　（ｓ、３Ｈ）
、　３．２０−３．３４　（ｍ、２Ｈ）。

５．０１　　（ｍ、ＬＨ）、　　　７．０９　　（ｄｊ
＝１５．８）１ｚ、ＬＨ）、　　７．１３　　（ｄ、Ｊ
＝１５．８Ｈｚ、ＬＨ）、　７．１９　（ｄ、Ｊ＝１５
．８）１ｚ、ＬＨ）、　７．２２　（ｄ、Ｊ＝１５．８
Ｈｚ、ＬＨ）、　　７．４８−７．５６　　（ｍ、２Ｈ
）、　　７．６５−７．７６　　（ｍ。

実施例２ 実施例１記載の化合物５００ｍｇを０．１Ｎ＊酸化ナト
リウム水溶液１４．６ｍｌに溶解許せ凍結乾燥すると白
色粉末の塩を得る。

［元素分析コ Ｃ，、Ｈ，、Ｏ，Ｎａ、　’　１．５Ｈ，０として計算
値：　Ｃ：６５．０７．　Ｈ；７．４２．　Ｎａ：６．
３９実測値：　　Ｃ；６５．２０．　Ｈ；７．４３．　
Ｎａ：６．２７［ＩＨコ レｍａｘ　ｃｍ　−（ＫＢｒ）　：３４０５．１７３５
．１６０８．１５９０．１３８３．１２８９、１２４３
．１１３４．９８０ ［ＮＭＲ］ ８　　ｐｐｍ（ＤｚＯ−ＤＳＳ）’　０．４０−１．４
０　（ｍ、３１Ｈ）、　　１．５７　（ｓ。

３Ｈ）、　１．６３〜１．８５　（ｍ、２Ｈ）、　２．
０７　（ｓ、３Ｈ）、　３．００−３．４０　　＜ｍ、
２Ｈ）、　　　４．８４〜４．９５　　（ｍ、ＩＨ）、
　　　６．８４　　（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１）１）
、　６．８７　（ｄ、Ｊ４１５．６Ｈｚ、ＬＨ）、　７
．２０　（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、ＩＨ）、　７．２２
　（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１）１）、　７．３２−７
．５７　（ｍ、２Ｈ）、　７．５７−７．７８　（ｍ、
２Ｈ）実施例３ メナキノン−４１０，０ｇ（２２，５ｍｍｏｌｅ＞のエ
タノール１００ｍ１．テトラヒドロフラン３０ｍ１溶液
に水冷下ソノラムボロンハイドライド２．５５ｇ＜　３
　Ｘ　２２．５ｍｍｏｌｅ）を加え、アルコン気流下３
０分間攪拌する。反応液に水冷下酢酸エチル２００ｍ１
、脱気水２００ｍ１を加え、２Ｎ−塩酸にてｐｉ（３に
調製する。有機溶媒層をソシウムハイドロサルファイト
にて乾燥した後、減圧濃縮してメナヒドロキノンを得る
。一方、参考例２２載の化合物１２．２５ｇ（２，２Ｘ
　２２．５ｍｍｏｌｅ＞の乾燥ヘン上２１００ｍ１懸濁
液にオキザリルクロライド４．２ｍ１（２，２Ｘ　２２
．５ｍｍｏｌｅ）、次いでジメチルホルムアミド０．２
ｍｌを加える。室温で２０分間、４０℃で１０分間攪拌
する。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を塩化メチレ
ン３０ｍ１に溶解きせる。

先のメナヒドロキノンを塩化メチレン１００ｍ１に溶解
させ、水冷下にピリジン５．５ｍ１（３Ｘ　２２．５ｍ
ｍｏｌｅ）を加え、次いで上の酸クロライドの塩化メチ
レン溶液を加え、同温度で３０分間攪拌する。反応液を
順次２Ｎ＝塩酸、５ｚ炭酸水素ナトリウム水溶液、水で
洗い、硫酸マグネ／ラムで乾燥後減圧濃縮する。残渣を
ンリカゲル力ラムクロマトグラフイーにかけ、ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル（９：１）にて溶出する部分を集め、
冷メタノールにて結晶化きせるとエステル１５７ｇを得
る。収率７８．５Ｌ融点二６３〜６５℃ 口元素分析コ Ｃ＝ｓＨ４−０−Ｃ１ｓとして 計算値、　　Ｃ：５７．０３．　Ｈ；５．３４．　Ｃ１
；２３．４９実測値：　　Ｃ；５７．０３．　Ｈ；５．
３５．　Ｃ１；２３．５７［ＩＨコ シｍａｘ　ｃｍ−（ＣＨＣ１＋）’　１７４３．１６４
５．１６０４．１２８８．１１３９［ＮＭＲ］ δ　ｐｐｍ（ＣＤＣＩｓ）：　１．５７　（ｓ、６Ｈ）
、　１．６０　（ｓ、３Ｈ）、　１６７　（ｓ、３Ｈ）
、　１．７４　（ｓ、３Ｈ）、　１．８５〜２．１５　
（ｍ、１２Ｈ）、　３゜３５−３．５０　（ｍ、２８＞
、　４．９４　（ｓ、２Ｈ）、　５．００−５．１５　
（ｍ、４Ｈ）、　　７．２５　　（ｄ、Ｊ４５．８Ｈｚ
、ＬＨ＞、　　７．２７　　（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、
ＩＨ）、　７．３７　（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１８）
、　７．３９　（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、ＬＨ）、　７
．４８−７．５４　（ｍ、２Ｈ）、　７．６０−７．７
２　（ｍ、２Ｈ）このエステル３００ｍｇのテトラヒド
ロフラン３ｍ１ｌ液に活性化した亜鉛末６００ｍｇ、次
いで１ト酢酸アンモニウム０５ｍ１を加え室温で１時間
攪拌する。反応液より亜鉛末を濾去し、濾液に５ｚ炭酸
水素ナトノウム水溶液を加えトルエンにて洗浄する。水
層を酢酸エチル存在下に２Ｎ−塩酸で酸性にする。有機
溶媒層を水洗、硫酸マグネシウム乾燥後、減圧濃縮する
。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで洗うと目的化合物
９８ｍｇを得る。収率３２．７Ｌ　このものをアセトニ
トリルより再結晶すると微細板状結晶を得る。

融点＝１９７〜１９８℃ ［元素分析コ Ｃｓ＋ＨａｓＯｓとして 計算値、　　Ｃ；７２．８７．　Ｈ；７．２１実測値：
　　Ｃ；７２．８２．　Ｈ；７．１９［ＩＨコ シｍａｘ　ｃｍ−（ＣＨＣｌ、）’　３６８０．３２０
０〜２７５０ｂｒ、１７４１，１７１０、１６０１ ［ＮＭＲコ Ｓ　　ｐｐｍ（ＣＤ３０Ｄ）：　１．５３　（ｓ、３Ｈ
）、　１．５７　（ｓ、６Ｈ）、　１．６５　　（ｓ、
３Ｈ）、　　１．７６　（ｓ、３Ｈ）、　　１．８！ｌ
ｒ２．１７　（ｍ、１２Ｈ）、　　２゜２７　（ｓ、３
Ｈ）、　　３．３８−３．５５　（ｍ、２Ｈ：、　　４
．９８〜５．１２　（ｍ、４Ｈ）、　　７．１０　（ｄ
、Ｊ＝１５．８）１ｚ、ＩＨ）’、　　７．１３　（ｄ
、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、ＩＨ）、　　７．２０　（ｄ、Ｊ
４５．８Ｈｚ、ＩＨ）、　　７．２３　（ｄ、Ｊ＝１５
．８Ｈｚ、ＬＨ）、　　７．４７〜７．６０　（ｍ、２
８）、　　７．６２−７．８０　（ｍ、２Ｈ）ラム塩の
合成 実施例３記載の化合物を水酸化ナトリウム溶液５９ｍ１
に溶解させ凍結乾燥すると白色粉末の塩２１０ｍｇを得
る。このものをメタノールルアセトニトリルより再結晶
すると、微細板状結晶が得られる。

分解点＝２２０℃ ［元素分析］ Ｃｓ＊ＨａａＯａＮａｔ’Ｈ＋Ｏとして計算値：　　Ｃ
；６６．４６．　Ｈ；６．５８．　Ｎａ：６．５２実測
値：　　Ｃ：６６．５４．　Ｈ；６．７０．　Ｎａ；６
．４５［ＩＲ］ νｍａｘ　ｃｍ−（ＫＢｒ）　；　３４３０．１７３８
．１６３９．１５８８．１３８３．１２４２．１１３２
．９８２ ［ＮＭＲコ ８　ｐｐｍ（ＤｚＯ−ＤＳＳ）：　１．２５　（ｓ、６
Ｈ）、１．３０　（ｓ、３Ｈ）。

１．３９　（ｓ、３Ｈ）、　　１．５２　（ｓ、３Ｈ）
、　　１．５７〜１．９０　（ｍ、１２Ｈ）。

２．０２　　（ｓ、３）１）、　　３．ＯＯ〜３．３０
　（ｍ、２Ｈ）、　　４．７０〜４．９０（ｍ、４Ｈ）
、　　６．８２　（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１）１）、
　　６．８６　（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、ＬＨ）、　　
７．１９　（ｄ、Ｊ：１６．０Ｈｚ、ＬＨ）、　　７．
２２　（ｄＪ＝１６．０Ｈｚ、ＩＨ）、　　７．３４〜
７．５０　（ｍ、２Ｈ）、　　７．５７〜７．７０　（
ｍ、２Ｈ）試験例１ フィロヒドロキノン−ジーへミツマレートニジ−ナトリ
ウム塩（以下に、塩と表わす）およびメナヒドロキノン
ージーへミツマレート−ジ−ナトリウム塩（以下に、塩
と表わす）について以下に示す方法で薬理試験を行なっ
た。結果を表１に示す。

被検薬物 （１）実施例２化合物（Ｋ、塩二本発明）（２）実施例
４化合物（Ｋ、塩二本発明）（３）注射用フィトナジオ
ン製剤（ｖＫ、：市販品）（４）注射用メナテトレノン
製剤（ＶＫ、：市販品）これらは使用時に生理食塩液で
希釈した。

使用動物 ７〜８週齢のＪｃｌ：ＳＤ系雌雄性ラット１群４匹とし
て使用した。

使用飼料 正常群に対しては、通常飼料としてラント繁殖固型飼料
を使用した。対照群と処置群に対しては、ＶＫ欠乏飼料
として飼料１ｇ当り約３８ｎｇのＶＫ、を含む放射線（
１００Ｋ　Ｇ　ｙ　）滅菌済ビタミン欠乏合成固型飼料
を使用した。

試験方法 ラットはＶＫ欠乏飼料で１週間飼育後、麻酔下で採血し
た。被検薬物は、それぞれ採血する２４時間前に１０μ
ｇ／Ｋｇを静脈内投与した。対照群には、生理食塩液を
２ｍｌ／Ｋｇ朴脈内投与した。

まず、再溶解したシンブラスチン溶液４ｍｌを試験管に
入れ、３７℃の恒温槽中に放置した。３．８％クエン酸
ナトリウム溶液１容に対し、採血した血液を９容の割合
で加え十分混合した後、遠心分離してとりだした検体血
漿を試験管に入れ、３７°Ｃの恒温槽中に最低３分間放
置する。

ブレインキユヘートしたシンプラスデン溶液０２ｍ１を
検体血漿が０１ｍ１人っている試験管に加える。それと
同時に時間σす定を開始し凝固が完成するまでの時間を
記録し、プロトロンビン時間とする。第１表中の（ｎ）
処置群（ｎ：１〜４）とは、番号（ｎ）の被験薬物を投
与した群を表わす。

（第１表） （１）処置群　　　　　　１３．３±０．６（２）処置
群　　　　　　１６．１±１，６（注）各値は、静脈内
投与２４時間後の平均値上標準誤差を示す。

以上の結果より、Ｋ、塩およびに、塩で処置したものは
、対照群と比へてプロトロンビン時間（７）　ｋ縮かみ
られ、市販のＶＫ製剤と同等の作用を示すことが明らか
となった。

試験例２ メナヒドロキノンーシーへミツマレートの水溶液の安定
性を以下の方法により公知の還元型ＶＫ誘導体であるメ
ナヒドロキノンーシーヘミサクシネートと比較をした。

結果を第２表に示す。

被験試料の調製 貯蔵溶液として、メナヒドロキノンージーへミサクン不
−ト（特公昭４６−２９７６に記載の方法により合成）
のメタノール溶液（５０，９ｕｇ／ｍｌ）およびメナヒ
ドロキノンーシーへミツマレート（実施例３化合物ンの
メタノール溶液（１，０＋ｎｇ／ｍｌ）を調製した後、
これらの溶液を下記の所定濃度になるように１／１５Ｍ
のリン酸緩衝液で希釈し、所定温度で保存した。

（Ａ）液：メナヒドロキノンーンーヘミサクシネートの
水溶液（２，５５μｇ／ｍｌ　＞ （Ｂ）液：メナヒドロキノンーシーへミツマレート（７
）水溶液（２５，Ｉ　ＩＩ　ｇ／ｍｌン 試験方法 被験試料について所定時間経過後に、ＨＰＬＣ法で含有
物の残存率を調へた。以下にＨＰＬＣ条件を示す。

ＨＰＬＣ条件 使用力ラム二二ュクレ才シル（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ）　
５　Ｃａ４．６　　ｎｍ　１．Ｄ、Ｘ　　１　５ｃｍ流
速　　　：１．Ｏｍｌ／分 検出波長　＝（Ａ）液；２３０ｎｍ （Ｂ）液；２２８ｎｍ 移動相： （Ａ）液；アセトニトリル／メタノール／水／酢酸エチ
ル＝　４２０／３４０／２３０／１　　（Ｖ／　Ｖ　）
（Ｂ）液；水／アセトニトリル／トリフロオロ酢酸＝３
４／６６１０．１　　（Ｖ／Ｖ） Ｃ払ｆ＃Ｓｆａ　） （第２表） メナヒドロキノンーノーヘミサクノネ 安定性 ト水溶液の メナヒドロキノンーンーへミツマレート水溶液の安定性 （注）ｔ９５％　’残存率が９５％に到達するのに要す
る時間。

残存率が９５％に到達するのに要する時間はメナヒドロ
キノンーンーへミサクシ不−トの場合、４〜５分と非常
に速いが、メナヒドロキノンーンーへミツマレートの方
は、十時間以上であり水溶液中での安定性が著しく向上
していることが分かる。

［発明の効果］ 本発明化合物の塩は生体内で還元型ＶＫのプロドラッグ
として働き、ＶＫと同様の効果を発揮する。従って本発
明化合物は、ＶＫの欠乏による疾患または症状の予防ま
たは治療に有用である。また本発明化合物の水溶液は安
定であるため、脂溶性であるＶＫを水へ可溶化した製剤
として利用できる。さらに希釈溶液中でも光安定性に優
れ、他の薬物との相互作用が比較的少ないので、静脈注
射用製剤に好適である。

特許出願人　　塩野義製薬株式会社 代　理　人　　弁理士　岩崎　光隆

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｘは−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）−または−
   ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿３）−を示す］で表わされる化合物ま
   たはその製薬上許容される塩。 ２、Ｘが−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）−である請求項
   １記載の化合物。 ３、Ｘが−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿３）−である請求項１記載
   の化合物。 ４、ナトリウム塩である請求項１記載の化合物。 ５、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｘは−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）−または−
   ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿３）−を示す］で表わされる化合物を
   式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒは水素または保護基を示す］で表わされる化
   合物との縮合反応に付すか、または縮合反応の後、脱保
   護反応に付すことを特徴とする請求項１記載化合物の製
   造方法。 ６、塩形成反応に付すことを特徴とする請求項５記載の
   製造方法。 ７、該保護基が、トリメチルシリルエチルまたはトリク
   ロロエチルである請求項５または６記載の製造方法。 ８、請求項１〜４に記載の化合物の１種以上と製剤学的
   に許容し得る担体とからなる、ビタミンＫの欠乏に起因
   する疾患または症状の予防または治療用の薬剤組成物。