HU207845B - Process for producing butene-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing butene-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU207845B
HU207845B HU903092A HU309290A HU207845B HU 207845 B HU207845 B HU 207845B HU 903092 A HU903092 A HU 903092A HU 309290 A HU309290 A HU 309290A HU 207845 B HU207845 B HU 207845B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
ethyl
phenyl
amino
dimethoxyphenyl
Prior art date
Application number
HU903092A
Other languages
English (en)
Other versions
HU903092D0 (en
HUT54113A (en
Inventor
Norio Minami
Fumihiro Ozaki
Keiji Ishibashi
Yasuhiro Kabasawa
Toshiaki Ogawa
Hideyuki Adachi
Takanori Kawamura
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of HU903092D0 publication Critical patent/HU903092D0/hu
Publication of HUT54113A publication Critical patent/HUT54113A/hu
Publication of HU207845B publication Critical patent/HU207845B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/58—Y being a hetero atom
    • C07C275/62—Y being a nitrogen atom, e.g. biuret
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/30—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to nitro or nitroso groups
    • C07C279/32—N-nitroguanidines
    • C07C279/36—Substituted N-nitroguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/27—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/95—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új butén- 10 karbonsav-származékok előállítására. Figyelembevéve, hogy ezek a vegyületek kiváló koszorúér-tágító hatásúak, a találmány továbbá ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik.
Európa és Amerika számos országában a kardio- 15 vaszkuláris megbetegedések a halált okozó megbetegedések listájának élén állnak. Bár korábban a halált okozó megbetegedések listáját messzemenőkig a cerebrovaszkuláris megbetegedések, így például a szélütés vezették, Japánban is az ischémiás szívmegbete- 20 gedések az utóbbi időben egyre inkább előtérbe kerülnek, minthogy a japánok életstílusa és étkezési szokásai közeledtek az európai életstílushoz, illetve étkezési szokásokhoz.
Az ischémiás szívmegbetegedések alatt általában 25 olyan szívmegbetegedéseket értünk, amelyeket az okozza, hogy a szívizmok oxigénellátása nem elégíti ki a miokardiális oxigénfogyasztást. Az ilyen megbetegedésekre jellegzetes példaként említhetjük a koszorúérelmeszesedést, az akut szívinfarktust és az angina pec- 30 torist. Bár az ilyen megbetegedések kezelésére jelenleg általában a nitro-hatóanyagokat, kalcium-antagonistákat és béta-blokkolókat alkalmaznak, nem találtak mind a mai napig olyan egyértelműen hatásos vegyületet, melynek kidolgozását a gyógyítással foglalkozó 35 orvosok már régóta várják.
Ilyen körülmények között hosszas kutatómunkát végeztünk az ischémiás szívmegbetegedések kezelésére alkalmas, azaz kiváló koszorúér-tágító hatású vegyületek előállítására. 40
Felismertük, hogy az (I) általános képletű butcnkarbonsav-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik kiváló koszorúér-tágító hatásúak.
Az (I) általános képletben
R1 jelentése 45 (1) (XXXVII) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R2 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R2' hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent. X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy =N-R3 általános képle- 50 tű csoport (ebben a képletben R3 jelentése cianovagy karbamoil csoport) vagy (XXXVIII) általános képletű csoport (ebben a képletben R'jelentése nitrocsoport és R” hidrogénatomot jelent), (2) 1 nitrogénatomot tartalmazó 5-7 tagú, aromás hetero- 55 ciklusos csoport, amely adott esetben valamely szénatomján oxocsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy a nitrogénatomon 1-6 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve vagy valamely fenti csoport dihidro- és/vagy N-oxi származéka, vagy 60 (3) adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport, vagy (4) E-NH általános képletű csoport, ahol
E jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált oxo-dihidro-imidazolil-csoport vagy oxo-dihidro-pirimidinil-csoport;
Z jelentése oxigén- vagy kénatom vagy vinilén-csoport, és ha Z jelentése kénatom, akkor a gyűrű 1-6 szénatomos alkilcsoporttal is helyettesítve lehet;
R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;
A jelentése olyan 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, amely bármelyik szénatomján 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített lehet;
.1 jelentése (XL) általános képletű csoport, és ebben a képletben R8, R9 és R'° egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, nitro- vagy trifluor-metil-csoportot jelent; és n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6.
Az (I) általános képletben R2, R2', R6, R7, R8, R9 és R10 helyettesítők jelentése kapcsán említett rövidszénláncú alkilcsopőrtok 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsopőrtok lehetnek. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, n-propil-, η-butil-, izopropil-, izobutil-, 1-metil-propil-, terc-butil-, η-pentil-, 1 -etil-propil-, izoamil- és az n-hexilcsoportot, amelyek közül a metil- és etilcsoport az előnyös.
R5, R9 és R10 helyettesítők jelentése kapcsán a rövidszénláncú alkoxicsoport az előző bekezdésben említett rövidszénláncú alkilcsoportokból leszármaztatható alkoxicsoport lehet.
Az R1 helyettesítő kapcsán említett heteroarilcsoportok közül előnyös csoportként említhetjük az 1imidazolil- és a 2-imidazolilcsoportot; továbbá a 3-piridil-, 4-piridil-, 1,4-dihidro-4-oxo-1 -piridil-, 1,4-dihidro-4-oxo-2-piridil-, l-hidroxi-4-piridil- és l,4-dihidro-4-oxo-3-piridilcsoportot, amelyek közül az 1-imidazolil-, 1 -hidroxi-4-piridil- és az l,4-hidro-4oxo-l-piridilcsoportok különösen előnyösek.
Alternatív módon a heteroarilcsoportot 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, például metilcsoporttal lehet helyettesíteni. R3 előnyös jelentése a cianocsoport.
„A” helyettesítő 1-6 szénatomos, előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot jelent. Ez az alkiléncsoport egy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, például metil-csoporttal lehet helyettesítve bármelyik szénatomján.
J jelentése (XL) általános képletű csoport. Az említett
HU 207 845 Β általános képletben R8, R9 és R10 jelentése a korábban megadott, de előnyösen ezek a helyettesítők egymástól függetlenül 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, különösen előnyösen metilcsoportot jelentenek.
Z jelentésében előnyös a viniléncsoport, ilyenkor fenilgyűrű van jelen. Z további előnyös jelentése a kénatom. R6 és R7 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek. Alkilcsoportként különösen előnyös a metilcsoport. Előnyös, ha R6 hidrogénatomot és R7 metilcsoportot jelent, „n” értékeként 2 a leginkább előnyös. J jelentésében a fenilcsoport előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, különösen előnyösen metoxicsoporttal szubsztituált. J jelentése a leginkább előnyösen 3,4-dimetoxi-fenil- vagy 3,5-dimetoxi-fenilcsoport.
Különösen előnyösek a (C), (D) és (E) általános képletű vegyületek. Ezekben a képletekben a helyettesítők jelentése a korábban megadott, míg A’ 4-6 szénatomot, előnyösen 4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot jelent.
A (C) általános képletű vegyületek esetén R2’ előnyösen metilcsoportot jelent. X jelentése előnyösen kénatom vagy =N-R3 általános képletű csoport, az utóbbiban R3 jelentése a korábban megadott. R3 előnyösen cianocsoportot jelent. Z előnyösen viniléncsoportot jelent. „A” előnyösen 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot jelent, „n” értéke előnyösen
2. J jelentése előnyös R8, R9 és R10 helyettesítőkkel szubsztituált fenilcsoport, például 3,4-dimetoxi-fenilvagy 3,5-dimetoxi-fenilcsoport.
A (D) általános képletű vegyületek a (C) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportját alkotják.
Az (E) általános képletű vegyületek esetében K jelentése piridilcsoport, például 3-piridil-, 4-piridil-, Noxi-4-piridil-, l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil-, 1,4-dihidro4-oxo-2-piridil- vagy l,4-dihidro-4-oxo-3-piridilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben a nitrogénatomon 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesítettek lehetnek. Z jelentése előnyösen vinilcsoport vagy kénatom. A jelentése előnyösen 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, J jelentése R8, R9 és R10 helyettesítőkkel szubsztituált fenilcsoport. K jelentése előnyösen l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil- vagy piridilcsoport. K jelentése előnyösen a (XLVII)-(LIII) képletű csoportok valamelyike. J jelentése előnyösen 3,4-dimetoxi-fenil- vagy 3,5-dimetoxi-fenilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül a leginkább előnyösek az (F) általános képlettel jellemezhető vegyületek. Ebben a képletben A” jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Ki vannak azonban zárva ezek közül a vegyületek közül azok az esetek, amikor A” jelentése n-propilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom, R7 jelentése metilcsoport, n értéke illetve2, illetve az R8, R9 és R10 csoporttal szubsztituált fenilcsoport a 3,4-dimetoxifenilcsoport. Előnyösek azonban azok az esetek, amikor A” jelentése 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, n értéke 2 és a fenilcsoport 3,5-dimetoxi- vagy 3,4-dimetoxi-szubsztituált.
Visszatérve az (Γ) általános képletre, előnyösen A jelentése 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport. Különösen előnyös, ha R1 jelentése (XLVII) képletű csoport, míg A jelentése 4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport. Különösen előnyös továbbá, ha R1 jelentése imidazolilcsoport és A jelentése 4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, illetve R1 jelentése imidazolilcsoport. A jelentése 4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport és J jelentése 3,4-dimetoxi-fenil- vagy 3,5dimetoxi-fenilcsoport.
A következő vegyületek előnyösek. (A vegyületek nevének megadása előtt megadjuk az előállítási példa számát is.)
1. (E)-N-/3-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metiI)-amino)-propil/-4-(4-(3-metil-N2-ciano-guanidino)-fenil)-3-butén-amid,
2. (E)-N-/3-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-propil/-4-(4-N3-metil-N2-ciano-guanidino)-fenil)-3-butén-amid,
3. (E)-N-/4-(N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(4-(l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-fenil)-3-butén-amid,
4. (E)-N-/4-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-3butén-amid,
6. (E)-N-/4-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’ -metil)-amino-butil/-4-(4-nitro-l H-imidazol-1 -il)-fenil/-3-butén-amid,
7. (E)-N-/4-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(2-(lH-imidazol-l-il)-tiofén-5il)-3-butén-amid,
8. (E)-N-/3-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-propil/-4-(4-( 1,4-dihidro-4-oxo-1 -piridil)-fenil)-3-butén-amid,
9. (E)-N-/3-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-propil/-4-(4-(N2-metil-tioureido)-fenil)3-butén-amid,
10. (E)-N-/4-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-3butén-amid,
11. (E)-N-/4-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(4-(l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-fenil)-3-butén-amid, (E)-N-/4-((N’-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(4-(N3-metil-N2-ciano-guanidino)-fenil)-3-butén-amid,
13. (E)-N-/4-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil-N’ -metil)-amino)-butil/-4-(4-(N3-metil-N2-ciano-guanidino)-fenil)-3-butén-amid,
16. (E)-N-/3-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(4-( 1,4-dihidro-4-oxo- 1-piridil)-fenil)-3-butén-amid,
22. (E)-N-/4-((N’-(2-(4-metoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butil/-4-(4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-3-butén-amid,
23. (E)-N-/4-((N’-(2-(4-metoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butil/-4-(4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-3-butén-amid,
27. (E)-N-/4-((N’-2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-etil)-N’metil)-amino)-butil/-4-(4-(l H-imidazol-l-il)-fenil)-3-butén-amid,
HU 207 845 Β
29. (E)-N-/3-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-propil/-4-(4-(N2-metil-ureido)-fenil)-3butén-amid,
30. (E)-N-/4-((N’-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(4-N2-metil-ureido)-fenil)-3butén-amid,
31. (E)-N-/3-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-feníl)-etil)-N’-metil)-amino)-propil/-4-(4-(N2-metil-tioureido)-fenil)3-butén-amid,
32. (E)-N-/4-((N’-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-propil/-4-(4-((l-metil-amino-2-nitroetén-l-il)-amino)-fenil/-3-butén-amid,
37. (E)-N-/4-((N’-(2-(4-metoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butil/-4-(4-(N3-metil-N2-ciano-guanidino)fenil)-3-butén-amid,
38. (E)-N-/4-((N’-(2-(3-metoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butil/-4-(4-(N3-metil-N2-ciano-guanidino)fenil)-3-butén-amid,
42. (E)-N-/3-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-propiI/-4-(4-(l,4-dihidro-4-oxo-pirimidin-2-il)-fenil)-3-butén-amid,
43. (E)-N-/4-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(4-(l,4-dihidro-4-oxo-pírímidin-2-il)-fenil)-3-butén-amid,
46. (E)-N-/4-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(2-(lH-imidazol-l-il)-tiofén-5il)-3-butén-amid,
47. (E)-N-/4-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(4-(4-piridil)-fenil)-3-buténamid,
48. (E)-N-/4-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(4-(3-piridil)-fenil)-3-buténamid,
49. (E)-N-/4-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(4-(3-piridil)-fenil)-3-buténamid,
50. (E)-N-/4-((N’-(2-(4-nitro-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butil/-4-(4-( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil)-3-butén-amid,
51. (E)-N-/4-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-propil/-4-(4-((l-metil-imidazolin-4-on2- il)-amino)-fenil)-3-butén-amid,
55. (E)-N-/4-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-buti 1/-4-(5-( l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-tiofén-2-il/-3-butén-amid,
56. (E)-N-/4-(2-(2-(3,5-dimetoxí-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butil/-4-(5-(lH-imídazol-l-il)-furán-2-il/3- butén-amid,
57. (E)-N-/4-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-/4-(N-oxi-4-piridil)-fenil/-3butén-amid,
58. (E)-N-/3-(N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(4-(N3-metil-N2-ciano-guanidino)-fenil/-3-butén-amid,
61. (E)-N-/4-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(5-(3-piridil)-tiofén-2-il/-3-butén-amid,
62. (E)-N-/4-((N’-(2-(3)5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(5-(3-piridil)-tiofén-2-il)-3-butén-amid,
65. (E)-N-/4-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butíl/-4-(4-(3-metoxi-5-piridil)-fenil/3-butén-amid,
66. (E)-N-/4-((N’-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-/4-( 1,2-dihidro-1 -metil-2-οχο5-piridil)-fenil/-3-butén-amid,
67. (E)-N-/3-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-propil/-4-(4-N3-etil-N2-ciano-guanidino)-fenil/-3-butén-amid,
68. (E)-N-/3-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N’-metil)amino)-propil/-4-(4-(N3-izopropil-N2-ciano-guanidino)-fenil/-3-butén-amid,
69. (E)-N-/4-((N’-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(4-(N3-etil-N2-ciano-guanidino)-fenil/-3-butén-amid,
70. (E)-N-/4-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(4-(N3-n-propil-N2-ciano-guanidino)-fenil/-3-butén-amid,
71. (E)-N-/4-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(4-(N3-izopropil-N2-ciano-guanídino)-fenil/-3-butén-amid.
A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagok gyógyászati készítményekké alakíthatók a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy egyéb segédanyagokat használva. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények felhasználhatók ischémiás szívmegbetegedések kezelésére, megelőzésére vagy már akut módon kifejlődött megbetegedések visszaszorítására úgy, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményből gyógyászatilag hatékony mennyiséget juttatunk a szervezetbe.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak szervetlen savakkal, így például hidrogén-kloriddal, kénsavval, hidrogén-bromiddal vagy foszforsavval alkotott sók, valamint szerves savakkal, így például hangyasavval, ecetsavval, trifluor-ecetsavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, metán-szulfonsavval, benzol-szulfonsavval vagy toluol-szulfonsavval alkotott sók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a bennük lévő szubsztituensek jellegétől függően egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, így optikai izomerek formájában is előfordulhatnak. Szakember számára érthető, hogy mindezeket az optikai izomereket a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű karbonsavat - a képletben R1 és Z jelentése az (I) általános képletnél megadott - vagy reakcióképes származékát valamely (III) általános képletű aminvegyülettel - a képletben R6, R7, J és n jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatjuk, és kívánt esetben egy így kapott, R1 helyén (XXXVII) általános képletű csoportot és ebben X helyén =M-R3 általános képletű csoportot és az utóbbiban R3 helyén cianocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet - a képletben Z, R6, R7, A, J és n jelentésé az (I) általános
HU 207 845 Β képletnél megadott - R3 helyén karbamoilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté alakítunk és/vagy gyógyászatilag elfogadható sót képzünk.
Az (I) általános képletű vegyületek közül a (XLII) általános képletű csoport helyén fenilcsoportot hordozó (Γ) általános képletű vegyületeket az A reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatjuk például elő. Ebben a reakcióvázlatban R1, R6, R7, n, A és J jelentése a korábban megadott.
E reakcióvázlat értelmében tehát úgy járunk el, hogy valamely (Ha) általános képletű karbonsavat vagy valamelyik reakcióképes származékát valamely (III) általános képletű amin-vegyülettel reagáltatjuk az amidálás végrehajtásacéljából.
A (II) vagy (IIA) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékaiként használhatunk például acil-halogenideket, így például acil-kloridokat és acil-bromidokat; savazidokat; N-hidroxi-benzotriazollal vagy N-hidroxi-szukcinimiddel képzett reakcióképes észtereket; szimmetrikus savanhidrideket és vegyes savanhidrideket, például alkil-szénsavakkal vagy p-toluol-szulfonsavval képzett vegyes savanhidrideket.
Amennyiben valamely (II vagy ΠΑ) általános képletű vegyületet szabad sav formájában használjuk, akkor előnyös a reagáltatást egy kondenzálószer jelenlétében, szobahőmérsékleten, -78 °C-on végzett hűtés közben vagy pedig visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett melegítés közben végezni. Kondenzálószerként használhatunk például diciklohexil-karbodiimidet, 1,1 ’-karbonil-diimidazolt, klór-hangyasav-etil-észtert, azo-dikarbonsav-dietil-észtert vagy dipiridil-diszulfidot.
A reagáltatást vízben vagy közömbös szerves oldószerben hajthatjuk végre a (II vagy IIA) általános képletű vegyületeket vagy reakcióképes származékaikat és a (III) általános képletű vegyületeket közel ekvimoláris mennyiségekben vagy valamelyiküket a másikhoz képest kis fölöslegben használva. Közömbös szerves oldószerként használhatunk például metanolt, etanolt, piridint, tetrahidrofuránt, dioxánt, dietil-étert, benzolt, toluolt, xilolt, metilén-kloridot, diklór-etánt, kloroformot, dimetil-formamidot, etil-acetátot és acetonitrilt.
A reakcióképes származék jellegétől függően, a reakció gyors lefutásának biztosítása céljából előnyös lehet egy bázis, így például diizopropil-etil-amin, trietil-amin, piridin, pikolin, lutidin, N,N-dimetil-anilin,
4-(dimetil-amino)-piridin, kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát használata.
A reagáltatás hőmérséklete nem lényeges, továbbá az alkalmazott reakcióképes származék jellegétől függően változhat. Általában a reagáltatást -20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre.
A kiindulási anyagként használt (IIA) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például a B reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R1 jelentése a korábban megadott, Ph jelentése fenilcsoport és Hal jelentése halogénatom.
/. lépés
Ebben a lépésben valamely (V) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk réz-katalizátor, például rézpor vagy rézoxid jelenlétében hevítés közben, az Ulmann-reakció végrehajtása céljából. így egy (VI) általános képletű vegyületet kapunk. A reagáltatást végrehajthatjuk oldószer távollétében vagy közömbös szerves oldószerben vagy vízben. Közömbös szerves oldószerként használhatunk például nitro-benzolt, dimetil-formamidot vagy piridint.
Alternatív módon a (VI) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyületnek egy fémmel, így például lítiummal, nátriummal vagy káliummal alkotott sójával reagáltatunk, majd a képződött köztiterméket helyettesítési reakcióba visszük.
Ezt a reagáltatást is végrehajthatjuk oldószer távollétében vagy pedig közömbös szerves oldószerben, így például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, dioxánban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban.
2. lépés
Valamely (VI) általános képletű vegyületet valamely (VI’) általános képletű vegyülettel reagáltatunk kálium-terc-butilát, kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, nátrium-metilát, nátrium-etilát vagy nátrium-hidrid jelenlétében egy alkalmas oldószerben -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, egy (II) általános képletű célvegyületet kapva. Oldószerként használhatunk például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot vagy dimetilacetamidot.
Alternatív módon a (II) általános képletű vegyületek előállíthatók a C reakcióvázlatban bemutatott módon is akkor, ha R1 jelentése (XXXVII) általános képletű csoport, és ebben a képletben R2 jelentése a korábban megadott, R2’ jelentése hidrogénatom és X jelentése =N-R3 általános képletű csoport, az utóbbiban pedig R3 jelentése a korábban megadott. A C reakcióvázlatban R2 és R3 jelentése a korábban megadott, Y jelentése alkanoil-aminocsoport, például acetil-aminocsoport, R13 jelentése metil- vagy etilcsoport és X’ jelentése oxigén- vagy kénatom.
1. lépés
Ebben a lépésben egy (VII) általános képletű vegyületet állítunk elő úgy, hogy valamely megfelelő (ΙΓ) általános képletű vegyület alkanoil-aminocsoportját hidrolizáljuk savas vagy bázikus körülmények között szokásos módon, majd egy így kapott köztiterméket ugyancsak szokásos módon észterezünk.
A hidrolizálást oldószerben, például vízben, víztartalmú metanolban, víztartalmú etanolban, víztartalmú tetrahidrofuránban vagy víztartalmú dioxánban hajtjuk végre, sósav, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy lítiumhidroxid jelenlétében szobahőmérsékleten vagy visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben.
HU 207 845 Β
Az észterezést oldószerben, így például metanolban, etanolban vagy propanolban, hidrogén-klorid, tömény kénsav vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben hajtjuk végre.
2. lépés
Ebben a lépésben valamely (VII) általános képletű vegyületet valamely (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy (IX) általános képletű vegyület előállítása céljából.
Ezt a reagáltatást előnyösen oldószer távollétében hajtjuk végre, vagy pedig közömbös oldószert alkalmazunk. Az utóbbira példaképpen említhetjük a kloroformot, diklór-metánt, diklór-etánt, tetrahidrofuránt, dioxánt, benzolt, toluolt, xilolt vagy a dimetil-formamidot. A reagáltatást egyébként szobahőmérsékleten vagy visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben végezzük.
3. lépés
Ebben a lépésben valamely (IX) általános képletű vegyületet valamely (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy kondenzálószer, így például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében egy (XI) általános képletű vegyület előállítása céljából.
A reagáltatást előnyösen oldószer távollétében vagy egy közömbös szerves oldószer jelenlétében szobahőmérsékleten vagy visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben hajtjuk végre. Oldószerként e célra használhatunk például kloroformot, diklór-metánt, diklór-etánt, dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt, benzolt, toluolt vagy xilolt.
Alternatív módon valamely (XI) általános képletű vegyület úgy is előállítható, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet dimetil-szulfáttal, trimetil-oxónium-tetrafluor-boráttal, trietil-oxónium-tetrafluor-boráttal, metil-jodiddal vagy etil-jodiddal reagáltatunk szokásos módon egy megfelelő izokarbamid- vagy izotiokarbamid-származék előállítása céljából, majd ez utóbbi vegyületet azután valamely (X) általános képletű vegyülettel vagy az utóbbi valamelyik sójával lítium-, nátrium- vagy káliumsójával reagáltatjuk.
Ezt a reagáltatást előnyösen oldószer távol létében vagy egy közömbös szerves oldószer jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben hajtjuk végre. Szerves oldószerként használhatunk e célra például kloroformot, diklór-metánt, diklór-etánt, dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt, benzolt, toluolt vagy xilolt.
4. lépés
Ebben a lépésben valamely (XI) általános képletű vegyületet savas vagy bázikus körülmények között hidrolizálunk szokásos módon egy (II”) általános képletű termék előállítása céljából.
Ezt a hidrolizálást oldószerként vízben, víztartalmú metanolban, víztartalmú etanolban, víztartalmú tetrahidrofuránban vagy víztartalmú dioxánban hajtjuk végre, sósav, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy lítium-hidroxid jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben.
Ha R1 jelentése (LIV) általános képletű csoport, és ebben a képletben R2 jelentése a korábban megadott, míg X jelentése oxigén- vagy kénatom, akkor az ennek megfelelő (II’”) általános képletű vegyületek egyszerűen előállíthatók a (IX) általános képletű vegyületeknek a fenti 4. lépésben ismertetett módszerhez hasonló módon való hidrolizálás útján.
Alternatív módon a (XI) általános képletű vegyületek előállíthatók a D reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R2, R3 és R13 jelentése a korábban megadott, míg L1 jelentése kilépőcsoport, például metilcsoport, illetve L2 és L3 egymástól függetlenül kilépőcsoportot, például metil-tiocsoportot jelentenek.
E reakcióvázlat értelmében a (XI) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet valamely (XIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd egy így kapott (XIV) általános képletű köztiterméket valamely (XV) általános képletű aminnal vagy az utóbbi valamelyik sójával, például lítium-, nátrium- vagy káliumsójával reagáltatunk.
Alternatív módon úgy is eljárhatunk, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet valamely (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
Ezeket a reagáltatásokat előnyösen oldószer távollétében vagy közömbös szerves oldószer jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben hajtjuk végre. E célra szerves oldószerként használhatunk például kloroformot, diklór-metánt, diklór-etánt, dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt, benzolt, toluolt vagy xilolt.
Az X’ helyén kénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületek előállíthatók az F reakcióvázlatban bemutatott módon is. Ebben a reakcióvázlatban R2, R2 és R13 jelentése a korábban megadott.
1. lépés
Ebben a lépésben valamely (VII) általános képletű vegyületet tiofoszgénnel reagáltatunk, adott esetben egy bázis jelenlétében, így egy (VII’) általános képletű köztiterméket kapva. Bázisként használhatunk például trietil-amint, piridint vagy 2,6-lutidint.
A reagáltatást előnyösen oldószer távollétében vagy közömbös szerves oldószerben, szobahőmérsékleten, jeges hűtés közben vagy visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben hajtjuk végre. Oldószerként használhatunk például kloroformot, diklór-metánt, diklór-etánt, tetrahidrofuránt, dioxánt, benzolt, toluolt, xilolt vagy dimetil-formamidot.
2. lépés
Ebben a lépésben valamely (VII’) általános képletű vegyületet valamely (XV’) általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy (IX-’) általános képletű vegyület előállítása céljából.
Ezt a reagáltatást előnyösen oldószer távollétében
HU 207 845 Β vagy közömbös szerves oldószerben, szobahőmérsékleten, jeges hűtés közben vagy visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben hajtjuk végre. Szerves oldószerként e célra használhatunk például kloroformot, diklór-metánt, diklór-etánt, dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt, benzolt, toluolt vagy xilolt.
Az A reakcióvázlat értelmében használt másik kiindulási anyagot, azaz valamely (III) általános képletű vegyületet előállíthatunk például a G reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R6, R7, n, A és J jelentése a korábban megadott, X’ és Y’ egymástól függetlenül kilépőcsoportot, így például halogénatomot vagy egy metán-szulfonil-oxi-, p-toluol-szulfonil-oxi vagy védett hidroxilcsoportot, így például tetrahidro-piranil-oxi-, trimetil-szilil-oxi-, terc-butil-dimetilszilil-oxi- vagy tritil-oxicsoportot jelentenek, Z’ jelentése hidrogénatom vagy alkálifém, illetve a (IIP) általános képletű vegyületek R6 helyén hidrogénatomot hordozó (III) általános képletű vegyületeknek felelnek meg.
1. lépés
Ennek a lépésnek a során valamely (XXI) általános képletű vegyületet valamely (XXII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reagáltatást alkalmas oldószerben egy bázis, így például kálium-karbonát, nátrium-karbonát, trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében, hevítés közben hajtjuk végre. Oldószerként használhatunk például benzolt, toluolt, xilolt, dimetil-fonnainidot, acetonitrilt, dimetil-szulfoxidot, dioxánt vagy tetrahidrofuránt.
2. lépés
Ha Y’ kilépőcsoport jelent, azaz például halogénatomot vagy metán-szulfonil-oxicsoportot, akkor valamely (XXIII) általános képletű vegyületet valamely (XXIV) általános képletű ftálimid-alkálifémsóval, így például kálium- vagy nátriumsóval reagáltatunk bázis, például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát jelenlétében, egy megfelelő (XXV) általános képletű vegyületet kapva. Ha viszont Y’ jelentése védett hidroxilcsoport, így például tritil-oxi- vagy terc-butildimetil-szilil-oxicsoport, akkor először valamely (XXIII) általános képletű vegyület védőcsoportját szokásos módon lehasítjuk, majd ezt követően ftálimiddel, trifenil-foszfinnal vagy azo-dikarbonsav-dietil-észterrel reagáltatunk egy (XXV) általános képletű vegyületet kapva. Az utóbbi esetben előnyös közömbös oldószer, így például dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, acetonitril vagy tetrahidrofurán használata.
3. lépés
Valamely (XXV) általános képletű vegyületet például hidrazin-monohidráttal reagáltatunk szerves oldószerben, így például metanolban vagy etanolban viszszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben, amikor egy (IIP) általános képletű vegyületet kapunk.
4. lépés
Valamely (IIP) általános képletű vegyületet egy aldehiddel vagy ketonnal reagáltatunk katalizátor, így például szénhordozós palládiumkatalizátor, platinaoxid vagy Raney-nikkel jelenlétében hidrogéngáz-atmoszférában reduktív aminálás végrehajtása céljából, így egy (III) általános képletű vegyületet kapunk.
Az ehhez a lépéshez használt aldehid és keton lehet például aceton, ciklobutanon, ciklopentanon vagy benzaldehid. Használhatunk oldószert is ebben a lépésben, így például metanolt, etanolt, benzolt, toluolt, xilolt, dimetil-formamidot, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy etil-acetátot.
Alternatív módon valamely (ΙΠ) általános képletű vegyület úgy is előállítható, hogy valamely (IIP) általános képletű vegyületet egy amiddá vagy karbamáttá konvertálunk, így például egy megfelelő N-formil-, Ν-acetil-, N-(metoxi-karbonil)- vagy N-(etoxi-karbonil)-származékká szokásos módon, majd egy így kapott amidot vagy karbamátot egy fém-hidrid komplex, így például lítium-alumínium-hidrid vagy borán jelenlétében redukálunk.
Ezt a redukálást végrehajthatjuk oldószerben szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten vagy visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben. Oldószerként használhatunk például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánt vagy dietilén-glikol-dimetil-étert.
A (XXV) általános képletű vegyületek előállíthatók a H reakcióvázlatban bemutatott módon is. Ebben a reakcióvázlatban Hal jelentése halogénatom, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott.
E reakcióvázlat értelmében valamely (XXI) általános képletű vegyületet valamely (XXVI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk bázis, így például káliumkarbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidroxid, trietilamin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten vagy viszszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben.
E reagáltatás végrehajtásához használhatunk egy alkalmas oldószert, így például dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy acetonitrilt.
Az R6 hidrogénatomot hordozó (III) általános képletű vegyületek, azaz a (III”) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá az I reakcióvázlatban bemutatott módon is. Ebben a reakcióvázlatban k értéke 1,2, 3, 4 vagy 5, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott.
1. lépés
Valamely (XXI) általános képletű vegyületet valamely (XXVII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk oldószer nélkül vagy oldószer, így például diklór-metán, kloroform, acetonitril, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, dietil-éter, tetrahidrofurán, metanol vagy etanol jelenlétében melegítés vagy visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben.
Ί ί
HU 207 845 Β
2. lépés
Valamely (XVIII) általános képletű vegyületet hidrogénezünk katalizátor, így például szénhordozós palládium-katalizátor, platina-oxid vagy Raney-nikkel jelenlétében.
A hidrogénezést oldószerben, így például metanolban, etanolban, dimetil-formamidban vagy etil-acetátban, szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson vagy megnövelt nyomáson hajthatjuk végre.
A kiindulási anyagként használt (III) általános képletű vegyületek közül a (III”) általános képletű vegyületek előállíthatók a J reakcióvázlatban bemutatott módon is. Ebben a reakcióvázlatban Y’ jelentése kilépőcsoport, így például halogénatom, m értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5 és R15 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott.
1. lépés
Valamely (XXIX) általános képletű laktámot savas vagy bázikus körülmények között hidrolizálunk szokásos módon, egy (XXX) általános képletű vegyületet kapva.
Ezt a hidrolizálást oldószerben, például vízben, víztartalmú metanolban, víztartalmú etanolban, víztartalmú tetrahidrofuránban vagy víztartalmú dioxánban hajtjuk végre sósav, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy lítium-hidroxid jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben.
2. lépés
Valamely (XXX) általános képletű vegyületet valamely (XXXI) általános képletű vegyülettel acilezünk, majd ezt követően egy így kapott (XXXI) általános képletű vegyületet metilezünk diazo-metánnal egy (XXXII) általános képletű vegyület előállítása céljából.
Az acilezést szerves oldószerben bázis, például trietil-amin, piridin, kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát jelenlétében, szobahőmérsékleten, jeges hűtés közben vagy visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben hajtjuk végre. Szerves oldószerként használhatunk például diklór-metánt, dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, benzolt, toluolt vagy xilolt.
3. példa
Valamely (XXXII) általános képletű vegyületet valamely (XXXIII) általános képletű vegyülettel amidálunk egy (XXXIV) általános képletű vegyület előállítása céljából.
Ezt a reagáltatást oldószer távollétében vagy egy közömbös szerves oldószerben, szobahőmérsékleten vagy visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben hajtjuk végre. Oldószerként e célra használhatunk például metanolt, etanolt, diklór-metánt, kloroformot, tetrahidrofuránt, dietil-étert, dioxánt, benzolt, toluolt, xilolt vagy dimetil-szulfoxidot.
4. lépés
Valamely (XXXIV) általános képletű vegyületet egy férn-hidriddel, így például lítium-alumínium-hidriddel vagy boránnal redukálunk egy (III””) általános képletű vegyület előállítása céljából. Ezt a redukálást szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietiléterben, dioxánban, 1,2-dimetoxi-etánban vagy dietilén-glikol-dimetil-éterben, szobahőmérsékleten végzett forralás közben hajtjuk végre.
Az (Γ) általános képletű vegyületektől - a képletben R1, R4 * 6, R7, n, A és J jelentése a korábban megadott
- eltérő vegyületeket, azaz olyan (Γ) általános képletű vegyületeket, amelyeknél az (LV) általános képletű molekularészt az (LVI) általános képletű molekularész
- a képletben Z’ jelentése oxigén- vagy kénatom vagy azometincsoport - helyettesíti, előállíthatjuk a korábbiakban ismertetett módszerekkel.
A (III””) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá a K reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R7, n és J jelentése a korábban megadott, míg R16, R17 és R18 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelentenek.
/. lépés
Valamely (XXI) általános képletű vegyületet valamely (XXXV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk oldószer távollétében vagy oldószerben, szobahőmérsékleten vagy visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben. Oldószerként e célra használhatunk például diklór-metánt, kloroformot, acetonitrilt, Ν,Ν-dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, tetrahidrofuránt, 1,4-dioxánt, metanolt vagy etanolt.
2. lépés
Ebben a lépésben valamely (XXXVI) általános képletű vegyületet hidrogénezünk katalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor, platina-oxid vagy Raney-nikkel jelenlétében.
A reagáltatáshoz oldószerként használhatunk például metanolt vagy etanolt. A reagáltatást szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson vagy megemelt nyomásokon hajthatjuk végre.
A következőkben azokat a farmakológiai kísérleti példákat ismertetjük, amelyek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyhatását hivatottak bemutatni.
Kísérleti példa
Érzéstelenített, mellkasátmetszésnek alávetett kutyákon a koszorúér-véráram növelésére kifejtett hatás Kifejlett korcskutya mellkasát felnyitottuk enflurane inhalálása útján végzett érzéstelenítés alatt. A koszorúér véráramát úgy határoztuk meg, hogy bal oldali körívű ágába elektromágneses vérátfolyási mérőberendezés érzékelőjét helyeztük el.
A kísérleti vegyületet az érzéstelenített korcskutya testtömegének 1 kg-jára vonatkoztatva 0,03 mg dózisban intravénásán adtuk be, hogy a kísérleti állat combi artériájába beillesztett katétert használtunk.
A koszorúér-véráram növelésére kifejtett hatást a véráram változásának aránya (a beadás előttihez viszonyítva) alapján értékeljük ki, és a későbbiekben megadott kritériumok alapján a (+) szimbólummal jelöljük.
HU 207 845 Β
1. táblázat
Koszorúéri véráram növelése érzéstelenített kutyákon
Kísérleti vegyület Koszorúén véráram (CBF)
A) vegyület +
B) vegyület +
C) vegyület +++
D) vegyület ++++
E) vegyület +
F) vegyület +
G) vegyület ++++
H) vegyület +
I) vegyület +
J) vegyület +
K) vegyület +
L) vegyület 4·4*4*4”
M) vegyület +++
N) vegyület + -
0) vegyület +
P) vegyület 4-
Q) vegyület +
A Κ), Ο), P. és Q) kísérleti vegyületeket 0,01 mg/kg dózisban adtuk be. A növekedési értékeket tehát az alábbi táblázatban megadott szimbólumokkal jelöljük.
2. táblázat
Koszorúér-véráram növelésének mértéke
+ 1-100%
+ 101-200%
+++ 201-300%
++++ 300%
A fenti kísérletben használt használt A)-Q) vegyületek a következők:
A) vegyület (4. példa szerinti vegyület) (E)-/N-(4-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(4-(1 H-imidazol-1 -il) -3 -buténamid,
B) vegyület (3. példa szerinti vegyület) (E)-/N-(4-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(4-(l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-fenil)-3-butén-amid,
C) vegyület (1. példa szerinti vegyület) (E)-/N-(3-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-propil/-4-(4-(N3-metil-N2-ciano-guanidino)-fenil)-3-butén-amid,
D) vegyület (2. példa szerinti vegyület) (E)-/N-(3-((N’-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-propil/-4-(4-(N3-metil-N2-ciano-guanidino)-fenil)-3-butén-amid,
E) vegyület (20. példa szerinti vegyület) (E)-/N-(4-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil/-amino)-pentil/-4-(4-(lH-imidazöl-l-il)-fenil)-3butén-amid,
F) vegyület (17. példa szerinti vegyület) (E)-/N-(3-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-buti 1/-4-(4-(1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-fenil)-3-butén-amid,
G) vegyület (6. példa szerinti vegyület) (E)-/N-(4-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil/-amino)-butil/-4-(4-(4-nitro-1 H-imidazol-1 - i 1)fenil)-3-butén-amid,
H) vegyület (7. példa szerinti vegyület) (E)-/N-(4-((N’-(2-(3,5 -dimetoxi-fenil)-etil)-N’ -meti l/-amino)-butil/-4-(2-(lH-imidazo 1-1 -il)-tiofén-5il)-3-butén-amid,
I) vegyület (55. példa szerinti vegyület) (E)-N-/4-(N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(5-(l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-tiofén-2-il/-3-butén-amid,
J) vegyület (61. példa szerinti vegyület) (E)-N-/4-(N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(5-(3-piridil)-tiofén-2-il/-3-butén-amid,
K) vegyület (57. példa szerinti vegyület) (E)-N-/4-(N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-/4-(N-oxi-4-piridil)-fenil/-3-butén-amid,
L) vegyület (58. példa szerinti vegyület) (E)-N-/3-(N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(4-(N3-metil-N2-ciano-guanidino)-fenil/-3-butén-amid,
M) vegyület (67. példa szerinti vegyület) (E)-N-/3-(N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-propil/-4-(4-(N3-etil-N2-ciano-guanidino)-fenil/-3-butén-amid,
N) vegyület (68. példa szerinti vegyület) (E)-N-/3-(N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-propil/-4-(4-(N3-izopropil-N2-ciano-guanidino)-fenil/-3-butén-amid,
O) vegyület (69. példa szerinti vegyület) (E)-N-/4-(N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metiI)-amino)-butil/-4-(4-(N3-etil-N2-ciano-guanidino)-fenil/-3-butén-amid,
P) vegyület (70. példa szerinti vegyület (E)-N-/4-(N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(4-(N3-n-propil-N2-ciano-guanidino)-fenil/-3-butén-amid,
Q) vegyület (71. példa szerinti vegyület) (E)-N-/4-(N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(4-(N3-izopropil-N2-ciano-guanidino)-fenil/-3-butén-amid.
A fenti adatokból látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek kiváló gyógyhatásúak, és így gyógyászati készítményekké alakíthatók a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal. Ezek a gyógyászati készítmények felhasználhatók ischémiás szívmegbetegedések kezelésére vagy megelőzésére, így tehát felhasználhatók többek között olyan ischémiás szívmegbetegedések kezelésére vagy megelőzésére, mint a
HU 207 845 Β koszorúér elmeszesedés, különböző angina pectorisfélék vagy a szívinfarktus.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményeket beadhatjuk orálisan vagy parenterálisan. A készítményekben a hatóanyag mennyisége számos tényezó'től, így például a szimptómák jellegétől, a kezelendő személy korától, nemétől, testtömegétől és érzékenységétől, valamint a beadás módjától, időpontjától és gyakoriságától, továbbá a konkrét esetben használt hatóanyag tulajdonságaitól és előállítási módjától függően változhat. Általában ez a hatóanyagmennyiség mintegy 1-1000 mg, előnyösen 5-500 mg, különösen előnyösen 50-200 mg. A beadás történhet egyszerre vagy 2-4 alkalommal.
Az orális beadásra alkalmas, szilárd halmazállapotú gyógyászati készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely találmány szerinti vegyületet összekeverünk egy hordozóanyaggal és kívánt esetben kötőanyaggal, szétesést elősegítő anyaggal, csúsztatóval, színezékkel vagy ízesítőszerre], majd az így kapott keveréket például tablettává, bevonatos tablettává, granulátummá, porrá vagy kapszulává alakítjuk ismert módszerekkel.
Hordozóanyagként használhatunk például laktózt, kukoricakeményítőt, szacharózt, glükózt, szorbitot, kristályos cellulózt vagy szilícium-dioxidot. A kötőanyagra példaképpen megemlíthetjük a polivinil-alkoholt, polivinil-étert, etil-cellulózt, metil-cellulózt, tragakant gyantát, zselatint, sellakot, hidroxi-propil-metilcellulózt, kalcium-citrátot, dextrint vagy pektint. A csúsztatókra példaképpen megemlíthetjük a magnézium-sztearátot, talkumot, polietilén-glikolt, szilíciumdioxidot vagy a keményített növényi olajokat. Színezékként a gyógyszergyártásban szokásosan használt, illetve engedélyezett színezőanyagokat használhatjuk. Ízesítőszerként használhatunk például kakaóport, mentaízt, metanolajat, borneolt és porított fahéjt. Természetesen a tabletták vagy a granulátumok be lehetnek vonva például cukorral vagy zselatinnal.
Az injektálásra alkalmas találmány szerinti gyógyászati készítmények úgy állíthatók elő, hogy valamely találmány szerinti hatóanyagot összekeverünk pH beállítására alkalmas anyagokkal, pufferekkel, szuszpendálószerekkel, szolubilizálószerekkel, stabilizátorokkal, tonicitást beállító szerekkel vagy konzerválószerekkel, majd az így kapott keverékből szokásos módon intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris beadásra alkalmas injektálható készítményeket állítunk elő. Kívánt esetben az injektálható készítményt szokásos módon fagyasztva száríthatjuk.
A szuszpendálószerekre példaképpen megemlíthetjük a metil-cellulózt, a Polysorbate 80 márkanevű anyagot, hidroxi-etil-cellulózt, tragakant gyantát, tragakant port, nátrium-karboxi-metil-cellulózt vagy a polioxi-etilén-szorbitán-monolaurátot.
A szolubilizálószerekre példaképpen megemlíthetjük a keményített és polioxietilénezett törökvörös olajat, a Polysorbate 80 márkanevű anyagot, nikotin-amidot, polioxí-metilén-szorbitán-monolaurátot és a törökvörös olaj etil-észterét.
A stabilizátorokra példaképpen megemlíthetjük a nátrium-szulfitot, nátrium-metaszulfitot és a dietilétert, míg a konzerválószerekre példaképpen megemlíthetjük a 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert, 4-hidroxi-benzoesav-etil-észtert, szorbinsavat, fenolt, krezolt és a klór-krezolt.
A találmányt a következő referenciapéldákkal és kiviteli példákkal kívánjuk közelebbről megvilágítani.
7. referenciapélda
4-(í ,4-dihidro-4-oxo-I -piridilj-benzaldehld (LVII) képletű vegyület
Nitrogéngáz-atmoszférában 30 g 4-hidroxi-piridin 500 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 13,25 g nátrium-hidridet (60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában) a megfelelő nátriumsó előállítása céljából. 1 óra elteltével a reakcióelegyhez 36,6 ml 4-fluor-benzaldehidet adunk, majd a reakcióelegyet 120 ’Con tartjuk 4 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük úgy, hogy állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson az Ν,Ν-dimetil-formamidot ledesztilláljuk. A kapott maradékhoz jeges vizet adunk, majd az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, vízzel, acetonnal és végül dietiléteael mossuk. így 39,04 (62%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 228-230 °C olvadáspontú, halványsárga színű por alakjában.
Elemzési eredmények a C^HqNC^ képlet alapján: számított: C%=72,35, H%=4,55, N%=7,03, talált: C%=72,58, H%=4,64, N%=7,04.
NMR-spektrum (DMSO-dfi) δ: 6,1-6,4 (2H, m), 7,6—
7,9 (2H, m), 7,9-8,2 (4H, m), 10,05 (IH, s).
2. referenciapélda (E)-4-(4-(l ,4-dihidro-4-oxo-I -piridil)-fenil)-3-butén-karbonsav - (LVIII) képletű vegyület Nitrogéngáz-atmoszférában 40 ml tetrahidrofuránban 4,0 g 4-(l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-benzaldehidet és 8,2 g béta-karboxi-etil-trifenil-foszfóniumm-kloridot szuszpendálunk, majd az így kapott szuszpenziót -5 °C-ra lehűtjük, és ezután kis adagokban hozzáadjuk 4,96 g kálium-terc-butilát 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük, majd a szobahőmérséklet elérése után 14 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez jeges vizet adunk, majd a kapott vizes fázist kloroformmal mossuk, és pH értékét tömény sósav-oldattal 3 körülire beállítjuk. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd vízzel és ezután metanollal alaposan mossuk. így 3,48 g (68%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 275 °C olvadáspontú (bomlik), halványsárga színű por alakjában.
Elemzési eredmények a C|5H13NO3 képlet alapján:
számított: C%=70,58, H%=5,13, N%=5,49, talált: C%=70,55, H%-5,25, N%=5,46.
NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 3,21 (2H, d, .1=5,6 Hz),
6,1-6,3 (2H, m), 6,36 (IH, dt, J-5,6 Hz, 16,3 Hz),
6,60 (IH, d, J= 16,3 Hz), 7,3-7,7 (4H, m), 7,8-8,1 (2H,m).
HU 207 845 Β
3. referenciapélda (E)-4-(4-amino-fenil)-3-butén-karbonsav-metU-észter - (LIX) képletű vegyület 1 N vizes kálium-hidroxid-oldatban feloldunk 7,5 g (E)-4-/4-(acetil-amino)-fenil/-3-butén-karbonsavat, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk és ezután állás közben lehűlni hagyjuk. Miután az oldat pH értékét 3 körülire beállítottuk tömény sósavoldat adagolása útján, csökkentett nyomáson bepárlást végzünk, és a maradékhoz benzolt adunk. Az így kapott keveréket ismét bepároljuk, majd azeotróp desztillálás újtán víztől megszabadítjuk. Az így kapott csapadékhoz 300 ml metanolt és 1 ml tömény kénsavoldatot adunk, majd az ekkor kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet állás közben lehűlni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizes káliumkarbonát-oldatot adunk, majd az ekkor kapott keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, 'eluálószerként n-hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 5,38 g (82%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halvány narancsszínű olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13) δ: 3,20 (2H, d, J=6,2 Hz), 3,6 (2H, széles), 3,70 (3H, s), 6,00 (IH, dt, J=6,2 Hz,
15,8 Hz), 6,44 (IH, d, J=15,8 Hz), 6,5-6,7 (2H, m),
7,0-7,2 (2H,m).
4. referenciapélda (E)-4-l4-(H1-metil-tioureldo)-fenÍl/-3-butén-karbonsav-metil-észter - (LX) képletű vegyület 6,00 g (E)-4-(4-amino-fenil)-3-butén-karbonsavmetil-észter 60 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadunk 2,75 g metil-izotiocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on tartjuk 5 órán át. Az oldószer eltávolítása után a maradékhoz etil-acetátot adunk kristályosítása céljából. Az ekkor képződött oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, amikor 4,28 g mennyiségben halványsárga por alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezután a szűrletet bepároljuk, majd szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,95 g mennyiségben ugyancsak a cím szerinti vegyületet kapjuk. Az összmennyiség 5,23 g (63%), a termék olvadáspontja: 129,5-130,5 °C.
Elemzési eredmények a C13H16N2O2S képlet alapján: számított: C%=59,06, H%=6,10, N%=10,60, S%=12,13 talált: C%=59,26, H%=6,15, N%=10,54, S%=11,99. NMR-spektrum (CDC13) δ: 3,16 (3H, d, J=4,7 Hz),
3,26 (2H, d, J=5,8 Hz), 3,72 (3H, s), 6,10 (IH, széles), 6,24 (IH, dt, J=5,8 Hz, 16,2 Hz), 6,51 (IH, d, J=16,2 Hz), 7,1-7,3 (2H, m), 7,3-7,5 (2H, m),
8,16 (IH, széles s).
5. referenciapélda (E')-4-i4-(N2-metil-N2-cÍano-guamdino)-femll-3-butén-karbonsav-metil-észter - (LXI) képletű vegyület 1,90 g (E)-4-/4-(N2-metil-tioureido)-fenil/-3-buténkarbonsav-metil-észter 60 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadunk 0,45 g ciánamidot, 2,23 g, N,N’-diciklohexil-karbodiimidet és katalitikus mennyiségben Ν,Ν-diizopropil-etil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on tartjuk 3 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet állás közben lehűlni hagyjuk, majd etilacetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután szűrjük az oldhatatlan rész eltávolítása céljából, majd a szűrletet bepároljuk és a maradékhoz kloroformot adunk. Az ekkor képződött oldhatatlan anyagot kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 50:1 térfogatarányú elegyét használva használva. így 1,56 g (80%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 190-192 °C olvadáspontú, fehér színű por alakjában.
Elemzési eredmények a C14H16N4O2 képlet alapján:
számított: C%=61,75, H%=5,92, N%=20,58, talált: C%=61,89, H%=6,06, N%=20,49.
NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 2,77 (3H, d, J=4,3 Hz),
3,26 (2Η, d, J=7,2 Hz), 3,61 (3H, s), 6,25 (IH, dt, J=7,2 Hz, 15,1 Hz), 6,48 (IH, d, J=15,l Hz), 7,07,4 (5H, m), 8,80 (IH, széles s).
6. referenciapélda (E)-4-l4-N2-metil-N2-ciano-guanidino)-fenill-3-butén-karbonsav (LXII) képletű vegyület
1,56 g (E)-4-/4-(N3-metil-N2-ciano-guanidino)-fenil/-3-butén-karbonsav-metil-észter 15 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadunk 6,9 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk. Az így kapott vizes fázist kloroformmal mossuk, majd pH értékét 3 körülire beállítjuk tömény sósavoldattal. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk. így 0,84 g (57%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 176 °C olvadáspontú (bomlik), halványsárga színű por alakjában.
Elemzési eredmények a C13H14N4O2 képlet alapján:
számított: C%=60,45, H%=5,46, N%=21,69, talált: C%=60,51, H%=5,56, N%=21,67.
NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 2,76 (3H, d, J=5,0 Hz),
3,16 (2H, d, J=5,8 Hz), 6,16 (IH, dt, J=5,8 Hz, 15,8 Hz), 6,43 (IH, d, J=15,8 Hz), 6,8-7,4 (5H, m), 8,80 (IH, széles s).
7. referenciapélda (E)-4-/4-(N2-ciano-propánamidino)-fenill-3-buténkarbonsav-metil-észter - (LXIII) képletű vegyület 3,38 g (E)-4-(4-amino-fenil)-3-butén-karbonsav-metil-észter és 6,47 g ortopropionsav-etil-észter keverékét 150-160 °C-on tartjuk 1 órán át, majd állás közben lehűlni hagyjuk és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk.
HU 207 845 Β
Az ekkor kapott, enyhén narancsszínű olajhoz 1,49 g ciánamidot adunk, majd az ekkor kapott keveréket 150— 160 °C-on tartjuk 15 percen át. Ezután a reakcióelegyet állás közben lehűlni hagyjuk, majd szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor 3,39 g (71%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 110-120 °C olvadáspontú, halvány narancsszínű csapadék alakjában.
Elemzési eredmények a C|5HI7N3O2 képlet alapján:
számított: C%=66,40, H%=6,32, N%=15,49, talált: C%=66,72, H%=6.34, N%=15,56.
NMR-spektrum (CDCf) δ; 1,43 (3H, t, J-7,5 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 3,28 (2H, d, .1=5,7 Hz), 3,74 (3H, s), 6,23 (IH, dt, J=5.7 Hz, 15,8 Hz), 6,50 (H, d, ,1=15,8 Hz), 7,1-7,4 (2H, m), 7,4-7,7 (2H, m), 8,82 (IH, széles s).
8. referenciapélda (E)-4-/4-(N2-ciano-propánamidino)-fenil/-3-buténkarbonsav (LXIV) képletű vegyület A 6. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, azonban kiindulási anyagként (E)-4-/4-(N2-cianopropánamidino)-fenil/-3-butén-karbonsav-metil-észtert használunk. így 61%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk 176-178 °C olvadáspontú, halványsárga színű por alakjában.
Elemzési eredmények a C]4H15N3O2 képlet alapján:
számított: C%=65,35, H%=5,88, N%=16,33. talált: C%=65,63, H%=5,87, N%=16,56.
NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 1,31 (3H, t, J=7,9 Hz), 2,67 (2H, q, J=7,9 Hz), 3,18 (2H, d, J=5,7 Hz), 6,23 (IH, dt, J=5,7 Hz, 15,8 Hz), 6,49 (IH. d, J=15,8 Hz), 7,2-7,6 (4H, m), 10,51 (IH, s), 12,29 (IH, széles s).
9. referenciapélda (E)-4-l4-N2-metil-tioureido)-femll-3-bulén-karbonsav - (LXV) képletű vegyület A 6. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, azonban kiindulási anyagként (E)-4-/4-(N2-metiltioureido)-fenil/-3-butén-karbonsav-észtert használunk. így 54%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet 150-152 °C olvadáspontú, halványsárga por alakjában.
Elemzési eredmények a Ci2H14N2O2S képlet alapján:
számított:C%=57,78,H%=5,64, H%=11,19,S%= 12,81, talált: C%=57,74,H%=5,63, N%= 11,02, S%= 12,55. NMR-spektrum (DMSO-d6) 6: 2,91 (3H, d, J=4,4 Hz),
3,16 (2H, d, J=6,2 Hz), 6,19 (IH, dt, J=6.2 Hz, 15,8 Hz), 6,41 (IH, d, .1=15,8 Hz), 7,34 (4H, s), 7,67( 1H, széles d, J=4 Hz), 9,49 (IH, széles s).
10. referenciapélda (E)-4-/4-(N2-metil-ureido )-fenil/-3-butén-karbonsav-merzV-észfe/· - (LXVI) képletű vegyület 3,00 g (E)- 4-(4-amino-fenil)-3-butén-karbonsavmetil-észter 30 ml 1,4-dioxánnal készült oldatához hozzáadunk 1,11 ml metil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz dietil-étert adunk. Az ekkor képződött oldhatatlan anyagot kiszűrjük, amikor 0,87 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga por alakjában. A szűrletet bepároljuk, majd szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 40:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,98 g mennyiségben ugyancsak a cím szerinti vegyületet kapjuk. Összhozam 1,85 g (48%), a termék 146-148 °C olvadáspontú, sárga színű csapadék.
Elemzési eredmények a C13Hi6N2O3 képlet alapján:
számított: C%=62,89, H%=6,50, N%= 11,28, talált: C%=62,89, H%=6,44, N%=11,37.
NMR-spektrum (CDC13) δ: 2,73 (3H, d. J=4,8 Hz),
3,22 (2H, d, .1=6,2 Hz), 3,70 (3H, s), 5,25-5,54 (IH, m), 6,12 (IH, dt, .1=6,2 Hz, 15,8 Hz), 6,42 (IH, dm J=15,8 Hz), 6,86-7,39 (5H, m).
11. referenciapélda.
(E)-4-l4-(N2-mctil-ureido )-fenil/-3-butén-karbonsav - (LXVII) képletű vegyület A 6. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, azonban kiindulási anyagként (E)-4-/4-(N2-metilureido)-fenil/-3-butén-karbonsav-metil-észtert használunk. így 74%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk 188,5-200,5 °C olvadáspontú, halvány narancsszínű por alakjában.
Elemzési eredmények a Cl2H14N2O3 képlet alapján: számított: C%=61,52, H%=6,02, N%= 11,96, talált: C%=61,60, H%=6,06, N%=11,81.
NMR-spektrum (DMSO-d6): 2,63 (3H, d, .1=4,4 Hz),
3,14 (2H, d, .1=7,2 Hz), 5,95-6,05 (IH, m), 6,12 (IH, dt, .1=7,2 Hz, 16,0 Hz), 6,38 (IH, d, .1=10,0
Hz), 7,25 (2H, d, .1=8,8 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,8 Hz),
8,52 (lH,s).
12. referenciapélda (E)-4-{4-/( 1 -metil-tio-2-nitro-etén-I-i.l)-aminol-fenil}-3-butén-karbonsav-metil-észter - (LXVIII) képletű vegyület
7,00 g (E)-4-(4-amino-fenil)-3-butén-karbonsavmetil-észter 120 ml n-propanollal készült oldatához hozzáadunk 30,28 g 1,l-bisz(metil-tio)-2-nitro-etiIént, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezután az oldószer ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metánt használva. A kapott csapadékot dietiléterrel mossuk, amikor 9,65 g (86%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapunk 136-138,5 °C olvadáspontú, sárga színű por alakjában.
Elemzési eredmények a C14H16N2O4S képlet alapján: számított: C%=54,53, H%=5,23, N%=9,09, S%=10,40, talált: C%=54,51, H%=5,24,N%=8,66,S%= 10,22.
HU 207 845 Β
NMR-spektrum (CDC13) δ: 2,38 (3H, s), 3,27 (2H, d,
J-5,7 Hz), 3,72 (3H, s), 6,29 (IH, dt, J=5,7 Hz,
15,8 Hz), 6,53 (IH, d, J=15,8 Hz), 6,68 (IH, s),
7,22 (2H, d-szerű, J=8 Hz), 7,41 (2H, d-szerű, J=8
Hz), 11,79 (IH, s).
13. referenciapélda (E)4-{4-l(l-metil-amino-2-nitro-etén-l-il)-aminolfenil}-3-butén-karbonsav-metil-észter - (LXIX) képletű vegyület
1,00 g (E)-4-{4-/(l-metil-tio-2-nitro-etén-l-il)-amino/-fenil}-3-butén-karbonsav-metil-észter 5 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 1(25 ml 40%-os, metanollal készült metil-amin-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 30:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,5 g (54%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga csapadék alakjában. NMR-spektrum (CDC13) d: 2,91 (3H, széles), 3,23 (2H, d, J=5,8 Hz), 3,68 (3H, s), 6,19 (IH, dt, J=5,8
Hz, 16,2 Hz), 6,43 (IH, d, J-16,2 Hz), 6,45 (IH, széles s), 6,96-7,20 (3H, m), 7,32 (2H, d, J=7,9 Hz), 11,50 (IH, széles).
14. referenciapélda (E)-4-{4-/(l-metil-amino-2-nitro-etén-l-Íl)-aminol-fenil}-3-butén-karbonsav - (LXX) képletű vegyület A 6. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, azonban kiindulási anyagként (E)-4-{4-/(1-metil-amino2-nitro-etén-l-il)-amino/-fenil}-3-butén-karbonsav-metÍlésztert használunk. így 63%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk halvány narancsszínű por alakjában. NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 2,94 (3H, d, J=4,3 Hz),
3,16 (2H, d, J=5,4 Hz), 6,12 (IH, széles s), 6,24 (IH, dt, J=5,4 Hz, 15,5 Hz), 6,48 (IH, d, J=15,5
Hz), 7,12 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,41 (2H, d, J=7,9 Hz).
15. referenciapélda (E)-4-{4-/(l ,4-dihidro-4-oxo-pirimidin-2-il)-amino/-fenil}-3-butén-karbonsav-metil-észter (LXXI) képletű vegyület
3,00 g (E)-4-(4-amino-fenil)-3-butén-karbonsavmetil-észter és 2,34 g 2-(metil-tio)-l,4-dihidro-4-oxopirimidin keverékét 150-160 °C-on 20 percen át keverjük, majd a reakcióelegyet szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 30:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,58 g (35%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványbama por alakjában. NMR-spektrum (CDC13) Ő: 3,12 (2H, d, J=5,4 Hz),
3,65 (3H, s), 5,76 (IH, d, J=7,2 Hz), 6,05 (IH, dt,
J=5,4 Hz, 15,5 Hz), 6,31 (IH, d, J=15,5 Hz), 7,087,80 (7H,m).
16. referenciapélda (E)-4-{4-l(l,4-dihidro-4-oxo-pirimÍdin-2-ll)-aminolfenil}-3-butén-karbonsav - (LXXII) képletű vegyület A 6. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, azonban kiindulási anyagként (E)-4-{4-/(l,4-dihidro-4oxo-pirimidin-2-il)-amino/-fenil}-3-butén-karbonsav-metil-észter használunk. így 58%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk halvány narancsszínű por alakjában. NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 3,15 (2H, d, J=6,8 Hz),
5.81 (IH, széles s), 6,19 (IH, dt, J=6,8 Hz 15,6 Hz), 6,42 (IH, d, J=15,6 Hz), 7,34 (2H, d, 1=8,8 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,76 (IH, széles s).
17. referenciapélda (E)-4-{4-/(pirimidin-2-il)-amino/-fenil}-3-butén-karbonsav-metil-észter - (LXXIII) képletű vegyület
1,5 g 4-amino-butén-karbonsav-metil-észter, 900 mg 2-klór-pirimidin és 1,0 g diizopropil-etil-amin 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson az alacsony forráspontú anyagokat eltávolítjuk desztillálás útján. Amaradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:30 térfogatarányú elegyét használva. így 300 mg (14%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13) δ: 3,23 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,70 (3H, s), 6,19 (IH, dt, J=16,0 Hz, 4,8 Hz), 6,44 (IH, d, J-16 Hz), 6,69 (IH, t, J=4,8 Hz), 7,33 (2H, d, J=6,8 Hz), 7,57 (2H, d, J=6,8 Hz), 8,05 (IH, s), 8,40 (2H, d, J=4,8 Hz).
18. referenciapélda (E)-4-{4-/pirimÍdin-2-Íl)-amino/-fenil}-3-buténkarbonsav - (LXXIV) képletű vegyület
300 mg (E)-4-{4-/(pirimidin-2-il)-amino/-fenil}-3butén-karbonsav-metil-észter 5 ml dioxánnal készült oldatához 3 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, és ezután 3 ml 1 N vizes sósavoldatot adunk hozzá. Az így képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. így 200 mg (70%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok alakjában.
NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 3,13 (2H, d, J=8 Hz),
6,16 (IH, dt, J=15,8 Hz), 6,39 (IH, d, J=15 Hz),
6.82 (lh, t, J=6 Hz), 7,32 (2H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 7,72 (2H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 8,47 (2H, d, J=6 Hz), 9,65 (IH, s).
19. referenciapélda
4-(4-nitro-lH-imidazol-l-il)-benzaldehid(LXXV) képletű vegyület Szobahőmérsékleten keverés közben 6,6 g 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió 150 ml dimetilformamiddal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 18,6 g 4-fluor-benzaldehid és 18,6 g 4nitro-imidazol 70 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenzióját, majd az így kapott reakcióelegyet 90 °C-on 5 órán át keverjük, lehűtjük és jeges vízbe öntjük. Az ekkor képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és etanollal forraljuk. Ezután a kapott keveréket lehűtjük, majd szűrjük. Az így kapott
HU 207 845 Β csapadékot végül etanollal mossuk. így 18 g (55%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 235— 236 °C olvadáspontú fehér por alakjában.
Elemzési eredmények a C|0H7N3O3 képlet alapján: számított: C%=55,30, H%-3,25, M%=19,35, talált: C%=55,39, H%=3,38, N%=19.51.
NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 7,96-8.10 (4H, m),
8,68 (IH, s), 9,06 (IH, s), 10,0 (IH, s).
20. referenciapélda (E)-4-l(4-nitro-IH-imidazol-l-il)-fenill-3-buténkarbonsav - (LXXVI) képletű vegyület
200 ml tetrahidrofuránban 10,9 g 4-(4-nitro-lHimidazol-l-il)-benzaldehidet és 20,4 g béta-karboxietil-trifenil-foszfónium-kloridot szuszpendálunk, majd a szuszpenziót -70 °C-ra lehűtjük, és ezután keverés közben lassan, cseppenként hozzáadjuk 12,3 g káliumbutilát tetrahidrofuránnal készült, 70 ml térfogatú oldatát, Az ;v igolás befejezése után az így kapott reakcióelegy hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük, majd ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázis pH értékét 4 körüli értékre beállítjuk, amikor csapadék válik ki. Ezt a csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd egymás után vízzel és etanollal mossuk. Ezt követően a csapadékhoz 300 ml etanolt és 2 ml tömény kénsavoldatot adunk. Az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékhoz vizet adunk, majd az így kapott vizes keveréket híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét használva. így 2,75 g mennyiségben a cím szerinti vegyület etil-észterét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13) 5: 1,28 (3H, t, .1=8 Hz), 3,26 (2H, d, .1=6 Hz), 4,2 (2H, q, J=8 Hz), 5,8-6,7 (2H, m), 7,3-7,5 (4H, m), 7,74 (IH, d, 1=1 Hz), 8,04 (IH, d, J-l Hz).
A fenti észterből 2,7 g-ot feloldunk 50 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 14 ml 1 N vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az így kapott keveréket 3040 °C-on 2 órán át keverjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 1 N vizes sósavoldattal semlegesítjük, majd az ekkor kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, egymás után vízzel és etanollal mossuk. így 2,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványbarna por alakjában.
21. referenciapélda
N-metil-N-/2-(3,5-dim.etoxi-fenil)-etil/-l ,4-diamino-bután - (LXXVII) képletű vegyület
10,0 g N-metil-/2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil/-amin
130 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 10,63 g vízmentes kálium-karbonátot és 6,12 ml 4-bróm-butironitrilt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott maradékhoz 150 ml etanolt, 11 ml tömény sósavoldatot és 1 g platina-oxidot adunk, majd az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,94xl05 Pa nyomáson 12 órán át hidrogénezzük. A katalizátort ezután kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk, majd az ekkor kapott keveréket kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztillálásnak vetjük alá, amikor 10,85 g (80%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan színtelen olaj formájában, amelynek forráspontja 165-168 °C 0,665— l,20xl02 Pa nyomáson.
NMR-spektrum (CDC13) δ: ϊ.3-1,9 (6H, m), 2,2-2,8 (1 IH, m). 3,75 (6H, s), 6,2-6,4 (3H, m).
22. referenciapélda
A következőkben felsorolásra kerülő vegyületeket a 21. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítjuk elő.
N-metil-N-(2-fenil-etil)-í ,4-diamino-bután (LXXVIII) képletű vegyület színtelen olaj, amelynek forráspontja 108-114 °C l,33xl02 Pa nyomáson
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,15 (2H, s), 1,25-1,73 (4H, m), 2,06-2,92 (11H, m), 7,02-7,36 (5H, m).
N-metil-N-/2-(4-metoxi-fenil)-l,4-diamino-bután (LXXIX) képletű vegyület színtelen olaj, amelynek forráspontja 147-155 °C l,33xl02 Pa nyomáson
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,27 (2H, s), 1,34—1,68 (4H, m), 2,07-2,85 (UH. m), 3,76 (3H, s), 6,696,88 (2H, m), 6,97-7,17 (2H,m).
N-metil-N-l2-(3-metoxi-fenil)-etil/-] ,4-diamino-bután - (LXXX) képletű vegyület színtelen olaj, amelynek forráspontja 144—150 °C l,33xl02 Pa nyomáson
NMR-spektrum (CDCl·,) 8: 1,40-1,74 (6H, m), 2,30 (3H, s), 2,40 (2H, t,‘j=7,2 Hz), 2,57-2,63 (2H, m),
2,67-2,78 (4H, m), 3,80 (3H, s), 6,72-6,76 (1H, m),
6,77-6,81 (IH, m), 7,17-7,23 (IH, m), 7,25-7,27 (IH, m).
N-metil-N-l2-(4-m.etil-feníT)-etill-t ,4-diamino-bután - (LXXXI) képletű vegyület színtelen olaj, amelynek forráspontja 128-132 ’C
0,67xl02 Pa nyomáson
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,40-1,56 (6H, m), 2,29 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,40 (2H, dt, .1=0,8 Hz, 7,6
Hz), 2,55-2,61 (2H, m), 2,67-2,76 (4H, m), 7,09 (4H, s).
N-rneti.l-N-l2-(4-inetoxi-3-metil-fenil)-etill-l ,4-diamino-bután - (LXXXII) képletű vegyület színtelen olaj, amelynek forráspontja 148-153 °C
1,33x102 Pa nyomáson
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,20 (2H, s), 1,30-1,62
HU 207 845 Β (4H, m), 2,20-2,82 (11H, m), 3,76 (3H, s), 6,66 (IH, d, J=9 Hz), 6,80-7,00 (2H, m).
23. referenciapélda
N-metil-!2-(3,3-dimetoxi-fenilfetiU-1,5-diaminopentán - (LXXXIII) képletű vegyület
2,5 g N-metil-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-amin 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,95 g vízmentes kálium-karbonátot és 1,65 ml 4-bróm-valeronitrilt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 16 órán át. Ezután vizet adagolunk, majd a kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékhoz 40 ml etanolt, 3,2 ml tömény vizes sósavoldatot és 0,3 g platina-oxidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,94x1ο5 Pa nyomáson 6 órán át hidrogénezzük. A katalizátort ezután kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz tömény vizes ammóniumhidroxid-oldatot adunk, majd az így kapott keveréket kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálőszerként diklórmetán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxidoldat 100:10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,95 g (55%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13) 0:1,2-1,9 (8H, m), 2,2-2,9 (11H, m), 3,83 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,8-6,9 (3H, m).
24. referenciapélda
3- ((N-metil-N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-amino)-2-metil-propil-klorid - (LXXXIV) képletű vegyület
8,0 g N-metil-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-amin
120 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 6,8 g vízmentes kálium-karbonátot és 14,4 ml l-bróm-3-klór-2-metil-propánt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át állni hagyjuk. Ezután vizet adagolunk, majd a kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálőszerként diklór-metán és metanol 50:1 térfogatarányú elegyét használva. így 4,67 g (40%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13) δ: 0,98 (3H, d, J=6,8 Hz),
1,6-2,8 (10 H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,6-6,8 (3H, m).
25. referenciapélda
4- ((N-metil-N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-amino)3-metil-propionitril - (LXXXV) képletű vegyület 4,67 g 3-((N-metil-N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)amino)-2-metil-propil-klorid 40 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 2,13 g kálium-cianidot és 0,1 g 18-koronaéter-6 megnevezésű anyagot. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 40 órán át forraljuk, majd vizet adunk hozzá. A vizes elegyet etilaeetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel, ezután pedig telített vizes nátrium-klorid-oldatal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálőszerként n-hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,93 g (87%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj alakjában,
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,02 (3H, d, J=6,5 Hz),
1,7-2,8 (12H, m), 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,66,9 (3H, m).
26. referenciapélda
4-((N-metil-N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-amino)3-metil-butil-amin - (LXXXVI) képletű vegyület
3,93 g 4-((N-metil-N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)amino)-3-metil-propionitril 40 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 3,6 ml tömény vizes sósavoldatot és 0,3 g platina-oxidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,94xl05 Pa nyomáson Ί órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk, majd az így kapott keveréket kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálőszerként diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 100:10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,98 g (75%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13) δ: 0,88 (3H, d, J=6,5 Hz),
1,0-2,0 (5H, m), 2,1-2,3 (5H, m), 2,4-2,8 (6H, m),
3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,6-6,9 (3H, m).
27. referenciapélda (E)-((N-metil-N-(3,4-dimetoxi-fenil-acetil)-amino)pentán-karbonsav-metil-észter - (LXXXVII) képletű vegyület
4,5 g l,5-dimetil-2-pirrolidinon 120 ml 1 N vizes sósavoldattal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson desztillálást végzünk a víz eltávolítása céljából. A kapott maradékot átbocsátjuk a Dow amerikai egyesült államokbeli cég által forgalmazott, Dowex márkanevű ioncserélő gyantából ioncserélő gyantából álló oszlopon az amino-karbonsav kinyerése céljából. Ezt az amino-karbonsavat azután feloldjuk 100 ml, 50 térfogat vizet tartalmazó acetonban, az így kapott oldathoz pedig 3,02 g kálium-karbonátot adunk. Az ekkor kapott reakcióelegyet 0°C-ra lehűtjük, majd lassan, cseppenként hozzáadjuk 8,54 g 3,4-dimetoxifenil-acetil-klorid 10 ml acetonnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd csökkentett nyomáson az acetont
HU 207 845 Β ledesztilláljuk. A kapott vizes fázist etil-acetáttal mossuk, majd a pH értékét 2-3-ra beállítjuk 2 N vizes sósavoldattal. Az ekkor kapott vizes fázist ezután kloroformmal háromszor extraháljuk, majd az egyesített kloroformos extraktumból a kloroformot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 50 ml dietilétert adunk, majd az így kapott keveréket 0 “C-ra lehűtjük, és ezután kis adagokban hozzáadunk dietil-éterrel készült diazo-metán-oldatot. Az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a fölös diazo-metánt ecetsav adagolása útján elbontjuk. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,05 g (16%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj alakjában.
NMR-spektrum =(CDC13) δ: 1,09, 1,22 (összesen 3H, d, J=7 Hz), 1,54-1,90 (2H, m), 2,00-2,46 (2H, m), 2,72, 2,74 (összesen 3H, s), 3,41-3,74 (5H, m),
3,82 (6H, s), 3,94-4,20, 4,60-4,87 (összesen IH,
m), 6,71-6,85 (3H,m).
28. referenciapélda
4-((N-metil-N-(3,4-dimetoxi-fenil-acetil))-amíno)pentánamid - (LXXXVIII) képletű vegyület 2,05 g 4-((N-metil-N-(3,4-dimetoxi-fenil-acetil))amino)-pentán-karbonsav-metil-észter 20 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal készült oldatához hozzáadunk 3,3 g ammónium-kloridot, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, és ezután kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 50:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,20 g (63%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajként. NMR-spektrum (CDC13) δ: 0,97, 1,10 (összesen 3H.
mindegyik t, J=7 Hz), 1,53-1,88 (2H, m), 1,88— 2,10 (2H, m), 2,72, 2,77 (összesen 3H, mindegyik s), 3,56-3,72 (2H, m), 3,84 (6H, s), 3,90-4,19, 4,50-4,88 (összesen IH, mindegyik m), 6,68-6,88 (3H, m).
29. referenciapélda
4-(N-metil-N-(2-(3,4-dimetoxi-feniT)-etil)-anúno)pentil-amin - (LXXXIX) képletű vegyület
0,2 g lítium-alumínium-hidridet 10 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten hozzáadjuk 0,4 g 4-((N-metil-N-(3,4-dimetoxi-fenil-acetil))-amino)-pentánamid tetrahidrofuránnal készült, 10 ml térfogatú oldatát. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és egymás után 1 ml 6 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 1 ml vizet adunk hozzá. Ezután keverést végzünk, majd az ekkor kicsapódott oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson desztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 1000:100:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0.2 g (55%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványságra olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13) δ: 0,95 (3H, d, J=7 Hz), 1,481,85 (4H, m), 2,15 (3H, s), 2,47-2,92 (6H, m), 3,84 (6H, s), 6,70-6,90 (3H, m).
30. referenciapélda
N-(4-(N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etiT)-N’ -metU)amino)-2-butil)-fiálimid - (XC) képletű vegyület Jéggel végzett hűtés közben 23,1 g metil-vinil-ketonhoz lassan, cseppenként hozzáadunk 58,5 g N-metil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amint, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk, és ezután 500 ml metanolban feloldjuk. A kapott oldathoz jeges hűtés közben kis adagokban 14 g nátrium-bór-hidridet adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük és ezután fölös reagenst acetonnal elbontjuk. A metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot etil-acetáttal extrahálásnak vetjük alá. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. így 70 g (87%) mennyiségben 4-((N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil)-N-metil)-amino)-2-butanolt kapunk.
Ebből a vegyületből 4,74 g, 4,65 g trifenil-foszfin és
2,61 g ftálimid 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk cseppenként 3,09 g dietil-azodikarboxilátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot 1 N vizes sósavoldat adagolása útján megsavanyítjuk és ezután etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist ezt követően lítium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. így 4,2 g (60%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,50 (3H, d, J=7 Hz), 2,02 (3 H, s), (2,24 (3H, s), 2,14-2,68 (8H, m), 3,86 (3 H, s), 3,89 (3H, s), 4,34-4,61 (IH, m), 6,62-6,88 (3H, m), 7,64-7,96 (4H, m).
31. referenciapélda
4-((N-metil-N-(2-(3,4-diinetoxi-fenil)-etil)-amino)2-butil-amin - (XCI) képletű vegyület
4,8 g N-(4-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’metil)-amino)-2-butil)-ftálimid 50 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,73 g hidrazin-monohidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk és ezután lehűtjük.
HU 207 845 Β
Az ekkor képződött csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 250:25:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,58 g (80%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában.
NMR-spektrum (CDClj) δ: 1,07 (3H, d, J=6 Hz), 1,321,89 (4H, m), 2,28 (3H, s), 2,32-3,07 (7H, m), 3,81 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,55-6,85 (3H, m).
32. referenciapélda
N-metÍl-N-(4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-bután-211)42-(3,5-dimetoxi-fenil)-etill-amin - (XCH) képletű vegyület
Jeges hűtés közben 3,50 g 4-(terc-butil-dimetil-sziliI-oxi)-bután-2-ol és 1,90 g trietil-amin dietil-éterrel készült, 30 ml térfogatú oldatához lassan hozzáadunk
2,16 g metán-szulfonil-kloridot, majd 30 perc elteltével az így kapott keverékhez vizet adunk. Ezután dietiléterrel extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a kapott maradékot 30 ml acetonitrilben feloldjuk. Az így kapott oldathoz 3,37 g N-metil/-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil/-amint és 3,48 g kálium-karbonátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 12 órán át forraljuk. Lehűtés után a kicsapódott kristályokat kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített exraktumot vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,33 g (56%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában. NMR-spektrum (CDC13) δ: 0,04 (6H, s), 0,89 (9H, s),
0,95 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,38-1,92 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,40-2,96 (5H, m), 3,58 (2H, t, J=6,6 Hz),
3,77 (6H, s), 6,20-6,39 (3H, m).
33. referenciapélda
3-(N-metil-N-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etll)-amino)butil-amin - (XCIII) képletű vegyület
3,33 g N-metil-N-(4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)bután-2-il)-/2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil/-amin 13 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához lassan, cseppenként hozzáadunk 13 ml tetrahidrofuránnal készült, 1 mmól/ml koncentrációjú tetra-n-butil-ammónium-fluorid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük és ezután az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 25 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz 1,29 g ftálimidet és 2,29 g trifenil-foszfint adunk. Az így kapott keverékhez szobahőmérsékleten lassan hozzáadunk még 1,52 g dietil-azo-dikarboxilátot, majd ezután 1 éjszakán át keverést alkalmazunk. Az oldószer ledesztillálása után a kapott maradékot 0,5 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist ezután lítium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 20 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 200 mg hidrazin-monohidrátot adunk. Az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Lehűtés után a kivált fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 20 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd az így kapott keveréket kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 830 mg (36%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában. NMR-spektrum (CDC13) δ: 0,92 (3H, d, J=6,3 Hz),
1,18-2,08 (4H, m), 2,24 (3H, s), 2,52-2,92 (7H, m),
3,77 (6H, s), 6,20-6,36 (3H, m).
34. referenciapélda (N-metil-N-(2-(3-klór-4-metoxi-fenil)-etil)-l,4-diamino-bután - (XCIV) képletű vegyület
5,00 g N-metil-(2-(3-klór-4-metoxi-fenil)-etil)-amin,
9,49 g N-(4-bróm-butil)-ftálimid és 4,16 g vízmentes kálium-karbonát 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült keverékét szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá. Az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz 50 ml etanolt, majd 1,5 ml hidrazin-monohidrátot adunk. Az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd állás közben lehűlni hagyjuk. Az ekkor kivált oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrletet desztilláljuk. így 3,16 g (47%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan színtelen olaj formájában, amelynek forráspontja 167-172 °C l,33xlO2 Pa nyomáson. NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,20 (2H, s), 1,30-1,64 (4Η, m), 2,20-2,84 (11H, m), 3,82 (3H, s), 6,77 (IH, d, J=8,6 Hz), 6,98 (IH, dd, J=2,2 Hz, 8,6 Hz),
8,15 (IH, d, J=2,2 Hz).
35. referenciapélda
A következőkben felsorolásra kerülő vegyületeket a 34. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon'állítjuk elő.
N-metil-N-(2-(4-klór-fenil)-etil)-l,4-diamino-bután - (XCV) képletű vegyület színtelen olaj, amelynek forráspontja 143-147 °C
1,33xl02 Pa nyomáson.
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,25-1,72 (6H, m), 2,28 (3H, s), 2,39 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,54-2,60 (2H, m),
2,66-2,76 (4H, m), 7,12 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,8 Hz).
HU 207 845 Β
N-metil-N-(2-(3,4-diklór-fenil)-l ,4-diamino-bután
- (XCVI) képletű vegyület színtelen olaj, amelynek forráspontja 163-165 °C l,33xl02 Pa nyomáson.
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,36-1,68 (6H, m), 2,27 (3H, s), 2,38 (2H, t,'.1=7,6 Hz), 2,54-2,59 (2H, m),
2,67-2,74 (4H, m), 7,03 (IH, dd, .1=2,4 Hz, 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=2,4 Hz), 7,33 (IH, d, .1=8.4 Hz).
1. példa (E)-/N-(3-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’ -metil)am.mo')-propillM-(M-(N'KnieiU-N1-ci.aiio-guaiiidinoífenil)-3-butén-amid - (XCVII) képletű vegyület 0,8 g (E)-4-(4-M3-metil-N2-ciano-guanidino)-fenil)-3-butén-karbonsav, 0,86 g N-metil-N-(2-(3,4dimetoxi-fenil)-etil)-l,3-diamino-propán, 0,71 g N,Ndiciklohexil-karbodiimid és 0,46 g N-hidroxi-benztriazol 7 ml acetonitrillel készült keverékét 70 °C-on 30 percen át keverjük, majd lehűtjük és híg vizes sósavoldatot adunk hozzá. Az ekkor kapott keveréket szűrjük az oldhatatlan anyag eltávolítása céljából, majd a szűrletet kálium-karbonát adagolása útján meglúgosítjuk. Ezután kloroformmal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-etán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 100:100:3 térfogatarányú elegyét használva. így 1,09 g (71%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű, amorf termék formájában.
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,5-1,9 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,3-2,9 (6H, m), 2,84 (3H, d, J=4,3 Hz), 2,98 (2H, d, J=5,8 Hz), 3,1-3,5 (2H, m), 3,81 (6H, s), 5,22 (IH, széles), 6,16 (IH, dt, J=5,8 Hz, 15,1 Hz), 6,39 (IH, d, .1=15,1 Hz), 6,5-6,9 (3H, m), 7,0-7,4 (5H. m), 7,56 (IH, széles).
2. példa (E)-IN-(3-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’ -metil)amino)-propillM-f4-(N2-metil-N2-ciano-guanidino)fenil)-3-butén-am.id - (XCVIII) képletű vegyület 0,6 g (E)-4-(4-(N-3-metil-N2-ciano-guanidino)-fenil)-3-butén-karbonsav, 0,65 g N-metil-N-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-l,3-propán-diamid, 0,53 g N,N-diciklohexil-karbodiimid és 0,35 g N-hidroxi-benztriazol 6 ml acetonitrillel készült keverékét 70 °C-on 30 percen át keverjük, majd lehűtjük és szűrjük az oldhatatlan anyag eltávolítása céljából. A szűrletet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot híg vizes kálium-karbonát-oldat adagolása útján meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán. metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 500:50:1 térfogatarányú elegyét használva, így 0,92 g (81%) mennyiségben a cím vegyületet kapjuk halványsárga amorf termékként.
NNR-spektrum (CDC13) δ: 1,5-1,8 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,3-2,7 (6H. m), 2,84 (3H, d, J=4,8 Hz), 2,99 (2H, d, J=6,2 Hz), 3,1-3,5 (2H, m), 5,16 (IH, széles), 6,0-6,5 (5H, m), 7,0-7,4 (5H, m), 7,54 (IH, széles).
3. példa (E)-/N-(4-((N’-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butill-4-(4-( 1,4-dihidro-4-oxo-l -plridil)-fenil)-3-butén-amid - (XCIX) képletű vegyület 5,32 g (E)-4-(4-(l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-fenil)3-butén-karbonsav, 5,85 g N-metil-N-(2-(3,5-dimetoxifenil)-etil)-l ,4-diamino-bután, 4,54 g N,N-diciklohexilkarbodiimid és 2,97 g N-hidroxi-benztriazol 60 ml acetonitrillel készült keverékét 60-70°C-on 40 percen át keverjük, majd lehűtjük és híg vizes sósavoldatot adunk hozzá. Az ekkor képződött oldhatatlan anyagot kiszűrjük, majd a szűrletet etil-acetáttal mossuk és ezután híg vizes ammónium-oldatot adunk hozzá. Az ekkor kapott keveréket kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 200:20:1 térfogatarányú elegyét használva, így 6,75 g (67%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj alakjában.
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,4-1,7 (4H, m), 2,2-2,8 (9H, m), 3,0-3,4 (4H, m), 3,76 (6H, s), 6,1-6,8 (8H, m), 7,1-7,6 (6H, m).
4. példa (E)-IN-(4-((N’-(3ő-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-inetil)amino )-buti 1/-4-(4-( 1 H-imidazol-J -il)-fenil)-3-butén-amid - (C) képletű vegyület
3,42 g (E)-4-(4-lH-imidazol-l-il)-fenil)-3-butén-karbonsav, 4,39 g N-metil-N-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)1,4-diamino-bután. 3,40 g, N,N-diciklohexil-karbodiimid és 2,23 g N-hidroxi-benztriazol 50 ml acetonitrillel készült keverékét 70 °C-on 40 percen át keverjük, majd lehűtjük és szűrjük az oldhatatlan anyag eltávolítása céljából. A szűrlethez híg vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. A kloroformos extraktumot vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 1000:100:3 térfogatarányú elegyét használva. így 5,41 g (76%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában.
NMR-spektrum'(CDC13) δ: 1,4-1,67 (4H, m), 2,3-2,8 (9H, m), 3,0-3,5 (4H, m), 3,76 (6H, s), 6,1-6,8 (6H, m), 7,1-7,5 (6H, m), 7,83 (lH,s).
5. példa (E)-/N-4-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino )-pentill-4-(4-(l:4-dlhidre-4-oxo-l -piridil)-fenil)-3-butén-amid (Cl) képletű vegyület 0,35 g (E)-4-(4-(l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-fenií)18
HU 207 845 Β
3-butén-karbonsav, 0,24 g 4-/(N-metil-N-(2-(3,4dimetoxi-fenil)-etil))-amino/-pentil-amin, 0,4 g, N,Ndiciklohexil-karbodiimid és 0,26 g N-hidroxi-benztriazol 10 ml acetonitrillel készült keverékét 60 °C-on 30 percen át keverjük, majd lehűtjük és szűrjük az oldhatatlan anyag eltávolítása céljából. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot híg vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. Ezután etil-acetáttal mosást végzünk, majd híg vizes lítium-hidroxid-oldatot adagolunk. Az így kapott keveréket kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 400:40:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,3 g (81%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13) δ: 0,97 (3H, d, J=6 Hz), 1,201,96 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,52-2,96 (5H, m), 3,06-3,64 (4H, m), 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,306,92 (6H, m), 7,08-7,70 (8H, m).
6. példa (E)-N-!(4-((N’ -(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butill-4-l4-(4-nitro-lH-lmidazol-l-il)fenill-3-butén-amid - (CH) képletű vegyület 546 mg (E)-4-/(4-nitro-lH-imidazol-l-il)-fenil/-3butén-karbonsav, 453 mg Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiiniid és 300 mg N-hidroxi-benztriazol 30 ml dioxánnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 585 mg N-metil-N-/2-(3,5-dimetoxi-fenil)etil/-l,4-diamino-butánt, majd az így kapott reakcióelegyet 40-50 °C-on közel 1 órán át keverjük és ezután vízbe öntjük. A vizes elegyhez etil-acetátot adunk, majd a képződött oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a szerves fázist elválasztjuk. Ezt követően a szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és végül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és etanol elegyét használva. így 440 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk enyhén vöröses színű olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,5-1,7 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,3-2,6 (2H, m), 2,0-2,9 (4H, m), 3,1-3,6 (4H, m), 3,76 (6H, s), 6,24-6,7 (6H, m), 7,24-7,6 (4H, m), 7,76 (IH, d, J=1 Hz), 8,08 (IH, d, J=1 Hz).
7. példa (E)-N-!4-((N’ -2-(3,5-dlmetoxi-fenil)-etil)-N’ -metil)amino)-butil/-4-(2-( IH-imidazol-l-il)-tiofén-5-il)3-butén-amid - (Cili) képletű vegyület 0,48 g 4-(2-(lH-imidazol-l-il)-tiofén-5-il)-3-buténkarbonsav, 0,51 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid, 0,33 g N-hidroxi-benztriazol és 0,65 g N-2-((3,5-dimetoxifenil)-etil)-N-metil-l,4-diamino-bután 50 ml acetonitril és 10 ml víz elegyével készült keverékét 60 °C-on 30 percen át keverjük, amikor kristályok válnak ki. Ezeket a kristályokat kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 0,95 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,4-1,7 (4H, m), 2,29 (3H, s),
2.3- 2,8 (6H, m), 3,07 (2H, d, J=6,5 Hz), 3,1-3,4 (2H, m), 3,77 (6H, s), 6,12 (IH, dt, J=16,0 Hz, 6,5 Hz),
6.3- 6,4 (3H, m), 6,53 (IH, d, J=16,0 Hz), 6,6 (IH, m),
6,7-6,9 (2H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 7,7 (IH, m).
8-52. példák
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatók elő a következőkben ismertetésre kerülő 8-52. példák szerinti vegyületek.
Közelebbről úgy járunk el, hogy végrehajtjuk az 1. példában ismertetett eljárást, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként (E)-4-(4-(N3-ciano-guanidino)-fenil)-3-butén-karbonsav helyett egy megfelelő 4-szubsztituált-fenil-3-butén-karbonsavat, illetve N-metil-N-(2(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-l,3-diamino-propán helyett egy megfelelően szubsztituált diamino-alkánt használunk.
8. példa (E)-IN-(3-((N’ -(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’ -metil)-amino)-propill-4-(4-(1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-fenil)-3-butén-amid - (CIV) képletű vegyület halványsárga olaj
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,5-1,8 (2H, m), 2,22 (3H, s),
2.3- 2,7 (6H, m), 3,07 (2H, d, J=5,7 Hz), 3,1-3,5 (2H, m), 3,75 (6H, s), 6,0-6,6 (7H, m), 7,0-7,6 (7H, m).
9. példa (E)-l N-(3 -((Ν’ -(2-(3,4-dimetoxl-fenil)-etil)-N’ -metil)-amino)-propil/-4-(4-(N2-metil-tioureido)-fenil)3-butén-amid - (CV) képletű vegyület halványsárga olaj
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,5-1,9 (2H, m), 2,24 (3H, s),
2,3-2,7 (6H, m), 3,00 (3H, d, J=6,2 Hz), 3,09 (2H, d,
J=4,8 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,83 (6H, s), 6,08 (IH, dt,
J=4,8 Hz, 15,1 Hz), 6,2-6,5 (2H, m), 6,5-6,8 (3H, m),
7,0-7,4 (5H, m), 8,34 (IH, széles s).
10. példa (E)-/N-(4-((N’-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etll)-N’-metÍl)-amÍno)-butÍll-4-(4-(lH-imidazol-I-Íl)-fenil)-3· butén-amid - (CVI) képletű vegyület halványsárga olaj
NMR-spektrum (CDC13) δ): 1,4-1,8 (4H, m), 2,2-3,8 (9H, m), 2,9-3,4 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s),
6,24 (1Ή, dt, J=6,2 Hz, 15,8 Hz), 6,4-6,8 (5H, m),
7.1- 7,5 (6H, m), 7,83 (IH, s).
11. példa (E')-IN-(4-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etiÍ)-N'-metil)-amino)-butill-4-(4-( l,4-dihidro-4-oxo-1-piridil)-fenil)-3-butén-amid - (CVII) képletű vegyület halványsárga olaj
NMR-spektrum (CDC13) δ): 1,4-1,8 (4H, m), 2,2-2,9 (9H, m), 3,0-3,4 (4H, m), 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s),
6.2- 6,6 (4H, m), 6,6-7,0 (4H, m), 7,1-7,7 (6H, m).
HU 207 845 Β
12. példa (E)-IN-(4-((N’-(2-(3,4-diinetoxÍ-fenil)-etil)-N’-metilf amino)-butil/-4-(4-(N2-metil-N2ciano-guanidino)-fenil)-3-butén-amid - (CXCIV) képletű vegyület halványsárga amorf termék
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,35-1,74 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,34-2,76 (6H, m), 2,85 (3H, d, .1=4,8 Hz), 2,96-3,34 (4H, m), 3,83 (3H, s), 3,84 (3H, s), 5,265,53 (1H, m), 6,20 (IH, dt, J=5,7 Hz, 15,8 Hz), 6.44 (IH, d, .1=15,8 Hz), 6,51-6,82 (4H, m), 6,99-7.35 (4H, m), 7,53-7,82 (lH,m).
13. példa (E)-IN-(4-((N'-(2-(3,5-dimetoxi-feml)-etiT)-N’-m.etil)-amino)-butill-4-(4-(N2-inetil-N2-cíano-guanidino)-fenil)-3-butén-amid - (CVIII) képletű vegyület enyhén narancsvörös színű amorf termék
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,32-1,72 (4H, m), 2,29 (3H, s), 2,30-2,75 (6H, m), 2,85 (3H, d, J=4,8 Hz),
2.98- 3,31 (4H, m), 3,76 (6H, s), 5,26-5,47 (3H, m),
5.98- 6,37 (5H, m), 6,53-6,71 (IH, m), 6,97-7,35 (4H,m), 7,51-7,82 (IH, m).
14. példa (E)-IN-(4-((N’ -(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-m.etil)-amino)-3-metil-buti.ll-4-(4-(lH-imidazol-l-il)fenil)-3-butén-amid - (CIX) képletű vegyület halványsárga olaj
NMR-spektrum (CDC13) δ: 0,94 (3H, d, J=6.5 Hz), 1,31,9 (3H, m), 2,1-2,4 (5H, m), 2,5-2,9 (4H, m), 3,03,5 (4H, m), 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,28 (IH, dt, J=6,l Hz, 15,5 Hz), 6,56 (IH, d, J=15,5 Hz), 6,6-6,9 (3H, m), 7,0-7,5 (7H, m), 7,84 (IH, széles s).
15. példa (E)-lN-(4-((N'-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil-amino)-2-butil!-4-(4-( 1,4-dihidro-4-oxo-1 -piridil)-fenil)-3-butén-amid- (CX) képletű vegyület halványsárga olaj
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,20 (3H, d, .1=7 Hz), 1,461,84 (2H, m), 2,26 ’(3H, s), 56-2,83 (6H, m), 3,04 (2H, d, J=6 Hz), 3,80 (3H, s), ,83 (3H, s), 3,92-4,22 (IH, m), 6.2845,84 (7H, m), 7,0^7,80 (7H, m).
16. példa (E)-IN-(3-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etiT)-N’-m.etil)-amino)-butill-4-(4-(1,4-dihidro-4-oxo-I-piridil)-fenil)-3-butén-amid - (CXI) képletű vegyület halványsárga olaj
NMR-spektrum (CDC13) δ: 0,94 (3H, d, J=7 Hz), 1,341,89 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,34-2,82 (4H, m), 2,92-3,64 (5H, m), 3,79 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,186,78 (5H, m), 7,00-7,66 (7H, m).
17. példa (E)-IN-(3-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butill-4-(4-( 1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-fenU)-3-butén-amid - (CXII) képletű vegyület halványsárga olaj
NMR-spektrum (CDC13) δ: 0,92 (3H, d, J=6,6 Hz),
1.2- 1,9 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,3-3,3 (8H, in).
3.3- 3.7 (IH, m), 3,75 (6H, s), 6,1-6,6 (7H. m), 7,0-7,3 (3H, m), 7,3-7,6 (4H, m).
18. példa (E)-/N-(3-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-feiiil)-etil)-N’-inetil)-amino)-propill-4-(4-( N2-ciano-propán-ami.dino)-fenil)-3-butén-amid - (CXIII) képletű vegyület op.: 137-138 °C
Elemzési eredmények a C28H37N5O3 képletű vegyületnél:
számított: C%=68,40, H%=7,59, N%=14,25, talált: C%=68,65, H%=7,61, N%=14,48.
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,40 (3H, t, .1=7,5 Hz),
1,5-1,9 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,4-3,9 (8H, m), 2,95 (2H, d, J=5,7 Hz), 3,1-3,5 (2H, m), 3,82 (3H, s),
3,84 (3H, s), 6,00 (IH, dt, .1=5,7 Hz, 15,8 Hz), 6,36 (IH, d, J=15,8 Hz), 6,5-6,9 (3H, m), 6,9-7,2 (2H, m), 7,3-7,6 (3H, m), 9,65 (IH, széles s).
19. példa (E)-IN-(5-((N'-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etU)-N’-metil)-amino)-pentill-4-(4-(1 H-imidazol-l-il)-feniÍ)-3butén-amid - (CXIV) képletű vegyület halványsárga olaj
NMR-spektrum (CDC13) d; 1,1-1,8 (6H, m), 2,2-2,9 (9H. m), 3,0-3,5 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s),
5,82 (IH, m), 6,26 (lH,dt, J=5,7 Hz, 15,1 Hz), 6,54 (IH. d, J=15,l Hz), 6,6-6,9 (3H, m), 7,0-7,5 (6H, m), 7,83 (IH, széles s).
20. példa (E)-IN-(4-((N’ -(2-(3,4-dim.etoxÍ-fenil)-etil)-N’-me. til)-amino)-pentill-4-(4-(lH-imidazol-l-il)-fenil-3butén-amid - (CNN) képletű vegyület halványsárga olaj
NMR-spektrum (CDC13) δ: 0,97 (3H, d, J=6 Hz), 1,24— 1,72 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,48-2,91 (5H, m), 3,16-3,68 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,186,92 (6H, m), 7,08-7,56 (6H, m), 7,83 (IH, s).
21. példa.
(E)-IN-(4-((N’-(2-fenil-etil)-N’-metil)-amino)-butil!-4-(4-( 1 H-im.idazol-1 -il)-fenil)-3-butén-amid (CXVI) képletű vegyület sárga olaj
NMR-spektrum (CDC13 δ: 1,45-1,67 (4H, m), 2,232,91 (9H, m), 3,06-3,39 (4H, m), 6,31 (IH, dt, .1=5,7 Hz, 15,8 Hz), 6,54 (IH, d, .1=15,8 Hz), 6,79 (IH, széles), 7,05-7,51 (1 IH, m), 7,81 (IH, s).
22. példa (E)-N-I4-((N’ -2-(4-metoxi-fenil)-etil)-N’ -metil)aminofbutill-4-(4-( 1H-imidazol-1 -il)-fenil)-3-butén-amid - (CXVII) képletű vegyület halványsárga olaj
NMR-spektrum (CDCI3) δ: 1,41-1,72 (4H, m), 2,22-2,85 (9H, m), 3,06-3,39 (4H, m), 3,74 (3H, s), 6,29 (IH, d, J=5,5 Hz, 15,8 Hz) 6,53 (IH, d, J=15,8 Hz), 6,79 (IH, d, J=8,4 Hz), 6,89-7,49 (9H, m), 7,81 (IH, s).
HU 207 845 Β
23. példa (E)-N-l4-((N’-(2-(3-metoxi-fenil)-N’-metil )-amino )butil/-4-(4-( lH-imidazol-l-il)-fenil-3-butén-amld (CXVIII) képletű vegyület halványsárga olaj
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,43-1,63 (4H, m), 2,212,87 (9H, m), 3,06-3,38 (4H, m), 3,78 (3H, s), 6,19 (IH, dt, J-5,7 Hz, 15,8 Hz), 6,54 (IH, széles), 6,55 (IH, d, J-15,8 Hz), 6,65-6,85 (2H, m), 7,07-7,55 (8H, m), 7,82 (IH, s).
24. példa (E)-N-I4-((N’ -2-(4-klór-fenil)-etil)-N’ -metil)-amino)-butill-4-(4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-3-buténamid - (CXIX) képletű vegyület halványsárga olaj
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,41-1,64 (4H, m), 2,18—
2,85 (9H, m), 3,06-3,38 (4H, m), 6,19 (IH, dt, J=5,7 Hz, 15,8 Hz), 6,55 (IH, d, J-15,8 Hz), 6,957,51 (11H, m),7,82(lH, s).
25. példa (E)-N-/4-( (Ν’-(2-3,4-diklór-fenil)-etil)-N’ -metil)amino)-butill-4-(4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-3-butén-amid - (CXX) képletű vegyület halványsárga olaj
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,41-1,64 (4H, m), 2,26 (3H, s), 2,30-2,85 (6H, m), 3,08-3,36 (4H, m), 6,28 (IH, széles), 6,31 (IH, dt, J-5,7 Hz, 15,8 Hz), 6,55 (IH, d, J-15,8 Hz), 7,00 (IH, dd, J=2,2 Hz, 7,9 Hz), 7,11-7,56 (8H, m), 7,83 (IH, s).
26. példa (E)-N-I4-((N’ -(2-(4-metil-fenil)-etil)-N’ -metil)-amino)-butill-4-(4-(lH-imidazol-l-il)-feml)-3-buténamid - (CXXI) képletű vegyület sárga olaj
NMR-spektrum (CDC13): & 1,47-1,75 (4H, m), 2,152,90 (12H, m), 3,08-3,39 (4H, m), 6,29 (IH, dt, J=5,7 Hz, 15,8 Hz), 6,55 (IH, d, J-15,8 Hz), 6,70 (IH, széles) 7,06 (4H, s), 7,12-7,63 (7H, m), 7,81 (IH, s).
27. példa (E)-N-/4-((N’ -(2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-etil)-N’ metil)-amino)-butill-4-(4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)3-butén-amid - (CXXII) képletű vegyület halványsárga olaj
NMR-spektrum (CDCl3) δ: 1,40-1,75 (4H, m), 2,18 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,34-2,96 (6H, m), 3,13 (2H, d, J-5,7 Hz), 3,16-3,35 (2H, m), 3,78 (3H, s), 6,26 (IH, dt, J=5,7 Hz, 15,8 Hz), 6,56 (IH, d, J-15,8 Hz), 6,626,98 (4H, m), 7,08-7,48 (6H, m), 7,82 (IH, s).
28. példa (E)-N-t4-( (Ν’-(2-(3-k.lór-4-metoxi-fenil)-etil)-N’ metil)-amino)-butill-4-(4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)3-butén-amid - (CXXIII) képletű vegyület halványsárga olaj
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,44-1,68 (4H, m), 2,27 (3H, s), 2,32-2,78 (6H, m), 3,14 (2H, d, J=5,7 Hz), 3,153,38 (2H, m), 3,84 (3H, s) 6,30 (IH, dt, J-5,7 Hz, 15,8 Hz), 6,55 (IH, d, J-15,8 Hz), 6,56 (IH, széles), 6,81 (IH, d, J=8,4 Hz), 7,02 (IH, dd, J=2,2 Hz, 8,4 Hz), 7,12-7,55 (7H, m), 7,82 (IH, s).
29. példa (E)-N-13-((Ν’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N' -metil)-amino)-propill-4-(4-(N2-metil-ureido)-fenÍl)-3butén-amid - (CXXIV) képletű vegyület halványsárga olaj
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,40-1,84 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,32-2,84 (9H, m), 2,96 (2H, d, J=6,2 Hz), 3,14-3,28 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,756,14 (2H, m), 6,32 (IH, d, J-15,8 Hz), 6,52-6,81 (2H, m), 7,04 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,57 (IH, t, J-5 Hz), 8,06 (IH, s).
30. példa (Ε)-Ν-Ι4-( (Ν’ -(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’ -metil)-amino)-butil/-4-(4-(Ní-metil-ureido)-fenil)-3butén-amid - (CXXV) képletű vegyület fehér csapadék
NMR-spektrum (CDC13) δ): 1,40-1,76 (4H, m), 2,122,86 (12H, m), 2,96-3,35 (4H, m), 3,75 (6H, s), 5,76-6,45 (6H, m), 6,78-7,29 (5H, m), 7,92 (IH, s).
31. példa (E)-N-I3-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’ -metil)-amino)-propil/-4-(4-(N2-metil-tioureido )-fenil)3- butén-amid - (CXXVI) képletű vegyület fehér amorf termék
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,48-1,85 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,38-2,76 (6H, m), 2,99 (2H, d, J=6,2 Hz), 3,09 (3Η, d, J=4,4 Hz), 3,18-3,45 (2H, m), 3,83 (6H, s), 5,83-6,51 (3H, m), 6,55-6,83 (3H, m), 7,06-7,38 (5H, m), 8,32 (IH, széles s).
32. példa (E)-ZN’-(3-((Ν’-(2-(3,-4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’ -metil)amino)-propill-4-l4-((l-metÍl-tio-2-nitro-etén-l-il)-amino)-fenill-3-butén-amid - (CXXVII) képletű vegyület halvány narancsvörös színű amorf termék NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,44-1,80 (2H, m), 2,21 (3Η, s), 2,30-3,06 (11H, m), 3,15-3,20 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,08 (IH, dt, J=6,2 Hz, 15,8 Hz), 6,39 (IH, d, J-15,8 Hz), 6,40 (IH, széles), 6,52-6,80 (4H, m), 7,05 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,12-7,36 (3H, m).
33. példa (E)-N-/4-((N’-(2-fenil-etil)-N’-metil)-amlno)-butil/4- (4-( 1,4-dihidro-4-oxo-l -pír idil)-fenil)-3-buténamid - (CXXVHI) képletű vegyület sárga olaj
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,43-1,68 (4H, m), 2,082,93 (9H, m), 2,96-3,39 (4H, m), 6,07-6,68 (4H, m), 6,89-7,32 (8H, m), 7,36-7,67 (4H, m).
34. példa (E)-N-l-4-((N’-(2-(4-metoxÍ-3-metÍl-fenil)-etil)-N’ metil)-amino-butil/-4-(4-( 1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-fenil)-3-butén-amid - (CXXIX) képletű vegyület sárga olaj
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,48-1,70 (4H, m), 2,18 (3H, s), 2,26-2,80 (9H, m), 3,08-3,40 (4H, m), 3,79
HU 207 845 Β (3H, s), 6,15-6,56 (4H, m), 6,64-7,04 (4H, m), 7,18-7,34 (2H, m), 7,40-7,65 (4H, m).
35. példa (E)-N-I4-((N’ -(2-(3-klór-4-metoxi-fenil)-etil)-N’ -metil)-amino)-butill -4-(4-( / ,4-dihidro-4-oxo- 1-piridil)fenil)-3-butén-amid - (CXXX) képletű vegyület halványsárga olaj
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,44-1,68 (4H, m), 2,222,88 (9H, m), 3,08-3.39 (4H, m), 3,86 (3H, s), 6,14-6,72 (5H, m), 6,82 (IH, d, J=8,4 Hz), 7,04 (IH, dd, J=l,8 Hz, 8,4 Hz), 7,12-7,26 (3H, m), 7,27-7,66 (4H, m).
36. példa (E)-N-I4-((N’ -2-fenil-etii)-N’-metil)-amino)-butill 4-(4-(N2-metU-N2-cíano-guanidino)-fenil)-3-buténamid - (CXXXI) képletű vegyület halványsárga olaj
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,36-1,70 (4H, m), 2,21-2,96 (12H, m), 2,98-3,35 (4H, m), 5,59 (IH, széles d, J=5 Hz), 6,15 (IH, dt, J=5,3 Hz, 15,8 Hz), 6,42 (IH, d, J=15,8 Hz), 6,76 (IH, t, J=5,3 Hz), 6,98-7,38 (10H, m).
37. példa (E)-N-/4-((N’ -(2-(4-metoxi-fenil)-etil)-N’ -metilamino)-butill -4-(4-(N2-metil-N2-ciano-guanidi.no)fenil)-3-butén-amid - (CXXXII) képletű vegyület halványsárga amorf termék
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,42-1,70 (4H, m), 2,222,92 (12H, m), 2,98-3,34 (4H, m), 3,75 (3H, s),
5,57 (IH, széles d, J=6 Hz), 6,18 (IH, dt, J=5,7 Hz,
15,8 Hz), 6,43 (IH, d, J=15,8 Hz), 6,65-6,82 (3H, m), 6,99-7,38 (7H, m).
38. példa (E)-N-I4-((N’-(2-(3-metoxi-feml)-etil)-N’ -metil)amino)-butill-4-(4-( N2-m.etil-N2-ciano-guanidÍno )fenil)-3-butén-amid- (CXXXIII) képletű vegyület halványsárga amorf termék
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,36-1,64 (4H, m), 2,162,92 (12H, m), 2,98-3,33 (4H, m), 3,76 (3H, s), 5,02 (IH, széles d, .1=6 Hz), 6,14 (IH, dt, J-5,3 Hz,
15,8 Hz), 6,42 (IH, d, ,1=15,8 Hz), 6,62-6,91 (4H, m), 7,03-7,36 (6H, m).
39. példa (E)-N-!4-((N’ -(2-(4-klór-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(4-(N2-metil-N2-ciano-guanidino)-fenil)-3-butén-amid - (CXXXIV) képletű vegyület halványsárga amorf termék
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,38-1,64 (4H, m), 2,15-2,82 (UH, m), 2,98-3,32 (4H, m), 5,47 (IH, széles d, J=6 Hz), 6,18 (IH, dt, J=5,7 Hz, 15,8 Hz), 6,45 (IH, d, .1=15,8 Hz), 6,54 (IH, t, .1=5,7 Hz), 6,98-7,44 (9H, m).
40. példa (E)-N-I4-((N’-(2-(3,4-diklór-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butiU -4-(4-( N2-tnetil-N2-ciano-guanidino )fenil)-3-butén-amid - (CXXXV) képletű vegyület halványsárga amorf termék
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,40-1,62 (4H, m), 2,102,76 (9H, m), 2,85 (3H, d, J=4,4 Hz), 3,02-3,36 (4H, m), 5,34 (IH, széles d, .1=6 Hz), 6,20 (IH, dt, .1=6,2 Hz, 16,0 Hz), 6,40 (IH, széles), 6,46 (IH, d, J=16,0 Hz), 6,92-7,42 (10H, m).
41. példa (E)-N-I4-((N’-(2-(4-metil-fenil)-etil)-N’ -m.etil)-amino)-butill-4-(4-(142-metil-N2-ciano-guanidino)-fenil)-3-butén-amid- (CXXXVI) képletű vegyület sárga olaj
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1.39-1,65 (4H, m), 2,04— 2,95 (15H, m), 2,98X3,32 (4H, m), 5,80 (IH, széles d, .1=5,8 Hz), 6,18 (IH, dt, J=5,7 Hz), 6,43 (IH, d,
J=15,8 Hz), 6,88-7,40 (10H, m).
42. példa (E)-N-/3-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-propill-4-(4-(1,4-dihidro-4-oxo-piri.midin-2-il)-amino-fenil)-3-butén-amid- (CXXXVII) képletű vegyület fehér amorf tennék
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,55-1,86 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,42-2,79 (6H, m), 2,96 (2H, d, J=6,2 Hz), 3,22-3,41 (4H, m), 3,81 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,85 (IH, d, .1=6,6 Hz), 6,07 (IH. dt, J=6,2 Hz, 15,8 Hz),
6.36 (IH, d, .1=15,8 Hz), 6,58-6,84 (3H, m), 7,087,28 (2H, m), 7,32-7,72 (4H, m).
43. példa (E)-N-l4-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-aniino)-butill -4-(4-( 1,4-dihidro-4-oxo-pirimidin-2-il)-am.ino-fenil)-3-butén-amid - (CXXXVIII) képletű vegyület
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,35-1,55 (4H, m), 2,24 (3H, s), 2,36 (2H, m), 2,54-2,61 (2H, m), 2,63-2,71 (2H, m), 2,98 (2H, d, ,1=6,2 Hz), 3,13-3,22 (2H, m), 3,74 (6H, s), 5,74 (IH, d, .1=6 Hz), 6,02 (IH, dt, J=6,2 Hz, 15,8 Hz), 6,22-6,39 (4H, m), 6,98 (IH, széles), 7,09 (2H, d, .1=8,4 Hz), 7,26 (IH, széles)
7.36 (2H, d, .1=8,4 Hz), 7,57 (IH, d, J=8,6 Hz).
44. példa (E)-N-l4-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-feniL)-etil)-N’-metil)-amíno)-butill-4-(4-( 1 H-imidazol-1 -il)-tiofén-2il)-3-butén-amid - (CXXXIX) képletű vegyület sárga olaj
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,4-1,7 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,3-2,8 (6H, m), 3,10 (2H, d, .1=6,5 Hz), 3,2-3,4 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,14 (IH, dt, J=16,0 Hz, 6,5 Hz), 6,54 (IH, d, .1=16,0 Hz), 6,76,9 (3H, m), 6,97 (2H, bs), 7,12 (IH, bs), 7,19 (IH, bs), 7,5 (IH, m), 7,8 (IH, bs).
45. példa (E)-N-I4-((N'-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’ -metil)amino )-butill-4-(4-( 1 H-imidazol-1 -il)-tiofén-2-il)-3butén-amid - (CXL) képletű vegyület
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,55-1,50 (4H, m), 2,26 (3H, s), 2,37-2,41 (2H, m), 2,57-2,61 (2H, m),
2,68-2,72 (2H, m), 3,07 (2H. dd, J=7,0 Hz, 1,5 Hz), 3,21-3,26 (2H, m), 3,75 (6H, s), 6,23 (IH, dt, J-15,5 Hz, 7,0 Hz), 6,29-6,30 (III, m), 6,32-6,33 (2H, m), 6,55 (IH, dt, J=15,5 Hz, 1,5 Hz), 6,56 (IH,
HU 207 845 Β
m), 6,96 (2H, m), 7,13 (IH, m), 7,18 (IH, m), 7,76 (IH, m).
46. példa (E)-N-I4-((ET -(2-(3,·4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’ -metil)amino)-butill -4-(2-( 1 H-imidazol-1-il)-tiofén-5-il)-3butén-amid - (CXLI) képletű vegyület sárga olaj
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,5-1,7 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,3-2,6 (2H, m), 2,6-2,8 (4H, m), 3,08 (2H, d, J=7,0 Hz), 3,1-3,5 (2Η, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,11 (IH, dt, J=15,5 Hz, 7,0 Hz), 6,50 (IH, d, J-15,5 Hz), 6,6 (IH, m), 6,7-6,9 (5H, m), 7,15 (2H, m), 7,71 (IH, m).
47. példa (E)-N-/4-((N’-(2-(3,4-dlmetoxi-fenil)-etil)-N’ -metil)-amino)-butill-4-(4-(4-piridil)-fenil)-3-buténamld - (CXLII) képletű vegyület halványsárga olaj
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,4-1,7 (4H, m), 2,28 (3H, s), 2,3-2,9 (6H, m), 3,15 (2H, d, J=6,0 Hz), 3,2-3,4 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,3-6,9 (6H, m),
7,3-7,7 (6H, m), 8,5-8,7 (2H, m).
48. példa (E)-N-l4-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(4-(3-piridÍl)-fenil)-3-buténamid - (CXLIH) képletű vegyület halványsárga olaj
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,5-1,7 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,4-2,6 (2H, m), 2,6-2,9 (4H, m), 3,16 (IH, d, J=6,0 Hz), 3,2-3,4 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,40 (IH, dt, J-16,0 Hz, 6,0 Hz), 6,50 (IH, d, J-16,0 Hz), 6,6 (IH, m), 6,7-6,9 (3H, m), 7,2-7,6 (5H, m), 7,7-7,9 (IH, m), 8,54 (IH, dd, J=5,0 Hz, 1,0 Hz), 8,8 (IH, m).
49. példa (E)-N-/4-((N'-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N' -metil)-amino)-butill -4-(4-(3 -piridil)-fenil)-3-buténamid - (CXLIV) képletű vegyület halványsárga olaj
NMR-spektrum (CDC13) Ő: 1,4-1,7 (4H, m), 2,28 (3H, s), 2,3-2,6 (2H, m), 2,6-2,8 (4H, m), 3,14 (2H, d, J=6 Hz), 3,16-3,4 (2H, m), 3,76 (6H, s), 6,24-6,52 (6H, m), 7,28-7,6 (5H, m), 7,76-7,92 (IH, m), 8,56 (IH, dd, J=5 Hz, 1 Hz), 8,82 (IH, d, J=1 Hz).
50. példa (E)-N-I4-((N‘-(2-(4-nitro-fenil)-etU)-N’-metil)-amino)-butill-4-(4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-3-buténamid - (CXÁNT) képletű vegyület halványvörös olaj
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,4-1,7 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,3-3,0 (6H, m), 3,1-3,4 (4H, m), 5,96-6,2 (IH, széles), 6,2-6,7 (2H, m), 7,16-7,56 (8H, m), 7,84 (lH,s), 8,08 (lH,s), 8,18 (lH,s).
51. példa (E)-N-/4-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etiT)-N’ -metil)-amino)-propill-4-/4-(( l-metil-imidazolin-4-on2-il)-amino)-fenil/-3-butén-amid - (CXLVI) képletű vegyület sárga olaj
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,50-1,85 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,30-2,80 (6H, m), 3,25 (2H, d, J=4 Hz), 3,28 (3H, s), 3,76 (5H, s), 3,79 (3H, s), 5,96-7,58 (8H, m).
52. példa (E)-N-I4-((N’ -(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butil/-4-/4-((imidazolin-4-on-2-il)-amino)-feniU-3-butén-amid- (CXLVH) képletű vegyület fehér viasz
NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,48-1,84 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,30-2,79 (6H, m), 3,25 (2H, d, J=4 Hz),
3,76 (5H, s), 3,79 (3H, s), 5,97-7,58 (9H, m).
36. referenciapélda
5-(lH-imidazol-1 -ilffurfurál - (CXLVIII) képletű vegyület
14,17 g 5-bróm-furfurál és 6,62 g imidazol 80 ml Nmetil-pirrolidonnal készült oldatához hozzáadunk 13,43 g vízmentes kálium-karbonátot, majd az így kapott elegyet nitrogéngáz-atmoszférában 100 °C-on 9 órán át keverjük. Miután a reakcióelegyet lehűlni hagytuk, vizet adunk hozzá, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 30:1 térfogatarányú elegyét használva. Az így kapott csapadékot ezután dietil-éterrel mossuk, amikor 1,21 g (9%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halvány narancsvörös színű csapadék formájában. NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz) δ: 6,38 (IH, d,
J=3,6 Hz), 7,23 (IH, dd, J=0,8 Hz, 1,2 Hz), 7,34 (IH, d, J=3,6 Hz), 7,41 (IH, dd, J=0,4 Hz, 1,2 Hz),
8,05 (IH, dd, J=0,4 Hz, 0,8 Hz), 9,60 (IH, s).
37. referenciapélda
5-(l H-imidazol-1 -il)-3-metil-2-tiofén-karboxaldehid - (CXLIX) képletű vegyület g 3-metil-2-tiofén-karboxaldehid 100 m kloroformmal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben cseppenként hozzáadunk 11 ml elemi brómot, majd az így kapott reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük és ezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez 1 liter etil-acetátot adunk, majd az így kapott keveréket vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítást követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, amikor 46,8 g mennyiségben 5-bróm-3-metil-2-tiofén-karboxaldehidet kapunk sötétbarna csapadék alakjában. Ezt a csapadékot további tisztítás nélkül alávetjük a következőkben ismertetésre kerülő reakciónak.
46,8 g 5-bróm-3-metil-2-tíofén-karboxaldehidet, 93 g imidazol és 3 g rézport 230 ml szuszpendálunk, majd a szuszpenziót nitrogéngáz-áramban visszafolyató hűtő alkalmazásával 12 órán át forraljuk. Ezután a reak23
HU 207 845 Β cióelegyhez vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk, majd kloroformmal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentet nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, majd az így kapott keveréket híg vizes sósavoldattal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölöt szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 15,9 g (36%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sötétbarna csapadék alakjában.
NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz) δ: 2,60 (3H, s),
6,88 (IH, s), 7,21 (IH, m), 7,26 (IH, t, J=l,5 Hz),
7,86 (lH,m), 10,02 (IH, s).
38. referenciapélda
5-bróm-2-tiofén-karboxaldehid-dimetil-acetál (CL) képletű vegyület g 5-bróm-2-tiofén-karboxaldehid 200 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadjuk 50 g, K-10 jelzésű montmorrillonit 50 ml ortohangyasav-trimetilészterrel készült szuszpenzióját, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután a montmorillonitot kiszűrjük, majd a metilén-kloridos fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor 55,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában. NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz) δ: 3,35 (6H, s),
5,54 (IH, s), 6,82 (IH, d, J=3,5 Hz), 6,95 (IH, d,
1=3,5 Hz).
39. referenciapélda
5-(3-piridil)-tiofén-2-karboxaldehid -(CLI) képletű vegyület
Nitrogéngáz-áramban 3,3 g fémmagnéziumhoz hozzáadunk 50 ml vízmentes tetrahidrofuránt és katalitikus mennyiségű elemi jódot, majd az így kapott oldatot keverjük. Ezután az oldathoz cseppenként hozzáadjuk 20 g 5-bróm-2-tiofén-karboxaldehid-dimetil-acetál 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát úgy, hogy az adagolás során a reakcióelegy hőmérséklete 30 ’C és 50 °C között maradjon.
Az ilyen módon előállított Grignard-reagenst hozzáadjuk 10ml3-bróm-piridinés l,0gbisz(l,3-difenil-foszfmo-propán)-nikkel(II)-klorid vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához. Az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet híg vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez etil-acetátot adagolunk, majd híg vizes sósavoldattal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumhoz annak bázikussá válásáig tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk. Ezt követően metilén-kloriddal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 7,4 g (43%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sötétbarna csapadék alakjában.
NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz) δ: 7,40 (IH, ddd,
1=8,0 Hz, 5,0 Hz, <1,0 Hz), 7,47 (IH, d, 1=4,0 Hz),
7,79 (IH, d, 1=4,0 Hz), 7,95 (IH, ddd, .1=8,0 Hz,
1,5 Hz, <1,0 Hz), 8,64 (dd, 1=5,0 Hz, 1,5 Hz), 8,96 (IH, dd, J=1,5 Hz, <1,0 Hz), 9,94 (IH, s).
Az előzőekben ismertetett módon állítható elő 68%-os hozammal a (CLII) képletű 4-(2-metoxi-5-piridil)-benzaldehid fehér, tű alakú kristályok formájában. NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz), δ: 4,06 (3H, s),
6,77 (IH, d, J=8,0 Hz), 7,43 (IH, dd, 1=7,5 Hz, <1,0 Hz), 7,67 (IH, dd, 1=8,0 Hz. 7,5 Hz), 7,97 (2H, ddd, J=8,5 Hz, 2,0 Hz, 1,5 Hz), 8,22 (2H, d’dd, 1=8,5 Hz, 2,0 Hz, 1,5 Hz), 10,07 (IH, s).
40. referenciapélda (E)-4-( (5-( 1 H-imidazol-J-il)-furán-2-il)-3-buténkarbonsav - (CLIII) képletű vegyület
1.21 g 5-(lH-imidazol-l-il)-furfurál és 3,05 g bétakarboxi-etil-trifenil-foszfónium-klorid 15 ml tetrahidrofuránnal készült keverékét -60 °C-ra lehűtjük, majd keverés közben lassan, cseppenként hozzáadjuk 1,84 g kálium-terc-butilát tetrahidrofuránnal készült, 10 ml térfogatú oldatát. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét lassan szobahőmérsékletre emeljük, majd 2 óra elteltével vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz vizet és aktív szenet adunk. Ezt követően szűrést végzünk, majd a kapott vizes fázist dietil-éterrel mossuk és ezután pH-értékét tömény vizes sósavoldattal 4-re beállítjuk. Az ekkor képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd egymás után vízzel, acetonnal és dietil-éterrel mossuk, így 0,96 g (59%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványbama csapadék alakjában. NMR-spektrum (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,20 (2H, d, .1=7,2 Hz), 6,19 (IH, dt, 1=7,2 Hz, 15,6 Hz), 6,38 (IH, d, 1=15,6 Hz), 6,51 (IH, d, 1=3,6 Hz), 6,54 (IH, d, 1=3,6 Hz), 7,11 (IH, dd, 1=0,8 Hz, 1,6 Hz),
7.66 (IH, dd, 1=1.2 Hz, 1,6 Hz), 8,18 (IH, dd,
1=0,8 Hz, 1,2 Hz).
A fentiekben ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek:
(E)-4-(5-(I H-imidazol-1-il)-3-metil-tiofén-2-il)-3butén-karbonsav - (CLIV) képletű vegyület halványsárga csapadék
NMR-spektrum (DMSO-dg, 400 MHz) δ: 2,19 (3H, s),
3.21 (2H, dd, 1=7,0 Hz, 1,5 Hz), 5,91 (IH, dt, 1=15,0
Hz, 7,0 Hz), 6,72 (IH, dt, 1=15,0 Hz, 1,5 Hz), 7,05 (IH, s), IH, dd, 1=1,5 Hz, <1,0 Hz), 7,58 (IH, dd,
1=1,5 Hz, 1,5 Hz), 8,05 (IH. dd, 1=1,5 Hz, <1,0 Hz).
(E)-4-(5-(3-piridil-tiofén-2-il)-3-butén-karbonsav
- (CLV) képletű vegyület halványbama csapadék (hozam: 75%)
HU 207 845 Β
NMR-spektrum (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,18 (2H, d,
J=7,0 Hz), 8,09 (IH, dt, J=16,0 Hz, 7,0 Hz), 6,67 (IH, d, J=16,O Hz), 7,08 (IH, d, J=4,0 Hz), 7,42 (IH, ddd, J=8,0 Hz, 4,5 Hz, <1,0 Hz), 7,53 (IH, d,
J=4,0 Hz), 8,01 (IH, ddd, J=8,0 Hz, 2,0 Hz, <1,0
Hz), 8,47 (IH, dd, J=5,0 Hz, 1,5 Hz), 8,86 (IH, d,
J=2,0 Hz).
41. referenciapélda
5-( 1,4-dihidro-4-oxo-I -piridil)-tiofén-2-karboxaldehid - (CLVI) képletű vegyiilet
25,0 g 4-hidroxi-piridin 440 ml N,N-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához kis adagokban hozzáadunk 11,04 g 60%-os , ásványolajjal készült nátrium-hidrid-diszperziót, majd ezt követően 1 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez 32,8 ml 5-bróm-tiofén-2-karboxaldehidet adunk, majd a reakcióelegyet 120 °C-on tartjuk 4 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. Az így elkülönített terméket vízzel, acetonnal és végül dietil-éterrel mossuk, így 26,86 g (50%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga por alakjában. NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz) δ: 6,50 (2H, m),
7,08 (IH, d, J=4,4 Hz), 7,65 (2H, m), 7,70 (IH, d,
J=4,4Hz), 9,88 (IH, s).
42. referenciapélda (E)-4-((5-(l,4-dihÍdro-4-oxo-l-piridil)-tiofén-2-il)3-butén-karbonsav - (CLVII) képletű vegyűlet
26,86 g 5-(l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-tiofén-2karboxaldehid és 51,01 g béta-karboxi-etil-trifenil-foszfónium-klorid 250 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját lehűtjük -50 °C-ra, majd a szuszpenzióhoz lassan, cseppenként hozzáadjuk 30,88 g kálium-terc-butilát tetrahidrofuránnal készült, 200 ml térfogatú oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegy hőmérsékletét lassan szobahőmérsékletre emeljük. 2 óra elteltével vizet adagolunk, majd a vizes fázist elválasztjuk, dietil-éterrel mossuk és pH értékét tömény vizes sósavoldattal 3-ra beállítjuk. Ezután kloroform és metanol 3:1 térfogatarányú elegyével extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.
A maradékhoz 600 ml metanolt és 3 ml tömény vizes kénsavoldatot adunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forralást végzünk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz vizes kálium-karbonát-oldatot adunk. Az így kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk.
A kapott terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 50:1 térfogatarányú elegyét használva. így
9,12 g (25%) mennyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő metil-észtert kapjuk sötétrózsaszínű csapadék alakjában.
NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz) δ: 3,25 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,73 (3H, s), 6,13 (IH, dt, J=7,2 Hz, 15,6 Hz), 6,44 (2H, m), 6,54 (IH, d, J=15,6 Hz),
6,80 (IH, d, J=3,6 Hz), 6,84 (IH, d, J=3,6 Hz), 7,55 (2H, m).
Az így előállított metil-észterből 8,49 g-ot feloldunk ml metanolban, majd a kapott oldathoz 34 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd az így kapott vizes fázist dietil-éterrel mossuk és ezután a pH értéket 2-re tömény vizes sósavoldattal beállítjuk. Az ekkor képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk és szárítjuk. így 7,48 g (93%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halvány narancssáiga színű por alakjában.
NMR-spektrum (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,20 (2H, d, J=7,2 Hz), 6,05 (IH, dt, J=7,2 Hz, 15,6 Hz), 6,22 (2H, m), 6,65 (IH, d, J=15,6 Hz), 6,99 (IH, d, J=4 Hz), 7,17 (IH, d, J=4 Hz), 7,96 (2H, m).
43. referenciapélda (E)-4-(4-(N-oxi-4-piridil)-3-butén-karbonsav-etilészter - (CLVIII) képletű vegyűlet
0,70 g (E)-4-(4-piridil-fenil)-3-butén-karbonsav ml etanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,5 ml tömény vizes kénsavoldatot, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Ezután az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot adunk. A kapott elegyet híg vizes ammónium-hidroxid-oldattal, vízzel és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ekkor 0,70 g mennyiségben a nyers etil-észtert kapjuk halványsárga olaj formájában, amelyet azután további tisztítás nélkül felhasználunk a következő reagáltatásnál.
A kapott nyert etil-észterből 0,70 g-ot feloldunk
150 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldathoz 0,64 g 3-klór-perbenzoesavat adunk. Az így kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük, majd etil-acetátot adunk hozzá, és az ekkor kapott elegyet először vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítást követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így 0,67 g (63%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában. NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz) δ: 1,30 (3H, t,
J=7,0 Hz), 3,28 (2H, dd, J=7,0 Hz, <1,0 Hz), 4,19 (2H, q, J=7,0 Hz), 6,40 (IH, dt, J=16,O Hz, 7,0 Hz), 6,50 (1Ή, d, J=16,0 Hz), 7,5-7,6 (6H, m), 8,25 (2H, m).
A következő vegyületet az előzőekben ismertetett módon állíthatjuk elő.
(E)-4-(4-(N-oxo-4-piridil)-fenil)-3-butén-karbonsav-etil-észter - (CLIX) képletű vegyűlet fehér csapadék
HU 207 845 Β
NMR-spektrum (CDClj, 400 MHz) δ: 1,30 (3H, t, .1=7.0 Hz), 3,28 (2H, dd, J=7,5 Hz, 1,0 Hz), 4,20 (2H, q, .1=7,0 Hz), 6,24 (IH, dt, .1=16,0 Hz, 7,5 Hz), 6,53 (IH, dt, J=7,5 Hz, 1,0 Hz), 7,31-7,37 (IH, m), 7.Φ-7,56 (5H, m), 8,18-8,20 (IH, m), 8,47-8,49 (IH, m).
44. referenciapélda (E)-4-(4-(N2-etil-tioureido)-femÍ)-3 -butén-karbonsav-metil-észter - (CLX) képletű vegyület 2,00 g (E)-4-(4-amino-fenil)-3-butén-karbonsavmetil-észter 20 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadunk 1,1 ml etil-izotiocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on tartjuk 10 órán át. Ezt követó'en az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékhoz benzolt adunk. Az ekkor kivált oldhatatlan anyagot kiszűrjük, majd a szú'rletet ismét bepároljuk. Ezután a kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így
1,65 (57%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan halványsárga színű csapadék alakjában, amelynek olvadáspontja 88-89 °C n-hexán és etil-acetát elegyéből végzett átkrístályosítás után.
Elemzési eredmények a C,4H,8N2O2S képlet alapján:
számított: C%=60,41, H%=6,52, N%= 10,06,S%= 11,52, talált: C%=60,45, H%=6,48,N%=10,03,S%=l 1,57.
NMR-spektrum (CDClj, 400 MHz) δ: 1,19 (3H, t,
J=7,2 Hz), 3,27 (2H, d, .1=6,8 Hz), 3,67 (2H, tn), 3,73 (3H, s), 5,95 (IH, széles), 6,31 (IH, dt, J=6,8 Hz), 6,48 (IH, d, J= 16 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,4 Hz),
7.42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,64 (IH, széles s).
A következő vegyületet az előzőekben ismertetett módon állítottuk elő.
(E)-4-(4-(N2-n-propil-tiorueido)-fenil)-3-b uténkarbonsav-metil-észter - (CLXI) képletű vegyület halványsárga csapadék (hozam: 69%) op.: 76,5-78 °C (n-hexán és etil-acetát elegyéből végzett átkrístályosítás után)
Elemzési eredmények a C,5H20N2O2S képlet alapján:
számított: C%=61,61, H%=6,89,N%=9,58,S%=10,97, talált: C%=61,66, H%=6,80, N%=9,67,S%=10,86.
NMR-spektrum (CDClj, 400 MHz) δ: 0,92 (3H, t,
J=7,2 Hz), 1,60 (2H, szextett, J=7,2 Hz), 3,27 (2H, d, J=6,8 Hz), 3,60 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,73 (3H, s), 6,00 (IH, széles), 6,32 (IH, dt, J=6,8 Hz, 15,6 Hz),
6,48 (IH, d, .1=15,6 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,4 Hz).
7.43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,61 (IH. s).
45. referenciapélda (E)-4-(4-(N2-Ízopropil-tioureido)-fenil)-3-buténkarbonsav-metil-észter - (CLXII) képletű vegyület 2,00 g (E)-4-(4-amino-feniI)-3-butén-karbonsav és
3,21 ml trietil-amin 35 ml kloroformmal készült oldatához keverés és jeges hűtés közben hozzáadunk cseppenként 0,88 ml tiofoszgént, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet jéggel lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 0,98 ml izopropil-amint. Ezután a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd lehűlni hagyjuk és 1 N vizes sósavoldatot adunk hozzá. Ezután kloroformmal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A terméket végül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként nhexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,75 g (57%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan, sárga színű por alakjában, amelynek olvadáspontja 123-124,5 °C n-hexán és etilacetát elegyéből végzett átkrístályosítás után
Elemzési eredmények a CuHjqNjOjS képlet alapján:
számított: C%=61.61, H%=6,89, N%=9,58,S%=10,97, talált: C%=61.53, H%=6,83,N%=9,60,S%= 10,95.
NMR-spektrum (CDClj, 400 MHz) δ: 1,21 (6H, d,
J=6,4 Hz), 3,27 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,73 (3H, s),
4,58 (IH, m), 5,79 (IH, d, .1=8,8 Hz), 6,32 (IH, dt,
J=7,2 Hz, 15,6), 6,49 (IH, d, J= 15,6 Hz), 7,13 (2H, d. .1=8,4 Hz), 7,42 (2H, d, .1=8,4 Hz), 7,68 (IH, s).
46. referenciapélda (E)-4-(4-(N*-etil-N2-ciano-guanidino)-fenil)-3-butén-karbonsav-melil-észter - (CLXIII) képletű vegyület
1,45 g (E)-4-(4-(N2-etil-tioureido)-fenil)-3-buténkarbonsav-metil-észter 10 ml 1,4-dioxánnal készült oldatához hozzáadunk 1,61 g N,N-diciklohexil-karbodiimidet, 0,33 g ciánamidot és katalitikus mennyiségű diizopropil-etil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 2:3 térfogatarányú elegyét használva. így 1,40 g (94%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan, fehér színű por alakjában, amelynek olvadáspontja 134-135,5 “C n-hexán és etil-acetát elegyéből végzett átkrístályosítás után.
Elemzési eredmények a Cl5H18O2 képlet alapján: számított: C%=62,92, H%=6,34, N%=19,57, talált: C%=62,63, H%=6,33, N%=19,25.
NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz) δ: 1,14 (3H, t, J=7,2
Hz), 3,28 (2H, d, .1=7,2 Hz), 3,33 (2H, dq, J=5,6 Hz,
7,2 Hz), 4,79 (IH, széles), 6,33 (IH, dt, .1=7,2 Hz, 16
Hz), 6,49 (IH, d, J=16 Hz), 7,15 (IH, széles s), 7,17 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,43 (2H, d, .1=8,4 Hz).
A következő vegyületeket a fentiekben ismertetett módon állítottuk elő:
(E )-4-(4-(N2'-n-propil-N2-ciano-guanidino ffenil)3-butén-karbonsav-metil-észter - (CLXIV) képletű vegyület halványsárga csapadék (hozam: 60%) op.: 105,5-107 °C (n-hexán és etil-acetát elegyéből végzett átkrístályosítás után)
Elemzési eredmények a C16H20N4O2 képlet alapján: számított: C%=63,98, H%=6,71, N%=18,65, talált: C%=63,89, H%=6,64, N%=18,49.
HU 207 845 Β
NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz), δ: 0,89 (3H, t,
J-7,6 Hz), 1,53 (2H, szextett, J=7,6 Hz), 3,24 (2H, dt, J=6,4 7,6 Hz), 3,28 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,73 (3H, s), 4,84 (IH, széles), 6,32 (IH, dt, J-7,6, 15,6 Hz),
6,49 (IH, d, J=15,6 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (IH, széles s), 7,46 (2H, d, J=8,4 Hz).
(E)-4-(4-N3-izopropil-N2-ciano-guanidino )-fenil)3-butén-karbonsav-metil-észter - (CLXV) képletű vegyület sárga csapadék (hozam: 72%) op.: 136-138,5 °C (n-hexán és etil-acetát elegyéből végzett átkristályosítás után)
Elemzési eredmények a C16H2oN402 képlet alapján:
számított: C%=63,98, H%=6,71, N%=18,65, talált: C%=64,07, H%=6,76, N%=18,36.
NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz) δ: 1,15 (6Η, d,
J=6,4 Hz), 3,28 (2H, d, J=7,l Hz), 3,73 (3H, s),
4,04 (IH, m), 4,59 (IH, d-szerű, J=8 Hz), 6,33 (IH, dt, J-7,2, 16 Hz), 6,49 (IH, d, J=16 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (IH, széles s), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz).
47. referenciapélda (E)-4-(4-(N3-etil-N2-ciano-guanldino )-fenil)-3-butén-karbonsav - (CLXVI) képletű vegyület 1,20 g (E)-4-(4-(N3-etil-N2-ciano-guanidino)-fenil)-3-butén-karbonsav-metil-észter 10 ml metanollal készült oldatához adunk 9,2 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük. Ezután szűrést végzünk, majd a szűrlethez a pH 2-re való beállításához szükséges mennyiségben tömény vizes sósavoldatot adunk. Az így képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk. így 0,86 g (75%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan, halványsárga por alakjában, amelynek olvadáspontja 159— 161 °C (bomlik) n-hexán és etil-acetát elegyéből végzett átkristályosítás után.
Elemzési eredmények a C14H16N4O2 képlet alapján:
számított: C%=61,75, H%=5,92, N%=20,58, talált: C%-61,63, H%=5,95, N%=20,56.
NMR-spektrum (DHSO-d6, 400 MHz) δ: 1,08 (3H, t,
J-7,2 Hz), 3,18 (2H, d, J-6,8 Hz), 3,24 (IH, m),
4,56 (IH, t, J=5,6 Hz), 6,25 (IH, dt, J=6,8,16 Hz),
6,46 (IH, d, J=16 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,92 (IH, s).
A következő vegyületeket a fentiekben ismertetett módon állítottuk elő.
(E)-4-(4-(N3-n-propil-N2-ciano-guanidino)-fenil)3-butén-karbonsav - (CLXVII) képletű vegyület halványsárga por (hozam: 83%)
Op.: 156,5-158 °C (bomlik) (n-hexán és etil-acetát elegyéből végzett átkristályosítás után)
Elemzési eredmények a C15HlgN4O2 képlet alapján: számított: C%=62,92, H%=6,34, N%=19,57, talált: C%=62,81, H%=6,34, N%-19,38.
NMR-spektrum (DHSO-d6, 400 MHz) δ: 0,86 (3H, t,
J=7,2 Hz), 1,51 (2H, szextett, J=7,2 Hz), 3,16 (IH,
m), 3,18 (2H, d, J=7,2 Hz), 6,25 (IH, dt, J-7,2,15,6 Hz), 6,46 (IH, d, J-15,6 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (IH, t, J=5,6 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,93 (IH, s).
(E)-4-(4-(N3-izopropil-N2-ciano-guanidino)-3-butén-karbonsav - (CLXVIII) képletű vegyület halványsárga por (hozam: 88%) op.: 155-158 ’C (bomlik) (n-hexán és .etil-acetát elegyéből végzett átkristályosítás után)
Elemzési eredmények a C15H18N4O2 képlet alapján:
számított: C%=62,92, H%=6,34, N%=19,57, talált: C%=62,81, H%=6,34, N%=19,38.
NMR-spektrum (DMSO-d6, 400 MHz) Ö: 1,13 (6H, d, J=6,8 Hz), 3,17 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,99 (IH, m), 6,24 (IH, dt, J=7,2,16 Hz), 6,45 (IH, d, J-16 Hz), 7,02 (IH, d, J=8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,37 (2H, d, J-8,8 Hz), 8,94 (IH, s).
(E)-4-(4-(N-oxi-3-pirilid)-fenil)-3-butén-karbonsav (CLXIX) képletű vegyület halványsárga por (hozam: 75%)
NMR-spektrum (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,23 (2H, dd, J=7,0 Hz, <1,0 Hz), 6,42 (IH, dt, J=16,0, 7,0 Hz), 6,56 (IH, dt, J=7,0, <1,0 Hz), 7,49 (IH, ddd, J-8,0, 7,0, <1,0 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,67 (IH, ddd, J=8,0, 1,5, <1,0 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,0 Hz), 8,20 (IH, ddd, J=6,5, 1,0 <1,0 Hz), 8,59 (IH, dd, J-15,1,0 Hz).
(E)-4-(4-(2-metoxi-5-piridil)-fenU.)-3-bu.tén-karbonsav - (CLXX) képletű vegyület halványsárga lemezes kristályok
NMR-spektrum (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,23 (2H, dd, J-7,0, 1,0 Hz), 3,96 (3H, s), 6,40 (IH, dt, J=16,0,7,0 Hz), 6,56 (IH, dt, J=16,0,1,0 Hz), 6,76 (IH, d, J=8,5 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,56 (IH, d, J-7,5 Hz), 7,77 (IH, dd, J=8,5, 7,5 Hz), 8,07 (2H, d, J=8,5 Hz).
48. referenciapélda
3-((2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-amino)-butironitril (CLXXI) képletű vegyület
10,0 g 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amin 14 ml krotononitrillel készült keverékét 100 °C-on 30 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 7,57 g (55%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványbama olaj formájában. NMR-spektrum (CDC13,400 MHz) δ: 1,22 (3H, d, J=6,4
Hz), 1,38 (IH, széles), 2,43 (2H, d, J=5,6 Hz), 2,702,80 (2H, m), 2,81-2,92 (2H, m), 3,04 (IH, m), 3,87 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,74 (IH, d, J=2 Hz), 6,75 (IH, dd, J=2,8 Hz), 6,81 (IH, d, J-8 Hz).
49. referenciapélda
3-(N-(2-(3,4-dÍmetoxi-fenil)-etil-N-metil)-amino)butironitril- (CLXXII) képletű vegyület
20,0 g N-metil-N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamin 50 ml krotononitrillel készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott ter27
HU 207 845 Β méket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyét használva. így 9,49 g (35%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga csapadék formájában.
NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz): 1,17 (3H, d, J=6,8 Hz), 2,30 (IH. dd, J=7,6, 16,8 Hz), 2,31 (3H, s), 2,47 (IH, dd, J=6, 16,8 Hz), 2,56-2,74 (4H, m), 3,15 (IH, m), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,73 (IH, d, J=2 Hz), 6,74 (IH, dd, .1=2, 8,4 Hz),
6,80 (IH, d, J=8,4 Hz).
50. referenciapélda
3-((2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-amino)-butil-amin (CLXXIII) képletű vegyület
7,57 g 3-((2-(3,4-dimetoxi-feniI)-etil)-amino)-butironitril 60 ml oldószerrel készült oldatához 0,5 g platina-oxidot és 5 ml tömény vizes sósavoldatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten és 2,94xl05 Pa nyomáson 4 órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, majd a terméket metanollal alaposan átmossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz híg vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk majd az oldószert ledesztilláljuk. Ezután csökkentett nyomáson desztillálást végzünk, amikor 5,23 g (68%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan színtelen olaj formájában, amelynek forráspontja 154-159 °C l,33x 102 Pa nyomáson.
NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz) δ: 1,05 (3H, d, .1=6 Hz), 1,1-1,4 (3H, széles), 1,45 (IH, m), 1,55 (IH, m), 2,65-2,85 (6H, m), 2,91 (IH, m), 3,86 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,74 (IH, d, J=2 Hz), 6,75 (IH, dd, J=2, 8,8 Hz), 6,81 (IH, d, J=8.8 Hz).
A következő' vegyületet a fentiekben ismertetett módon állítottuk elő:
3-(N-((2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N-metil)-amino)butil-amin - (CLXXIV) képletű vegyület színtelen olaj, amelynek forráspontja 151-155 °C l,33xlO2 Pa nyomáson
NMR-spektrum (CDC13, 90 MHz), δ: 0,93 (3H, cl, J=6,3 Hz), 0,93-1,82 (4H, m), 2,12 (3H, s), 2,242,93 (8H, m), 3,78 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,54-6,84 (3H, m).
53. példa (E)-/N-(3-N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butill-4-/5-( ÍH-imidazol-I-il)-tiofén-2-ill3-butén-amid- (CLXXV) képletű vegyület 0,59 g (E)-4-(5-(lH-imidazol-l-il)-tiofén-2-il)-3butén-karbonsav, 0,74 g 3-((N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N-metil)-amino)-butil-amin, 0,57 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid és 0,7 g N-hidroxi-benztriazol 9 ml 50%-os víztartalmú acetonitrillel készült keverékét 70 °C-on 30 percen át keverjük, majd a képződött csapadékot kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 1000:100:3 térfogatarányú elegyét használva. így 1,18 g (98%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajformájában.
NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz) δ: 0,95 (3H, d, .1=6,8 Hz), 1,49 (ΙΗ,ιη), 1,05 (IH, m), 2,23 (3H, s), 2,56-2,78 (4H, m), 2,87 (IH, m), 2,97 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,13 (IH, m), 3,52 (IH, m), 3.84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,04 (IH, dt, J=7,2 Hz, 15,6 Hz), 6,51 (IH, d, .1=15,6 Hz), 6,62-6,71 (2H, m), 6,75 (IH, d, .1=3,6 Hz), 6,77 (IH, d, ,1=8,8 Hz), 6,80 (IH, d, J=3,6 Hz), 7,12 (IH, t, J=1,2 Hz), 7,15 (IH, t, J=l,2 Hz), 7,25 (IH, széles), 7,70 (IH, t, 1=1,2 Hz).
54. példa (E)-/N-(3-N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-amino))butill-4-l5-( l H-imidaz.ol-1-il)-tiofén-2-ill -3-buténamid- (CLXXVI) képletű vegyület 0,59 g (E)-4-(5-(lH-imidazol-l-il)-tiofén-2-il)-3butén-karbonsav, 0,69 g 3-((2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil)-amino)-butil-amin, 0,57 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid és 0,37 g N-hidroxi-benztriazol 8 ml 50% víztartalmú acetonitrillel készült keverékét 70 °C-on 30 percen át keverjük, majd a képződött csapadékot kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizes kálium-karbonát-oldatot adunk, majd az így kapott vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 1000:100:3 térfogatarányú elegyét használva. így
1,12 g (96%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz) 5: 1,11 (3H, d, .1=6,4 Hz), 1,55 (IH, m), 1,62-1,90 (2H, m), 2,64-2,88 (4H, m), 2,94 (IH, m), 3,02 (2H, dd, J=l,2, 7,2 Hz), 3,30 (IH, m), 3,43 (IH, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,07 (IH, dt, J=7,2 Hz, 15,6 Hz), 6,54 (IH, dt, .1=1,2 Hz, 15,6 Hz), 6,66-6,72 (2H, m), 6,77 (IH, d, J=7,2 Hz),
6,78 (IH, d, J=3,6 Hz), 6,82 (IH, d, .1=3,6 Hz), 7,13 (IH, t, .1=1,2 Hz), 7,15 (IH, d, .1=1,2 Hz), 7,29 (IH, széles), 7,72 (IH, d, J= 1,2 Hz).
55. példa (E)-IN-(4-(N'-(2-(3,5-di.metoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butill-4-(5-( 1,4-dihidro-4-oxo-l -piridil)-tiofén-2-il/-3-butén-amid -(CLXXVII) képletű vegyület
0,65 g (E)-4-(5-(l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-tiofén2-il)-3-butén-karbonsav, 0,73 g N-metil-N-(2-(3,5dimetoxi-fenil)-etil)-l,4-diamino-bután, 0,57 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid és 0,37 g N-hidroxi-benztriazol 8 ml 50% víztartalmú acetonitrillel készült keverékét 70 °C-on 30 percen át keverjük, majd a képződött csapadékot kiszűrjük. A szűrlethez vizes kálium-karbonát-oldatot adunk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk,
HU 207 845 Β majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 1000:100:3 térfogatarányú elegyét használva. így 1,15 g (90%) mennyiségében a cím szerinti vegyületet kapjuk halványbama olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz) δ: 1,58—1,62 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,38-2,42 (2H, m), 2,582,66 (2H, m), 2,68-2,74 (2H, m), 3,08 (2H, dd, J=l,2 Hz, 7,2 Hz), 3,21-3,29 (2H, m), 3,77 (6H, s), 6,14 (IH, dt, J=7,2 Hz, 15,6 Hz), 6,31 (IH, t, J=2 Hz), 6,34 (2H, d, J=2 Hz), 6,44 (2H, m), 6,51 (IH, széles), 6,54 (IH, dt, J-1,2 Hz, 15,6 Hz),
6,78 (IH, d, J=3,6 Hz), 6,82 (IH, d, J==3,6 Hz), 7,53 (2H, m).
56. példa (E)-/N-(4-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-nietil)amino)-butil/-4-/5-(]H-imidazol-l-il)-furán-2-il/-3butén-amid - (CLXXVIH) képletű vegyület 0,55 g (E)-4-(5-(lH-imidazol-l-il)-furán-2-il)-3-butén-karbonsav, 0,69 g N-metil-N-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)etíl)-l,4-diamino-bután, 0,57 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid és 0,37 g N-hidroxi-benztriazol 8 ml 50%-os víztartalmú acetonitrillel készült keverékét 70 °C-on 30 percen át keverjük, majd a képződött csapadékot kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizes kálium-karbonát-oldatot adunk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, oldószerként diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 1000:100:3 térfogatarányú elegyét használva, így 0,9 g (77%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz) δ: 1,50-1,58 (4H, m); 2,28 (3H, s), 2,41 (2H, m), 2,57-2,64 (2H, m), 2,67-2,74 (2H, m), 3,09 (2H, d, J=6,4 Hz), 3,22-3,28 (2H, m), 3,77 (6H, s), 6,14 (IH, d, J=3,6 Hz), 6,23 (IH, dt, J=6,4 Hz, 15,6 Hz), 6,27 (IH, d, J=3,6 Hz), 6,31 (IH, t, J=2,4 Hz), 6,34 (2H, d, J=2,4 Hz), 6,36 (IH, széles), 7,16 (IH, t, J-1,2 Hz), 7,25 (IH, t, J=l,2 Hz), 7,85 (IH, t, J=l,2 Hz).
57. példa (E)4N-(4-(N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butill-4-l4-(N-oxi-4-piridil)-fenill-3-butén-amid - (CLXXIX) képletű vegyület
0,67 g (E)-4-(4-(N-oxi-4-piridil)-fenil-3-buténkarbonsav-etil-észter 50 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 1,0 g kálium-hidroxidot, majd 1 éjszakán át keverést végzünk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz vizet adunk, és az ekkor képződött oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A vizes szűrlethez pH értékének 4-5-re való beállításához szükséges menynyiségben híg vizes sósavoldatot adunk. Az ekkor képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. így 0,47 g mennyiségben a kiindulási anyagnak megfelelő nyers karbonsavat kapjuk narancssárga kristályok alakjában. Ezt a terméket azután további tisztítás nélkül a következő reagáltatásnál felhasználjuk.
Az így kapott nyers karbonsavból 0,47 g, 0,42 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid és 0,27 g N-hidroxibenztriazol 50 ml acetonitril és 10 ml víz elegyével készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,54 g N-metilN-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-l,4-diaraino-butánt, majd az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 30 percen át keverjük. Ezt követően a képződött kristályokat kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott temiéket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így 0,50 g (54%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13,400 MHz) δ: 1,5-1,6 (4H, m),
2,30 (3Η, s), 2,4 (2H, m), 2,6 (2H, m), 2,7 (2H, m),
3,15 (2H, d, J=7,0 Hz), 3,2-3,3 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,41 (IH, dt, J-16,0 Hz, 7,0 Hz),
6,49 (IH, m), 6,52 (IH, d, J-16,0 Hz), 6,7-6,75 (2H, m), 6,79 (2H, d, J=8 Hz), 7,4-7,6 (6H, m), 8,23 (2H, m).
58. példa (E)-IN-(3-(N‘-(2-(3,4-dimetoxi-feml)-etil)-N’ -metil)-amino)-butill-4-/4-(N3-metil-N2-ciano-guamdino)-fenill-3-butén-amid - (CLXXX) képletű vegyület
0,65 g (E)-4-(4-N3-metil-N2-ciano-guanidino)-fenil)-2-butén-karbonsav, 0,74 g 3-((N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N-metil)-amino)-butil-amin, 0,57 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiímid és 0,37 g N-hidroxibenztriazol 9 ml 50% víztartalmú acetonitrillel készült keverékét 70 °C-on 30 percen át keverjük, majd a képződött csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizes kálium-karbonát-oldatot adunk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 1000:100:3 térfogatarányú elegyét használva. így 0,78 g (62%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj alakjában.
NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz) δ: 0,96 (3H, d,
J=6,4 Hz), 1,49 (IH, m), 1,66 (IH, m), 2,22 (3H, s),
2,55-2,76 (4H, m), 2,85 (IH, m), 2,86 (3H, d, J=4,8
Hz), 3,00 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,13 (IH, m), 3,51 (IH, m), 3,83 (3H, s), 3,84 (3H, s), 5,00 (IH, széles), 6,28 (IH, dt, J=7,2 Hz, 16 Hz), 6,42 (IH, d, J-16 Hz), 6,66 (1Ή, d, J=2 Hz), 6,69 (IH, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 6,79 (IH, d, J=8 Hz), 7,11 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (IH, széles), 7,24 (IH, széles), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz).
HU 207 845 Β
59. példa (E)-/N-(3-(N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-rnetil)-amino)-propill-4-l4-(N2-metil-N2-karbamoilguanidino)-fenill-3-butén-amid - (CLXXXI) képletű vegyület
1,00 g (E)-/N-(3-(N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etiI)N’ -metil)-amino)-propil/-4-(/ 4-(N3-metil-N2-ciano-guanidino)-fenil/-3-butén-amid 10 ml metanol és 5 ml kloroform elegyével készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 2,2 ml 4,6 mólos, metanollal készült sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz híg vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk. Ezután kloroformmal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott terméket végül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 1000:100:3 térfogatarányú elegyét használva. így 0,82 g (80%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában. NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz) δ: 1,05-1,65 (4H,
m), 2,17 (3H, s), 2,42-2,65 (6H, m), 2,83 (3H, d, >4,4 Hz), 3,01 (2H, d, J=8 Hz), 3,29-3,38 (2H, m),
3,77 (6H, s), 4,78 (IH, széles), 6,19 (IH, dt, J=8
Hz, 16 Hz), 6,26 (2H, d, >2,4 Hz), 6,31 (IH, t, >2,4 Hz), 6,41 (IH, d, >16 Hz), 7,12 (2H, d, >8,4 Hz), 7,21 (IH, széles), 7,28 (IH, széles), 7,33 (lH,d,>8,4Hz).
60-71. példák
A 60-71. példák szerinti vegyületeket az 54. példában ismertetett eljárással állíthatjuk elő.
60. példa (E)-IN-(4-(N -(3,4-d.imetoxi-fenil)-etil)-N' -metii)amino)-butill-4-l5-(1 H-imidazol-1 -il )-3 -metll-tiofén2-ill-butén-amid - (CLXXXII) képletű vegyület halványsárga olaj (hozam: 75%)
NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz) δ: 1,5-1,6 (4H, m),
2,21 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,4-2,5 (2H, m), 2,6-2,7 (2H, m), 2,7-2,8 (2H, m), 3,11 (2H, d, >7,0 Hz),
3,2-3,3 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,00 (IH, dt, >7,0 Hz, 16,0 Hz), 6,48 (IH, m), 6,62 (IH, d, >16,0 Hz), 6,68 (IH, s), 6,72 (IH, széles s), 6,73 (IH, dd, >2,0 Hz, 7,0 Hz), 6,79 (IH, d, >7,0 Hz), 7,14 (IH, m), 7,15 (IH. m), 7,72 (IH. m).
61. példa (E)-IN-(4-(N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-l5-(3-piridil)-tÍofén-2-Íll-3-butén-amid — (CLXXXIII) képletű vegyület sárga olaj (hozam: 60%)
NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz) d: 1,50-1,66 (4H. m), 2,38 (3H, s), 2,50-2,56 (2H, m), 2,63-2,73 (2H,
m), 2,73-2,83 (2H, m), 3,12 (2H, dd, >8,0 Hz, 1,0
Hz), 3,24-3,31 (2H, m), 3,84 (3Ή, s), 3,86 (3H, s),
6,18 (IH, dt, >16,0 Hz, 8,0 Hz), 6,44 (IH, bt, >5,0 Hz). 6,62 (IH, dt, >16,0 Hz, 1,0 Hz), 6,706,76 (2H, m), 6,78 (IH, d, >7,0 Hz), 6,72 (IH, d, >4,0 Hz), 7,21 (1 H, d, >4,0 Hz), 7,29 (IH, ddd. >8,0 Hz, 2,0 Hz, < 1,0 Hz), 8,48 (IH, dd, >5,0 Hz, 2,0 Hz), 8,84 (IH, dd, >2,0 Hz, < 1,0 Hz).
62. példa (E)-/N-(4-N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenll)-eti.l)-N’-metil)amino)-butill-4-/5-(3-piridil)-tiofén-2-ill-3-buténamid - (CLXXXIV) képletű vegyület sárga olaj (hozam: 64%)
NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz) δ: 1,5-1,6 (4H, m), 2,33 (3H, s), 2,45-2,50 (2H, m), 2,62-2,70 (2H, m),
2.70- 2,78 (2H, m), 3,11 (2H, dd, >7,0 Hz, 1,0 Hz), 3,23-3,50 (2H, m), 3,76 (6H, s), 6,18 (IH, dt, >16,0 Hz, 8,0 Hz), 6,30-6,36 (3H, m), 6,50 (IH, bt, >4,0 Hz), 6,61 (IH, dt, >16,0 Hz, 1,0 Hz), 6,92 (IH, d, >4,0 Hz), 7,21 (IH, d, >4,0 Hz), 7,29 (IH, ddd, >8,0 Hz, 5,0 Hz, < 1,0 Hz), 7,81 (IH, ddd, >8,0 Hz, 1,5 Hz, < 1,0 Hz), 8,49 (IH, dd, >5,0 Hz, 1,5 Hz), 8,86 (IH, dd, >1.5 Hz, < 1,0 Hz).
63. példa (E)-IN-(3-(N’-(2-(3,-4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butill-4-l4-(3-piridil)-feníll-3-buténamid - (CLXXXV) képletű vegyület halványsárga olaj (hozam: 98%)
NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz) δ: 0,93 (3H, d, >6,4 Hz), 1,48 (IH, m), 1,63 (IH, m), 2,19 (3H, s), 2,51-2,60 (4H, m), 2,84 (IH, széles), 3,06 (2H, d, >7,2 Hz), 3,11 (1H, m), 3,56 (IH, m), 3,82 (3H, s),
3.83 (3H, s), 6,33 (IH, dt, >7,2 Hz, 15,6 Hz), 6,51 (IH, d, >15,6 Hz), 6,64 (IH, dd, >2 Hz, 8 Hz),
6,66 (IH, d, >2 Hz), 6,75 (IH, d, >8 Hz), 7,26 (IH, széles), 7,35 (IH, ddd, >1,6 Hz, 2,4 Hz, 8,4 Hz), 7,45 (2H, d, >8,4 Hz), 7,51 (2H, d, >8,4 Hz),
7.83 (IH, ddd, >0,8 Hz, 4,4 Hz, 8,4 Hz), 8,58 (IH, dd, >1,6 Hz, 4,4 Hz), 8,83 (IH, dd, >0,8 Hz, 2,4 Hz).
64. példa (E)-IN-(4-(N'-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-rnetil)-amino)-butill-4-l4-(N-oxi-3-piridil)-fenil/-3-butén-amid - (CLXXXVI) képletű vegyület halványsárga olaj (hozam: 66%)
NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz) δ: 1,5-1,6 (4H, m),
2.30 (3H, s), 2,41-2,46 (2H, m), 2,58-2,64 (2H, m),
2.70- 2,76 (2H, m), 3,16 (2H, d, >7,0 Hz), 3,243.30 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,42 (IH, dt, >16,0 Hz, 7,0 Hz), 6,53 (IH, d, >16,0 Hz),
6,58 (IH, bt, >4,5 Hz), 6,70-6,76 (2H, m), 6,79 (IH, d, >8,5 Hz), 7,30-7,36 (IH, m), 7,44-7,48 (5H, m), 8,18 (IH, bd, >6,5 Hz), 8,44 (IH, széles s).
65. példa (E)-/N-(4-(N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenll)-etÍl)-N’-metil)-ammo)-butil/-4-/4-(2-metoxi-5-piridil)-fenll/-3butén-amid - (CLXXXVII) képletű vegyület fehér csapadék (hozam: 98%).
HU 207 845 Β
NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz) δ: 1,50-1,58 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,40-2,48 (2H, m), 2,56-2,66 (2H, m), 2,70-2,80 (2H, m), 3,15 (2H, dd, J=7,0 Hz, 1,0 Hz), 3,24-3,30 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,03 (3H, s), 6,34 (IH, m), 6,37 (IH, dt, J=16,0 Hz, 7,0 Hz), 6,55 (IH, d, J=16,0 Hz), 6,67 (IH, dd, J=8,0 Hz 1,0 Hz), 6,70-6,73 (2H, m), 6,77 (IH, d, J=9,0 Hz), 7,32 (IH, dd, J=7,5 Hz, 1,0 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,61 (IH, dd, J=8,0 Hz, 7,5 Hz), 8,00 (2H, d, J=8,5 Hz).
66. példa (E)-IN-(4-(N’-(2-(3,4-dimetoxi-feml)-etil)-N‘ -metil)-amino)-butill-4-l4-(l,2-dihidro-l-metil-2-oxo5-piridil)-fenill-3-butén-amid - (CLXXXVIII) képletű vegyület halványsárga olaj (hozam: 100%)
NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz) δ: 1,53-1,62 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,46-2,50 (2H, m), 2,61-2,68 (2H, m), 2,73-2,78 (2H, m), (3,15 (2H, d, J=7,0 Hz), 3,25-3,30 (2H, m), 3,62 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,36 (IH, dd, J=15,5 Hz, 7,0 Hz), 6,51 (IH, d, J=15,5 Hz), 6,52 (IH, m), 6,65 (IH, d, J=9,0 Hz),
6,71-6,75 (2H, m), 6,79 (IH, d, J=8,5 Hz), 7,50 (IH, d, J=3,0 Hz), 7,62 (IH, dd, J=9,0 Hz, 3,0 Hz).
67. példa (E)-/N-(3-(Ν’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’ -metil)-amino)-propil/-4-/4-(N3-etil-N2-ciano-guanidino)-fenil/-3-butén-amid - (CLXXXIX) képletű vegyület halványsárga amorf termék (hozam: 70%)
NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz) & 1,13 (3H, t, J-6,8 Hz), 1,59-1,70 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,492,58 (4H, m), 2,60-2,66 (2H, m), 3,02 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,26-3,38 (4H, m), 3,77 (6H, s), 6,24 (2H, d, J=2 Hz), 6,27 (IH, dt, J=7,2 Hz, 16 Hz), 6,32 (IH, t, J=2 Hz), 6,43 (IH, d, J=16 Hz), 7,00 (IH, széles),
7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,25 (IH, széles), 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz).
68. példa (E)-IN-(3-(N'-(2-(3,5-dimet0xi-fenil)-etil)-N’ -metll)-amino)-propil/-4-/4-(N3-izopropil-N2-ciano-guanidino)-fenil/-3-butén-amid - (CXC) képletű vegyület halványsárga olaj (CDC13, 400 MHz)
NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz) δ: 1,14 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,61-1,72 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,51-2,61 (4H, m), 2,62-2,68 (2H, m), 3,02 (2H, dd, J=0,8 Hz, 7,2 Hz), 3,33-3,38 (2H, m), 3,78 (6H, s), 4,03 (IH, m), 4,56 (IH, széles), 6,21-6,35 (4H, m), 6,44 (IH, dt, J=0,8 Hz, 16 Hz), 6,94 (IH, széles), 7,11 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (IH, széles), 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz).
69. példa (E)-/N-(4-(N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’ -metil)-amino)-butil/-4-/4-(N3-etil-N2-ciano-guanidino)-fenil/-3-butén-amid - (CXCI) képletű vegyület sárga olaj (hozam: 89%)
NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz) δ: 1,13 (3H, t, 1=7,2 Hz), 1,52-1,61 (4H, m), 2,29 (3H, s), 2,412.48 (2H, m), 2,61-2,67 (2H, m), 2,69-2,76 (2H, m), 3,11 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,22-3,29 (2H, m),
3.29- 3,36 (2H, m), 3,78 (6H, s), 4,81 (IH, széles),
6.30- 6,39 (4H, m), 6,41 (IH, széles), 6,49 (IH, d, 1=16 Hz), 7,00 (IH, széles), 7,14 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J=7,4 Hz).
70. példa (E)-IN-(4-(N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’ -metil)-amino)-butill-4-l4-(N3-n-propil-N2-ciano-guanidino)-fenil/-3-butén-amid - (CXCII) képletű vegyület sárga olaj (hozam: 75%)
NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz) δ: 0,89 (3H, t, 1=7,2 Hz), 1,48-1,60 (6H, m), 2,32 (3H, s), 2,432.49 (2H, m), 2,63-2,69 (2H, m), 2,71-2,77 (2H, m), 3,12 (2H, d, J=6,8 Hz), 3,21-3,29 (4H, m), 3,78 (6H, s), 4,86 (IH, széles), 6,29-6,39 (4H, m), 6,43 (IH, széles), 6,49 (IH, d, 1=16,4 Hz), 7,06 (IH, széles), 7,14 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz).
71. példa (E)-/N-(4-(N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’ -metil)-amino)-butiU-4-l4-(N3-izopropil-N2-ciano-guanidino)-fenill-3-butén-amid - (CXCIII) képletű vegyület sárga olaj (hozam: 54%)
NMR-spektrum (CDC13,400 MHz) δ: 1,13 (6H, d, J=6,4 Hz), 1,52-1,60 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,43-2,49 (2H, m), 2,64-2,69 (2H, m), 2,71-2,78 (2H, m), 3,12 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,23-3,28 (2H, m), 3,78 (6H, s), 4,60 (IH, d, J=5,6 Hz), 6,30-6,39 (4H, m), 6,43 (IH, széles), 6,49 (IH, d, J=16 Hz), 7,04 (IH, széles), 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz).

Claims (12)

1. Eljárás az (I) általános képletű butén-karbonsavszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben
R1 jelentése (1) (XXXVII) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R2 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R2’ hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy =N-R3 általános képletű csoport (ebben a képletben R3 jelentése cianovagy karbamoil csoport) vagy (XXXVHI) általános képletű csoport (ebben a képletben R’ jelentése nitrocsoport és R” hidrogénatomot jelent), (2) 1 nitrogénatomot tartalmazó 5-7 tagú, aromás heterociklusos csoport, amely adott esetben valamely szénatomján oxocsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy a nitrogénatom 1-6 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve vagy vala31
HU 207 845 Β mely fenti csoport dihidro- és/vagy N-oxi származéka, vagy (3) adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport, vagy (4) E-NH- általános képletű csoport, ahol
E jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált oxo-dihidro-imidazolil-csoport vagy oxo-dihidro-pirimidinil-csoport;
Zjelentése oxigén- vagy kénatom vagy viniléncsoport, és ha Zjelentése kénatom, akkor a gyűrű
1-6 szénatomos alkilcsoporttal is helyettesítve lehet;
R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;
A jelentése olyan 1-6 szénatomot tartalmazó alkilén-csoport, amely bármelyik szénatomján 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített lehet;
J jelentése (XL) általános képletű csoport, és ebben a képletben R8, R9 és R10 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, nitro- vagy trifluor-metilcsoportot jelent, és n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6. előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű karbonsavat - a képletben R1 és Z jelentése a tárgyi körben megadott - vagy reakcióképes származékát valamely (III) általános képletű amin-vegyülettel - a képletben R6, R7 J és n jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatjuk, és kívánt esetben egy így kapott, R1 helyén (XXXVIII) általános képletű csoportot és ebben X helyén =N-R3 általános képletű csoportot és az utóbbiban R3 helyén cianocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet - a képletben, Z, R6, R7, A, J és n jelentése a tárgyi körben megadottR3 helyén karbamoilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté alakítunk és/vagy gyógyászatilag elfogadható sót képezünk. (Elsőbbsége; 1990.05. 18.)
2. Eljárás az (I) általános képletű butén-karbonsavszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben
R1 jelentése (1) (XXXVII) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R2 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. és R2 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy =N-R3 általános képletű csoport (ebben a képletben R3 jelentése cianovagy karbamoil csoport) vagy (XXXVIII) általános képletű csoport (ebben a képletben R’ jelentése nitrocsoport és R” hidrogénatomot jelent), (2) 1 nitrogénatomot tartalmazó 5-7 tagú, aromás heterociklusos csoport, amely adott esetben valamely szénatomján oxocsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy a nitrogénatom 1-6 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve vagy valamely csoport dihidro- és/vagy N-oxi származéka, vagy (3) adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport, vagy (4) E-NH- általános képletű csoport, ahol
E jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált oxo-dihidro-imidazolil-csoport vagy oxo-dihidro-pirimidinil-csoport;
Z jelentése oxigén- vagy kénatom vagy viniléncsoport;
Rfi és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;
A jelentése olyan 1-6 szénatomot tartalmazó alkilén-csoport, amely bármelyik szénatomján 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített lehet;
J jelentése (XL) általános képletű csoport, és ebben a képletben R8, R9 és R10 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, nitro- vagy trifluor-metilcsoportot jelent; és n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű karbonsavat - a képletben R1 és Zjelentése a tárgyi körben megadott - vagy reakcióképes származékát valamely (III) általános képletű amin-vegyülettel - a képletben R6, R7 J és n jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatjuk, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sót képzünk. (Elsőbbsége: 1989. 11.29.)
3. Az 1. vagy 2, igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű butén-karbonsav-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében J, A és n jelentése az 1. igénypontban megadott, Z jelentése viniléncsoport és R1 jelentése (1) (XXXVII) általános képletű csoport és ebben a képletben R2 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-csoport, R2' jelentése hidrogénatom és X jelentése az 1. igénypontban megadott; vagy (2) 1 nitrogénatomot tartalmazó 5-7 tagú, aromás heterociklusos csoport, amely adott esetben valamely szénatomján oxocsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy a nitrogénatomon 1-6 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve vagy valamely fenti csoport dihidroés/vagy N-oxi-származéka, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 19.)
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (C) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben R2 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, X jelentése kénatom vagy =N-R3 általános képletű csoport (ebben a képletben R3 jelentése az 1. igénypontban megadott), Z jelentése viniléncsoport, A jelentése 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, n értéke 2 és J jelentése, R8, R9 és R10 helyettesítőkkel szubsztituált fenilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.05.19).
HU 207 845 Β
5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (D) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben R2· R2’, X, R6, R7, A, n, R8, R9 és R10 jelentése az 1-3. igénypontok bármelyikében megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.05.19.)
6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (E) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben K jelentése piridil-, Noxi-4-piridil-, l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil-> 1,4-dihidro4-oxo-2-piridil- vagy l,4-dihidro-4-oxo-3-piridilcsoport, Z jelentése viniléncsoport vagy kénatom, A jelentése 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport és J jelentése R8, R9 és R*° helyettesítőkkel szubsztituált fenilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.11.29.)
7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (F) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben A” jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó alkilén-csoport, azzal a megkötéssel, hogy jelentése n-propilcsoporttól eltérő, R6 jelentése hidrogénatom, R7 jelentése metilcsoport, n értéke 2 és J jelentése R8, R9 és R10 helyettesítőkkel szubsztituált fenilcsoport, célszerűen 3,4-dimetoxi-fenilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége. 1989.05.19.)
8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (F) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A” jelentése 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, n értéke 2 és J jelentése 3,5-dimetoxi-fenilvagy 3,4-dimetoxi-fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.05.19.)
9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó következő vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására: (E)-N-/3-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-propil/-4-(4-(N3-metil-N2-ciano-guanidino)-fenil/-3 -butén-karbonsav, (E)-N-/3-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-propil/-4-(4-(N3-metil-N2-ciano-guanidino)-fenil)-3-butén-amid, (E)-N-/4-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butil/-4-(4-(l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-fenil)3-butén-amid, (E)-N-/4-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino-butil/-4-(4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-3-buténamid, (E)-N-/4-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butil/-4-(4-nitro-1 H-imidazol- l-il)-fenil/-3-butén-amid, (E)-N-/4-((N’-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butil/-4-(2-( lH-imidazol-1 - il)-tiofén-5 -i l)-3 butén-amid, (E)-N-/3-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-propil/-4-(4-(l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-fenil)-3-butén-amid, (E)-N-/3-((N’-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-propil/-4-(4-(N2-metil-tioureido)-fenil)-3-butén-amid, (E)-N-/4-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butil/-4-(4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-3-buténamid,(
E)-N-/4-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-buti 1/-4-(4-(1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-fenil)3-butén-amid, (E)-N-/4-((N’-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butil/-4-(4-(N3-metil-N2-ciano-guanidino)-fenil)-3-butén-amid, (E)-N-/4-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butil/-4-(4-(N3-metil-N2-ciano-guanidino)-fenil)-3-butén-amid, (E)-N-/3-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butil/-4-(4-(l ,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-fenil)3-butén-amid, (E)-N-/4-((N’-(2-(4-metoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-3-butén-amid, (E)-N-/4-((N’-(2-(4-metoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-3-butén-amid, (E)-N-/4-((N’-(2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-3-butén-amid, (E)-N-/3-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-propil/-4-(4-(N2-metil-ureido)-fenil)-3-buténamid, (E)-N-/4-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butil/-4-(4-(N2-metil-ureido)-fenil)-3-buténamid, (E)-N-/3-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amíno)-propil/-4-(4-(N2-metil-tioureido)-fenil)-3-butén-amid, (E)-N-/4-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-propil/-4-(4-((l-metil-amino-2-nitro-etén-l-il)amino)-fenil/-3-butén-amid, (E)-N-/4-((N’-(2-(4-metoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butiI/-4-(4-(N3-metil-N2-ciano-guanidino)-fenil)3-butén-amid, (E)-N-/4-((N’-(2-(3-metoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(4-(N3-metil-N2-ciano-guanidino)-fenil)3-butén-amid, (E)-N-/3-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-propil/-4-(4-( 1,4-dihidro-4-oxo-pirimidin-2-il)fenil)-3-butén-amid, (E)-N-/4-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butil/-4-(4-( 1,4-dihidro-4-oxo-pirimidin-2-il)fenil)-3-butén-amid, (E)-N-/4-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butil/-4-(2-(lH-imidazol-l-il)-tiofén-5-il)-3butén-amid, (E)-N-/4-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino-butil/-4-(4-(4-piridil)-fenil)-3-butén-amid, (E)-N-/4-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butil/-4-(4-(3-piridil)-fenil)-3-butén-amid,
1 HU (E)-N-/4-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butil/-4-(4-(3-piridil)-fenil)-3-butén-amid.
(E)-N-/4-((N’-(2-(4-nitro-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-3-butén-amid, (E)N-/4-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-propil/-4-(4-(l-metil-imidazolin-4-on-2-il)amino)-fenil/-3-butén-amid, (E)-N-/4-((N’-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-buti 1/-4-(5-( l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-tiofén2-il)-3-butén-amid, (E)-N-/4-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)-amino)-butil/-4-(5-(lH-imidazol-l-il)-furán-2-il/3-buténamid, (E)-N-/4-((M’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-4-/4-(N-oxi-4-piridil)-fenil/-3-butén-amid, (E)-N-/3-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butil/-4-(4-(N3-metil-N2-ciano-guanidino)-fenil/-3-butén-amid, (E)-N-/4-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butil/-4-(5-(3-piridil)-tiofén-2-il/-3-buténamid, (E)-N-/4-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butil/-4-(5-(3-piridil)-tiofén-2-il/-3-buténamid, (E)-N-/4-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butil/-4-(4-(2-metoxi-5-piridil)-fenil)-3-buténamid, (E)-N-/4-((N’-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butil/-4-/4-( 1,2-dihidro- l-metil-2-oxo-5-piridil)-fenil/-3-butén-amid, (E)-N-/3-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metíl)amino)-propil/-4-(4-(N3-etil-N2-ciano-guanidino)-fenil/-3-butén-amid, (E)-N-/3-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metíl)amino)-propil/-4-(4-(N3-izopropil-N2-ciano-guanidino)-fenil/-3-butén-amid,
845 B 2 (E)-N-/4-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butil/-4-(4-(N3-etil-N2-ciano-guanidino)-fenil/3-butén-amid, (E)-N-/4-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butil/-4-(4-(N3-n-propil-N2-ciano-guanidino)fenil/-3-butén-amid, (E)-N-/4-((N’-(2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil)-N’-metil)amino)-butil/-4-(4-(N3-ciano-guanidino)-fenil/-3-butén-amid, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 11.29.)
10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990.05. 18.)
11. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben a helyettesítők jelentése a 2. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989.11.29.)
12. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben a helyettesítők jelentése az 3. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 19.)
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18
CH=CHCH2 - C-N-A-N - (CH2 )n - J R5 R7
X , II r2-n — c — n
Η H ch-chch2
- C-OH
II' )
R \
X
II — c
-NH-
R' (XXXVII) (XXXVIII )
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18 ( LlI ) ( XLVII ) ( XLIX ) ( LI ) ( Lili )
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18
N-C-NH — /
H í L I V ) pl __
II
CH=CHCH2 “C“0H ( LVIII ) ch=chch2- c-qch3 ( L1X )
HU 207 845 Β IntCl.5: C07 C279/18 s
II
CH3NH-C- NH ch=chch20
II c
0CH3 ( LX )
NCN
II ch3nh-c-nh ch=chch2
II
-c
0CH3 ( LX I )
NCN
II ch3nh- c-nh ch=chch2
II
C-OH (LXll)
NCN
II ch3ch2-c-nh
CH=CHCH
II
-c-cch3 (LXIII)
HU 207 845 Β int. Cl.5: C 07 C 279/18
NCN
II
CH3CH2 ~ C — NH
II
CH=CHCH3 — C —OH ( LXIV) s
II
CH3NH — C — NH
II
CH=CHCH2 ~ C~OH (LXV )
II
C H 3 N H — C — NH il
CH=CHCH2- C-OCH3 L (LXVI)
II
CH3NH-C-NH
II
CH=CHCH2 - C-OH (LXVII )
HU 207 845 Β IntCl.5: C 07 C 279/18
CHNOn 11 // w
CH3S-C-NH-V ch=chch2-c-och3 (LXVIII) chno2
CH3NH-C-NH —(/ y-CH=CHCH2-C-0CH3 (LXIX ) chno2
CH3NH - C-NH
II
CH=CHCH2- C-OH (LXX) (LXXI )
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18 ( LXXII )
II
CHCH2~C“ OCH 3 (LXXIll)
N
CH = CHCH7— c —oh (LXXIV)
CHO
02N (LXXV )
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18 n^n o2n
II ch=chch2— c — oh (LXXVI ) (LXXVIl ) h2n-(ch2)á-n-(ch2)2 ch3 (LXXVIII )
H2N-(CH2)4-N “(GH2)2 och3 ch3 (LXXIX)
HU 207 845 Β
Int.Cl.5: C 07 C 279/18
H2N -(CH 2)^ ~ N — (CH 2 )2 CHg
OCH3 (LXXX)
H 2 N — (C H 2 ~ N ~ (C H -)) 2
CH3
CH 3 (LXXXI)
H->N~(CHo)/-M —(CH
A* fl* ch3 (LXXXIII)
HU 207 845 Β
Int.Cl.5: C07C279/18
CHo I n=c-ch2chch2- n- (ch2)2 CHq och3 0CH3 (LXXXV) ch3
I
H2N - (CH 2 )2 - CHCH2 - N - (CH ch3
0 CH3 0
II I II
CH30 — C-{CH 2 )2 —CH—N- C - CH2 CH3 och3 och3 (LXXXVII)
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18 ( XCI )
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18 ch3 t-Bu-Si-0-(CH?)7-CH
I I
CH3 ch3 ch3 ch3 — CH-«2H2)2- NH2 ( XCIII )
CH3 ( XCIV ) ( xcv )
HU 207 845 Β
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18
CH-CHCH2“ C- NH-(CH2)3- CH — N —(CH2 )2—v y-OCH3
HU 207 845 Β
Int.Cl.5: C 07 C 279/18
HU 207845 Β Int. Cl.5: C 07 C 279/18
HU 207 845 Β
Int.Cl.5: C 07 C 279/18
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18
X XX ο ο o
ΓΜ
ΓΜ
X o
co
X
CO co
X o
I
ΓΜ
X o,
I
X
I
0—0
CM
X o
X o
í*>
X
-o _co
CM
X o
CM
X o
X o
II
X o
X
O 1 x=o
I
CM
X o
co
X o
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18 >
χ·
O in <*n
CM
-<
ΓΜ ó
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18 (Ό
X o
ΓΜ X ΓΜ X o X o o 1 1 ·—· 1 X l X z X z I 1 z 1 1 1 0=0 0 = 0
0=0 rsi
X o
X o
r\i
X o
X o
II
X o
I
C\l
X o
X o
II o
HU 207 845 Β
Int.Cl.5: C 07 C 279/18
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18
HU 207 845 Β Int.Cl?: C 07 C 279/18
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18
HU 207 845 Β
Int.Cl.5: C 07 C 279/18
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18 >
X
X
X o
>
X
X
X o
ro
X o
m
X (J o
(ΙΙΛΧΧΧ3) εΗΌ0
ΓΜ
ÍN
X o
ro
I X x—o
I
ΓΝ
X o
rs
X o
X (J
X o
X
X X ο I x=o
X (J
-u
X
X
Γ0
X o
X
X m
X o
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18
HU 207 845 Β
IntCI.5: C07 C279/18
ΙΙΠΧ3) ShOO.
HU 207 845 Β
Int.Cl.5: C 07 C 279/18 >
HU 207 845 Β
IntCl.5: C07 C279/18
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18 ch3o
CHO (CLII ) \ / θ CH=CHCH2—C-OH (CLIII
II
C- OH (CL I V )
HU 207 845 Β Int. Cl?: C 07 C 279/18 (CLVII ) (CLVili )
II ch=chch2-c -och2ch3 (CLIX )
HU 207 845 Β
Int.Cl.5: C 07 C 279/18 ς^ΗςΝΗ — C — NH
CH=CHCH>- C — OCHq
Z.
(CL X ) s
II
CH3 (CH2 )2NH— C — N H
II
CH=CHCHn — C~ CCHo ™ . 1 (CLXI)
CH3 s \ II
CH_NH-C-NH /
CH3
II
CH=CHCH2— C — CCHo (CLXII )
NCN 0
C2H5NH“C“NH-h/ y-CH=CHCH2-C-OCH3
V=s/ (CLXIII )
HU 207 845 Β IntCl.5: C07 C279/18
NCN
CH3CH2CH2NH-C- NH ch=chch2-c- och3 (CLXIV)
CH3 NCN 0 \ II /ΓΪΑ II
CH-NH- C-ΝΗ-ξ y-CH=CHCH2 - C-OCH3 ch3 (CLXV)
NCN 0 11 11
CnHcNH - C -NH—χ \>- CH=CHCH-> - C - OH
W (CLXVl )
NCN ch3ch2ch2nh-c-nh ch=chch2
II
-C-0H (CLXVII)
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18
NCN
II
CH - NH- C—NH
C h3
II
CH—CHCH2 — C — OH (CLXVIII ) / \\—(/ y— c H=C H CH 2
N=/
II
C-OH (CLXIX )
CH3O
V?
N
II
CH=CHCH2 — 0—OH (CL XX ) (CLXXI )
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18
CH3 I
N=C-CH2CH - N- (CH 2 )2-< ^0CH3 ch3 och3 (CLXXll )
CH3
H2N-CH2CH2CH- n-(ch2)2 H
CH3 h2n- ch2ch2ch- n- (ch2)2 ch3
XL
Λ Λ θ /“Λ
ΝΖXS^CH<HCH2<HMH4CH2)2-CH- Ν-£Ή2)2-\ /-00-¼ οη3 χ=λ J och3 (CL XXV)
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18
X
X
X o
co
X
O co
CM
X <_>
0CH3 (CLXXXI) co
I m 1 X X—o
CO I
X X 0—0
I cm o
I x!
^co
CM
CO
X •O
X o
X
X
I
0=0
I
CM
X o
X o
CJ X o X o 1 I X X X 1 X 1 0=0 1 =o 1 CM X CM X o o X X o o
li
X o
o
HU 207 845 Β
Int.Cl.5: C 07 C 279/18
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18 θεΗ3 (CLXXXVII)
HU 207 845 Β
Int.Cl.5: C 07 C 279/18
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18
HU 207 845 Β Int.Cl?: C 07 C 279/18
Áj reá kei óvó z! at li r u — rucu C n u
Ln—UnUr^ U Urí
IIA)
Η — M - A - N — (CH ο )n -I || artíiM /·» * FJ r6 r/ ( ni r1 c 7
R° R
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18
Bj reakcióvázlat
R1-H ( iv ) +
Hal
CHO
1. lépés
Rí
O-<
CHO \=/ (VI ) cr
2. lépés
Ph3- p -(CH2)2— C-OH ( VI ^-^-CH = CHCH2 - C - OH (
IW)
HU 207 845 Β
Int. Cl.3: C 07 C 279/18
Cjrsakciovazlat
II
CH~CHCH2~C~ OH
1 | a π ö.c | a X ·**
H 2 N -V.
X^-CH=CHCH2 - c- or13
VII }
2. lépés
R-N = C = X‘ (Vili )
X' ? II R - N - C-M
CH=CHCH2 — C— OR ( IX )
R’
3. lépés
H 2 M — R3 ( X ) R “N-G-N
I
N
R2—M-C-N Η H
II ch=chch2- c-or
I I
4.. lépés
XI <7 y-CH = CHCH2- C- OH
HU 207 845 Β
IntCl.5: C 07 C 279/18'
Dj reakciovazlat
H2N
II ch=chch2- c — ( VII )
11 13
CH=CHCH2-C- OR j
Ηϋ 207 845 Β Int.Cl.5: C 07 C 279/18 . ί i
Fj reakciovazlat
CH—CHCH2— C—OR
Vll
1. lépés CI2C = S
S = C=M
0 II
PL] rLirLI p — PD
Un-UhUr^ L Un
Vll p* t/
XV' ο 11
R-N-C-N i H p
CH=CHCH2 - C- OR
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18
G ) reakcióvázlat R7
J—(CH2)n - N-H . (XXI)
1. lépes , X'-A-Y1 (XXII) R7
J-(CH 2 )n-N-A —Y' (xxiii)
3.lépés
J-(CH2)n-N-A-NH2 ( ni' )
J 4. lépes
R7
I
J-(CH 2 )n-N-A-NH
R5 ( III )
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18
Hj reakcióvazlat
R7 (CH 2 )n-N-H ( xxi ) ( XXVI )
X XV )
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18
I jreákciovazlat ( XXI )
1.lépés
Hal-(CH2)k-CN ( XXVII')
J-(CH2)n-N-(CH2)k-CN (XXVIII)
I I
2. lépés
Pt02
R7
I
J-(CH2)n-N-(CH2)k — NH2 („ι)
HU 207 845 Β int. Cl.5: C 07 C 279/18 reá keiovazlat
Jj (XXIX )
I »
1. lépés
HN —(CH2)rn —G θΗ
P '
ΓΛ ( XXX J-(CH2)n_1 “c “Υ (xxxi)
2. lépés
CH 2 N2
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18
Jj reakcióvázlat folytatása
0 R15 0 , , II ,1 .11 J (CH2)n-rc“N’(CH2)mG“0CH3
RJ (XXXII ) ι i
3. lépés
R -NH2 (xxxiii )
0 R15 0 (CH2 -C-N-(CH 2 )m- C-NH- R£ R7 (XXXIV)
I I
4. lépés (CH2)n-N-(CH2)m-CH2R7
NH is ( III1 )
HU 207 845 Β Int.Cl.-5: C 07 C 279/18
Kj reakcióvázlat (XXI) r16 r18
R17 CN (XXXV )
7 1R
Rz Rö H
J — (CH 2 )n — N — C — C
CN (XXXVi ) i I
2 Ű Π fl C . i c μ c b m7 IC
Rz Rb H I I I
J — (C H 2 )η ~~ N — C C — N H 2 R18 ( !ll )
HU 207 845 Β
Int. Cl.5: C 07 C 279/18
CN, c
fS
X o
X
X
I x=o cr
CM cr
Ηϋ 207 845 Β ínt.Cl.5: C 07 C 279/18
HU 207 845 B
Int. Cl.5: C 07 C 279/18
0=0 ch=chch2
0=0
ΓΊ
X o
X o
il
X o
X (CXCIV)
HU903092A 1989-05-19 1990-05-18 Process for producing butene-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU207845B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12617489 1989-05-19
JP30986689 1989-11-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU903092D0 HU903092D0 (en) 1990-09-28
HUT54113A HUT54113A (en) 1991-01-28
HU207845B true HU207845B (en) 1993-06-28

Family

ID=26462398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU903092A HU207845B (en) 1989-05-19 1990-05-18 Process for producing butene-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5166188A (hu)
EP (3) EP0589491A1 (hu)
JP (1) JP2895913B2 (hu)
KR (1) KR920006823B1 (hu)
CN (1) CN1047860A (hu)
AT (1) ATE119521T1 (hu)
AU (1) AU640647B2 (hu)
CA (1) CA2017098A1 (hu)
DD (1) DD299426A5 (hu)
DE (1) DE69017511T2 (hu)
DK (1) DK0399358T3 (hu)
ES (1) ES2068942T3 (hu)
FI (1) FI902321A0 (hu)
GR (1) GR3015343T3 (hu)
HU (1) HU207845B (hu)
NO (1) NO173137C (hu)
NZ (1) NZ233712A (hu)
PT (1) PT94078A (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI892362A (fi) * 1988-06-01 1989-12-02 Eisai Co Ltd Buten- eller propensyraderivat.
US5292770A (en) * 1989-05-19 1994-03-08 Eisai Co., Ltd. Butenoic acid derivatives
GB9611046D0 (en) * 1996-05-25 1996-07-31 Wivenhoe Techn Ltd Pharmacological compounds
DE19956786A1 (de) * 1999-11-25 2001-05-31 Basf Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Amine
TWI335816B (en) * 2004-05-26 2011-01-11 Eisai R&D Man Co Ltd Cinnamide compound
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
PE20081791A1 (es) 2007-02-28 2009-02-07 Eisai Randd Man Co Ltd Dos derivados ciclicos de oxomorfolina
US9453000B2 (en) 2007-08-31 2016-09-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Polycyclic compound
CN112691097B (zh) * 2020-12-31 2022-01-28 广州市妇女儿童医疗中心（广州市妇幼保健院、广州市儿童医院、广州市妇婴医院、广州市妇幼保健计划生育服务中心） 巴豆酸盐的应用、其制剂及其制剂的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE951168C (de) * 1953-02-01 1956-10-25 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von hoehermolekularen Polyisocyanaten
FR1190065A (fr) * 1956-11-16 1959-10-09 Ici Ltd Isocyanates polymères et leur fabrication
FR1204697A (fr) * 1957-06-12 1960-01-27 Ici Ltd Polymérisation d'isocyanates organiques
FR1401513A (fr) * 1963-05-17 1965-06-04 Bayer Ag Procédé de préparation de dérivés de l'acide isocyanurique par polymérisation d'isocyanates
GB1166316A (en) * 1966-02-02 1969-10-08 Bayer Ag Polymerization of Aromatic Polyisocyanates
GB1200542A (en) * 1967-01-19 1970-07-29 Takeda Chemical Industries Ltd A method for producing isocyanate trimers
DE1954093C3 (de) * 1968-11-15 1978-12-21 Mobay Chemical Corp., Pittsburgh, Pa. (V.St.A.) Verfahren zur Herstellung von polymeren organischen Isocyanaten
DE2325826C3 (de) * 1973-05-22 1981-01-29 Chemische Werke Huels Ag, 4370 Marl Isocyanato-isocyanurate und Herstellung lagerstabiler Lösungen hiervon
DE2452532C3 (de) * 1974-11-06 1978-08-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Polyisocyanaten mit Isocyanurat-Struktur
DE2551634C3 (de) * 1975-11-18 1980-07-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Isocyanuratgruppen aufweisenden Polyisocyanaten
DE2806731A1 (de) * 1978-02-17 1979-08-23 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von isocyanuratgruppen aufweisenden polyisocyanaten
FI892362A (fi) * 1988-06-01 1989-12-02 Eisai Co Ltd Buten- eller propensyraderivat.

Also Published As

Publication number Publication date
NO902157D0 (no) 1990-05-15
HU903092D0 (en) 1990-09-28
FI902321A0 (fi) 1990-05-09
JPH03236314A (ja) 1991-10-22
ATE119521T1 (de) 1995-03-15
DE69017511T2 (de) 1995-08-31
AU5508290A (en) 1990-11-22
ES2068942T3 (es) 1995-05-01
HUT54113A (en) 1991-01-28
NO902157L (no) 1990-11-20
EP0399358B1 (en) 1995-03-08
EP0633248A1 (en) 1995-01-11
PT94078A (pt) 1991-01-08
DD299426A5 (de) 1992-04-16
CN1047860A (zh) 1990-12-19
KR900018042A (ko) 1990-12-20
NZ233712A (en) 1992-02-25
NO173137B (no) 1993-07-26
KR920006823B1 (ko) 1992-08-20
US5166188A (en) 1992-11-24
DE69017511D1 (de) 1995-04-13
EP0399358A2 (en) 1990-11-28
DK0399358T3 (da) 1995-05-22
CA2017098A1 (en) 1990-11-19
EP0399358A3 (en) 1992-01-08
JP2895913B2 (ja) 1999-05-31
EP0589491A1 (en) 1994-03-30
NO173137C (no) 1993-11-03
AU640647B2 (en) 1993-09-02
GR3015343T3 (en) 1995-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU665256B2 (en) Branched alkylamino derivatives of thiazole, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
Turner et al. Antihypertensive thiadiazoles. 2. Vasodilator activity of some 2-aryl-5-guanidino-1, 3, 4-thiadiazoles
JP4411204B2 (ja) 新規アリールスルホンアミド誘導体及び治療用剤としてのその使用
JP3299321B2 (ja) ２−アミノメチル−クロマン類
CA2844982A1 (en) Lysophosphatidic acid receptor antagonists
WO2006112685A1 (en) Neurotherapeutic azole compounds
JPH09500883A (ja) α１Ａ−アドレナリン受容体アンタゴニストとしてのピペラジン誘導体
NZ243959A (en) Substituted pyrazine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
HU207845B (en) Process for producing butene-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PL90476B1 (hu)
HU210932B (en) Process for producing novel butenoic acid derivatives and propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP6317345B2 (ja) ウレア化合物および酵素阻害剤としてのそれらの使用
KR20040015368A (ko) 항암제 및 항증식제로 유용한 사이클린 의존성 키나제억제제인 아실세미카르바지드
FI68395C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma trazolfoereningar
FR2477150A1 (fr) Nouveaux derives heterocycliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comportant
ES2228884T3 (es) Nuevos derivados de imidazol.
AP581A (en) Fungicidal 2-imidazolein-5-one derivatives.
NL8005491A (nl) Heterocyclische verbindingen met therapeutische wer- king.
FR2650591A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6388090B2 (en) Imidazole derivatives
HU202222B (en) Process for producing thiophene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JPH02225450A (ja) 新規のアシル化ポリアミン、それらの製造方法及びそれらの殺菌剤としての使用
PL213564B1 (pl) Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych imidazolu i zwiazki posrednie stosowane w sposobie
AU2006252047A1 (en) Inhibitors of histone deacetylase
JP2974791B2 (ja) カルボキシイミダミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee