NO158577B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminforbindelser. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye, terapeutisk aktive aminforbindelser med den generelle formel:

hvor Z er 0, S, S02, eller en enkeltblanding, G er fenyl eventuelt substituert med fenyl, trihalogenmetyl eller minst to grupper valgt fra C^_g alkoksy eller halogen, eller cykloheksyl, tienyl eller naftyl, forutsatt at når Z er en enkeltbinding, så er G ikke fenyl; m og n er hver 2, 3 eller 4, og q er et helt tall fra 1 til 3, inklusive; og farma-

søytisk akseptable salter derav.

Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene

med formel (I) ved at man

(a) selektivt reduserer en forbindelse med formelen:

hvor og , som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller en beskyttende gruppe; et av parene og X^, X2 og X^, X^ og X^, og X^ og X^, representerer hver CO,

og de resterende av X^, X^, X^ og X4 representerer hver CH^ ;

og m, n, q, G og Z har de ovenfor angitte betydninger, og deretter, om nødvendig eller ønsket, fjerner eventuelle beskyttende grupper for oppnåelse av den tilsvarende for-

bindelse med formel (I),

(b) fremstiller en forbindelse med formel (I) hvor Z

er S02, ved selektiv oksydasjon av en forbindelse med formel (I) eller et beskyttet derivat derav, hvor Z er s, og der-

etter, om nødvendig eller ønsket, fjerner eventuelle be-

skyttende grupper for oppnåeelse av den tilsvarende for-

bindelse med formel (I),

og, om ønsket eller nødvendig, omdanner den resulterende forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller vice versa.

I metode (a) kan reduksjonsmidlet være elektrofilt, f.eks. diboran, eller nukleofilt, f.eks. et kompleks metallhydrid, f.eks. litiumaluminiumhydrid eller natrium-(2-metoksy-etoksy)aluminiumhydrid. Reaksjonen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel som er inert ved reaksjonsbetingelsene. Aprotiske oppløsningsmidler foretrekkes, f.eks. tetrahydrofuran, dietyleter, eller 1,2-dimetoksyetan. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på 0 - 100°C.

Når R^ og/eller R^ representerer en beskyttende gruppe,

kan den beskyttende gruppen f.eks. være alkyl C1-6, fenylalkyl C7-12, f.eks. benzyl, eller alkanoyl C2-6, f.eks. acetyl.

Fjerning av den beskyttende gruppen avhenger av typen av

den beskyttende gruppe; konvensjonelle teknikker kan vanlig-vis benyttes, innbefattende sur eller basisk spalting, eller hydrogenolyse. Beskyttende alkyl- eller fenylalkyl-

grupper kan f.eks. fjernes ved spalting under anvendelse av en protisk syre, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre ved en temperatur på 0 - 150°C, eller en Lewis-syre,

f.eks. ved omsetting med et borontrihalogenid i et hydro-karbonoppløsningsmiddel.

Når den beskyttende gruppen er alkanoyl, kan spalting foretas ved bruk av en base, f.eks. natriumhydroksyd i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. vandig etanol. Lewis-baser, f.eks. pyridinhydroklorid, kan benyttes for å

spalte alkyl- eller fenylalkylgrupper. 1-fenylalkylgrupper, f.eks. benzyl, kan fjernes ved katalytisk hydrogenering under anvendelse av en egnet katalysator, f.eks. palladium, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. etanol eller eddiksyre.

Oksydasjonsmidler som kan benyttes i metoder (b) innbefatter hydrogen peroksyd og organiske persyrer, f.eks. m-klorperbenzosyre. Reaksjonen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel som er inert ovenfor reaksjonsbetingelsene, f.eks. et halogenert hydrokarbonoppløsnings-middel. Spesielle oppløsningsmidler som kan nevnes innbefatter diklormetan og 1,2-dikloretan. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på 0 - 100°C. Reaksjonen kan utføres på et egnet ubeskyttet derivat av forbindelse med formel I. Det er imidlertid foretrukket av utgangsfor-bindelsen har nitrogen- og/eller oksygengruppene forsynt med beskyttende grupper. Egnede beskyttende grupper for oksygen innbefatter de som er angitt ovenfor for R^ og R^; grupper som kan nevnes spesielt er alkyl C1-6, f.eks. metyl, og fenylalkyl C7-12, spesielt benzyl. Egnede beskyttende grupper for nitrogen innbefatter alkanoyl-grupper, f.eks. alkanoyl C2-6. En spesiell gruppe som kan nevnes er trifluoracetyl. De beskyttende gruppene kan fjernes ved hjelp av velkjente konvensjonelle teknikker.

Fremstillingen av forbindelser med formel II avhenger

av typen av X^ X2, X3 og X4.

Når x1 og X2 begge representerer CO, og X2 og X3 begge representerer CH2, kan forbindelsene med formel II fremstilles ved i rekkefølge å omsette en forbindelse med formel III:

hvor R5 representerer hydrogen eller en nitrogenbeskyttende

gruppe som kan fjernes i nærvær av en amidbinding, alkylen CONH alkylen, og m, n og Z har den ovenfor angitte betydning,

med forbindelsene med formelene IV og V:

i en hvilken som helst rekkefølge,

hvor L.j og L~ representerer lett avspaltbare grupper, og Q, G, R~ og R^ har den ovenfor angitte betydning.

Egnede nitrogenbeskyttende grupper R^ er velkjente innen teknikken angående peptid-syntese, og innbefatter f.eks. alkoksykarbonylgrupper, f.eks. etoksykarbonyl.

Lett avspaltbare grupper L, og L2 innbefatter f.eks. halogen, f.eks. klor eller brom; 1-imidazolyl, trifluor-metansulfonat, alkylkarbonat, f.eks. etylkarbonat: benzylkarbonat; alkanoyloksy, f.eks. acetyl; eller trifluor-acetoksy.

Reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert ved reaksjonsbetingelsene, f.eks. et klorert hydro-

karbon, f.eks. kloroform, i nærvær av en ikke-nukleofil

base, f.eks. trietylamin. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur fra ca. 0 til 100°C.

De frie syrene tilsvarende forbindelsene med formel IV

og V, det vil si når L* og L» begge er lik hydroksy, kan omsettes, f.eks. med tionylklorid, etylklorformiat, eller N,N<1->karbonyldiimidazol for omdannelse av karboksylgrupper til en gruppe -COL^ eller -COL^, respektivt.

Når X^ og X~ begge representerer CO, og X^ og X^ begge representerer CI^, kan forbindelsene med formel II fremstilles ved i rekkefølge å omsette gruppene L, og L^,

i en hvilken som helst rekkefølge, i forbindelsen med formel VI:

hvor L3 representerer en lett avspaltbar gruppe, og L 4 representerer enten en lett avspaltbar gruppe eller en gruppe som lett kan omdannes til en lett avspaltbar gruppe og m, n og z har den ovenfor angitte betydning,

med forbindelsene med formlene VII og VIII:

hvor q, G, og R^ har den ovenfor angitte betydning.

Lett avspaltbare grupper som L-, og L4 kan representere innbefattet de som er beskrevet ovenfor for L^ og L2 .

Når L^ representerer en gruppe som kan omdannes til en

lett avspaltbar gruppe, innbefatter slike omdannbare grupper alkoksy, f.eks. etoksy, metoksy; og hydroksy. Omdannelsen kan foretas ved bruk av konvensjonelle teknikker.

Det er foretrukket å utføre erstatningsrekkefølgen for

L^ og L^ som følger: med L^ som en gruppe som kan omdannes til en avspaltbar gruppe, kan L^ omsettes med en forbindelse med formel VII eller formel VIII. omdannes da til en lett avspaltbar gruppe og omsettes med den gjenværende forbindelse med formel VII eller formel VIII.

Reaksjonene kan utføres under betingelser i likhet med

de som er beskrevet ovenfor når og X2 begge representerer CO.

Når både.X1 og X-j, eller både X2 og X4 representerer

CO, og de gjenværende av X^X^ X3 og X4 representerer

CH2, kan de tilsvarende forbindelser med formel II fremstilles ved sekvensmessig omsetting i hvilken som helst rekkefølge med nitrogenfunksjonen og karbonylfunksjonen

til forbindelsen med formel IX:

hvor R5 , L, m, n og Z har den ovenfor angitte betydning; med forbindelsene med enten formel IV og formel VIII, eller forbindelsene med formel VII og formel V, som definert ovenfor.

En typisk fremgangsmåte er som følger: med som en avspaltbar gruppe og R,, som en beskyttende gruppe,

kan en forbindelse med formel IX omsettes med en forbindelse med formel VIII, fulgt av omdannelse av R^ fra en beskyttende gruppe til et hydrogen, og fremgangsmåten avsluttes ved omsetning av denne forbindelse med en forbindelse med formel IV, for oppnåelse av en forbindelse med formel II, hvori

X^ og X^ hver representerer CO, og X2 og X^ representerer CH2.

Reaksjonene kan utføres under betingelser lik de som beskrevet ovenfor for fremstillingen av forbindelser med formel II når X^ og X2 begge representerer CO.

Forbindelsene med formlene III, IV, V, VI , VII, VIII og

IX er enten kjente, eller kan fremstilles fra kjente forbindelser under anvendelse av i og for seg kjente teknikker.

Syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel I, kan fremstilles ved omsetning av den frie basen med en passende syre. Syreaddisjonssaltene kan omdannes til den tilsvarende frie basen ved innvirkning av en sterkere base.

De ovenfor beskrevne fremgangsmåter kan gi forbindelsen

med formel I eller et derivat derav. Det er også innen foreliggende oppfinnelses ramme å behandle et hvilket som helst således fremstilt derivat for å frigjøre den frie forbindelsen med formel I, eller å omdanne et derivat til et annet.

Forbindelsene med formel I og mellomproduktene for disse

kan isoleres fra deres reaksjonsblandinger etter anvendelse av konvensjonelle teknikker.

Farmasøytisk akseptable derivater av forbindelsene med

formel I innbefatter farmasøytiske akseptable syre-addis jonssalter . Egnede salter innbefatter sater av mineralsyrer, f.eks. hydrohalogensyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre; eller organiske syrer, f.eks.

maursyre, eddiksyre eller melkesyre. Syren kan være flerbasisk, f.eks. svovelsyre, fumarsyre eller sitronsyre.

Andre farmasøytisk akseptable derivater er forbindelser

som vil være egnede bio-forløpere (pro-legemidler) av forbindelsen med formel I og vil lett kunne sees av en fagmann innen teknikken og kan fremstilles fra forbindelsene med formel I under anvendelse av i og for seg kjente prosesser eller ved prosesser som er analoge med de som er beskrevet ovenfor. Egnede bio-forløpere innbefatter amider, f.eks. acetamider eller benzamider av forbindelser med formel I, og estere, f.eks. karboksylsyreestere, f.eks. alkanoyl, slik som acetyl eller isobutyryl, eller aroyl,

f.eks. benzoyl.

En foretrukket gruppe forbindelser med formel I er de hvori

Z representerer 0, S eller S02;

m og n representerer hver 2, 3 eller 4; og

q representerer et helt tall fra 1 til 3, inklusive, og farmasøytiak akseptable derivater derav.

Det er spesielt foretrukket at Z representerer 0, S eller

so2.

En ytterligere foretrukket gruppe forbindelser med formel

I er de hvori Z representerer en enkelt binding; G representerer naftyl, tienyl, cykloheksenyl, cykloheksyl eller fenyl, idet fénylgruppen er substituert med fenyl eller trihalogenmetyl eller med minst to alkoksy C-^_g eller med minst to halogenatomer;

m og n representerer sammen et helt tall fra 4 til 8, inklusive ;

q representerer et helt tall fra 1 til 3, inklusive; og farmasøytisk akseptable derivater derav.

Det er spesielt foretrukket at G representerer naftyl, tienyl eller fenyl, idet fenylgruppen er substituert med fenyl eller trihalogenmetyl, eller med minst to alkoksy Cn ^ eller med minst to halogenatomer.

1— o

Spesielle grupper som G kan representere, innbefatter 2-,

3- og spesielt 4-bifenyl; 2-, 4- og spesielt 3-trihalogenmetyl, f.eks. 3-triklormetyl; 3-trifluormetylfenyl er spesielt foretrukket; 3- og spesielt 2-tienyl; 2- og spesielt 1-naftyl; cykloheksyl; og cykloheksenyl.

Når G representerer fenyl substituert med minst to alkoksy C-^_g grupper, kan alkoksygruppene være like eller forskjellige. Spesielt kan G representere fenyl substituert med to alkoksy C^_g grupper hvori alkoksygruppene kan være i et 1,2-1,3- eller 1,4-forhold til hverandre. G representerer fortrinnsvis 3,4-dialkoksyfenyl, spesielt 3,4-dimetoksyfenyl.

Når G representerer fenyl substituert med minst to halogenatomer, kan halogenatomene være like, f.eks. alle klor-atomer, eller forskjellige, f.eks. valgt fra fluor, klor, brom eller jod. Spesielt kan G representere fenyl substituert med to halogenatomer, hvor halogenatomene kan være et 1,2- eller 1,3- eller 1,4-forhold til hverandre. Fortrinnsvis representerer G 3,4-dihalogenfeny1 spesielt 3,4-diklorfenyl.

Spesielt foretrekkes forbindelser med formel I hvori m + n er et helt tall fra 4 til 7, og fortrinnsvis 5 til 6 .

Det er foretrukket forbindelsen med formel I hvor q er 2.

Spesielle verdier for m som kan nevnes innbefatter 2 og 3.

Spesielle verdier for n som kan nevnes innbefatter 2 og 3.

Når R representerer alkyl, innbefatter grupper som kan

nevnes metyl, etyl og propyl.

Forbindelsene med formel I, og farmasøytisk akseptable derivater derav, er nyttige fordi de er i besittelse av farmakologisk aktivitet hos dyr. Således virker forbindelsene på perifere og/eller sentrale dopamin-

reseptorer. Som sådanne, senker de blodtrykket, reduserer hjertehastigheten og øker blodstrømmen til visse vaskulære områder, f.eks. nyre-områder. Noen forbindelser har også

en virkning på andre adrenoreseptorer, og disse viser hjertestimulerende og bronkodilatoriske virkninger. Aktivitet for forbindelsene har også blitt observert i følgende testsystemer: a) nyreblomstrøm hos hunder og femoral blodstrøm hos hunder, McNay og Goldberg, J. Pharmac, Exp. Ther. 151, 23-31,

1966 ;

b) isolert ørearterie hos kanin, McCullogh, Rand og Story,

Br. J. Pharmaz, 49, 141-142, 1973, og

c) blinkhinne hos katt, Gyorgi og Doda, Arch., Int.

Pharmacodyn, 226, 194-206, 1977

Forbindelsene med formel I er angitt for bruk ved

behandling av kongestiv hjertesvikt, nyresvikt, angina pectoris, ischæmisk hjertesykdom, hypertensjon og reversibel luftveihindrende sykdom, hyperprolactinaemia og også for Parkinsons sykdom og andre nevrotiske forstyrrel-ser.

Den dosen som administreres, vil naturlig avhenge av den forbindelse som beskyttes, administrasjonsmåten og den ønskede effekt. Generelt oppnås imidlertid tilfredsstillende resul-tater når forbindelsene administreres ved en dose fra 0,05^ug til 50 mg pr. kg legegemsvekt pr. dag. For mennesket er den indikerte totale daglige dose i området fra 2,5^,ug til 3,5 g som kan administreres i oppdelte doser på f.eks. l^ug til 750 mg.

De nye forbindelsene med formel I kan anvendes i kombinasjon med eller i rekkefølge med en rekke forskjellige andre farma-søytisk aktive stoffer. Der det er hensiktsmessig, kan forbindelsene blandes med en eller flere andre aktive stoffer.

Den spesielle blandingen eller dosekur som benyttes, og forholdet mellom de aktive bestanddelene, vil avhenge av:en rekke faktorer inkludert den tilstand som skal behandles, administrasjonsmåten, de spesielle aktive bestanddelene og an-gjeldende pasient.

Eksempler på forbindelser med hvilket foreliggende forbindel-

ser kan blandes, innbefatter:

beta-blokkere, spesielt kardioselektive beta-blokkere,

f.eks. atenolol;

diuretica, f.eks. thiazider, f.eks. furosemide; angiotensin-omdannende enzyminhibitorer, f.eks. captopril; inotrope midler, f.eks. amrinon;

antiemetrica, f.eks. sulpiride, metoklorpramide eller dom<p>eridone.

Forbindelser med formel I og farmasøytisk akseptable

derivater derav, har den fordel at de er mer effektive eller gir mindre uønskede bivirkninger i visse farmakologiske modeller, eller er lengervirkende enn forbindelser som har en struktur liknende den til forbindelsene med formel I.

Forbindelser med formel I kan administreres ved hjelp av

en rekke forskjellige veier, og kan virke systemisk eller lo-kalt. Således kan forbindelsen administreres ved oral eller nasal inhalering til lungen, til kinnhulen, gjennom spiserør, rektalt, topisk til huden eller til andre tilgjengelige overflater på kroppen, ved injeksjon, f.eks. intravenøst,

intramuskulært, intraperitonealt eller ved kirurgisk implan-tering.

Farmasøytiske preparater omfatter fortrinnsvis mindre enn

80% og mer foretrukket mindre enn 50 vekt-% av en forbin-

delse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, i en blanding med et farmasøytisk akseptabelt hjelpe-middel, fortynningsmiddel eller bærer. Eksempler på egnede hjelpemidler, fortynningsmidler eller bærere er: for tabletter, kapsler og dragéer mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumfosfat, diatoméjord, et sukker slik som laktose, dekstrose eller manni-tol, talk, stearinsyre, stivelse, natriumbikarbonat og/eller gelatin; for suppositorier naturlige eller herdede oljer eller vokser; og for inhaleringspreparater grov laktose.

Når forbindelsene skal anvendes i vandig oppløsning, kan det være nødvendig å inkorporere et chelateringssekvesterings-middel, f.eks. natriumedetat, at antioksydasjonsmiddel, f.eks. natriummetabisulfitt eller buffermidler, f.eks. natriumhydrogen-fosfat og natriumfosfat. Vandige oppløsninger inneholder typisk opp til ca. 10% vekt/vekt av den nye forbindelsen, og

kan anvendes for intravenøse injeksjoner.

Oppfinnelsen illustreres ved følgende eksempler, hvori tempe-raturene er i grader Celcius.

E ksempel 1:

4-( 2-( 2-( 3- ( 2- f enyletylamino) propyltio) etylaminoetyl) - 1., 2- benzendiol

a) 3- metoksykarbonylmetyltio) propionsyre

En blanding av p-prbpiolakton (15,2 ml, 0,24 mol) og

metylglykolat (42,3 ml, 0,55 mol) ble oppvarmet på et damp-bad i 72 timer under nitrogen. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble oppløst i eter og ekstrahert med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (2 x 250 ml). De kombinerte vandige ekstraktene ble vasket med eter (2 x 100 ml), .surgjort med 2N saltsyre (pH 3) og ekstrahert med etylacetat (5 x 100

ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltoppløs.ning, tørket (Na2S04) og inndampet for oppnåelse av forbindelsen i undertittelen som en fargeløs olje (40,1 g, 94%, nmr (CDC13)5: 2,6-3,4. 4H,m; 3,3, 2H,s; 3,8, 3H,s;

11,55, 1H' s utvekslet med D^ O.

b) 3-( 2- okso- 2-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etylamino) etyltio)- N-( 2- fenyletyl) propanamid

Produktet fra trinn a) (10,0 g, 0,0562 mol) ble oppløst i tørr diklormetan (300 ml) og N,N-karbonyldiimidazol (9,4 g, 0,058 mol) tilsatt i porsjoner under nitrogen ved omrøring. Omrøring ble fortsatt i 4 timer og 2-fenyletylamin (7,0 ml, 0,0562 mol) ble tilsatt, og blandingen omrørt i 18 timer. Oppløsningen ble vasket ved 2N saltsyre, vann, mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og vann, tørket (Na2S04) og inndampet for oppnåelse av en gul olje (13,3 g) massespektrum M<+> m/e 2 81.

En porsjon av denne oljen (12,8 g) ble oppløst i metanol (100 ml); og til denne oppløsningen ble det tilsatt vann (50 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (100 ml), og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Hoved-delen av etanolen ble fjernet i vakuum, og den vandige resten ble vasket med eter (kassert), surgjort og ekstrahert med etylacetat ( 4 x 100 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann, tørket (Na^O^) og inndampet. Resten ble triturert med eter for oppnåelse av et fast stoff (7,9 g), massespektrum M<+> m/e 267.

Dette faste stoffet ble oppløst i tørr diklormetan (300 ml), N,N-karbonyldiimidazol (5,13 g) ble tilsatt, og oppløsningen omrørt i 3 timer under nitrogen. 2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl-amin (5,13 g) ble tilsatt, og oppløsningen omrørt i 18 timer, vasket med 2M saltsyre, vann, mettet natriumbikarbonatoppløs-ning og vann, tørket (Na2S04) og inndampet.

Resten ble omkrystallisert fra metanol for oppnåelse av forbindelsen i undertittelen som et kremfarget, fast stoff (10,9 g, 38%); smp. 156-8°.

c) 3-( 2-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etylamino) etylthio)- N-( 2- fenyletyl) propanamindihydroklorid

En blanding av produktet fra trinn b) (5,2 g - 0 ,012 mol) og diboran (70 ml 1M oppløsning i tetrahydrofuran) i tetrahydrofuran (200 ml) ble oppvarmet til tilbake-løp i 10 timer under omrøring under nitrogen. Metanol ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsblandingen og oppløsningen ble omrørt i 18 timer. Oppløsningsmidlene ble inndampet og resten behandlet med en mettet opp-løsning av hydrogenkloridgass i metanol. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time, oppløsnings-midlene inndampet og resten omkrystallisert fra metanol for oppnåelse av forbindelsen i undertittelen, som et hvitt, fast stoff (4,75 g, 83%); smp. 241-4°.

d) 4- ( 2- ( 3-( 2- ( 2- fenyletylamino) propylthio) etylamino) etyl)- 1, 2- benzendioldihydroklorid

Produktet fra trinn c) (3,5 g - 0,0074 mol) ble suspendert i tørr diklormetan (200 ml) og blandingen avkjølt til -70°. Bortribromid (4,0 ml, 0,042 ml)

ble tilsatt og blandingen omrørt i 5 timer under nitrogen under oppvarming til romtemperatur.

Metanol ble tilsatt og blandingen omrørt i 18 timer. Oppløsningsmidlene ble inndampet og resten omkrystallisert to ganger fra etanol for oppnåelse av dihydrobromide av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (3,2 g, 81%); smp. 157-9°.

Eksempel 2;

4-( 2-( 2-( 3-( 2- fenyletylamino) etylthio) propylamino) etyl)~ 1, 2- benzendiol

a) N- ( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- 3-( 2- okso- 2-( 2- fenyletylamino) etyl) tio) propanamid

Forbindelsen i undertittelen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1 (b), smp. 153-5°.

b) N- ( 2- ( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- 3-( 2-( 2- fenyl etylamino) etyl) thio) propanamiddihydroklorid

Forbindelsen i undertittelen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1 (c), smp. 242-5°.

c) 4-( 2-( 3-( 2-( 2- fenyletylamino) etylthio) propylamino) etyl- 1, 2- benzendiol dihydrobromid

Tittelforbindelsen ble fremstilt som et dihydrobromid, ved fremgangsmåten i eksempel 1 (d), smp. 156-9°.

Eksempel 3: 4- ( 2- ( 2- ( 3- ( 2- fenyletylamino) propoksy) etylamino) etyl)- 1, 2- benzendiol

a) 3-( 2- OXO- 2-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etylamino) etoksy)-N- ( 2- fenyletyl) propanamid

Forbindelsen i undertittelen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1 (b), smp. 108-10°.

b) 3-( 2-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etylamino) etoksy)- N-( 2- fenyletyl) propanamindihydroklorid

Forbindelsen i undertittelen ble fremstilt ved

fremgangsmåten i eksempel 1 (c), smp. 207-10°.

c) 4-( 2-( 2-( 3-( 2- fenyletylamino) propoksy) etylamino) etyl)- 1, 2- benzendiol

Tittelforbindelsen ble fremstilt som dioksalat ved fremgangsmåten i eksempel 1 (d), smp. 149-51°.

Eksempel 4;

4-( 2-( 3-( 2-( 2- fenyletylamino) etoksy) propylamino) etyl)-1/ 2- benzendiol a) 3-( 2- QXO- 2-( 2- fenyletylamino) etoksy)- N-( 2-( 3, 4-dimetoksyfenyl) etyl) propanamid-smp. 107-110°. b) N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- 3-( 2-( 2- fenyl etylamino) etyl) propanamin dihydroklorid

Forbindelsen i undertittelen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1 (c), smp. 194-7°.

c) 4- (2- (3- (2- ( 2- fenyletylamino) etoksy) propylamino)

etyl)- 1, 2- benzendiol

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten

i eksempel 1 (d), som et dihydrobromid, smp.

Eksempel 5: 4-( 2-( 2-( 3-( 2- fenyletylamino) propansulfonyl)- etylamino) etyl)-1, 2- benzendiol

a) 3, 4- dimetoksy- N-( 2-( 3-( 2- fenyletylamino) propylsulfonyl) etyl)- benzenetanamin dihydroklorid

En oppløsning av trifluoreddiksyre anhydrid (2,0 ml, 2,97 g, 14,1 mol) i tørr diklormetan (20 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring til produktet fra eksempel 1 (c) (1,8 g, 3,8 mol), og trietylamin (1,6 ml, 11,5 mmol) i tørr diklormetan (100 ml). Blandingen blir omrørt i 3 timer, deretter vasket med fortynnet saltsyre, fortynnet natriumbikarbonat-oppløsning og vann og tørket (Na2S04). Denne opp-løsningen av bis-trifluoracetylderivatet ble avkjølt til 0° og behandlet under omrøring med m-klorperoksy-benzosyre (1,38 g, 8,0 mmol). Oppløsningen fikk oppvarmes til romtemperatur og omrørt i 1,5 timer, deretter vasket med 2% vekt/vol natriumbisulfittoppløsning og mettet natriumbikarbonatoppløsning, tørket og inndampet for oppnåelse av N,N'-bis trifluoracetyl - derivatet av produktet i undertittelen som et glassaktig halvfast stoff (2,3 g). Dette råmaterailet ble oppløst i metanol (30 ml) og kaliumkarbonat (1,04 g, 7,5 mmol), i vann ble tilsatt. Den mørke blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2,5 timer, deretter ble massen av metanolen fjernet ved destillasjon under vakuum. Den vandige resten ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktene ble tørket og inndampet til en olje som ble oppløst i etanol (20 ml) og behandlet med konsentrert saltsyre (1 ml). Det hvite bunnfallet ble oppsamlet og omkrystallisert fra etanol-vann, hvilket ga forbindelsen i undertittelen (1,31 g) som fargeløse krystaller, smp 246-8° (dekomp).

b) 4- ( 2- ( 2- ( 3- ( 2- fenyletylamino j jiropansulfonyl) - etylamino) etyl)- 1, 2- benzendioldihydrobromid

Produktet fra trinn (a) ovenfor (1,5 g) i 48% vandig hydrobromsyre (15 ml) inneholdende vandig hypo-fosforsyre (5 dråper) ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen i 4 timer. Oppløsningen ble avkjølt og krystaller som utskilte seg ble filtrert og vasket med kald etanol og eter for oppnåelse av de hydrobromide som tittelforbindelsen (1,2 g) smp. 190-191° (fra 2-propanol-metanol).

E ksempel 6:

Følgende forbindelse ble fremstilt ved metoder analoge med de som er beskrevet i eksempel 5: 4 ( 2- ( 3- ( 2-( 2- fenyletylamino) etansulfonyl) etylamino) etyl)-1, 2- benzendioldihydrobromid, smp. 191,5-193,5°.

Eksempel 7: 4-( 2-( 6-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etylamino) propylamino) etyl)-- 1, 2- benzendiol a) N( 2-( 3, 4- bis( fenylmetoksy) fenyletyl)- N'- 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl) heksan- 1, 6- diamid Til en oppløsning av 6-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etylamino -6-oxoheksansyre (3,93 g, 0,0127 mol) i tørr diklormetan (100 ml) ble det tilsatt trietylamin (3,22 g,

4,4 ml, 0,032 mol) og etylklorformiat (1,38 g, 1,21 ml, 0,0127 mol) under omrøring og avkjøling. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og 1-(3,4-bis (fenylmetoksy)fenyl)etylamin hydroklorid (4,71 g-

0,0127 mol) ble tilsatt og oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandihgen ble

vasket med 2N saltsyre (3 x 100 ml), 5% vekt/vol natriumhydroksyd oppløsning (2 x 100 ml) og vann (2 x 100 ml), tørket (Na2S04) og inndampet.

Resten ble omkrystallisert fra 2-propanol for oppnåelse av et hvitt faststoff (6,23 g, 77%), smp. 151-2°.

b) N- ( 2- ( 3, 4- bis ( fenylmetoksy) fenyletyl- N1- 2-_(-3->^: dimetylfenyl) etyl) heksan- 1, 6- diamin dihydroklorid

Produktet fra trinn (a) (5,5 g, 0,0086 mol) ble oppløst i diklormetan (100 ml) og til denne oppløsningen ble det tilsatt en oppløsning av litium aluminium hydrid (34 ml 1M oppløsning, 0,034 mol) og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. 10% vekt/vol natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt forsiktig, det organiske laget separert og det vandige laget ekstrahert ved diklormetan (2 x 20 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og inndampet i varm metanol mettet med hydrogenkloridgass og deretter ble oppløsningsmidlet inndampet. Resten ble omkrystallisert fra metanol for oppnåelse av et hvitt fast stoff (2,51 g,

42%), smp. 238-40°.

c) 4-( 2-( 6-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etylamino) héksylamino) etyl)- 1, 2- benzendiol dihydroklorid

Produktet fra trinn (b) (2,41 g, 0,0036 mol) ble oppløst i metanol (200 ml) og hydrogenert ved romtemperatur og -trykk i nærvær av 10% palladium på karbon (0,4 g). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, filtratet inndampet og resten triturert med varm 2-propanol for å igangsette krystallisasjon. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten omkrystallisert fra etanol for å oppnåelse av dihydrokloridet av tittelforbindelsen som hvitt fast stoff (1,30 g, 73%), smp. 188-91°.

Eksempel 8: 4-( 2-( 6-( 2-( 2- thienyl) etylamino) heksylamino) etyl)- 1, 2

- benzendiol

a) N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- N'-( 2-( 2- trienyl) etyl heksan- 1, 6- diamid

Dette ble fremstilt fra 6-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl amino-6-oxoheksansyre og 2-thiofenetanamin ved fremgangsmåten i eksempel 7 (a) ovenfor.

b) N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- N'-( 2-( 2- tienyl) etyl)-heksan- 1, 6- diamin

Bortrifluorideterat • (8,5 g) i tørr tetrahydrofuran

(50 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring til produktet fra trinn (a) (4,3 g) og natriumborhydrid (1,75 g) i tørr tetrahydrofuran (200 ml). Den resulterende suspensjon ble oppvarmet ved tilbakeløp i 8 timer under nitrogen. Metanol ble deretter tilsatt forsiktig og oppløsningen inndampet til tørrhet. Resten ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter i metanol (100 ml) mettet med hydrogenkloridgass. Oppløsningen ble avkjølt for ved filtrering å gi de hydrokloride av forbindelsen i undertittelen (2,2 g), smp. 269,5-271,5° (fra metanol).

c) 4-( 2-( 6-( 2-( 2- thienyl) etylamino) heksylamino) etyl)-- 1, 2- benzendiol

Produktet i trinn (b) (2,2 g) i tørr trietylamin

(1,06 g) i tørr diklormetan (100 ml) ble avkjølt til -70° og bortribromid (4,76 g) ble tilsatt under nitrogen. Den resulterende suspensjonen ble omrørt ved -7 0° i 1 time og fikk deretter oppvarmes ved omgivelsestemperaturen natten over. Overskudds-metanol ble forsiktig tilsatt, oppløsningen ble bragt til tørrhet og resten krystallisert ved triturering med tørr etanol og tørr eter. Det resulterende ut-flytende faste stoffet ble oppløst i vann og nøytra-lisert med mettet vandiq natriumbikarbonatoppløsning. Den utfelte, luftfølsomme basen ble filtrert, vasket med vann, etanol og eter og ble deretter oppløst i kokende metanol (50 ml) og behandlet med en oppløsning av oxalsyre (1 g) i metanol (10 ml). Krystallene som utskilte seg ved avkjøling (0,5 g) ble filtrert og vasket grundig med varm metanol og dette ga tittelforbindelsen som et dioxalatsalt inneholdende 1,5 mol krystallvann, smp. 213-5°.

Eksempel 9: 4-( 2-( b-( 2-(( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl) etylamino) hek sylamino) etyl)-1, 2- benzendiol

a) N'-( 2-(( 1, 1'- bifenyl- 4- yl) etyl- N'-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl) heksan- 1, 6- diamid

Trietylamin (5,6 ml, 0,04 mol) ble tilsatt til en oppløsning av 6-cxo-6-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl aminoheksansyre (5,56 g, 0,018 mol) i tørr diklormetan (200 ml). Denne oppløsningen ble avkjølt til 0° og etylklorformiat (1,8 ml, 0,019 mol) tilsatt og oppløsningen omrørt i 2 timer ved romtemperatur. 2-( (1,1'-bifenyl)-4-yl)etylaminhydroklorid (4,4 g, 0,019 mol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur natten over. Et fast stoff ble isolert ved filtrering, vasket godt med diklormetan, 2M vandig saltsyre og vann og tørket i vakuum. Diklormetanlaget fra filtratet ble separert, vasket med 2M vandig saltsyre og vann, tørket (Na2S04) og inndampet for oppnåelse av et totalt utbytte på 8,8 g. Dette faste stoffet ble omkrystallisert to ganger fra etanol for oppnåelse av forbindelsen i undertittelen som et hvitt fast stoff (7,3 g, 83%) smp. 177-9°.

b) N-( 2-(( 1 , 1'- bifenyl)- 4- yl) etyl)- N'-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl) heksan- 1, 6- diamin

Produktet fra trinn (a) (6,5 g, 0,013 mol) ble suspendert i tørr tetrahydrofuran (200 ml), en oppløsning av diboran i tetrahydrofuran (0,065 mol, 65 ml i 1 molar-oppløsning) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til tilbakeløp under omrøring under nitrogen i 5 timer hvor-etter det suspenderte faste stoffet var oppløst. Metanol ble tilsatt forsiktig til den avkjølte reaksjonsblandingen og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum og resten oppløst i metanol, behandlet med en oppløsning av hydrogen klorid gass i metanol og blandingen oppvarmes til tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble bunnfallet isolert ved filtrering og omkrystallisert 2 ganger fra metanol,og dette ga dihydrokloridet av forbindelsen

i undertittelen som et hvitt fast stoff (5,6 g, 79%), smp. 231-4°.

c) 4-( 2-( 6-( 2-(( l, l'- bifenyl)- 4- yl) etyl) amino) heksylamino)-etyl- 1, 2- benzendioldihydrobromid

Produktet fra trinn (b) (5,0 g, 0,0094 mol) ble oppvarmet til tilbakeløp under omrøring under nitrogen med 48% vandig hydrobromsyre (100 ml) og hypofosfor-syre (0,1 ml) i 4 timer. Det faste stoffet som ble utfelt ved avkjøling ble isolert, vasket med vann, tørket i vakuum ved 80° og omkrystallisert to ganger fra metanol og dette ga dihydrobromidet av tittelproduktet som et hvitt fast stoff (2,6 g, 47%) smp. 248-51°.

Eksempel 10: 4- ( 2- ( 6- ( 2-( 3, 4- diklorfenyl) etylamino) heksylamino) etyl)- 1, 2- benzendiol

a) N-( 2-( 3, 4- diklorfenyl) etyl)- N'-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl) heksan- 1, 6- diamid

Dette ble fremstilt ved metoden i eksempel 7 (a),

smp.

b) N-( 2-( 3, 4- diklorfenyl) etyl)- N'-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl) heksan- 1, 6- diamindihydroklorid

Produktet i trinn (a) ble behandlet ved metoden

i eksempel 8 (b) for oppnåelse av forbindelsen i undertittelen, smp. 275-277°.

c) 4- ( 2- ( 6- ( 2- ( 3, 4- diklorfenyl) etylamino)heksy lamino)-etyl)- 1, 2- benzendioldihydrobromid

Produktet av trinn (b) ble behandlet ved metoden

i eksempel 9 (c) for oppnåelse av dihydrobromidsaltet

av tittelforbindelsen, smp. 169,5-171°.

Eksempel 11: 4- ( 2- ( 6-( 2- ( 3- ( trifluormetyl) fenyl) etylamino) heksylamino) etyl

- 1, 2- benzendiol

a) N-( 2-( 3 , 4- dimetoksyfenyl) etyl)- N-( 2-( 3-( trifluormetyl) fenyl) etyl) heksan- 1, 6- diamid

Dette ble fremstilt ved metoden i eksempel 7 (a),

smp. 125-6,5°.

b) N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- N-( 2- 3-( trifluormetyl) fenyl) etyl) heksan- 1, 6- diamindihydroklorid

Dette ble fremstilt ved metoden i eksempel 8 (b),

smp. 239-241°.

c) 4- ( 2-( 6- ( 2- ( 3- ( trifluormetyl) fenyl) etylamino) heksylamino) etyl- 1, 2- benzendidl

Dette ble fremstilt ved metoden i eksempel 9 (c), for oppnåelse av dihydrobromid av tittelforbindelsen,

smp. 235-237°.

Eksempel 12: 4-( 2-( 6-( 2-( 1- naphthalenyl) etylamino) heksylamino) etyl)-1, 2- benzendiol

a) N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- N'-( 2-( 1- naphthalenyl) etyl)- heksan- 1, 6- diamid

Denne undertittel-forbindelsen, smp. 155,5-156,7° ble fremstilt fra 6-(2-(3,4-dimetoK.syfenyl)etylamino-6-oxo-heksansyre og 2-(1-naphthyl)etylamin hydroklorid ved fremgangsmåten i eksempel 7 (a).

b) N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- N'-( 2-( 1- naphthalenyl) etyl) heksan- 1, 6- diamindihydroklorid

Produktet i trinn (a) ble behandlet ved metoden i eksempel 8 (b) for oppnåelse av forbindelsen i undertittelen,

smp. 224,8-226,6°.

c) 4-( 2-( 6-( 2-( 1- naphthalenyl) etylamino) heksylamino) etyl)- 1, 2- benzendioldihydrobromid

Produktet i trinn (b) ble behandlet ved metoden i eksempel 9 (c) for oppnåelse av dihydrobromidet av tittelforbindelsen, smp. 183,5-185,5°.

Eksempel 13;

4- ( 2- ( 6-( 2- cykloheksyletylamino) heksylamino) etyl)-benzen- 1, 2- diol

Tittelforbindelsen og de følgende mellomprodukter ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 8.

a) N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- N1-( 2- cykloheksyl etyl) heksan- 1, 6- diamid

Fargeløse nåler fra vandig etanol, smp. 158-160°.

b) N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- N1-( 2- cykloheksyl etyl) heksan- 1, 6- diamindihydrobromid, smp. 255-7°,

(dekomp.).

c) 4- ( 2- 6-( 2- cykloheksyletylamin) heksylamino) etyl)-benzen- 1, 2- dioldihydrobromid, smp. 182,5-183,5°.

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminforbindelser med den generelle formel: hvor Z er 0, S, S02, eller en enkeltbinding, G er fenyl eventuelt substituert med fenyl, trihalogenmetyl eller minst to grupper valgt fra C]__g alkoksy eller halogen, eller cykloheksyl, tienyl eller naftyl, forutsatt at når Z er en enkeltbinding, så er G ikke fenyl; m og n er hver 2, 3 eller 4, og q er et helt tall fra 1 til 3, inklusive; og farma-søytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man (a) selektivt reduserer en forbindelse med formelen: hvor R, og R^, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller en beskyttende gruppe; et av parene X, og X^, X2 og X^, X^ og X^, og X2 og X^, representerer hver CO, og de resterende av X-^, X2, X^ og X^ representerer hver CH2; og m, n, q, G og Z har de ovenfor angitte betydninger, og deretter, om nødvendig eller ønsket, fjerner eventuelle beskyttende grupper for oppnåelse av den tilsvarende forbindelse med formel (I), (b) fremstiller en forbindelse med formel (I) hvor Z er S02, ved selektiv oksydasjon av en forbindelse med formel (I) eller et beskyttet derivat derav, hvor Z er S, og deretter, om nødvendig eller ønsket, fjerner eventuelle beskyttende grupper for oppnåelse av den tilsvarende forbindelse med formel (I), og, om ønsket eller nødvendig, omdanner den resulterende forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller vice versa.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-(2-(2-(3-(2-fenyletylamino)propyltio)etylamino)etyl)-1,2-benzendiol, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-(2-(3-(2-(2-fenyletylamino)etyltio)propylamino)-etyl)-1,2-benzendiol, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-(2-(2-(3-(2-fenyletylamino)propansulfonyl)etylamino) etyl)-1,2-benzendiol, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .

5. Analogi fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-(2-(6-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etylamino)heksylamino)-etyl)-1,2-benzendiol, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .

6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-(2-(6-(2-(3-(trifluormetyl)fenyl)etylamino)heksylamino) -1 , 2-benzendiol , eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-(2-(6-(2-cykloheksyletylamino)heksylamino)etyl)-1,2-benzendiol, eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addis jonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.