NO158577B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminforbindelser. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminforbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO158577B NO158577B NO84843736A NO843736A NO158577B NO 158577 B NO158577 B NO 158577B NO 84843736 A NO84843736 A NO 84843736A NO 843736 A NO843736 A NO 843736A NO 158577 B NO158577 B NO 158577B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ethyl
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- benzenediol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- -1 AMINE COMPOUNDS Chemical class 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GVARYCWFMMTDCY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-[3-(2-phenylethylamino)propylsulfonyl]ethylamino]ethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCS(=O)(=O)CCCNCCC1=CC=CC=C1 GVARYCWFMMTDCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NPPWKRIZIFYADC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-(2-cyclohexylethylamino)hexylamino]ethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1CCCCC1 NPPWKRIZIFYADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ATTGFMZHPFULTQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-[3-(2-phenylethylamino)propylsulfanyl]ethylamino]ethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCSCCCNCCC1=CC=CC=C1 ATTGFMZHPFULTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FTPURRPRYVAJKT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[3-[2-(2-phenylethylamino)ethylsulfanyl]propylamino]ethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCSCCNCCC1=CC=CC=C1 FTPURRPRYVAJKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GTXNSEDUAMZQQC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]hexylamino]ethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 GTXNSEDUAMZQQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJBDZTBERMYQHO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-[3-(2-phenylethylamino)propoxy]ethylamino]ethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCOCCCNCCC1=CC=CC=C1 QJBDZTBERMYQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMVQMBLTFKAIOX-UHFFFAOYSA-N 6-azaniumylhexylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[NH3+]CCCCCC[NH3+] XMVQMBLTFKAIOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N hypodiphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)P(O)(O)=O TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- ZWVMLYRJXORSEP-LURJTMIESA-N (2s)-hexane-1,2,6-triol Chemical compound OCCCC[C@H](O)CO ZWVMLYRJXORSEP-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- ITWAKNWMCINLDZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylphenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(CC[NH3+])=CC=C1C1=CC=CC=C1 ITWAKNWMCINLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIQLCIPKSPJKEJ-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylethylazanium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CCN)=CC=CC2=C1 IIQLCIPKSPJKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- NUBWPRAXHPLSAI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]ethoxy]-n-(2-phenylethyl)propan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCCOCCCNCCC1=CC=CC=C1 NUBWPRAXHPLSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQABFMBHHOIRCN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]ethylsulfanyl]-n-(2-phenylethyl)propan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCCSCCCNCCC1=CC=CC=C1 SQABFMBHHOIRCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAPVVSISMRETOK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-(2-naphthalen-1-ylethylamino)hexylamino]ethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OAPVVSISMRETOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFHBWIQYHSZWQN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-(2-naphthalen-1-ylethylamino)hexylamino]ethyl]benzene-1,2-diol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=CC2=CC=CC=C12 JFHBWIQYHSZWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVXSJHCYXZMUHZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-(2-thiophen-2-ylethylamino)hexylamino]ethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=CS1 IVXSJHCYXZMUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRZYZUKBFDWOCT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethylamino]hexylamino]ethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BRZYZUKBFDWOCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPIUZRROYNTOU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethylamino]hexylamino]ethyl]benzene-1,2-diol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NYPIUZRROYNTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUABXYMTYNYIIU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]hexylamino]ethyl]benzene-1,2-diol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 NUABXYMTYNYIIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- UVMUORJXXBPSQE-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH2] Chemical compound [Na].COCCO[AlH2] UVMUORJXXBPSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 235000005583 doda Nutrition 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- BZKFHUHEHXBJFZ-UHFFFAOYSA-N n'-(2-cyclohexylethyl)-n'-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]hexanediamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C(=O)CCCCC(N)=O)CCC1CCCCC1 BZKFHUHEHXBJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHELUTIVJGWQPA-UHFFFAOYSA-N n'-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethyl]-n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]hexane-1,6-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 AHELUTIVJGWQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHFWNDCYYBFKND-UHFFFAOYSA-N n'-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n'-[2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]hexanediamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C(=O)CCCCC(N)=O)CCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GHFWNDCYYBFKND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWOACOVJONJAGK-UHFFFAOYSA-N n'-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n-(2-phenylethyl)pentane-1,5-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCCCCCNCCC1=CC=CC=C1 UWOACOVJONJAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNWLUFOACPMSLB-UHFFFAOYSA-N n'-ethylhexanediamide Chemical compound CCNC(=O)CCCCC(N)=O YNWLUFOACPMSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZZZJTGSWXNXIL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n'-(2-naphthalen-1-ylethyl)hexane-1,6-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=CC2=CC=CC=C12 KZZZJTGSWXNXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAQNTXVNLWVHFV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n'-(2-naphthalen-1-ylethyl)hexanediamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)CCCCC(=O)NCCC1=CC=CC2=CC=CC=C12 CAQNTXVNLWVHFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYSOHTXHDPATTI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n'-(2-thiophen-2-ylethyl)hexane-1,6-diamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=CS1 JYSOHTXHDPATTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000003395 phenylethylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- UUMZDXBZTGNJDF-UHFFFAOYSA-N propanamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCC(N)=O UUMZDXBZTGNJDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye, terapeutisk aktive aminforbindelser med den generelle formel:
hvor Z er 0, S, S02, eller en enkeltblanding, G er fenyl eventuelt substituert med fenyl, trihalogenmetyl eller minst to grupper valgt fra C^_g alkoksy eller halogen, eller cykloheksyl, tienyl eller naftyl, forutsatt at når Z er en enkeltbinding, så er G ikke fenyl; m og n er hver 2, 3 eller 4, og q er et helt tall fra 1 til 3, inklusive; og farma-
søytisk akseptable salter derav.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene
med formel (I) ved at man
(a) selektivt reduserer en forbindelse med formelen:
hvor og , som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller en beskyttende gruppe; et av parene og X^, X2 og X^, X^ og X^, og X^ og X^, representerer hver CO,
og de resterende av X^, X^, X^ og X4 representerer hver CH^ ;
og m, n, q, G og Z har de ovenfor angitte betydninger, og deretter, om nødvendig eller ønsket, fjerner eventuelle beskyttende grupper for oppnåelse av den tilsvarende for-
bindelse med formel (I),
(b) fremstiller en forbindelse med formel (I) hvor Z
er S02, ved selektiv oksydasjon av en forbindelse med formel (I) eller et beskyttet derivat derav, hvor Z er s, og der-
etter, om nødvendig eller ønsket, fjerner eventuelle be-
skyttende grupper for oppnåeelse av den tilsvarende for-
bindelse med formel (I),
og, om ønsket eller nødvendig, omdanner den resulterende forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller vice versa.
I metode (a) kan reduksjonsmidlet være elektrofilt, f.eks. diboran, eller nukleofilt, f.eks. et kompleks metallhydrid, f.eks. litiumaluminiumhydrid eller natrium-(2-metoksy-etoksy)aluminiumhydrid. Reaksjonen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel som er inert ved reaksjonsbetingelsene. Aprotiske oppløsningsmidler foretrekkes, f.eks. tetrahydrofuran, dietyleter, eller 1,2-dimetoksyetan. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på 0 - 100°C.
Når R^ og/eller R^ representerer en beskyttende gruppe,
kan den beskyttende gruppen f.eks. være alkyl C1-6, fenylalkyl C7-12, f.eks. benzyl, eller alkanoyl C2-6, f.eks. acetyl.
Fjerning av den beskyttende gruppen avhenger av typen av
den beskyttende gruppe; konvensjonelle teknikker kan vanlig-vis benyttes, innbefattende sur eller basisk spalting, eller hydrogenolyse. Beskyttende alkyl- eller fenylalkyl-
grupper kan f.eks. fjernes ved spalting under anvendelse av en protisk syre, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre ved en temperatur på 0 - 150°C, eller en Lewis-syre,
f.eks. ved omsetting med et borontrihalogenid i et hydro-karbonoppløsningsmiddel.
Når den beskyttende gruppen er alkanoyl, kan spalting foretas ved bruk av en base, f.eks. natriumhydroksyd i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. vandig etanol. Lewis-baser, f.eks. pyridinhydroklorid, kan benyttes for å
spalte alkyl- eller fenylalkylgrupper. 1-fenylalkylgrupper, f.eks. benzyl, kan fjernes ved katalytisk hydrogenering under anvendelse av en egnet katalysator, f.eks. palladium, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. etanol eller eddiksyre.
Oksydasjonsmidler som kan benyttes i metoder (b) innbefatter hydrogen peroksyd og organiske persyrer, f.eks. m-klorperbenzosyre. Reaksjonen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel som er inert ovenfor reaksjonsbetingelsene, f.eks. et halogenert hydrokarbonoppløsnings-middel. Spesielle oppløsningsmidler som kan nevnes innbefatter diklormetan og 1,2-dikloretan. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på 0 - 100°C. Reaksjonen kan utføres på et egnet ubeskyttet derivat av forbindelse med formel I. Det er imidlertid foretrukket av utgangsfor-bindelsen har nitrogen- og/eller oksygengruppene forsynt med beskyttende grupper. Egnede beskyttende grupper for oksygen innbefatter de som er angitt ovenfor for R^ og R^; grupper som kan nevnes spesielt er alkyl C1-6, f.eks. metyl, og fenylalkyl C7-12, spesielt benzyl. Egnede beskyttende grupper for nitrogen innbefatter alkanoyl-grupper, f.eks. alkanoyl C2-6. En spesiell gruppe som kan nevnes er trifluoracetyl. De beskyttende gruppene kan fjernes ved hjelp av velkjente konvensjonelle teknikker.
Fremstillingen av forbindelser med formel II avhenger
av typen av X^ X2, X3 og X4.
Når x1 og X2 begge representerer CO, og X2 og X3 begge representerer CH2, kan forbindelsene med formel II fremstilles ved i rekkefølge å omsette en forbindelse med formel III:
hvor R5 representerer hydrogen eller en nitrogenbeskyttende
gruppe som kan fjernes i nærvær av en amidbinding, alkylen CONH alkylen, og m, n og Z har den ovenfor angitte betydning,
med forbindelsene med formelene IV og V:
i en hvilken som helst rekkefølge,
hvor L.j og L~ representerer lett avspaltbare grupper, og Q, G, R~ og R^ har den ovenfor angitte betydning.
Egnede nitrogenbeskyttende grupper R^ er velkjente innen teknikken angående peptid-syntese, og innbefatter f.eks. alkoksykarbonylgrupper, f.eks. etoksykarbonyl.
Lett avspaltbare grupper L, og L2 innbefatter f.eks. halogen, f.eks. klor eller brom; 1-imidazolyl, trifluor-metansulfonat, alkylkarbonat, f.eks. etylkarbonat: benzylkarbonat; alkanoyloksy, f.eks. acetyl; eller trifluor-acetoksy.
Reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert ved reaksjonsbetingelsene, f.eks. et klorert hydro-
karbon, f.eks. kloroform, i nærvær av en ikke-nukleofil
base, f.eks. trietylamin. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur fra ca. 0 til 100°C.
De frie syrene tilsvarende forbindelsene med formel IV
og V, det vil si når L* og L» begge er lik hydroksy, kan omsettes, f.eks. med tionylklorid, etylklorformiat, eller N,N<1->karbonyldiimidazol for omdannelse av karboksylgrupper til en gruppe -COL^ eller -COL^, respektivt.
Når X^ og X~ begge representerer CO, og X^ og X^ begge representerer CI^, kan forbindelsene med formel II fremstilles ved i rekkefølge å omsette gruppene L, og L^,
i en hvilken som helst rekkefølge, i forbindelsen med formel VI:
hvor L3 representerer en lett avspaltbar gruppe, og L 4 representerer enten en lett avspaltbar gruppe eller en gruppe som lett kan omdannes til en lett avspaltbar gruppe og m, n og z har den ovenfor angitte betydning,
med forbindelsene med formlene VII og VIII:
hvor q, G, og R^ har den ovenfor angitte betydning.
Lett avspaltbare grupper som L-, og L4 kan representere innbefattet de som er beskrevet ovenfor for L^ og L2 .
Når L^ representerer en gruppe som kan omdannes til en
lett avspaltbar gruppe, innbefatter slike omdannbare grupper alkoksy, f.eks. etoksy, metoksy; og hydroksy. Omdannelsen kan foretas ved bruk av konvensjonelle teknikker.
Det er foretrukket å utføre erstatningsrekkefølgen for
L^ og L^ som følger: med L^ som en gruppe som kan omdannes til en avspaltbar gruppe, kan L^ omsettes med en forbindelse med formel VII eller formel VIII. omdannes da til en lett avspaltbar gruppe og omsettes med den gjenværende forbindelse med formel VII eller formel VIII.
Reaksjonene kan utføres under betingelser i likhet med
de som er beskrevet ovenfor når og X2 begge representerer CO.
Når både.X1 og X-j, eller både X2 og X4 representerer
CO, og de gjenværende av X^X^ X3 og X4 representerer
CH2, kan de tilsvarende forbindelser med formel II fremstilles ved sekvensmessig omsetting i hvilken som helst rekkefølge med nitrogenfunksjonen og karbonylfunksjonen
til forbindelsen med formel IX:
hvor R5 , L, m, n og Z har den ovenfor angitte betydning; med forbindelsene med enten formel IV og formel VIII, eller forbindelsene med formel VII og formel V, som definert ovenfor.
En typisk fremgangsmåte er som følger: med som en avspaltbar gruppe og R,, som en beskyttende gruppe,
kan en forbindelse med formel IX omsettes med en forbindelse med formel VIII, fulgt av omdannelse av R^ fra en beskyttende gruppe til et hydrogen, og fremgangsmåten avsluttes ved omsetning av denne forbindelse med en forbindelse med formel IV, for oppnåelse av en forbindelse med formel II, hvori
X^ og X^ hver representerer CO, og X2 og X^ representerer CH2.
Reaksjonene kan utføres under betingelser lik de som beskrevet ovenfor for fremstillingen av forbindelser med formel II når X^ og X2 begge representerer CO.
Forbindelsene med formlene III, IV, V, VI , VII, VIII og
IX er enten kjente, eller kan fremstilles fra kjente forbindelser under anvendelse av i og for seg kjente teknikker.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel I, kan fremstilles ved omsetning av den frie basen med en passende syre. Syreaddisjonssaltene kan omdannes til den tilsvarende frie basen ved innvirkning av en sterkere base.
De ovenfor beskrevne fremgangsmåter kan gi forbindelsen
med formel I eller et derivat derav. Det er også innen foreliggende oppfinnelses ramme å behandle et hvilket som helst således fremstilt derivat for å frigjøre den frie forbindelsen med formel I, eller å omdanne et derivat til et annet.
Forbindelsene med formel I og mellomproduktene for disse
kan isoleres fra deres reaksjonsblandinger etter anvendelse av konvensjonelle teknikker.
Farmasøytisk akseptable derivater av forbindelsene med
formel I innbefatter farmasøytiske akseptable syre-addis jonssalter . Egnede salter innbefatter sater av mineralsyrer, f.eks. hydrohalogensyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre; eller organiske syrer, f.eks.
maursyre, eddiksyre eller melkesyre. Syren kan være flerbasisk, f.eks. svovelsyre, fumarsyre eller sitronsyre.
Andre farmasøytisk akseptable derivater er forbindelser
som vil være egnede bio-forløpere (pro-legemidler) av forbindelsen med formel I og vil lett kunne sees av en fagmann innen teknikken og kan fremstilles fra forbindelsene med formel I under anvendelse av i og for seg kjente prosesser eller ved prosesser som er analoge med de som er beskrevet ovenfor. Egnede bio-forløpere innbefatter amider, f.eks. acetamider eller benzamider av forbindelser med formel I, og estere, f.eks. karboksylsyreestere, f.eks. alkanoyl, slik som acetyl eller isobutyryl, eller aroyl,
f.eks. benzoyl.
En foretrukket gruppe forbindelser med formel I er de hvori
Z representerer 0, S eller S02;
m og n representerer hver 2, 3 eller 4; og
q representerer et helt tall fra 1 til 3, inklusive, og farmasøytiak akseptable derivater derav.
Det er spesielt foretrukket at Z representerer 0, S eller
so2.
En ytterligere foretrukket gruppe forbindelser med formel
I er de hvori Z representerer en enkelt binding; G representerer naftyl, tienyl, cykloheksenyl, cykloheksyl eller fenyl, idet fénylgruppen er substituert med fenyl eller trihalogenmetyl eller med minst to alkoksy C-^_g eller med minst to halogenatomer;
m og n representerer sammen et helt tall fra 4 til 8, inklusive ;
q representerer et helt tall fra 1 til 3, inklusive; og farmasøytisk akseptable derivater derav.
Det er spesielt foretrukket at G representerer naftyl, tienyl eller fenyl, idet fenylgruppen er substituert med fenyl eller trihalogenmetyl, eller med minst to alkoksy Cn ^ eller med minst to halogenatomer.
1— o
Spesielle grupper som G kan representere, innbefatter 2-,
3- og spesielt 4-bifenyl; 2-, 4- og spesielt 3-trihalogenmetyl, f.eks. 3-triklormetyl; 3-trifluormetylfenyl er spesielt foretrukket; 3- og spesielt 2-tienyl; 2- og spesielt 1-naftyl; cykloheksyl; og cykloheksenyl.
Når G representerer fenyl substituert med minst to alkoksy C-^_g grupper, kan alkoksygruppene være like eller forskjellige. Spesielt kan G representere fenyl substituert med to alkoksy C^_g grupper hvori alkoksygruppene kan være i et 1,2-1,3- eller 1,4-forhold til hverandre. G representerer fortrinnsvis 3,4-dialkoksyfenyl, spesielt 3,4-dimetoksyfenyl.
Når G representerer fenyl substituert med minst to halogenatomer, kan halogenatomene være like, f.eks. alle klor-atomer, eller forskjellige, f.eks. valgt fra fluor, klor, brom eller jod. Spesielt kan G representere fenyl substituert med to halogenatomer, hvor halogenatomene kan være et 1,2- eller 1,3- eller 1,4-forhold til hverandre. Fortrinnsvis representerer G 3,4-dihalogenfeny1 spesielt 3,4-diklorfenyl.
Spesielt foretrekkes forbindelser med formel I hvori m + n er et helt tall fra 4 til 7, og fortrinnsvis 5 til 6 .
Det er foretrukket forbindelsen med formel I hvor q er 2.
Spesielle verdier for m som kan nevnes innbefatter 2 og 3.
Spesielle verdier for n som kan nevnes innbefatter 2 og 3.
Når R representerer alkyl, innbefatter grupper som kan
nevnes metyl, etyl og propyl.
Forbindelsene med formel I, og farmasøytisk akseptable derivater derav, er nyttige fordi de er i besittelse av farmakologisk aktivitet hos dyr. Således virker forbindelsene på perifere og/eller sentrale dopamin-
reseptorer. Som sådanne, senker de blodtrykket, reduserer hjertehastigheten og øker blodstrømmen til visse vaskulære områder, f.eks. nyre-områder. Noen forbindelser har også
en virkning på andre adrenoreseptorer, og disse viser hjertestimulerende og bronkodilatoriske virkninger. Aktivitet for forbindelsene har også blitt observert i følgende testsystemer: a) nyreblomstrøm hos hunder og femoral blodstrøm hos hunder, McNay og Goldberg, J. Pharmac, Exp. Ther. 151, 23-31,
1966 ;
b) isolert ørearterie hos kanin, McCullogh, Rand og Story,
Br. J. Pharmaz, 49, 141-142, 1973, og
c) blinkhinne hos katt, Gyorgi og Doda, Arch., Int.
Pharmacodyn, 226, 194-206, 1977
Forbindelsene med formel I er angitt for bruk ved
behandling av kongestiv hjertesvikt, nyresvikt, angina pectoris, ischæmisk hjertesykdom, hypertensjon og reversibel luftveihindrende sykdom, hyperprolactinaemia og også for Parkinsons sykdom og andre nevrotiske forstyrrel-ser.
Den dosen som administreres, vil naturlig avhenge av den forbindelse som beskyttes, administrasjonsmåten og den ønskede effekt. Generelt oppnås imidlertid tilfredsstillende resul-tater når forbindelsene administreres ved en dose fra 0,05^ug til 50 mg pr. kg legegemsvekt pr. dag. For mennesket er den indikerte totale daglige dose i området fra 2,5^,ug til 3,5 g som kan administreres i oppdelte doser på f.eks. l^ug til 750 mg.
De nye forbindelsene med formel I kan anvendes i kombinasjon med eller i rekkefølge med en rekke forskjellige andre farma-søytisk aktive stoffer. Der det er hensiktsmessig, kan forbindelsene blandes med en eller flere andre aktive stoffer.
Den spesielle blandingen eller dosekur som benyttes, og forholdet mellom de aktive bestanddelene, vil avhenge av:en rekke faktorer inkludert den tilstand som skal behandles, administrasjonsmåten, de spesielle aktive bestanddelene og an-gjeldende pasient.
Eksempler på forbindelser med hvilket foreliggende forbindel-
ser kan blandes, innbefatter:
beta-blokkere, spesielt kardioselektive beta-blokkere,
f.eks. atenolol;
diuretica, f.eks. thiazider, f.eks. furosemide; angiotensin-omdannende enzyminhibitorer, f.eks. captopril; inotrope midler, f.eks. amrinon;
antiemetrica, f.eks. sulpiride, metoklorpramide eller dom<p>eridone.
Forbindelser med formel I og farmasøytisk akseptable
derivater derav, har den fordel at de er mer effektive eller gir mindre uønskede bivirkninger i visse farmakologiske modeller, eller er lengervirkende enn forbindelser som har en struktur liknende den til forbindelsene med formel I.
Forbindelser med formel I kan administreres ved hjelp av
en rekke forskjellige veier, og kan virke systemisk eller lo-kalt. Således kan forbindelsen administreres ved oral eller nasal inhalering til lungen, til kinnhulen, gjennom spiserør, rektalt, topisk til huden eller til andre tilgjengelige overflater på kroppen, ved injeksjon, f.eks. intravenøst,
intramuskulært, intraperitonealt eller ved kirurgisk implan-tering.
Farmasøytiske preparater omfatter fortrinnsvis mindre enn
80% og mer foretrukket mindre enn 50 vekt-% av en forbin-
delse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, i en blanding med et farmasøytisk akseptabelt hjelpe-middel, fortynningsmiddel eller bærer. Eksempler på egnede hjelpemidler, fortynningsmidler eller bærere er: for tabletter, kapsler og dragéer mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumfosfat, diatoméjord, et sukker slik som laktose, dekstrose eller manni-tol, talk, stearinsyre, stivelse, natriumbikarbonat og/eller gelatin; for suppositorier naturlige eller herdede oljer eller vokser; og for inhaleringspreparater grov laktose.
Når forbindelsene skal anvendes i vandig oppløsning, kan det være nødvendig å inkorporere et chelateringssekvesterings-middel, f.eks. natriumedetat, at antioksydasjonsmiddel, f.eks. natriummetabisulfitt eller buffermidler, f.eks. natriumhydrogen-fosfat og natriumfosfat. Vandige oppløsninger inneholder typisk opp til ca. 10% vekt/vekt av den nye forbindelsen, og
kan anvendes for intravenøse injeksjoner.
Oppfinnelsen illustreres ved følgende eksempler, hvori tempe-raturene er i grader Celcius.
E ksempel 1:
4-( 2-( 2-( 3- ( 2- f enyletylamino) propyltio) etylaminoetyl) - 1., 2- benzendiol
a) 3- metoksykarbonylmetyltio) propionsyre
En blanding av p-prbpiolakton (15,2 ml, 0,24 mol) og
metylglykolat (42,3 ml, 0,55 mol) ble oppvarmet på et damp-bad i 72 timer under nitrogen. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble oppløst i eter og ekstrahert med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (2 x 250 ml). De kombinerte vandige ekstraktene ble vasket med eter (2 x 100 ml), .surgjort med 2N saltsyre (pH 3) og ekstrahert med etylacetat (5 x 100
ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltoppløs.ning, tørket (Na2S04) og inndampet for oppnåelse av forbindelsen i undertittelen som en fargeløs olje (40,1 g, 94%, nmr (CDC13)5: 2,6-3,4. 4H,m; 3,3, 2H,s; 3,8, 3H,s;
11,55, 1H' s utvekslet med D^ O.
b) 3-( 2- okso- 2-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etylamino) etyltio)- N-( 2- fenyletyl) propanamid
Produktet fra trinn a) (10,0 g, 0,0562 mol) ble oppløst i tørr diklormetan (300 ml) og N,N-karbonyldiimidazol (9,4 g, 0,058 mol) tilsatt i porsjoner under nitrogen ved omrøring. Omrøring ble fortsatt i 4 timer og 2-fenyletylamin (7,0 ml, 0,0562 mol) ble tilsatt, og blandingen omrørt i 18 timer. Oppløsningen ble vasket ved 2N saltsyre, vann, mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og vann, tørket (Na2S04) og inndampet for oppnåelse av en gul olje (13,3 g) massespektrum M<+> m/e 2 81.
En porsjon av denne oljen (12,8 g) ble oppløst i metanol (100 ml); og til denne oppløsningen ble det tilsatt vann (50 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (100 ml), og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Hoved-delen av etanolen ble fjernet i vakuum, og den vandige resten ble vasket med eter (kassert), surgjort og ekstrahert med etylacetat ( 4 x 100 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann, tørket (Na^O^) og inndampet. Resten ble triturert med eter for oppnåelse av et fast stoff (7,9 g), massespektrum M<+> m/e 267.
Dette faste stoffet ble oppløst i tørr diklormetan (300 ml), N,N-karbonyldiimidazol (5,13 g) ble tilsatt, og oppløsningen omrørt i 3 timer under nitrogen. 2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl-amin (5,13 g) ble tilsatt, og oppløsningen omrørt i 18 timer, vasket med 2M saltsyre, vann, mettet natriumbikarbonatoppløs-ning og vann, tørket (Na2S04) og inndampet.
Resten ble omkrystallisert fra metanol for oppnåelse av forbindelsen i undertittelen som et kremfarget, fast stoff (10,9 g, 38%); smp. 156-8°.
c) 3-( 2-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etylamino) etylthio)- N-( 2- fenyletyl) propanamindihydroklorid
En blanding av produktet fra trinn b) (5,2 g - 0 ,012 mol) og diboran (70 ml 1M oppløsning i tetrahydrofuran) i tetrahydrofuran (200 ml) ble oppvarmet til tilbake-løp i 10 timer under omrøring under nitrogen. Metanol ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsblandingen og oppløsningen ble omrørt i 18 timer. Oppløsningsmidlene ble inndampet og resten behandlet med en mettet opp-løsning av hydrogenkloridgass i metanol. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time, oppløsnings-midlene inndampet og resten omkrystallisert fra metanol for oppnåelse av forbindelsen i undertittelen, som et hvitt, fast stoff (4,75 g, 83%); smp. 241-4°.
d) 4- ( 2- ( 3-( 2- ( 2- fenyletylamino) propylthio) etylamino) etyl)- 1, 2- benzendioldihydroklorid
Produktet fra trinn c) (3,5 g - 0,0074 mol) ble suspendert i tørr diklormetan (200 ml) og blandingen avkjølt til -70°. Bortribromid (4,0 ml, 0,042 ml)
ble tilsatt og blandingen omrørt i 5 timer under nitrogen under oppvarming til romtemperatur.
Metanol ble tilsatt og blandingen omrørt i 18 timer. Oppløsningsmidlene ble inndampet og resten omkrystallisert to ganger fra etanol for oppnåelse av dihydrobromide av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (3,2 g, 81%); smp. 157-9°.
Eksempel 2;
4-( 2-( 2-( 3-( 2- fenyletylamino) etylthio) propylamino) etyl)~ 1, 2- benzendiol
a) N- ( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- 3-( 2- okso- 2-( 2- fenyletylamino) etyl) tio) propanamid
Forbindelsen i undertittelen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1 (b), smp. 153-5°.
b) N- ( 2- ( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- 3-( 2-( 2- fenyl etylamino) etyl) thio) propanamiddihydroklorid
Forbindelsen i undertittelen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1 (c), smp. 242-5°.
c) 4-( 2-( 3-( 2-( 2- fenyletylamino) etylthio) propylamino) etyl- 1, 2- benzendiol dihydrobromid
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et dihydrobromid, ved fremgangsmåten i eksempel 1 (d), smp. 156-9°.
Eksempel 3: 4- ( 2- ( 2- ( 3- ( 2- fenyletylamino) propoksy) etylamino) etyl)- 1, 2- benzendiol
a) 3-( 2- OXO- 2-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etylamino) etoksy)-N- ( 2- fenyletyl) propanamid
Forbindelsen i undertittelen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1 (b), smp. 108-10°.
b) 3-( 2-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etylamino) etoksy)- N-( 2- fenyletyl) propanamindihydroklorid
Forbindelsen i undertittelen ble fremstilt ved
fremgangsmåten i eksempel 1 (c), smp. 207-10°.
c) 4-( 2-( 2-( 3-( 2- fenyletylamino) propoksy) etylamino) etyl)- 1, 2- benzendiol
Tittelforbindelsen ble fremstilt som dioksalat ved fremgangsmåten i eksempel 1 (d), smp. 149-51°.
Eksempel 4;
4-( 2-( 3-( 2-( 2- fenyletylamino) etoksy) propylamino) etyl)-1/ 2- benzendiol a) 3-( 2- QXO- 2-( 2- fenyletylamino) etoksy)- N-( 2-( 3, 4-dimetoksyfenyl) etyl) propanamid-smp. 107-110°. b) N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- 3-( 2-( 2- fenyl etylamino) etyl) propanamin dihydroklorid
Forbindelsen i undertittelen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1 (c), smp. 194-7°.
c) 4- (2- (3- (2- ( 2- fenyletylamino) etoksy) propylamino)
etyl)- 1, 2- benzendiol
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten
i eksempel 1 (d), som et dihydrobromid, smp.
Eksempel 5: 4-( 2-( 2-( 3-( 2- fenyletylamino) propansulfonyl)- etylamino) etyl)-1, 2- benzendiol
a) 3, 4- dimetoksy- N-( 2-( 3-( 2- fenyletylamino) propylsulfonyl) etyl)- benzenetanamin dihydroklorid
En oppløsning av trifluoreddiksyre anhydrid (2,0 ml, 2,97 g, 14,1 mol) i tørr diklormetan (20 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring til produktet fra eksempel 1 (c) (1,8 g, 3,8 mol), og trietylamin (1,6 ml, 11,5 mmol) i tørr diklormetan (100 ml). Blandingen blir omrørt i 3 timer, deretter vasket med fortynnet saltsyre, fortynnet natriumbikarbonat-oppløsning og vann og tørket (Na2S04). Denne opp-løsningen av bis-trifluoracetylderivatet ble avkjølt til 0° og behandlet under omrøring med m-klorperoksy-benzosyre (1,38 g, 8,0 mmol). Oppløsningen fikk oppvarmes til romtemperatur og omrørt i 1,5 timer, deretter vasket med 2% vekt/vol natriumbisulfittoppløsning og mettet natriumbikarbonatoppløsning, tørket og inndampet for oppnåelse av N,N'-bis trifluoracetyl - derivatet av produktet i undertittelen som et glassaktig halvfast stoff (2,3 g). Dette råmaterailet ble oppløst i metanol (30 ml) og kaliumkarbonat (1,04 g, 7,5 mmol), i vann ble tilsatt. Den mørke blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2,5 timer, deretter ble massen av metanolen fjernet ved destillasjon under vakuum. Den vandige resten ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktene ble tørket og inndampet til en olje som ble oppløst i etanol (20 ml) og behandlet med konsentrert saltsyre (1 ml). Det hvite bunnfallet ble oppsamlet og omkrystallisert fra etanol-vann, hvilket ga forbindelsen i undertittelen (1,31 g) som fargeløse krystaller, smp 246-8° (dekomp).
b) 4- ( 2- ( 2- ( 3- ( 2- fenyletylamino j jiropansulfonyl) - etylamino) etyl)- 1, 2- benzendioldihydrobromid
Produktet fra trinn (a) ovenfor (1,5 g) i 48% vandig hydrobromsyre (15 ml) inneholdende vandig hypo-fosforsyre (5 dråper) ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen i 4 timer. Oppløsningen ble avkjølt og krystaller som utskilte seg ble filtrert og vasket med kald etanol og eter for oppnåelse av de hydrobromide som tittelforbindelsen (1,2 g) smp. 190-191° (fra 2-propanol-metanol).
E ksempel 6:
Følgende forbindelse ble fremstilt ved metoder analoge med de som er beskrevet i eksempel 5: 4 ( 2- ( 3- ( 2-( 2- fenyletylamino) etansulfonyl) etylamino) etyl)-1, 2- benzendioldihydrobromid, smp. 191,5-193,5°.
Eksempel 7: 4-( 2-( 6-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etylamino) propylamino) etyl)-- 1, 2- benzendiol a) N( 2-( 3, 4- bis( fenylmetoksy) fenyletyl)- N'- 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl) heksan- 1, 6- diamid Til en oppløsning av 6-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etylamino -6-oxoheksansyre (3,93 g, 0,0127 mol) i tørr diklormetan (100 ml) ble det tilsatt trietylamin (3,22 g,
4,4 ml, 0,032 mol) og etylklorformiat (1,38 g, 1,21 ml, 0,0127 mol) under omrøring og avkjøling. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og 1-(3,4-bis (fenylmetoksy)fenyl)etylamin hydroklorid (4,71 g-
0,0127 mol) ble tilsatt og oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandihgen ble
vasket med 2N saltsyre (3 x 100 ml), 5% vekt/vol natriumhydroksyd oppløsning (2 x 100 ml) og vann (2 x 100 ml), tørket (Na2S04) og inndampet.
Resten ble omkrystallisert fra 2-propanol for oppnåelse av et hvitt faststoff (6,23 g, 77%), smp. 151-2°.
b) N- ( 2- ( 3, 4- bis ( fenylmetoksy) fenyletyl- N1- 2-_(-3->^: dimetylfenyl) etyl) heksan- 1, 6- diamin dihydroklorid
Produktet fra trinn (a) (5,5 g, 0,0086 mol) ble oppløst i diklormetan (100 ml) og til denne oppløsningen ble det tilsatt en oppløsning av litium aluminium hydrid (34 ml 1M oppløsning, 0,034 mol) og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. 10% vekt/vol natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt forsiktig, det organiske laget separert og det vandige laget ekstrahert ved diklormetan (2 x 20 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og inndampet i varm metanol mettet med hydrogenkloridgass og deretter ble oppløsningsmidlet inndampet. Resten ble omkrystallisert fra metanol for oppnåelse av et hvitt fast stoff (2,51 g,
42%), smp. 238-40°.
c) 4-( 2-( 6-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etylamino) héksylamino) etyl)- 1, 2- benzendiol dihydroklorid
Produktet fra trinn (b) (2,41 g, 0,0036 mol) ble oppløst i metanol (200 ml) og hydrogenert ved romtemperatur og -trykk i nærvær av 10% palladium på karbon (0,4 g). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, filtratet inndampet og resten triturert med varm 2-propanol for å igangsette krystallisasjon. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten omkrystallisert fra etanol for å oppnåelse av dihydrokloridet av tittelforbindelsen som hvitt fast stoff (1,30 g, 73%), smp. 188-91°.
Eksempel 8: 4-( 2-( 6-( 2-( 2- thienyl) etylamino) heksylamino) etyl)- 1, 2
- benzendiol
a) N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- N'-( 2-( 2- trienyl) etyl heksan- 1, 6- diamid
Dette ble fremstilt fra 6-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl amino-6-oxoheksansyre og 2-thiofenetanamin ved fremgangsmåten i eksempel 7 (a) ovenfor.
b) N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- N'-( 2-( 2- tienyl) etyl)-heksan- 1, 6- diamin
Bortrifluorideterat • (8,5 g) i tørr tetrahydrofuran
(50 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring til produktet fra trinn (a) (4,3 g) og natriumborhydrid (1,75 g) i tørr tetrahydrofuran (200 ml). Den resulterende suspensjon ble oppvarmet ved tilbakeløp i 8 timer under nitrogen. Metanol ble deretter tilsatt forsiktig og oppløsningen inndampet til tørrhet. Resten ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter i metanol (100 ml) mettet med hydrogenkloridgass. Oppløsningen ble avkjølt for ved filtrering å gi de hydrokloride av forbindelsen i undertittelen (2,2 g), smp. 269,5-271,5° (fra metanol).
c) 4-( 2-( 6-( 2-( 2- thienyl) etylamino) heksylamino) etyl)-- 1, 2- benzendiol
Produktet i trinn (b) (2,2 g) i tørr trietylamin
(1,06 g) i tørr diklormetan (100 ml) ble avkjølt til -70° og bortribromid (4,76 g) ble tilsatt under nitrogen. Den resulterende suspensjonen ble omrørt ved -7 0° i 1 time og fikk deretter oppvarmes ved omgivelsestemperaturen natten over. Overskudds-metanol ble forsiktig tilsatt, oppløsningen ble bragt til tørrhet og resten krystallisert ved triturering med tørr etanol og tørr eter. Det resulterende ut-flytende faste stoffet ble oppløst i vann og nøytra-lisert med mettet vandiq natriumbikarbonatoppløsning. Den utfelte, luftfølsomme basen ble filtrert, vasket med vann, etanol og eter og ble deretter oppløst i kokende metanol (50 ml) og behandlet med en oppløsning av oxalsyre (1 g) i metanol (10 ml). Krystallene som utskilte seg ved avkjøling (0,5 g) ble filtrert og vasket grundig med varm metanol og dette ga tittelforbindelsen som et dioxalatsalt inneholdende 1,5 mol krystallvann, smp. 213-5°.
Eksempel 9: 4-( 2-( b-( 2-(( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl) etylamino) hek sylamino) etyl)-1, 2- benzendiol
a) N'-( 2-(( 1, 1'- bifenyl- 4- yl) etyl- N'-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl) heksan- 1, 6- diamid
Trietylamin (5,6 ml, 0,04 mol) ble tilsatt til en oppløsning av 6-cxo-6-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl aminoheksansyre (5,56 g, 0,018 mol) i tørr diklormetan (200 ml). Denne oppløsningen ble avkjølt til 0° og etylklorformiat (1,8 ml, 0,019 mol) tilsatt og oppløsningen omrørt i 2 timer ved romtemperatur. 2-( (1,1'-bifenyl)-4-yl)etylaminhydroklorid (4,4 g, 0,019 mol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur natten over. Et fast stoff ble isolert ved filtrering, vasket godt med diklormetan, 2M vandig saltsyre og vann og tørket i vakuum. Diklormetanlaget fra filtratet ble separert, vasket med 2M vandig saltsyre og vann, tørket (Na2S04) og inndampet for oppnåelse av et totalt utbytte på 8,8 g. Dette faste stoffet ble omkrystallisert to ganger fra etanol for oppnåelse av forbindelsen i undertittelen som et hvitt fast stoff (7,3 g, 83%) smp. 177-9°.
b) N-( 2-(( 1 , 1'- bifenyl)- 4- yl) etyl)- N'-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl) heksan- 1, 6- diamin
Produktet fra trinn (a) (6,5 g, 0,013 mol) ble suspendert i tørr tetrahydrofuran (200 ml), en oppløsning av diboran i tetrahydrofuran (0,065 mol, 65 ml i 1 molar-oppløsning) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til tilbakeløp under omrøring under nitrogen i 5 timer hvor-etter det suspenderte faste stoffet var oppløst. Metanol ble tilsatt forsiktig til den avkjølte reaksjonsblandingen og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum og resten oppløst i metanol, behandlet med en oppløsning av hydrogen klorid gass i metanol og blandingen oppvarmes til tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble bunnfallet isolert ved filtrering og omkrystallisert 2 ganger fra metanol,og dette ga dihydrokloridet av forbindelsen
i undertittelen som et hvitt fast stoff (5,6 g, 79%), smp. 231-4°.
c) 4-( 2-( 6-( 2-(( l, l'- bifenyl)- 4- yl) etyl) amino) heksylamino)-etyl- 1, 2- benzendioldihydrobromid
Produktet fra trinn (b) (5,0 g, 0,0094 mol) ble oppvarmet til tilbakeløp under omrøring under nitrogen med 48% vandig hydrobromsyre (100 ml) og hypofosfor-syre (0,1 ml) i 4 timer. Det faste stoffet som ble utfelt ved avkjøling ble isolert, vasket med vann, tørket i vakuum ved 80° og omkrystallisert to ganger fra metanol og dette ga dihydrobromidet av tittelproduktet som et hvitt fast stoff (2,6 g, 47%) smp. 248-51°.
Eksempel 10: 4- ( 2- ( 6- ( 2-( 3, 4- diklorfenyl) etylamino) heksylamino) etyl)- 1, 2- benzendiol
a) N-( 2-( 3, 4- diklorfenyl) etyl)- N'-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl) heksan- 1, 6- diamid
Dette ble fremstilt ved metoden i eksempel 7 (a),
smp.
b) N-( 2-( 3, 4- diklorfenyl) etyl)- N'-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl) heksan- 1, 6- diamindihydroklorid
Produktet i trinn (a) ble behandlet ved metoden
i eksempel 8 (b) for oppnåelse av forbindelsen i undertittelen, smp. 275-277°.
c) 4- ( 2- ( 6- ( 2- ( 3, 4- diklorfenyl) etylamino)heksy lamino)-etyl)- 1, 2- benzendioldihydrobromid
Produktet av trinn (b) ble behandlet ved metoden
i eksempel 9 (c) for oppnåelse av dihydrobromidsaltet
av tittelforbindelsen, smp. 169,5-171°.
Eksempel 11: 4- ( 2- ( 6-( 2- ( 3- ( trifluormetyl) fenyl) etylamino) heksylamino) etyl
- 1, 2- benzendiol
a) N-( 2-( 3 , 4- dimetoksyfenyl) etyl)- N-( 2-( 3-( trifluormetyl) fenyl) etyl) heksan- 1, 6- diamid
Dette ble fremstilt ved metoden i eksempel 7 (a),
smp. 125-6,5°.
b) N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- N-( 2- 3-( trifluormetyl) fenyl) etyl) heksan- 1, 6- diamindihydroklorid
Dette ble fremstilt ved metoden i eksempel 8 (b),
smp. 239-241°.
c) 4- ( 2-( 6- ( 2- ( 3- ( trifluormetyl) fenyl) etylamino) heksylamino) etyl- 1, 2- benzendidl
Dette ble fremstilt ved metoden i eksempel 9 (c), for oppnåelse av dihydrobromid av tittelforbindelsen,
smp. 235-237°.
Eksempel 12: 4-( 2-( 6-( 2-( 1- naphthalenyl) etylamino) heksylamino) etyl)-1, 2- benzendiol
a) N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- N'-( 2-( 1- naphthalenyl) etyl)- heksan- 1, 6- diamid
Denne undertittel-forbindelsen, smp. 155,5-156,7° ble fremstilt fra 6-(2-(3,4-dimetoK.syfenyl)etylamino-6-oxo-heksansyre og 2-(1-naphthyl)etylamin hydroklorid ved fremgangsmåten i eksempel 7 (a).
b) N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- N'-( 2-( 1- naphthalenyl) etyl) heksan- 1, 6- diamindihydroklorid
Produktet i trinn (a) ble behandlet ved metoden i eksempel 8 (b) for oppnåelse av forbindelsen i undertittelen,
smp. 224,8-226,6°.
c) 4-( 2-( 6-( 2-( 1- naphthalenyl) etylamino) heksylamino) etyl)- 1, 2- benzendioldihydrobromid
Produktet i trinn (b) ble behandlet ved metoden i eksempel 9 (c) for oppnåelse av dihydrobromidet av tittelforbindelsen, smp. 183,5-185,5°.
Eksempel 13;
4- ( 2- ( 6-( 2- cykloheksyletylamino) heksylamino) etyl)-benzen- 1, 2- diol
Tittelforbindelsen og de følgende mellomprodukter ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 8.
a) N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- N1-( 2- cykloheksyl etyl) heksan- 1, 6- diamid
Fargeløse nåler fra vandig etanol, smp. 158-160°.
b) N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl)- N1-( 2- cykloheksyl etyl) heksan- 1, 6- diamindihydrobromid, smp. 255-7°,
(dekomp.).
c) 4- ( 2- 6-( 2- cykloheksyletylamin) heksylamino) etyl)-benzen- 1, 2- dioldihydrobromid, smp. 182,5-183,5°.
Claims (7)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminforbindelser med den generelle formel:
hvor Z er 0, S, S02, eller en enkeltbinding, G er fenyl eventuelt substituert med fenyl, trihalogenmetyl eller minst to grupper valgt fra C]__g alkoksy eller halogen, eller cykloheksyl, tienyl eller naftyl, forutsatt at når Z er en enkeltbinding, så er G ikke fenyl; m og n er hver 2, 3 eller 4, og q er et helt tall fra 1 til 3, inklusive; og farma-søytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man (a) selektivt reduserer en forbindelse med formelen:
hvor R, og R^, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller en beskyttende gruppe; et av parene X, og X^, X2 og X^, X^ og X^, og X2 og X^, representerer hver CO, og de resterende av X-^, X2, X^ og X^ representerer hver CH2; og m, n, q, G og Z har de ovenfor angitte betydninger, og deretter, om nødvendig eller ønsket, fjerner eventuelle beskyttende grupper for oppnåelse av den tilsvarende forbindelse med formel (I), (b) fremstiller en forbindelse med formel (I) hvor Z er S02, ved selektiv oksydasjon av en forbindelse med formel (I) eller et beskyttet derivat derav, hvor Z er S, og deretter, om nødvendig eller ønsket, fjerner eventuelle beskyttende grupper for oppnåelse av den tilsvarende forbindelse med formel (I),
og, om ønsket eller nødvendig, omdanner den resulterende forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller vice versa.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-(2-(2-(3-(2-fenyletylamino)propyltio)etylamino)etyl)-1,2-benzendiol, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-(2-(3-(2-(2-fenyletylamino)etyltio)propylamino)-etyl)-1,2-benzendiol, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-(2-(2-(3-(2-fenyletylamino)propansulfonyl)etylamino) etyl)-1,2-benzendiol, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
5. Analogi fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-(2-(6-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etylamino)heksylamino)-etyl)-1,2-benzendiol, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-(2-(6-(2-(3-(trifluormetyl)fenyl)etylamino)heksylamino) -1 , 2-benzendiol , eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-(2-(6-(2-cykloheksyletylamino)heksylamino)etyl)-1,2-benzendiol, eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addis jonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO872179A NO164975C (no) | 1983-01-21 | 1987-05-25 | Mellomprodukter. |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB838301749A GB8301749D0 (en) | 1983-01-21 | 1983-01-21 | Aromatic compounds |
GB838301751A GB8301751D0 (en) | 1983-01-21 | 1983-01-21 | Aromatic compounds |
PCT/GB1984/000011 WO1984002904A1 (en) | 1983-01-21 | 1984-01-20 | Aromatic amines |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO843736L NO843736L (no) | 1984-09-19 |
NO158577B true NO158577B (no) | 1988-06-27 |
NO158577C NO158577C (no) | 1988-10-05 |
Family
ID=27261934
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO843736A NO158577C (no) | 1983-01-21 | 1984-09-19 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminforbindelser. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO158577C (no) |
-
1984
- 1984-09-19 NO NO843736A patent/NO158577C/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO843736L (no) | 1984-09-19 |
NO158577C (no) | 1988-10-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1303483B1 (en) | Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same | |
US5554642A (en) | Arylalkyl(thio) amides | |
US20030153596A1 (en) | Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same | |
HU211893A9 (en) | Arylalkylamines, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
FR2530626A1 (fr) | Composes de carbostyryle | |
HUT65489A (en) | Process for producing of indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them | |
US5385931A (en) | Sulfonamides derived from benzocyclic or benzoheterocyclic acids, their preparation and application in therapeutics | |
CA1303616C (en) | N-1-azabicyclo¬2,2,2|-oct-3yl)-benzamide compounds | |
IE880322L (en) | Antiarrythmic agents | |
HUT61727A (en) | Process for producing 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines and pharmaceutical compositions comprising same | |
NO154492B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser. | |
US5059620A (en) | Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives | |
NO851950L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater. | |
NO152649B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive fenylalkylaminer | |
NO811229L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye tricykliske etere | |
NO166528B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftalen- og indanderivater. | |
SK77693A3 (en) | 1,4-benzodioxan derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical compositions | |
US4791216A (en) | Para ethyl amino phenol pharmaceutical compounds | |
JP4571075B2 (ja) | アミド型カルボキサミド誘導体 | |
KR920006823B1 (ko) | 부텐산 유도체 | |
IE49528B1 (en) | Substituted aminotriazoles | |
US7375120B2 (en) | Peptide deformylase inhibitors | |
AU561190B2 (en) | Aromatic amines | |
US4748184A (en) | Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives having antiarrhythmic utility | |
US4902698A (en) | Benzenesulphonamidopyridyl compounds which are useful as thromboxane A.sub.2 |