CZ2003858A3

CZ2003858A3 - Derivát 2-guanidino-4-arylchinazolinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Info

Publication number: CZ2003858A3
Application number: CZ2003858A
Authority: CZ
Inventors: Rolf Gericke; Norbert Beier; Claudia Wilm
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2000-09-05
Filing date: 2001-08-13
Publication date: 2003-06-18
Also published as: BR0113583A; CN1450996A; DE10043667A1; PL360391A1; MXPA03001877A; US20040039001A1; EP1315704A1; AU2001285886A1; JP2004508360A; KR20030062404A; NO20030999D0; RU2003108861A; WO2002020496A1; ZA200302633B; CA2421222A1

Description

Derivát 2-guanidino-4-ary1chinazo1 i nu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů 2-guanidino-4-arylchinazolinu obecného vzorce I

R¹

Ar

kde znamená skupinu obecného vzorce 'N nr⁵r⁶ nr⁷r⁸ nebo ‘N

NR'

NR R

Ar

R¹ , R²R³, R⁴ nesubstituovanou nebo skupinou R³ a/nebo R⁴ monosubstituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, vždy na sobě nezávisle H, A, 0A, Hal, CF3, OH, N0₂, NH₂, NHA, NA₂, NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, S0₂-A, S0₂-Ph, CN, OCF3, CO-A, C0₂H, C0₂A, CO-NH₂, CO-NHA, C0-NA₂, S0₂-NH₂, S0₂-NHA, S0₂-NA₂, nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituované nebo je po1ysubstituovaná skupinou A, OA, Hal nebo CF3,

A alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, ♦ · · · · · • · · · • · · · · · ···· ·· · ·· · • ···· ···· · • · · · ·· ··

R⁵, R⁶

R⁷, R⁸ vždy na sobě nezávisle H, A, nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je polysubstituovaná skupinou A, OA, Hal nebo CF3, přičemž R^s a R⁷, R⁵ a R⁶ a R⁷ a R⁸ mohou vytvářet pětičlenné až sedmičlenné kruhy, a jejich solí a solvátů za podmínky, že jsou vyloučeniny deriváty, kde znamená R⁵ , R⁶, R⁷ a R⁸ zároveň atom vodíku a žádný ze symbolů R¹ , R², R³ a R⁴ neznamená skupinu OH,NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, SO₂-A, SO₂-Ph, CN, OCF3, CO-A, CO₂H, CO₂A, CO-NHs:, CO-NHA, CO-NA₂, SO₂-NH₂, SO₂-NHA, SO₂-NA₂, nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je polysubstituovaná skupinou A, OA, Hal nebo CF3.

Vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich solí a solvátů jakožto inhibitorů NHE-3,

Dosavadní stav techniky

Jiné inhibitory výměny sodík/proton subtypu 3 jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP 0 825178.

Sloučeniny vyloučené z rozsahu vynálezu shora uvedenou podmínkou jsou již popsány v americkém patentovém spise číslo US 3 131187 spolu se svojí použitelností k jiným účelům než podle vynálezu.

Deriváty chinazolinylguanidinu popsal také V.I. Shvedov a kol. (Pharm. Chem. J. (anglický překlad) 14, str. 532 až 538, 1980 nebo Khim. Farm. Zh. 14, str. 38 až 43, 1980) a S.C. Bell a kol. (J. Med. Pharm. Chem. 5, str. 63 až 69, 1962).

Úkolem vynálezu je nalézt nové sloučeniny s hodnotnými vlastmostmi, zvláště sloučeniny vhodné pro přípravu léčiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu ny obecného vzorce I.

jsou shora charakterizované sloučeni S překvapením se totiž zjistilo, že slučeniny obecného vzorce I a jejich soli se dobře snášejí a inhibují výměnu sodík/ proton subtypu 3.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se proto mohou využívat jakožto léčivě účinné látky v humánní a ve veterinární medicíně.

Je známo, že měnič Na⁺/H⁺ představuje rodinu s alespoň 6 různými isoformámi (NHE-1 až NHE-6) klonovány. Zatímco subtyp NHE-1 , které jsou nyní všechny je všudypřítomně rozdělen v celém těle ve všech tkáních, jsou ostatní subtypy NHE expresovány selektivně ve specifických orgánech, jako je ledvina nebo v lumenové stěně a v kontra1uminární stěně tenkého střeva. Toto rozložení odráží specifické funkce, kterým slouží různé isoformy, totiž jednak k regulaci vnitrobuněčných hodnot pH a buněčného objemu subtypem NHE-1, jednak absorpce Na⁺ a resorpce ve střevu a v ledvině isoformami NHE-2, pořípadě NHE-3. Isoforma NHE-4 byla nalezena hlavně v žaludku. Exprese NHE-5 se omezuje na mozek a neuronovou tkáň. NHE-6 představuje isoformu, která vytváří sodíkový protonový měnič v mitochondriích.

Isoforma NHE-3 je expresována obzvláště v apikální membráně sousedících ledvinových pánviček: inhibitor NHE-3 vykonává proto kromě jiného ochranu ledvin.

Terapeutické využití selektivního inhibitoru pro NHE-3 isoformy je mnohostranné. Inhibitory NHE-3 inhibují nebo snižují poškozování tkání a odumírání buněk po patofyziologických hypoxických a ischemických příhodách, které vedou k aktivaci NHE, jak tomu je při ledvinové ischemi i nebo během odnímání, • · · · transportu a reperfuse při transplantaci ledviny. Sloučeniny obecného vzorce I mají cytoprotektivní působení tím, že předcházejí nadměrné absorpci sodíku a vody buňkami orgánů nedostatečně zásobených kyslíkem.

Sloučeniny obecného vzorce I působí na snižování krevního tlaku a hodí se jako účinné látky léčiv Jsou vhodné kromě toho jako diuretika.

k léčení hypertense.

Sloučeniny obecného vzorce I, samotné nebo v kombinaci s NHE inhibitory se spécifi čitou pro jiný subtyp mají antiischemické působení a mohou se proto používat v případě trombóz, aterosk1erózy, vaskulárního spasma, pro ochranu orgánů, například ledvin a jater, před operací nebo v průběhu operace a v případě chronického nebo akutního selhání ledvin.

Mohou se dále používat pro ošetřování mrtvice, mozkového otoku, ischemie nervového systému, různých forem šoku, například alergického, kardiologíckého, hypovolemického nebo bakteriálního a pro zlepšení dýchání například po stavu centrální spánkové zástavy dýchání, úmrtí kojence ve spánku, pooperační hypoxie a jiných poruch dýchání. Kombinací s karboanhydrázovým inhibitorem se může dále zlepšit aktivita dýchání.

Sloučeniny obecného vzorce I mají inhibiční působení na proliferaci buněk, například fibroblastových buněk a na proli feraci buněk hladkého svalstva a mohou se proto používat pří ošetřování nemocí, při kterých je proliferace buněk primární nebo sekundární příčinou. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také používat při ošetřování chorobných stavů, jako jsou následné komplikace diabetů, rakovinová onemocnění, fibrotické nemoci, endotelová dysfunkce, hypertrofie a hyperplasie orgánů, zvláště hyperplasie prostaty nebo hypertrofie prostaty.

Kromě toho jsou vhodné jako diagnostická činidla pro stanovení a diferenciaci různých forem hypertonie, aterosk1erózy, • · diabetů a proliferativních nemocí.

Jelikož sloučeniny obecného vzorce I mají také výhodné působení na hladinu lipoproteinů v séru, mohou se používat, samotné nebo v kombinaci s jinými léčivy pro ošetřování zvýšeného obsahu tuku v krvi.

Vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu léčiv pro ošetřování trombóz, ischemických stavů srdce, periferního a centrálního nervového systému a mrtvic, ischemických stavů periferních orgánů a končetin a pro ošetřování šokových stavů.

Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu léčiv pro ošetřování při chirurgických operacích a při transplantaci orgánů a pro uchovávání a skladování transplantátů pro chirurgické účely.

Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu léčiv pro ošetřování nemocí, jejichž primární nebo sekundární příčinou je proliferace buněk, pro ošetřování a profylaxi poruch metabolizmu tuků nebo poruch dýchání

Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu léčiv pro ošetřování ledvinové ischemie, ischemických nemocí střev nebo pro profylaxi akutních nebo chronických onemocnění ledvin.

Způsoby identifikace sloučenin, které inhibují výměnu sodík/proton subtypu 3 jsou popsány například v americkém patentovém spise číslo US 5 871919.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou také vhodné pro léčení bakteriálních a parazitických nemocí.

Všechny skupiny ve sloučeninách obecného vzorce I, které se vyskytují více neš jednou, například A, mají na sobě nezávislý význam.

Výrazem hydráty a solváty se míní například herníhydrát, monohydrát nebo di hydrát a výrazem solvát se míní například alkoholová adiční sloučenina, například adiční sloučenina s methanolem nebo s ethanolem.

V obecném vzorci I se alkylovou skupinou A míní lineární nebo rozvětvená skupina s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku. Symbol A znamená s výhodou skupinu methylovou, dále ethylovou, propylovou, isopropy1ovou, butylovou, iso-butylovou, sek-butylovovou, terc-butylovou, dále také skupina pentylovou, 1-, 2nebo 3-methylbutylovou, 1,1-, 1,2- nebo 2, 2-dimethylpropylovovou, 1 -ethy1propylovou, hexylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylovou, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylovou, 1- nebo 2-ethylbutylovou, 1 -ethy1 - 1 -methy1propylovou,

1-ethyl-2-methylpropylovou, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethy1propylovou skupinu.

Skupinou symbolu OA je s výhodou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupína a butoxyskupina.

Symbol Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu, avšak také atom jodu.

Symbol Ph znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu, pokud není uvedeno jinak.

Symbol Ar znamená nesubstituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, dále s výhodou skupinu fenylovou nebo naftylovou monosubstituovanou například skupinou A, atomem fluoru, • · ·«·· · · ···· · · ···· • · · ·· ··· ·

chloru, bromu nebo jodu, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou nebo trif1uormethy1ovou skupinou. Symbol Ar znamená obzvláště s výhodou skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná skupinou A, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou nebo trif1uormethy1ovou skupinou.

Symboly R⁵ , R⁶, R⁷ a R⁸ s výhodou znamenají vády atom *

vodíku nebo na sobě nezávisle atom vodíku nebo shora definovanou skupinu A.

Pokud R⁵ a R⁷ vytvářejí spolu dohromady kruh, znamená Y s výhodou skupinu nebo kde R⁶ a R⁸ mají shora uvedený význam a n znamená 1, 2 nebo 3, s výhodou 1 nebo 2.

Pokud R⁷ a R⁸ vytvářejí spolu dohromady kruh, znamená Y ,6 s výhodou skupinu nr⁵r⁶

AA. nebo •N- N >)„

NR

A ,

kde R⁵ a R^e mají shora uvedený význam a n znamená 1, 2 nebo 3, s výhodou 1 nebo 2.

nebo

Pokud R⁵ a R⁶ vytvářejí spolu dohromady kruh, znamená Y s výhodou skupinu Γ n)_n [qp⁷p⁸ 'n^nr⁷r⁸ kde R⁷ a R⁸ mají shora uvedený význam a n znamená 1, 2 nebo 3, s výhodou 1 nebo 2.

Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce • · • · ♦ · · · • · · ·

I, ve kterých alespoň jeden ze symbolu ná shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až le, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci

Ia	R¹	H, OH, OA, SA nebo Hal,	zvláště H,	OH, OCH3	nebo	CH3:
Ib	R¹	H, OH, OA, SA nebo Hal,	zvláště H,	OH, OCH3	nebo	CH3,
	R²	H, Hal, OH, A, NH₂, N0₂	nebo CN,	zvláště	H, Cl,	OH,
		CH3 nebo NH2·
Ic	R¹	H, OH, OA, SA nebo Hal,	zvláště H,	OH, OCH3	nebo	ch_3>
	R²	H, Hal, OH, A, NH₂, N0₂	nebo CN,	zviáště	H, Cl,	OH,
		CH₃ nebo NH2,
	Ar	fenylovou skupinu:
Id	R¹	H, OH, OA, SA nebo Hal,	zvláště H,	OH, OCH3	nebo	ch₃,
	R²	H, Hal, OH, A, NH₂, N0₂	nebo CN,	zviáště	H, Cl ,	, OH,
		CH₃ nebo NH2,
	Ar	fenylovou skupinu,
	R³	H, A, NHz nebo SA, zvláště H nebo	CH₃:
le	R¹	H, OH, OA, SA nebo Hal,	zvláště H,	OH, OCH3	nebo	CH3,
	R²	H, Hal, OH, A, NH2, N0₂	nebo CN,	zvláště	H, Cl	. OH,

CH₃ nebo NH2, ftr fenylovou skupinu,

R³ Η, A, NH2 nebo SA, zvláště H nebo CH3,

R⁴ H, Hal, NH2 nebo NO2, zvláště H nebo NH2.

Výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a solváty, kde znamená současně R atom vodíku. Ar fenylovou skupinu a alespoň jeden ze symbolů R¹, R², R³ a R⁴jednu skupinu ze souboru zahrnujícího OH, NO2, NH2, NHA, NA2, NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, SO₂-A, SO₂-Ph, CN, OCF3, CO-A,

CO2H, CO₂A, CO-NH2, CO-NHA, CO-NA2, SO2-NH2, SO2-NHA, SO2-NA2 • * « · • · · · · · · · · ···· ·· · · · « • · · · · · · « · · ···· a fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je polysubstituovaná skupinou A, OA, Hal nebo CF3. Z těchto sloučenin jsou obzvláště výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde je atom chloru zvláště v poloze 6 a sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R³ methylovou skupinu zvláště v poloze 4' .

Výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a solváty, kde znamená R⁵ , R⁶, R⁷ a R⁸ současně atom vodíku. Z těchto sloučenin jsou zvláště výhodné sloučeniny, kde znamená R¹ atom chloru zvláště v poloze 6 a sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R³ methylovou skupinu zvláště v poloze 4' a sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R⁴ skupinu NH2 zvláště v poloze 2' .

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R³ methylovou skupinu zvláště v poloze 4’, mají obzvláště výraznou selektivitu se zřetelem na vazbu NHE-3 receptoru. Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R⁴ skupinu NH2 zvláště v poloze 2' vykazují obzvláště dobrou rozpustnost ve vodných roztocích.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ atom vodíku, R² atom chloru v poloze 6, R³ methylovou skupinu zvláště v poloze 4’ jsou výhodné. Především jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde přídavně znamená R⁴ skupinu NH2 v poloze 2

Obzvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce lf aš

9 « «·9 ·« ·»

49 9

4 9 9 · * « <· « • 9 499 99·· « * 9999 999 • 9 » · 9 » 99 99 99 99

kde R¹ , R², R³, R⁴ a Y mají shora uvedený význam, a kde znamená R¹ zvláště atom vodíku, skupinu OH, 0A, SA nebo atom fluoru zvláště H, OH, OCH3 nebo CH3. Symbol R¹ v obecných vzorcích If až Ik znamená především atom vodíku. Symbol R² znamená s výhodou atom vodíku, atom chloru, skupinu A, NHz, NO2, SCH3, SO-CH3, SO2-CH3, OCH3, OH, CN, CF3, OCF3 nebo atom fluoru, zvláště atom vodíku, chloru, fluoru, bromu, skupinu OH,, CH3, NO2 nebo NH2. Symbol R² v obecných vzorcích If až Ik znamená především atom chloru. Symbol R³ znamená s výhodou atom vodíku, atom chloru, skupinu A, NH2, NO2, SCH3, CN, C2H5, OCF3 nebo Ce>Hs, zvláště atom vodíku, skupinu A nebo CH3. Symbol R³v obecných vzorcích If až Ik znamená především methylovou sku00 0··0 **( · 0 · ♦ 0 4

0 0· »0 4 «· · • > *> 4 » » « < « · »0 «00«

T 0*0 « pinu. Symbol R⁴ znamená s výhodou atom vodíku, atom fluoru, skupinu NH3 nebo NO2, zvláště atom vodíku nebo skupinu NH2 · Symbol R4 v obecných vzorcích If aš Ik znamená především skupinu NH2 .

Symbol Y v obecných vzorcích If až Ik má shora uvedený význam. S výhodou znamená Y skupinu

NH'N NH₂ ^ηθΕο

NH u

'N NH,

I ²

H

NH'N NHCH₃

NH->

nebo nebo

NH

A ‘N NHCH, i ³

H

I

NH u

'N NHC₂H₅H 'N NHC₂H₅

NH₂ 'N^NHC_eH₅ ^eb° ^N^NHC₆H_;

H

NH

X.

NHN N(CH3)₂ nebo

NH

U

N^N(CH₃)₂

Obzvláště s výhodou znamená Y skupinu

NHo

NH

X.

N NH-, nebo 7 ·ίιι₂

N NHI

H

NHNH

X 'N^NHCH₃ ^nebo N NHCH₃

H • · · · · ·

Obzvláště výhodnými jsou dále sloučeniny II až 110 a jejich soli a solváty

N-(6-chlor-4-feny1chinazolin-2-y1)-N' -methylguanidin, II

N-(6-chlor-4-p-tolylchinazolin-2-y1)-N’ -methylguanidin, 12

N-[6-chlor-4-(2-n i trofeny1)chi nazolin-2-yl]-N' -methyl guani din, 13

N-14-(2-am i nofenyl)-6-chlorchi nazolin-2-yll-N’ -methyl guanidin, 14

N-[6-chlor-4-(4-methyl-2-n i trofeny1)chinazolin-2-yll-N' -methylguanidin, 15

N-[4-(2-am i no-4-methy1fenyl)-6-chlorchi nazolin-2-yll-N' methylguanidin, 16

N - [6-chlor-4-(2-ni trofeny1)chi nazoli n-2-y1]guan idi n, 17

N - [ 4-(2-am i nofenyl)-6-chlorchi nazolin-2-yl]guan i di n, 18

N-[6-chlor-4-(4-methyl- 2-n i trofenyl)ch i nazolin-2-yl1 guani din, 19

N-[4-(2-am i no-4-methylfenyl)-6-chlorch i nazolin-2-yllguan i d i η. 110

Obzvláště výhodnými jsou hydrochloridy a p-toluensulfonáty sloučenin II až 110.

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in sítu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Λ

2-Guanidino-4-ary1chinazoliny obecného vzorce I se s vý- 13 • · · · hodou připravuji Lak, že se nechává reagovat derivát o-aminofenylketonu nebo o-aminonaftylketonu obecného vzorce II

( II) kde R¹, R² a Ar mají význam uvedený u obeného vzorce I, s 1-kyanoguanidinem nebo s odpovídajícío rylovaným 1-kyanoguanidinem obecného shora uvedený význam.

N-alkylovaným nebo N-avzorce NC-Y, kde Y má

Reakce se provádí v inertním rozpouštědle. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petroleumether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, di isopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethy1eng1ykolmonoethylether, ethylenglykoldimethylether (diglyme): ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon (NMP) nebo dimethy 1 formám i d (DMF); nitrily jako acetonitril: sulfoxidy jako dimethy1sulfoxid (DMSO); sirouhlík; karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenči nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát: nebo směsi těchto rozpouštědel. S výhodou se jakožto rozpouštědla používá dimethy1 formám idu, vody nebo alkoholu. Reakce se obzvláště výhodně provádí v nepřítomnosti rozpouštědla, to znamená v taveni ně za teplot 100 aš 200 C.

Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako jsou například chlorid hlinitý nebo chlorid titaničitý, p-to 1uensulfonová kyselina, fluorid boritý, kyselina octová, sírová, šťavelová, oxychlorid fosforečný nebo oxid fosforečný.

• · · · ·· ··

Podle výhodné varianty způsobu přípravy se používá jedné reakční složky již ve formě její soli například hydrochloridu.

Další hodnotný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I je založen na tom, že se nechává reagovat místo sloučeniny obecného vzorce NC-Y sloučenina obecného vzorce III

HN=CX-Y (III) kde znamená X skupinu -S-alkylovou, -S-arylovou, O-alkylovou nebo O-arylovou, alkyl znamená s výhodou skupinu A a aryl znamená s výhodou shora definovanou skupinu Ar, se sloučeninou obecného vzorce II, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou připravovat tak, že se nechává reagovat 2-chlor-4-arylchinazolin obecného vzorce IV

( IV)

R¹ kde Ar, R¹ a R² mají význam uvedený u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce HY, kde Y má shora uvedený význam. Sloučeninou obecného vzorce HY je s výhodou guani din.

Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklic• · • ·

9 9 9 ké, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikot i nová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Vynález se týká také použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí jakožto NHE-3 inhibitorů pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.

Vynález jících jakožto ného vzorce I solvát.

se také týká farmaceutických prostředků obsahuNHE-3 inhibitor alespoň jednu sloučeninu obeca/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, ublohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čip16

Ry, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry, pro transdermální použití náplast i.

Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstři kováte 1ných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/ nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chutové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších liči nných látek, jako jsou například vitaminy.

Jakožto vhodné farmaceutické prostředky pro podání ve formě aerosolů nebo sprejů se uvádějí například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty se mohou používat pro ošetřování a/nebo pro profylaxi shora uvedených nemocí.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 0,1 až přibližně 500 mg, zvláště 1 až 10 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,001 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující pří klady praktického provedení.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Směs 1,0 g 2-amino-5-chlor-2’ -nitrobenzofenonu, 0,6 g 1 -kyanoguanidinu a 2,O g monohydrátu p-toluensulfonové kyselíny se taví při teplotě 150 C po dobu dvou hodin. Do vychladlé

B taveniny se přidá methanol a směs se míchá při teplotě 65 C po dobu 30 minut. Zbytek, získaný po filtraci, se vyhodí a do filtrátu se přidá voda. Roztok se alkalizuje a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se odpaří a překrystaluje se z acetonitrilu, čímž se získá volná zásada N-t6-chlor-4-(2-nitrofenyl)chinazolin-2-ylIguanidinu.

Pro přípravu adiční soli s kyselinou se zásada rozpustí v methanolu, směs se okyselí isopropanolem obsahujícím kyselinu chlorovodíkovou a rozpouštědlo se následně odstraní. Krystaly N-[6-chlor-4-(2-n i trof enyl)chi nazolin-2-yl]guan i di n i umchlori du se zísakji z acetonitrilu.

Příklad 2

Míchá se 1,20 g N-(5-methoxy-4-fenylchinazolin-2-yl)guanidiniumchloridu při teplotě 170 C po dobu šesti hodin spolu s 8,00 g pyridiniumchloridu. Do vychladlé taveniny se přidá postupně 20 ml roztoku dithioničitanu sodného. Vytvořená sraženina se izoluje a rozpustí ve v methanolu, roztok se okyselí isopropanolem obsahujícím kyselinu chlorovodíkovou. Rozpouštědlo se následně odstraní a zbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Získá se N-(5-hydroxy-4-fenylchinazolin-2-yl)guaB nidiniumchlorid o teplotě tání 310 C.

Příklad 3

Směs 3,01 g 2-amino-5-chlorbenzofenonu, 2,55 g N-kyano-N' -methylguanidinu a 7,42 g monohydrátu p-toluensulfonové

B kyseliny se míchá ve formě taveniny při teplotě 150 až 160 C • · · ·

po dobu dvou hodin. Do vychladlé taveniny se přidá methanol a β

směs se míchá při teplotě 65 C po dobu 30 minut. Zbytek, získaný po filtraci, se vyhodí a do filtrátu se přidá voda a etβ hylacetát a směs se opět míchá při teplotě 65 C po dobu 30 minut. Produkt se nechá vykrystalovát za míchání v ledové lázni, čímž se získá volná zásada N-(6-chlor-4-fenylchinazolin-2-y1)-N' -methy1guanidini um-p-toluensulfonát o teplotě tání 268 až 269 °C.

Příklad 4

Rozpustí se 300 mg N-[6-chlor-4-(2-nitrofenyl)chinazolin-2-ylIguanidinium-p-toluensulfonátu v 50 ml methanolu a hydrogenuje se při teplotě místnosti po dobu 21 hodin za tlaku okolí v přítomnosti 300 mg Raneyova niklu. Filtrací a odstraněním rozpouštědla se získá z filtrátu N-[6-chlor-4-(2-aminofenyl)chinazolin-2-y1]guanidini um-p-toluensulfonát o teplotě tání 250 °C.

Příklad 5

Směs 0,350 g N-(6-methy1sulfany1 - 4-feny1chinazolin-2-y1)guanidiniumchloridu a 0,140 g trihydrátu peroxybori tanu sodnéo ho v 5 ml kyseliny octové se míchá při teplotě 80 C po dobu 30 minut. Roztok se odpaří a přidá se voda. Hodnota pH vodného roztoku se nastaví na 12 a roztok se extrahuje ethylacetátem. Odpařením extraktu se získá N-(6-methansulfinyl-4-fenylchinazolin-2-y1)guanidin v krystalické formě o teplotě tání 175 až 180 *C.

Příklad 6

Směs 1,200 g N-( 6-methylsulfanyl-4-fenylchinazolin-2-yl)guanidiniumchloridu a 0,154 g trihydrátu peroxybori tanu sodnéo ho v 5 ml kyseliny octové se míchá při teplotě 80 C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se odpaří a přidá se voda. Hodnota pH vodného roztoku se nastaví na 12 a roztok se extrahuje ethylacetátem. Odpařením extraktu se získá N-(6-methansulfonyl-4-fenylchinazolin-2-yl)guanidin v krystalické formě o teplotě tání 180 až 185 C. K získání adiční soli s kyselinou se 0,80 g N-( 6-methansulfonyl-4-fenylchinazolin-2-yl)guanidinu zpracovává vodným IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a získané krystaly se překrystalují z ethanolu.

Příklad 7

Smíchá se 2,70 g hydrochloridu 2-amino-5-chlorbenzofenonu a 1,70 g N-kyano-Ν',N'’-dimethy1guanidinu a udržuje se zahřío váním na teplotě 150 C po dobu tří hodin. Reakční produkt se vyjme do methanolu a zfiltruje se. Filtrát se odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi isopropanolu a diethyletheru, čímž se z í ská N - (6-chlor- 4-fenylch i nazolin-2-yl)-N‘ , Ν’ ’ -di methy1guo anidiniumchlorid o teplotě tání 264 až 267 C.

Příklad 8

Směs 500 mg 2-amino-5-chlor-2‘-nitrobenzofenonu, 406 mg N-kyano-N’ -ethylguanidinu a 1,03 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny se míchá jako tavenina při teplotě v rozmezí 150 e

až 160 C po dobu dvou hodin a zpracuje se způsobem podle příkladu 3, čímž se získá N-[6-chlor-4-(2-nitrofenyl)chinazolin-2-yl]-N’-ethylguanidinium-p-toluensulfonát o teplotě tání 298 až 300 c.

Příklad 9

Směs 500 mg 2-amino-5-chlor-2’-nitrobenzofenonu, 580 mg N-kyano-N - f eny 1 guan i di nu a 1,03 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny se míchá jako tavenina při teplotě v rozmezí 150 až 160 o

C po dobu dvou hodin a zpracuje se způsobem podle příkladu 3, čímž se získá N-t6-chlor-4-(2-nitrofeny1)chinazolin-2-y1]-Ν' o

-feny1guanidini um-p-toluensulfonát o teplotě tání 261 až 263 C • · • · <

-20 Následující adiční soli s kyselinami, které jsou výhodné jako NHE-3 inhibitory, se získají podobně, jako je popsáno v předchozích příkladech za použití odpovídajících prekurzoru.

Symbol pTsOH znamená p-toluensulfonovou kyselinu.

Příklady 10 až 101

	R¹	R²	R³	R⁴	HX
(10)	H	Cl	H	SO₂CH₃	pTsOH
(11)	H	Cl	ch₃	so₂ch₃	HCI
(12)	H	Cl	c₂h₅	so₂ch₃	HCI
(13)	H	Cl	och₃	so₂ch₃	HCI
(14)	H	Cl	no₂	H	pTsOH
(15)	H	Cl	nh₂	H	pTsOH (t.t. 260-266°C)
(16)	H	Cl	N(CH₃)₂	H	pTsOH
(17)	H	Cl	H	nh₂	HCI
(18)	H	Cl	ch₃	nh₂	pTsOH (t.t. 211-214°C)
(19)	H	Cl	c₂h₅	nh₂	HCI
(20)	H	Cl	och₃	nh₂	HCI
(21)	H	Cl	no₂	nh₂	HCI
(22)	H	Cl	nh₂	nh₂	HCI
(23)	H	Cl	N(CH₃)₂	nh₂	HCI
(24)	H	Cl	H	nhch₃	HCI
(25)	H	Cl	ch₃	nhch₃	HCI
(26)	H	Cl	c₂h₅	nhch₃	HCI
(27)	H	Cl	och₃	nhch₃	HCI

• · • · · · • · · · • · • · · ·

(28)	Η	Cl	νο₂	nhch₃	HCl
(29)	Η	CI	νη₂	nhch₃	HCl
(30)	Η	CI	N(CH₃)₂	nhch₃	HCl
(31)	Η	Cl	Η	N(CH₃)₂	HCl
(32)	Η	CI	ch₃	N(CH₃)₂	HCl
(33)	Η	CI	C2H5	N(CH₃)₂	HCl
(34)	Η	CI	och₃	N(CH₃)₂	HCl
(35)	Η	CI	νο₂	N(CH₃)₂	HCl
(36)	Η	CI	νη₂	N(CH₃)₂	HCl
(37)	Η	CI	N(CH₃)₂	N(CH₃)₂	HCl
(38)	Η	CI	Η	OH	HCl
(39)	Η	CI	ch₃	OH	HCl
(40)	Η	CI	c₂h₅	OH	HCl
(41)	Η	CI	och₃	OH	HCl
(42)	Η	CI	νο₂	OH	HCl	-
(43)	Η	CI	νη₂	OH	HCl
(44)	Η	CI	N(CH₃)₂	OH	HCl
(45)	Η	CI	so₂ch₃	ch₃	HCl
(46)	Η	CI	Η	CN	HCl	(t.t. >350°, decomposition)
(47)	Η	CI	c₂H₅	SO₂NH₂	HCl
(48)	Η	CI	ocf₃	ch₃	HCl
(49)	Η	CI	no₂	ch₃	HCl
(50)	Η	CI	nh₂	ch₃	HCl
(51)	Η	CI	N(CH₃)₂	ch₃	HCl
(52)	Η	CI	H	no₂	pTsOH	(t.t. 313-315°!
(53)	Η	CI	no₂	H	HCl	(m.p. 346°C)
(54)	Η	Η	nh₂	H	HCl
(55)	Η	Η	nh₂	ch₃	HCl
(56)	Η	CI	ch₃	co-nh₂	HCl
(57)	Η	Η	ch₃	so₂ch₃	pTsOH
(58)	Η	CI	OH	F	pTsOH
(59)	Η	CI	F	sch₃	HCl
(60)	Η	Βγ	H	conh₂	pTsOH
(61)	Η	Βγ	CO-NH₂	F	pTsOH
(62)	Η	νο₂	H	H	pTsOH	(t.t. 317-320°'

• · · · ·*«······ ···· ·· · ·· · • · · · · · · · · · • * · · ♦ · ···· ···· ··· ·· ·· ·· ··

(63)	H	OCH₃	H	ocf₃	pTsOH
(64)	H	OH	H	H	HCl	(t.t. 333°C)
(65)	H	nh₂	H	H	HCl	(t.t. 290-296°C)
(66)	H	sch₃	H	H	HCl	(t.t. .234-238°C)
(67)	H	ch₃	CN	co-nh₂	pTsOH
(68)	H	CeHs	H	H	pTsOH	(t.t.188°C)
(69)	H	cf₃	soch₃	H	HCl
(70)	H	ocf₃	H	H	HCl	(t.t. 255-259°C)
(71)	H	CN	H	H	HCl	(t.t. 330°C)
(72)	H	F	H	SOC₂H₅	pTsOH
(73)	H	soch₃	H	H	pTsOH
(74)	H	so₂ch₃	H	H	pTsOH
(75)	H	Cl	CN	H	HCl	(t.t. 344°C)
(76)	nh₂	Cl	Cl	Cl	HCl
(77)	H	Cl	H	ocf₃	pTsOH	(t.t.. 274-277°C)
(78)	H	Cl	ocf₃	H	HCl	(1.1.₍310-315°C)
(79)	Cl	Cl	ch₃	OH	HCl
(80)	Cl	H	nh₂	H	HCl
(81)	Cl	Η	nh₂	ch₃	HCl
(82)	ch₃	Cl	ch₃	CO₂H	HCl
(83)	CeHs	Cl	ch₃	F	HCl
(84)	OH	CO-NH2	H	H	pTsOH
(85)	Cl	H	H	SCH₃	pTsOH
(86)	H	Cl	Ci	sch₃	pTsOH
(87)	sch₃	H	H	H	HCl	(t.t.303-306°C)
(88)	H	F	ch₃	CN	HCl
(89)	H	Cl	sch₃	H	HCl	(t.t. 324-327°C)
(90)	ch₃	H	CN	H	HCl
(91)	H	Cl	c₆h₅	H	HCl	(t.t. 200°C)
(92)	H	Cl	ch₃	NO₂	pTsOH	(1.1.210-214°C)
(93)	H	H	Br	so₂ch₃	pTsOH
(94)	H	H	och₃	ocf₃	pTsOH
(95)	H	Cl	H	CN	HCl	(t.t. >350°C,
						za rozkladu)
(96)	H	Cl	c₂h₅	nh₂	pTsOH	<t. t.>257°C,

za rozkladu) ·· ···· · · · · · · ·· · · · ·

-23···· ·· · ·· · • ···· · * « · ·

(97)	H	Cl	cf₃	no₂	pTsOH	(t. t.	304-308°C)
(98)	H	Cl	c₂h₅	no₂	pTsOH	(t. t.	286-287°C)
(99)	H	Cl	soch₃	H	HCl	(t. t.	322-324°C)
(100)	H	Cl	cf₃	nh₂	pTsOH	(t. t.	.>232°C)
(101)	H	Cl	N(C₂H₅)₂	H	HCl	(t. t.	. 200°C)

Příklady 102 až 154

	R¹	R²	R³	R⁴	HX
(102)	H	Cl	H	so₂ch₃	pTsOH
(103)	H	Cl	CH₃	so₂ch₃	HCl
(104)	H	Cl	C₂H_s	so₂ch₃	HCl
(105)	H	Cl	och₃	so₂ch₃	HCl ,
(106)	H	Cl	no₂	H	HCl
(107)	H	Cl	nh₂	H	HCl
(108)	H	Cl	N(CH₃)₂	H	HCl
(109)	H	Cl	H	NH₂	HCl
(110)	H	Cl	ch₃	nh₂	HCl
(111)	H	Cl	C₂H_s	nh₂	HCl
(112)	H	Cl	och₃	nh₂	HCl
(113)	H	Cl	no₂	nh₂	HCl
(114)	H	Cl	nh₂	nh₂	HCl
(115)	H	Cl	N(CH₃)₂	nh₂	HCl
(116)	H	Cl	H	nhch₃	HCl
(117)	H	Cl	CH₃	nhch₃	HCl
(118)	H	Cl	c₂h₅	NHCH₃	HCl
(119)	H	Cl	och₃	nhch₃	HCl
(120)	H	Cl	no₂	nhch₃	HCl

-24• · · · · · · · Λ · • · · · · · · · ·

(121)	Η	Cl	nh₂	NHCH3	HCI
(122)	Η	Cl	N(CH₃)₂	NHCH3	HCI
(123)	Η	Cl	H	N(CH₃)₂	HCI
(124)	Η	Cl	CH₃	N(CH₃)₂	HCI
(125)	Η	Cl	C2H5	N(CH₃)₂	HCI
(126)	Η	Cl	och₃	N(CH₃)₂	HCI
(127)	Η	Cl	no₂	N(CH₃)₂	HCI
(128)	Η	Cl	nh₂	N(CH₃)₂	HCI
(129)	Η	Cl	N(CH₃)₂	N(CH₃)₂	HCI
(130)	Η	Cl	H	OH	HCI
(131)	Η	Cl	ch₃	OH	HCI
(132)	Η	Cl	C2H5	OH	HCI
(133)	Η	Cl	och₃	OH	HCI
(134)	Η	Cl	no₂	OH	HCI
(135)	Η	Cl	nh₂	OH	HCI
(136)	Η	Cl	N(CH₃)₂	OH	HCI
(137)	Η	Cl	sch₃	ch₃	HCI
(138)	Η	Cl	ch₃	ch₃	HCI
(139)	Η	Cl	C2H5	ch₃	HCI
(140)	Η	Cl	0CH3	ch₃	HCI
(141)	Η	Cl	N0₂	ch₃	HCI
(142)	Η	Cl	nh₂	ch₃	HCI
’(143)	Η	Cl	N(CH₃)₂	ch₃	HCI
(144)	Η	ocf₃	nh₂	H	HCI
(145)	Η	ocf₃	nh₂	ch₃	HCI
(146)	Η	och₃	so₂ch₃	so₂ch₃	pTsOH
(147)	Η	OH	H	H	pTsOH
(148)	CI	och₃	nh₂	H	HCI
(149)	CI	Cl	nh₂	ch₃	HCI
(150)	och₃	sch₃	H	H	pTsOH
(151)	OH	H	H	H	HCI
(152)	Cl	F	H	conh₂	pTsOH
(153)	Η	ch₃	n-SCsHn	H	pTsOH
(154)	Η	Cl	SO₂NH₂	F	pTsOH

• · · · • · · · • · · · · · 9 9 9 9 • ···· · · 9 · · • · 9 9 · · 9 9 · ·

999 9 999 99 99 99 99

-25Příklady 155 aš 205

	R¹	R²	R³	R⁴	HX
(155)	OH	Cl	H	SO₂CH₃	HCI
(156)	OH	Cl	CH₃	so₂ch₃	HCI
(157)	OH	Cl	c₂h₅	so₂ch₃	HCI
(158)	OH	Cl	och₃	so₂ch₃	HCI
(159)	OH	Cl	no₂	H	HCI
(160)	OH	Cl	nh₂	H	HCI
(161)	OH	Cl	N(CH₃)₂	H	HCI
(162)	OH	Cl	H	nh₂	HCI
(163)	OH	Cl	CH₃	nh₂	HCI .
(164)	OH	Cl	c₂h₅	nh₂	HCI
(165)	OH	Cl	och₃	nh₂	HCI
(166)	OH	Cl	no₂	nh₂	HCI
(167)	OH	Cl	nh₂	nh₂	HCI
(168)	OH	Cl	n('ch₃)₂	nh₂	HCI
(169)	OH	Cl	H	nhch₃	HCI
(170)	OH	Cl	ch₃	nhch₃	HCI
(171)	OH	Cl	c₂h₅	nhch₃	HCI
(172)	OH	Cl	och₃	nhch₃	HCI
(173)	OH	Cl	no₂	nhch₃	HCI
(174)	OH	Cl	nh₂	nhch₃	HCI
(175)	OH	Cl	N(CH₃)₂	nhch₃	HCI
(176)	OH	Cl	H	N(CH₃)₂	HCI
(177)	OH	Cl	CH₃	N(CH₃)₂	HCI
(178)	OH	Cl	c₂h₅	N(CH₃)₂	HCI

• «· · • · · ·

-26···· · » · · « · • · 9 · · · · « _ · ·

(179)	OH	Cl	OCH₃	N(CH₃)₂	HCI
(180)	OH	Cl	no₂	N(CH₃)₂	HCI
(181)	OH	Cl	nh₂	N(CH₃)₂	HCI
(182)	OH	Cl	N(CH₃)₂	N(CH₃)₂	HCI
(183)	OH	Cl	Η	OH	OH
(184)	OH	Cl	ch₃	OH	OH
(185)	OH	Cl	c₂h₅	OH	OH
(186)	OH	Cl	och₃	OH	OH
(187)	OH	Cl	no₂	OH	OH
(188)	OH	Cl	nh₂	OH	OH
(189)	OH	Cl	N(CHs)₂	OH	OH
(190)	OH	Cl	coch₃	CH₃	HCI
(191)	OH	Cl	ch₃	ch₃	HCI
(192)	OH	Cl	c₂h₅	ch₃	HCI
(193)	OH	Cl	och₃	ch₃	HCI
(194)	OH	Cl	no₂	ch₃	HCI
(195)	OH	Cl	NH₂	ch₃	HCI
(196)	OH	Cl	N(CH₃)₂	ch₃	HCI
(197)	OH	F	nh₂	H	HCI
(198)	OH	F	nh₂	ch₃	HCI
(199)	OH	F	nh₂	Η	HCI
(200)	OH	F	NH2	ch₃	HCI
(201)	OH	OH	H	H	HCI
(202)	OCH₃	OCH₃	H	CO₂CH₃	pTsOH
(203)	Cl	Cl	co₂h	H	HCI
(204)	ch₃	Cl	ch₃	sch₃	HCI
(205)	Cl	Cl	SO2NH2	Η	HCI

• · • « · «

-27 Příklady 206 až 292

* HX

	R¹	R²	R³	R⁴	HX
(206)	H	Cl	H	NO2	HCI
(207)	H	Cl	CH₃	NO₂	HCI
(208)	H	Cl	c₂h₅	NO₂	HCI
(209)	H	Cl	OCH3	NO₂	HCI
(210)	H	Cl	NO₂	no₂	HCI
(211)	H	Cl	nh₂	no₂	HCI
(212)	H	Cl	N(CH₃)2	NO2	HCI
(213)	H	Cl	H	nh₂	HCI
(214)	H	Cl	CH₃	nh₂	HCI
(215)	H	Cl	c₂h₅	nh₂	HCI
(216)	H	Cl	och₃	nh₂	HCI
(217)	H	Cl	no₂	nh₂	HCI
(218)	H	Cl	nh₂	nh₂	HCI
(219)	H	Cl	N(CH₃)2	nh₂	HCI
(220)	H	Cl	H	nhch₃	HCI
(221)	H	Cl	ch₃	nhch₃	HCI
(222)	H	Cl	c₂h₅	nhch₃	HCI
(223)	H	Cl	och₃	nhch₃	HCI
(224)	H	Cl	no₂	NHCH3	HCI
(225)	H	Cl	nh₂	nhch₃	HCI
(226)	H	Cl	N(CH₃)₂	nhch₃	HCI
(227)	H	Cl	H	N(CH₃)₂	HCI
(228)	H	Cl	ch₃	N(CH₃)₂	HCI

_(L.t.342°C) (t.t. 300-340°C) ·< · « <

• · 9 «

-28• · ··» · • * κ · · « * · · · · • * · · 1 • · · ·

(229)	Η	CI	c₂h₅	N(CH₃)₂	HCI
(230)	Η	CI	och₃	N(CH₃)₂	HCI
(231)	Η	CI	no₂	N(CH₃)₂	HCI
(232)	Η	CI	nh₂	N(CH₃)₂	HCI
(233)	Η	CI	N(CH₃)₂	N(CH₃)₂	HCI
(234)	Η	CI	H	OH	pTsOH (t.t
(235)	Η	CI	ch₃	OH	HCI
(236)	Η	CI	C₂H₅	OH	HCI
(237)	Η	CI	och₃	OH	HCI
(238)	Η	CI	no₂	OH	HCI
(239)	Η	CI	nh₂	OH	HCI
(240)	Η	CI	N(CH₃)₂	OH	HCI
(241)	Η	CI	CN	ch₃	HCI
(242)	Η	CI	ch₃	ch₃	HCI
(243)	Η	CI	c₂h₅	ch₃	HCI
(244)	Η	CI	och₃	ch₃	HCI
(245)	Η	CI	no₂	ch₃	HCI
(246)	Η	CI	nh₂	ch₃	HCI
(247)	Η	CI	N(CH₃)₂	ch₃	HCI
(248)	Η	CI	conh₂	F	HCI
(249)	Η	CI	no₂	F	HCI
(250)	Η	Η	nh₂	F	HCI
(251)	Η	Η	nh₂	ch₃	HCI
(252)	Η	CI	sch₃	Cl	HCI
(253)	ΟβΗδ	Η	ch₃	F	HCI
(254)	CN	CI	F	F	HCI
(255)	Η	CI	H	CN	HCI (t. t
(256)	Η	Br	H	CN	HCI
(257)	Η	Br	SOCH₃	F	HCI
(258)	Η	νο₂	H	F	HCI
(259)	Η	och₃	CN	F	HCI
(260)	Η	OH	H	F	HCI
(261)	Η	νη₂	H	F	HCI
(262)	Η	sch₃	H	F	HCI
(263)	Η	ch₃	CONH₂	F	HCI
(264)	Η	CsH₅	H	F	HCI

252-254°C)

350°C)

-299 9 9999 « · t

9 9 9 • · » 9 «99* « «4

4« 94 4 4 49 «9·« • * 9 * · e • 9 * 9 9 « • · » 9 9 9 t «9 9 9 »9 ·

9« 99 «9 «·

(265)	H	cf₃	SOCH3	F	HCI
(266)	H	ocf₃	H	F	HCI
(267)	H	CN	H	F	HCI
(268)	H	F	SOCH3	F	HCI
(269)	H	SOCH₃	H	F	HCI
(270)	H	SO2CH3	H	F	HCI
(271)	H	Cl	CN	F	HCI
(272)	H	Cl	CONH2	Cl	HCI
(273)	H	Cl	H	0CF₃	pTSOH	(t.t.	260-264°C)
(274)	H	Cl	OCF3	F	HCI
(275)	Cl	Cl	SO2NH2	F	HCI
(276)	Cl	H	NH₂	F	HCI
(277)	Cl	H	nh₂	ch₃	HCI
(278)	ch₃	Cl	NHCH₃	F	HCI
(279)	F	Cl	ch₃	NHCH₃	HCI
(280)	H	H	c₆h₅	F	HCI
(281)	Cl	nh₂	F	F	HCI
(282)	nh₂	Cl	Cl	F	HCI
(283)	sch₃	H	H	F	HCI
(284)	H	F	N(CH₃)2	F	HCI
(285)	H	Cl	sch₃	F	HCI
(286)	H	H	ocf₃	ch₃	HCI
(287)	H	Cl	SOCH3	H	HCI	(t.t.	240°C)
(288)	H	Cl	ch₃	NH₂	pTsOH	(t.t.	217-218°C)
(289)	H	Cl	H	ocf₃	HCI	(t.t.	260-264°C)
(290)	H	Cl	H	co₂ch₃	HCI	(t.t.	275-277°C)
(291)	H	Cl	ch₃	NO₂	pTsOH	(t.t.	218-220°C)
(292)	H	Cl	H	NHCOCH3	HCI	(t.t.	317-320°C)

·« ···· ·· ···· *< »>·· • · · · *· «·

Příklady 293 až 379

N^N^NHCH,

* HX

	R¹	R²	R³	R⁴	HX
(293)	H	Cl	H	H	pTsOH
(294)	H	Cl	ch₃	H	HCI
(295)	H	Cl	c₂h₅	H	HCI
(296)	H	Cl	och₃	H	HCI
(297)	H	Cl	no₂	H	HCI
(298)	H	Cl	nh₂	H	HCI
(299)	H	Cl	N(CH₃)₂	H	HCI
(300)	H	Cl	H	nh₂	HCI
(301)	H	Cl	ch₃	nh₂	HCI
(302)	H	H	H	nh₂	pTsOH
(303)	H	Cl	och₃	nh₂	HCI
(304)	H	Cl	no₂	nh₂	HCI
(305)	H	Cl	nh₂	nh₂	HCI
(306)	H	Cl	N(CH₃)₂	nh₂	HCI
(307)	H	Cl	H	nhch₃	HCI
(308)	H	Cl	ch₃	nhch₃	HCI
(309)	H	Cl	C2H5	nhch₃	HCI
(310)	H	Cl	och₃	nhch₃	HCI
(311)	H	Cl	no₂	nhch₃	HCI
(312)	H	Cl	nh₂	nhch₃	HCI
(313)	H	Cl	N(CH₃)₂	nhch₃	HCI
(314)	H	Cl	H	N(CH₃)₂	HCI
(315)	H	Cl	ch₃	N(CH₃)₂	HCI

(t.t. 291-293°C) • ·

(316)	H	Cl	c₂h₅	N(CH₃)₂	HCl
(317)	H	Cl	och₃	N(CH₃)₂	HCl
(318)	H	Cl	no₂	N(CH₃)₂	HCl
(319)	H	Cl	nh₂	N(CH₃)₂	HCl
(320)	H	Cl	N(CH₃)₂	N(CH₃)₂	HCl
(321)	H	Cl	H	OH	HCl
(322)	H	Cl	ch₃	OH	HCl
(323)	H	Cl	c₂h₅	OH	HCl
(324)	H	Cl	och₃	OH	HCl
(325)	H	Cl	no₂	OH	HCl
(326)	H	Cl	nh₂	OH	HCl
(327)	H	Cl	N(CH₃)₂	OH	HCl
(328)	H	Cl	H	ch₃	HCl
(329)	H	Cl	ch₃	ch₃	HCl
(330)	H	Cl	Ο₂Ηδ	ch₃	HCl
(331)	H	Cl	och₃	ch₃	HCl
(332)	H	Cl	no₂	ch₃	HCl
(333)	H	Cl	nh₂	ch₃	HCl
(334)	H	Cl	N(CH₃)₂	ch₃	HCl
(335)	H	Cl	H	no₂	pTsOH (t
(336)	H	Cl	no₂	Η	HCl
(337)	H	H	nh₂	H	HCl
(338)	H	H	nh₂	CH₃	HCl
(339)	H	Cl	ch₃	Cl	HCl
(340)	H	H	ch₃	H	HCl
(341)	H	Cl	H	F	HCl
(342)	H	Cl	F	H	HCl
(343)	H	Br	H	H	HCl
(344)	H	Br	H	F	HCl
(345)	H	no₂	H	H	HCl
(346)	H	och₃	H	H	HCl
(347)	H	OH	H	H	HCl
(348)	H	nh₂	H	H	HCl
(349)	H	sch₃	H	H	HCl
(350)	H	ch₃	H	H	HCl
(351)	H	C6H5	H	H	HCl

. t. 278-279°C) • · · · • ·

(352)	H	cf₃	H	H	HCl
(353)	H	ocf₃	H	H	HCl
(354)	H	CN	H	H	HCl
(355)	H	F	H	H	HCl
(356)	H	SOCH₃	H	H	HCl
(357)	H	so₂ch₃	H	H	HCl
(358)	H	Cl	CN	H	HCl
(359)	H	Cl	H	Cl	HCl
(360)	H	Cl	H	ocf₃	HCl
(361)	H	Cl	OCF₃	H	HCl
(362)	Cl	Cl	H	H	HCl
(363)	Cl	H	nh₂	H	HCl
(364)	Cl	H	nh₂	ch₃	HCl
(365)	ch₃	Cl	ch₃	H	HCl
(366)	F	Cl	ch₃	H	HCI
(367)	H	H	H	H	pTsOH c t
(368)	Cl	H	H	H	HCI
(369)	H	Cl	Cl	H	HCl
(370)	sch₃	H	H	H	HCl
(371)	H	F	CH₃	H	HCl
(372)	H	Cl	sch₃	H	HCl
(373)	ch₃	H	H	H	HCl
(374)	H	Ci	CeHs	H	HCl
(375)	H	Cl	ch₃	NO₂	HCl
(376)	H	H	Br	H	HCl
(377)	H	H	och₃	H	HCl
(378)	H	H	H	nh₂	HCl
(379)	H	Cl	H	nh₂	pTsOH (t

, t. 225-226°C) . t. 252-254°C) • · · ·

R¹ R²_R³_Rj_HX

(380)	H	Cl	H	H	pTsOH
(381)	H	Cl	ch₃	H	pTSOH
(382)	H	Cl	C2H5	H	HCl
(383)	H	Cl	och₃	H	HCl
(384)	H	Cl	no₂	H	HCl
(385)	H	Cl	nh₂	H	HCl
(386)	H	Cl	N(CH₃)₂	H	HCl
(387)	H	Cl	H	NH₂	HCl
(388)	H	Cl	CH₃	nh₂	HCl
(389)	H	H	H	nh₂	pTsOH
(390)	H	Cl	och₃	nh₂	HCl
(391)	H	Cl	no₂	nh₂	HCl
(392)	H	Cl	nh₂	nh₂	HCl
(393)	H	Cl	N(CH₃)₂	nh₂	HCl
(394)	H	Cl	H	nhch₃	HCl
(395)	H	Cl	ch₃	nhch₃	HCl
(396)	H	Cl	C2H5	nhch₃	HCl
(397)	H	Cl	OCH₃	nhch₃	HCl
(398)	H	Cl	no₂	nhch₃	HCl
(399)	H	Cl	nh₂	nhch₃	HCl
(400)	H	Cl	N(CH₃)₂	nhch₃	HCl
(401)	H	Cl	H	N(CH₃)₂	HCl

(t.t. 216-217°C) (t.t. 176-177°C) (t.t. >200°C, za rozkladu) • · · ·

(402)	Η	CI	ch₃	N(CH₃)₂	HCI
(403)	Η	CI	C2H5	N(CH₃)₂	HCI
(404)	Η	CI	och₃	N(CH₃)₂	HCI
(405)	Η	CI	no₂	N(CH₃)₂	HCI
(406)	Η	CI	NH₂	N(CH₃)₂	HCI
(407)	Η	CI	N(CH₃)₂	N(CH₃)₂	HCI
(408)	Η	CI	H	OH	HCI
(409)	Η	CI	ch₃	OH	HCI
(410)	Η	CI	C₂H₅	OH	HCI
(411)	Η	ο	och₃	OH	HCI
(412)	Η	CI	no₂	OH	HCI
(413)	Η	CI	nh₂	OH	HCI
(414)	Η	CI	N(CH₃)₂	OH	HCI
(415)	Η	CI	H	ch₃	HCI
(416)	Η	CI	ch₃	ch₃	HCI
(417)	Η	CI	c₂h₅	ch₃	HCI
(418)	Η	CI	och₃	ch₃	HCI
(419)	Η	CI	no₂	ch₃	HCI
(420)	Η	CI	nh₂	ch₃	HCI
(421)	Η	CI	N(CH₃)₂	ch₃	HCI
(422)	Η	CI	H	no₂	pTsOH (t. t. 233-235°C)
(423)	Η	CI	no₂	H	HCI
(424)	Η	Η	nh₂	H	HCI
(425)	Η	Η	nh₂	ch₃	HCI
(426)	Η	CI	ch₃	Cl	HCI
(427)	Η	Η	ch₃	H	HCI
(428)	Η	CI	H	F	HCI
(429)	Η	CI	F	H	HCI
(430)	Η	Βγ	H	H	HCI
(431)	Η	Br	H	F	HCI
(432)	Η	νο₂	H	H	HCI
(433)	Η	och₃	H	H	HCI
(434)	Η	OH	H	H	HCI
(435)	Η	νη₂	H	H	HCI
(436)	Η	sch₃	H	H	HCI
(437)	Η	ch₃	H	H	HCI

• · · ♦ • · • · · ·

(438)	Η		H	H	HCI
(439)	Η	cf₃	H	H	HCI
(440)	Η	ocf₃	H	H	HCI
(441)	Η	CN	H	H	HCI
(442)	Η	F	H	H	HCI
(443)	Η	SOCH₃	H	H	HCI
(444)	Η	SO₂CH₃	H	H	HCI
(445)	Η	Cl	CN	H	HCI
(446)	Η	Cl	H	Cl	HCI
(447)	Η	Cl	H	ocf₃	HCI
(448)	Η	Cl	ocf₃	H	HCI
(449)	CI	Cl	H	H	HCI
(450)	CI	H	nh₂	H	HCI
(451)	CI	H	nh₂	ch₃	HCI
(452)	ch₃	Cl	ch₃	H	HCI
(453)	F	Cl	ch₃	H	HCI
(454)	Η	H	H	H	HCI
(455)	CI	H	H	H	HCI
(456)	Η	Cl	Cl	H	HCI
(457)	sch₃	H	H	H	HCI
(458)	Η	F	ch₃	H	HCI
(459)	Η	Cl	sch₃	H	HCI
(460)	ch₃	H	H	H	HCI
(461)	Η	Cl	C₆H₅	H	HCI
(462)	Η	Cl	ch₃	no₂	HCI
(463)	Η	H	Br	H	HCI
(464)	Η	H	och₃	H	HCI
(465)	Η	H	H	nh₂	HCI

-36Příklady 466 až 552

	R¹	R²	R³
(466)	H	Cl	Ή
(467)	H	Cl	CH₃
(468)	H	Cl	C2H5
(469)	H	Cl	OCH3
(470)	H	Cl	NO₂
(471)	H	Cl	nh₂
(472)	H	Cl	N(CH₃)2
(473)	H	Cl	H
(474)	H	Cl	ch₃
(475)	H	H	H
(476)	H	Cl	och₃
(477)	H	Cl	no₂
(478)	H	Cl	nh₂
(479)	H	Cl	N(CH₃)2
(480)	H	Cl	H
(481)	H	Cl	ch₃
(482)	H	Cl	c₂h₅
(483)	H	Cl	och₃
(484)	H	Cl	no₂
(485)	H	Cl	nh₂
(486)	H	Cl	N(CH₃)₂
(487)	H	Cl	H
(488)	H	Cl	ch₃

R⁴ HX

H	pTsOH	(t.t.	236-238°C)
H	pTsOH	(t.t.	244-246° C)
H	HCI
H	HCI
H	HCI
H	HCI
H	HCI
nh₂	HCI
nh₂	HCI
nh₂	pTsOH	(t.t	. >200°C,
		za	rozk1adu)
nh₂	HCI
nh₂	HCI
nh₂	HCI
nh₂	HCI
nhch₃	HCI
nhch₃	HCI
nhch₃	HCI
nhch₃	HCI
nhch₃	HCI
nhch₃	HCI
nhch₃	HCI
N(CH₃)₂	HCI
N(CH₃)₂	HCI

• · • · · · • · · ·

(489)	Η	CI	c₂h₅	N(CH₃)₂	HCI
(490)	Η	CI	och₃	N(CH₃)₂	HCI
(491)	Η	CI	no₂	N(CH₃)₂	HCI
(492)	Η	CI	nh₂	N(CH₃)₂	HC!
(493)	Η	CI	N(CH₃)₂	N(CH₃)₂	HCI
(494)	Η	CI	H	OH	HCI
(495)	Η	CI	CH₃	OH	HCI
(496)	Η	CI	C₂H_s	OH	HCI
(497)	Η	CI	och₃	OH	HCI
(498)	Η	CI	no₂	OH	HCI
(499)	Η	CI	nh₂	OH	HCI
(500)	Η	C1	N(CH₃)₂	OH	HCI
(501)	Η	CI	H	CH₃	HCI
(502)	Η	CI	CH₃	ch₃	HCI
(503)	Η	CI	C₂Hs	ch₃	HCI
(504)	Η	CI	och₃	ch₃	HCI
(505)	Η	CI	no₂	ch₃	HCI
(506)	Η	CI	nh₂	ch₃	HCI
(507)	Η	CI	N(CH₃)₂	ch₃	HCI
(508)	Η	CI	H	no₂	HCI
(509)	Η	CI	no₂	H	HCI
(510)	Η	Η	nh₂	H	HCI
(511)	Η	Η	nh₂	ch₃	HCI
(512)	Η	CI	ch₃	Cl	HCI
(513)	Η	Η	ch₃	H	HCI
(514)	Η	CI	H	F	HCI
(515)	Η	CI	F	H	HCI
(516)	Η	Br	H	H	HCI
(517)	Η	Br	H	F	HCI
(518)	Η	νο₂	H	H	HCI
(519)	Η	och₃	H	H	HCI
(520)	Η	OH	H	H	HCI
(521)	Η	νη₂	H	H	HCI
(522)	Η	sch₃	H	H	HCI
(523)	Η	ch₃	H	H	HCI
(524)	Η	c₆h₅	H	H	HCI

• · · ·

(525)	Η	cf₃	H	H	HCI
(526)	Η	ocf₃	H	H	HCI
(527)	Η	CN	H	H	HCI
(528)	Η	F	H	H	HCI
(529)	Η	soch₃	H	H	HCI
(530)	Η	so₂ch₃	H	H	HCI
(531)	Η	Cl	CN	H	HCI
(532)	Η	Cl	H	Cl	HCI
(533)	Η	Cl	H	ocf₃	HCI
(534)	Η	Cl	ocf₃	H	HCI
(535)	CI	Cl	H	H	HCI
(536)	CI	H	nh₂	H	HCI
(537)	CI	H	nh₂	ch₃	HCI
(538)	ch₃	Cl	ch₃	H	HCI
(539)	F	Cl	ch₃	H	HCI
(540)	Η	H	H	H	HCI
(541)	CI	H	H	H	HCI
(542)	Η	Cl	Cl	H	HCI
(543)	sch₃	H	H	H	HCI
(544)	Η	F	ch₃	H	HCI
(545)	Η	Cl	sch₃	H	HCI
(546)	ch₃	H	H	H	HCI
(547)	Η	Cl	c₆h₅	H	HCI
(548)	Η	Cl	ch₃	no₂	HCI
(549)	Η	H	Br	H	HCI
(550)	Η	H	och₃	H	HCI
(551)	Η	H	H	nh₂	HCI
(552)	Η	Cl	H	nh₂	pTsOH ₍t. t. 231-232°C)

-39• · • ·

(554) Η (555) Η (556) Η (557) Η (558) Η (559) Η (560) Η (561) Η (562) Η (563) Η (564) Η (565) Η (566) Η (567) Η (568) Η (569) Η (570) Η (571) Η (572) Η (573) Η (574) Η (575) Η

CI

CI ch₃ c₂h₅ och₃ νο₂ νη₂

N(CH₃)₂

Η ch₃ c₂h₅ och₃ no₂ nh₂

N(CH₃)₂

H ch₃ c₂h₅ och₃ no₂ nh₂

N(CH₃)₂

H ch₃

H

H nh₂ nh₂ nh₂ nh₂ nh₂ nh₂ nh₂

HCl

NHCH₃ HCl NHCH₃ HCl NHCH₃ HCl NHCH₃ HCl NHCH₃ HCl NHCH₃ HCl NHCH₃ HCl N(CH₃)₂ HCl N(CH₃)₂ HCl • · · ·

(576)	Η	CI	C₂H₅	N(CH₃)₂	HCI
(577)	Η	CI	och₃	N(CH₃)₂	HCI
(578)	Η	CI	no₂	N(CH₃)₂	HCI
(579)	Η	CI	nh₂	N(CH₃)₂	HCI
(580)	Η	CI	N(CH₃)₂	N(CH₃)₂	HCI
(581)	Η	CI	H	OH	HCI
(582)	Η	CI	CH₃	OH	HCI
(583)	Η	CI	c₂h₅	OH	HCI
(584)	Η	CI	och₃	OH	HCI
(585)	Η	CI	no₂	OH	HCI
(586)	Η	CI	nh₂	OH	HCI
(587)	Η	CI	N(CH₃)₂	OH	HCI
(588)	Η	CI	H	CH₃	HCI
(589)	Η	CI.	CH₃	ch₃	HCI
(590)	Η	CI	C₂Hs	ch₃	HCI
(591)	Η	CI	OCH₃	ch₃	HCI
(592)	Η	Cl	no₂	ch₃	HCI
(593)	Η	CI	nh₂	ch₃	HCI
(594)	Η	CI	N(CH₃)₂	ch₃	HCI
(595)	Η	CI	H	no₂	pTsOH (t.t. 217-220°C)
(596)	Η	CI	no₂	H	HCI
(597)	Η	Η	nh₂	H	HCI
(598)	Η	Η	nh₂	ch₃	HCI
(599)	Η	CI	ch₃	Cl	HCI
(600)	Η	Η	ch₃	Η	HCI
(601)	Η	CI	H	F	HCI
(602)	Η	CI	F	Η	HCI
(603)	Η	Br	H	H	HCI
(604)	Η	Br	H	F	HCI
(605)	Η	νο₂	H	H	HCI
(606)	Η	och₃	H	H	HCI
(607)	Η	OH	H	H	HCI
(608)	Η	νη₂	H	H	HCI
(609)	Η	sch₃	H	H	HCI
(610)	Η	ch₃	H	H	HCI
(611)	Η	ΟβΗδ	H	H	HCI

• · • · · · • ·

(612)	Η	cf₃	H	H	HCI
(613)	Η	ocf₃	H	H	HCI
(614)	Η	CN	H	H	HCI
(615)	Η	F	H	H	HCI
(616)	Η	SOCH₃	H	H	HCI
(617)	Η	SO₂CH₃	H	H	HCI
(618)	Η	Cl	CN	H	HCI
(619)	Η	Cl	H	Cl	HCI
(620)	Η	Cl	H	ocf₃	HCI
(621)	Η	Cl	OCF₃	H	HCI
(622)	CI	Cl	H	H	HCI
(623)	CI	H	nh₂	H	HCI
(624)	CI	H	nh₂	ch₃	HCI
(625)	ch₃	Cl	ch₃	H	HCI
(626)	F	Cl	ch₃	H	HCI
(627)	Η	H	H	H	HCI
(628)	CI	H	H	H	HCI
(629)	Η	Cl	Cl	H	HCI
(630)	sch₃	H	H	H	HCI
(631)	Η	F	ch₃	H	HCI
(632)	Η	Cl	sch₃	H	HCI
(633)	ch₃	H	H	H	HCI
(634)	Η	Cl	c₆h₅	H	HCI
(635)	Η	Cl	ch₃	no₂	HCI
(636)	Η	H	Br	H	HCI
(637)	Η	H	och₃	H	HCI
(638)	Η	Cl	H	nh₂	pTsOH
(639)	Η	Cl	H	no₂	HCI

• · • · · ·

Příklady 640 až 726

* HX

N N NHC₆H₅

	R¹	R²	R³	R⁴	HX
(640)	H	Cl	H	H	HCl
(641)	H	Cl	ch₃	H	HCl
(642)	H	Cl	c₂h₅	H	HCl
(643)	H	Cl	OCH3	H	HCl
(644)	H	Cl	NO₂	H	HCl
(645)	H	Cl	nh₂	H	HCl
(646)	H	Cl	N(CH₃)₂	H	HCl
(647)	H	Cl	H	nh₂	pTsOH
(648)	H	Cl	ch₃	nh₂	HCl
(649)	H	Cl	C2H5	nh₂	HCl
(650)	H	Cl	och₃	nh₂	HCl
(651)	H	Cl	no₂	nh₂	HCl
(652)	H	Cl	nh₂	nh₂	HCl
(653)	H	Cl	N(CH₃)₂	nh₂	HCl
(654)	H	Cl	H	nhch₃	HCl
(655)	H	Cl	ch₃	nhch₃	HCl
(656)	H	Cl	C₂Hs	nhch₃	HCl
(657)	H	Cl	och₃	nhch₃	HCl
(658)	H	Cl	no₂	nhch₃	HCl
(659)	H	Cl	NH₂	nhch₃	HCl
(660)	H	Cl	N(CH₃)₂	nhch₃	HCl
(661)	H	Cl	H	N(CH₃)₂	HCl
(662)	H	Cl	ch₃	N(CH₃)₂	HCl

(t.t. 78-180°C)

(663)	Η	CI	c₂h₅	N(CH₃)₂	HCI
(664)	Η	CI	och₃	N(CH₃)2	HCI
(665)	Η	CI	no₂	N(CH₃)₂	HCI
(666)	Η	CI	nh₂	N(CH₃)2	HCI
(667)	Η	CI	N(CH₃)₂	N(CH₃)₂	HCI
(668)	Η	CI	H	OH	HCI
(669)	Η	CI	ch₃	OH	HCI
(670)	Η	CI	C2H5	OH	HCI
(671)	Η	CI	och₃	OH	HCI
(672)	Η	CI	no₂	OH	HCI
(673)	Η	CI	nh₂	OH	HCI
(674)	Η	CI	N(CH₃)2	OH	HCI
(675)	Η	CI	H	CH₃	HCI
(676)	Η	CI	ch₃	ch₃	HCI
(677)	Η	CI	C2H5	ch₃	HCI
(678)	Η	CI	OCHg	ch₃	HCI
(679)	Η	CI	no₂	ch₃	HCI
(680)	Η	CI	nh₂	ch₃	HCI
(681)	Η	CI	N(CH₃)₂	ch₃	HCI
(682)	Η	CI	H	no₂	HCI
(683)	Η	CI	no₂	Η	HCI
(684)	Η	Η	nh₂	Η	HCI
(685)	Η	Η	nh₂	ch₃	HCI
(686)	Η	CI	ch₃	Cl	HCI
(687)	Η	Η	ch₃	Η	HCI
(688)	Η	CI	H	F	HCI
(689)	Η	CI	F	Η	HCI
(690)	Η	Br	H	Η	HCI
(691)	Η	Br	Η	F	HCI
(692)	Η	νο₂	Η	H	HCI
(693)	Η	och₃	Η	Η	HCI
(694)	Η	OH	Η	H	HCI
(695)	Η	νη₂	Η	H	HCI
(696)	Η	sch₃	Η	H	HCI
(697)	Η	ch₃	Η	H	HCI
(698)	Η	ΟεΗδ	Η	H	HCI

(699)	Η	cf₃	H
(700)	Η	ocf₃	H
(701)	Η	CN	H
(702)	Η	F	H
(703)	Η	soch₃	H
(704)	Η	so₂ch₃	H
(705)	Η	Cl	CN
(706)	Η	Cl	H
(707)	Η	Cl	H
(708)	Η	Cl	ocf₃
(709)	CI	Cl	H
(710)	CI	H	nh₂
(711)	CI	H	nh₂
(712)	ch₃	Cl	ch₃
(713)	F	Cl	ch₃
(714)	Η	H	H
(715)	CI	H	H
(716)	Η	Cl	Cl
(717)	sch₃	H	H
(718)	Η	F	ch₃
(719)	Η	Cl	sch₃
(720)	ch₃	H	H
(721)	Η	Cl	ΟδΗδ
(722)	Η	Cl	ch₃
(723)	Η	H	Br
(724)	Η	H	och₃
(725)	Η	Cl	H
(726)	Η	Cl	H

H	HCI
H	HCI
H	HCI
H	HCI
H	HCI
H	HCI
H	HCI
Cl	HCI
ocf₃	HCI
H	HCI
H	HCI
H	HCI
ch₃	HCI
H	HCI
H	HCI
H	HCI
H	HCI
H	HCI
H	HCI
H	HCI
H	HCI
H	HCI
H	HCI
NO₂	HCI
H	HCI
H	HCI
nh₂	pTsOH (t.t, 178-180°C)
H	pTsOH (t.t, 219-220°C)

-45Příklady 727 až 813

	R¹	R²	R³	R⁴	HX
(727)	H	Cl	H	H	HCl
(728)	H	Cl	CH₃	H	HCl
(729)	H	Cl	C2H5	H	HCl
(730)	H	Cl	och₃	H	HCl
(731)	H	Cl	no₂	H	HCl
(732)	H	Cl	nh₂	H	HCl
(733)	H	Cl	N(CH₃)₂	H	HCl
(734)	H	Cl	H	nh₂	pTsOH
(735)	H	Cl	ch₃	nh₂	HCl
(736)	H	Cl	C2H5	nh₂	HCl
(737)	H	Cl	OCH₃	nh₂	HCl
(738)	H	Cl	no₂	nh₂	HCl
(739)	H	Cl	nh₂	nh₂	HCl
(740)	H	Cl	N(CH₃)₂	nh₂	HCl
(741)	H	Cl	H	nhch₃	HCl
(742)	H	Cl	CH₃	NHCH₃	HCl
(743)	H	Cl	C₂H₅	nhch₃	HCl
(744)	H	Cl	och₃	NHCH3	HCl
(745)	H	Cl	no₂	NHCH₃	HCl
(746)	H	Cl	nh₂	nhch₃	HCl
(747)	H	Cl	N(CH₃)₂	NHCH₃	HCl
(748)	H	Cl	H	N(CH₃)₂	HCl
(749)	H	Cl	ch₃	N(CH₃)₂	HCl

250-252°C) ♦ * * · « « • · · ·

-46• · · ·

II • · ·

(750)	Η	CI	c₂h₅	N(CH₃)₂	HCI
(751)	Η	CI	och₃	N(CH₃)₂	HCI
(752)	Η	CI	νο₂	N(CH₃)₂	HCI
(753)	Η	CI	νη₂	N(CH₃)₂	HCI
(754)	Η	CI	N(CH₃)₂	N(CH₃)₂	HCI
(755)	Η	CI	Η	OH	HCI
(756)	Η	CI	ch₃	OH	HCI
(757)	Η	CI	c₂h₅	OH	HCI
(758)	Η	CI	och₃	OH	HCI
(759)	Η	CI	no₂	OH	HCI
(760)	Η	CI	nh₂	OH	HCI
(761)	Η	CI	N(CH₃)₂	OH	HCI
(762)	Η	CI	H	ch₃	. HCI
(763)	Η	CI	ch₃	ch₃	HCI
(764)	Η	CI	c₂h₅	ch₃	HCI
(765)	Η	CI	och₃	ch₃	HCI
(766)	Η	CI	no₂	ch₃	HCI
(767)	Η	CI	nh₂	ch₃	HCI
(768)	Η	CI	N(CH₃)₂	ch₃	HCI
(769)	Η	CI	H	no₂	pTsOH ⁽t. _t. 221-224°C)
(770)	Η	CI	no₂	H	HCI
(771)	Η	Η	nh₂	H	HCI
(772)	Η	Η	nh₂	ch₃	HCI
(773)	Η	CI	ch₃	Cl	HCI
(774)	Η	Η	ch₃	H	HCI
(775)	Η	C!	Η	F	HCI
(776)	Η	CI	F	H	HCI
(777)	Η	Br	H	H	HCI
(778)	Η	Br	H	F	HCI
(779)	Η	νο₂	H	H	HCI
(780)	Η	och₃	H	H	HCI
(781)	Η	ΟΗ	H	H	HCI
(782)	Η	νη₂	H	H	HCI
(783)	Η	sch₃	H	H	HCI
(784)	Η	ch₃	H	H	HCI
(785)	Η	CeHs	H	H	HCI

♦ · *

(786)	Η	cf₃	H	H	HCI
(787)	Η	ocf₃	H	H	HCI
(788)	Η	CN	H	H	HCI
(789)	Η	F	H	H	HCI
(790)	Η	soch₃	H	H	HCI
(791)	Η	so₂ch₃	H	H	HCI
(792)	Η	Cl	CN	H	HCI
(793)	Η	Cl	H	Cl	HCI
(794)	Η	Cl	H	ocf₃	HCI
(795)	Η	Cl	ocf₃	H	HCI
(796)	CI	Cl	H	H	HCI
(797)	CI	H	nh₂	H	HCI
(798)	CI	H	nh₂	ch₃	HCI
(799)	ch₃	Cl	ch₃	H	HCI
(800)	F	Cl	ch₃	H	HCI
(801)	Η	H	H	H	HCI
(802)	C1	H	H	H	HCI
(803)	Η	Cl	Cl	H	HCI
(804)	sch₃	H	H	H	HCI
(805)	Η	F	ch₃	H	HCI
(806)	Η	Cl	sch₃	H	HCI
(807)	ch₃	H	H	H	HCI
(808)	Η	Cl	CeHs	tt	HCI
(809)	Η	Cl	ch₃	no₂	HCI
(810)	Η	H	Br	H	HCI
(811)	Η	H	och₃	H	HCI
(812)	Η	Cl	H	no₂	HCI
(813)	Η	Cl	H	H	pTsOH

·< «4«* »t #·«» *· ♦·· ·

	R¹	R²	R³	R⁴	HX
(814)	Η	CI	H	H	HCl
(815)	Η	CI	CH₃	H	HCl
(816)	Η	CI	c₂h₅	H	HCl
(817)	Η	CI	och₃	H	HCl
(818)	Η	Cl	no₂	H	HCl
(819)	Η	Cl	nh₂	H	HCl
(820)	Η	Cl	N(CH₃)₂	H	HCl
(821)	Η	Cl	H	nh₂	pTsOH
(822)	Η	Cl	ch₃	nh₂	HCl
(823)	Η	Cl	c₂h₅	nh₂	HCl
(824)	Η	Cl	och₃	nh₂	HCl
(825)	Η	Cl	no₂	nh₂	HCl
(826)	Η	Cl	nh₂	nh₂	HCl
(827)	Η	Cl	N(CH₃)₂	nh₂	HCl
(828)	Η	Cl	H	nhch₃	HCl
(829)	Η	Cl	ch₃	NHCH₃	HCl
(830)	Η	Cl	C₂H₅	nhch₃	HCl
(831)	Η	Cl	och₃	nhch₃	HCl
(832)	Η	Cl	no₂	nhch₃	HCl
(833)	Η	Cl	nh₂	nhch₃	HCl
(834)	Η	Cl	N(CH₃)₂	nhch₃	HCl
(835)	Η	Cl	H	N(CH₃)₂	HCl
(836)	Η	Cl	ch₃	N(CH₃)₂	HCl

·· ···« » « a

-49·· ···· ·· totototo • to • tototo ·«»

(837)	H	Cl	c₂h₅	N(CH₃)₂	HC!
(838)	H	Cl	och₃	N(CH₃)₂	HCl
(839)	H	Cl	no₂	N(CH₃)₂	HCl
(840)	H	Cl	nh₂	N(CH₃)₂	HCl
(841)	H	Cl	N(CHs)₂	N(CH₃)₂	HCl
(842)	H	Cl	H	OH	HCl
(843)	H	Cl	CH₃	OH	HCl
(844)	H	Cl	c₂h₅	OH	HCl
(845)	H	Cl	och₃	OH	HCl
(846)	H	Cl	no₂	OH	HCl
(847)	H	Cl	nh₂	OH	HCl
(848)	H	Cl	N(CH₃)₂	OH	HCl
(849)	H	Cl	H	ch₃	HCl
(850)	H	Cl	ch₃	ch₃	HCl
(851)	H	Cl	c₂h₅	ch₃	HCl
(852)	H	Cl	och₃	ch₃	HCl
(853)	H	Cl	no₂	ch₃	HCl
(854)	H	Cl	nh₂	ch₃	HCl
(855)	H	Cl	N(CH₃)₂	ch₃	HCl
(856)	H	Cl	H	no₂	HCl
(857)	H	Cl	no₂	H	HCl
(858)	H	H	nh₂	H	HCl
(859)	H	H	nh₂	ch₃	HCl
(860)	H	Cl	ch₃	Cl	HCl
(861)	H	H	ch₃	H	HCl
(862)	H	Cl	H	F	HCl
(863)	H	Cl	F	H	HCl
(864)	H	Br	H	H	HCl
(865)	H	Br	H	F	HCl
(866)	H	no₂	H	H	HCl
(867)	H	och₃	H	H	HCl
(868)	H	OH	H	H	HCl
(869)	H	NH₂	H	H	HCl
(870)	H	sch₃	H	H	HCl
(871)	H	ch₃	H	H	HCl
(872)	H	c₆h₅	H	H	HCl

(t. t. 118-120°C)

(873)	H	cf₃	H	H	HCl
(874)	H	ocf₃	H	H	HCl
(875)	H	CN	H	H	HCl
(876)	H	F	H	H	HCl
(877)	H	soch₃	H	H	HCl
(878)	H	so₂ch₃	H	H	HCl
(879)	H	Cl	CN	H	HCl
(880)	H	Cl	H	Cl	HCl
(881)	H	Cl	H	OCF₃	HCl
(882)	H	Cl	ocf₃	H	HCl
(883)	Cl	Cl	H	H	HCl
(884)	Cl	H	NH₂	H	HCl
(885)	Cl	H	nh₂	ch₃	HCl
(886)	ch₃	Cl	ch₃	H	HCl
(887)	F	Cl	ch₃	H	HCl
(888)	H	H	H	H	HCl
(889)	Cl	H	H	H	HCl
(890)	H	Cl	Cl	H	HCl
(891)	sch₃	H	H	H	HCl
(892)	H	F	ch₃	H	HCl
(893)	H	Cl	sch₃	H	HCl
(894)	ch₃	H	H	H	HCl
(895)	H	Cl	CeHs	H	HCl
(896)	H	Cl	ch₃	no₂	HCl
(897)	H	H	Br	H	HCl
(898)	H	H	och₃	H	HCl
(899)	H	Cl	H	no₂	HCl
(900)	H	Cl	H	H	pTsOH

(t.t.ll8-120°C) (t.t.>242°C, za rozkladu)

-51 • · · · • ·

9

Příklady 901 až 961

	R¹	R²	R³	R⁴	HX
(901)	H	Cl	Cl	nh₂	pTsOH (t.t. 322-325°C)
(902)	H	Cl	Cl	no₂	pTsOH (t. t. 220-222°C)
(903)	H	Cl	H	so₂ch₃	pTsOH
(904)	H	Cl	ch₃	so₂ch₃	HCI
(905)	H	Cl	c₂h₅	so₂ch₃	HCI
(906)	H	Cl	och₃	so₂ch₃	HCI
(907)	H	Cl	no₂	H	HCI
(908)	H	Cl	nh₂	H	pTsOH
(909)	H	Cl	N(CH₃)₂	H	pTsOH
(910)	H	Cl	H	nh₂	HCI
(911)	H	Cl	ch₃	nh₂	pTsOH
(912)	H	Cl	c₂h₅	nh₂	HCI
(913)	H	Cl	och₃	nh₂	HCI
(914)	H	Cl	no₂	nh₂	HCI
(915)	H	Cl	nh₂	nh₂	HCI
(916)	H	Cl	N(CH₃)₂	nh₂	HCI
(917)	H	Cl	H	nhch₃	HCI
(918)	H	Cl	CH₃	nhch₃	HCI
(919)	H	Cl	c₂h₅	nhch₃	HCI
(920)	H	Cl	och₃	nhch₃	HCI
(921)	H	Cl	no₂	nhch₃	HCI

• · · · • · · · • ·

(922)	Η	CI	νη₂	nhch₃	HCI
(923)	Η	CI	N(CH₃)₂	nhch₃	HCI
(924)	Η	CI	N(CH₃)₂	nhch₃	HCI
(925)	Η	CI	Η	N(CH₃)₂	HCI
(926)	Η	CI	ch₃	N(CH₃)₂	HCI
(927)	Η	CI	c₂h₅	N(CH₃)₂	HCI
(928)	Η	CI	och₃	N(CH₃)₂	HCI
(929)	Η	CI	no₂	N(CH₃)₂	HCI
(930)	Η	CI	nh₂	N(CH₃)₂	HCI
(931)	Η	CI	N(CH₃)₂	N(CH₃)₂	HCI
(932)	Η	CI	H	OH	HCI
(933)	Η	CI	ch₃	OH	HCI
(934)	Η	CI	c₂h₅	OH	HCI
(935)	Η	CI	och₃	OH	HCI
(936)	Η	CI	no₂	OH	HCI
(937)	Η	CI	nh₂	OH	HCI
(938)	Η	CI	N(CH₃)₂	OH	HCI
(939)	Η	CI	so₂ch₃	ch₃	HCI
(940)	Η	CI	H	CN	HCI
(941)	Η	CI	C₂H₅	SO₂NH₂	HCI
(942)	Η	CI	ocf₃	ch₃	HCI
(943)	Η	CI	no₂	ch₃	HCI
(944)	Η	CI	nh₂	ch₃	HCI
(945)	Η	CI	N(CH₃)₂	ch₃	HCI
(946)	Η	CI	H	no₂	pTsOH
(947)	Η	CI	no₂	H	HCI
(948)	Η	Η	nh₂	H	HCI
(949)	Η	Η	nh₂	ch₃	HCI
(950)	Η	CI	ch₃	co-nh₂	HCI
(951)	Η	Η	ch₃	so₂ch₃	pTsOH
(952)	Η	Cl	OH	F	pTsOH
(953)	Η	CI	F	sch₃	HCI
(954)	Η	Βγ	H	conh₂	pTsOH
(955)	Η	Br	co-nh₂	F	pTsOH
(956)	Η	νο₂	H	H	pTsOH
(957)	Η	och₃	Η	ocf₃	pTsOH

(958)	H	OH
(959)	H	nh₂
(960)	H	sch₃
(961)	H	ch₃
i cké	testy

Η

CN

HCI

CO-NH₂ pTsOH

Sloučeniny obecného vzorce I se jakožto NHE-3 inhibitory charakterizují níže popsaným způsobem. _Λ

Sloučeniny obecného vzorce I se charaktrizuji se zřetelem na svoji selektivitu pro NHE-1 až NHE-3 isoformy. Tři isoformy se expresuji ve stabilní formě v linii myších fibroblastových buněk. Inhibiční působení sloučenin se posuzuje stanovením EIPA senzitivní absorpce ²²Na ⁺ do buněk po intracelulární acidóze.

Materiál a způsoby

LAPÍ buněčné linie, které expresuji různé NHE isoformy

Buněčné linie LAPÍ, které exresuji NHE-1, -2 a -3 isoformy (myší fibroblastová buněčná linie), poskytl prof. J. Pouysségur (Nice, Francie). Transfekce se provádí způsobem, který popsal Franchi a kol. (Proč. Nati. Acad. Sci. USA 83, str. 9388 až 9392, 1986). Buňky se kultivují v modifikovaném prostřed! Dul beccos modified eagle medium zárodečného telecího séra (FCS) (DMEM) s 10 % desaktivovaného

Pro selekci NHE-expresujících buněk se používá tak zvaného způsobu kyselého zabíjení, který popsal Sardet a kol. (Cell 56, str. 271 až 280, 1989). Buňky se nejdříve inkubují po dobu 30 minut v pufru hydrogenuhličitanu obsahujícího chlorid amonný a v pufru prostém sodíku. Extrace1ulárni chlorid amonný se pak odstraní promytím pufrem prostým hydrogenuhličitanu, chloridu amoného a sodíku. Následně se buňky inkubují v pufru prostém hydrogenuhličitanu a ob• · · · » · · · · 1 sáhujícím chlorid sodný. Pouze buňky, které funkčně expresují NHE, jsou schopny přežít v intracelulární acidifikaci, které j sou podrobovány.

Charakterizace NHE inhibitoru se zřetelem na jejich isoformovou selektivitu

Za použití shora uvedených linií myších fibroblastových buněk, které expresuji NHE-1, NHE-2 a NHE-3 isoformy, se zkouší selektivita sloučenin se zřetelem na isoformy způsobem, který popsal Counillon a kol. (Mol. Pharmacol. 44, str. 1041 až 1045, 1993) a Scholz a kol. (Cardiovasc. Res. 29, str. 260 až 268, 1995). Buňky se intrace1ulárně okyselí NH4CI prepulzním způsobem a následně se inkubují v pufru prostém hydrogenuhličitanu a obsahujícím ²²Na⁺. V důsledku intracelulární acidifikace se NHE aktivuje a sodík se absorbuje do buněk. Vliv testované sloučeniny se vyjadřuje jako inhibice EIPA (ethyl i sopropyl am i lor i d) senzitivní ²²Na⁺ absorpcí.

Buňky, které expresuji NHE-1, NHE-2 a NHE-3 se vnesou v hustotě 5 až 7,5 x 10⁴ buněk na důlek do 24 důlkové mikrotitračni destičky a kultivují se do slinutí po dobu 24 až 48 hodin. Prostředí se odstraní odsátím a buňky se inkubují po e

dobu 60 minut při teplotě 37 C v chloridu amonném jakožto pufru (50 mM chloridu amonného, 70 mM cholinchloridu, 15 mM MOPS, hodnota pH 7,0). Pufr se odstraní a buňky se rychle pokryjí dvakrát cholinchloridovým promývacím pufrem (120 mM cho1inchloridu, 15 mM PIPES/tris, 0,1 mM ouabainu, 1 mM chloridu hořečnatého, 2 mM chloridu vápenatého, hodnota pH 7,4) a odfiltrují se za odsávání. Buňky se následně pokryjí cholinchloridovým pufrem (120 mM cho1inchloridu, 15 mM PIPES/tris, 0,1 mM ouabainu, 1 mM chloridu hořečnatého, 2 mM chloridu vápenatého, hodnota pH 7,4, ²²Na⁺(0,925 kBg/ΙΟΟ ml tohoto pufru)) a buňky se inkubují v tomto pufru po dobu šest minut. Po uplynutí in• · · · • · • · · · kubační doby se inkubační pufr odstraní odsátím. K odstranění extracelulární radioaktivity se buňky rychle čtyřikrát promyjí ledově chladným, fosfátem pufrovaným solankovým roztokem (PBS). Buňky se solubilizují přidáním 0,3 ml O, IN roztoku hydroxidu sodného na důlek. Roztoky, obsahující fragment buňky, se přenesou do scintilačňí zkumavky. Každý důlek se promyje dvakrát 0,3 ml O,1N roztoku hydroxidu sodného a promývací roztok se podobně zavede do odpovídajících scinti 1ačnich zkumavek. Scintilačňí koktejl se přidá do zkumavek obsahujících buněčný lyzát a radioaktivita, absorbovaná do buněk, se zjistí stanovením β záření.

L i teratura:

Counillon a kol., Mol. Pharmacol. 44, str. 1041 až 1045, 1993;

120, str. 41 až 49;

Acad. Sci. USA 83, str. 9388 až

J. Membrane Biol Franchi a kol., Proč. Nati 9392, 1986;

J. Membrane Biol

118, str. 193 až 214;

Sardet a kol., Cell 56, str. 271 až 280, 1989;

Scholz a kol., Cardiovasc. Res. 29, str. 260 až 268, 1995.

Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky

Příklad A

Injekční ampulky

Roztok 1OO g NHE-3 inhibitoru obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampuli, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.

• ·

Příklad Β

Čípky

Roztaví se směs 20 g NHE-3 inhibitoru obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné 1átky.

Příklad C

Roztok

Připraví se roztok 1 g NHE-3 inhibitoru obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0, 1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tento roztok se může použít jako oční kapky.

Příklad D

Mast

Smísí se 500 mg NHE-3 inhibitoru obecného vzorce I a

99,5 g vaše1iny za aseptických podmínek.

Příklad E

Tablety

Směs 1 kg NHE-3 inhibitoru obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného

vzorce I.

Příklad F

Dražé

Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G

Kapsle

Plní se 2 kg NHE-3 inhibitoru obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí o sobě známým způsobem, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.

Příklad H

Ampule

Roztok 1 kg NHE-3 inhibitoru obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Průmyslová využitelnost

Derivát 2-guanidino-4-arylchinazolinu jakožto NHE-3 inhibitor pro výrobu farmaceutických prostředků.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY rivát
2-guanidino-4-arylchinazolinu obecného vzorce I

Ar (I) kde znamená skupinu obecného vzorce nebo

Ar

R¹ , R²R³, R⁴

Ar

R¹ , R²R³, R⁴

A

Hal

A

Hal nesubstituovanou nebo skupinou R³ a/nebo R⁴ monosubst i tuovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, vždy na sobě nezávisle H, A, OA, Hal, CF3, OH, NO2, NH₂, NHA, NA₂, NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, SO₂-A, SO₂-Ph, CN, OCF3, CO-A, CO₂H, CO₂A, CO-NH₂, CO-NHA, CO-NA₂, SO₂-NH₂, SO₂-NHA, S0₂-NA₂, nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je polysubstituovaná skupinou A, OA, Hal nebo CF3, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

R⁵, R⁶

R⁷, R⁸ vždy na sobě nezávisle H, A, nebo fenylovou skupinu, • · · · • · · · · · · · · · ··· · ··· · • · · ♦ · · ·· ···· · · · · · · · · která je nesubstituovaná nebo je polysubstituovaná skupinou A, OA, Hal nebo CF3, přičemž R⁵ a R⁷, R⁵ a R⁶ a R⁷ a R⁸ mohou vytvářet pět ičlenné až sedmičlenné kruhy, a jeho soli a solváty za podmínky, že jsou vyloučeny deriváty, kde znamená R⁵ , R⁶, R⁷ a R⁸ zároveň atom vodíku a žádný ze symbolu R¹ , R², R³ a R⁴ neznamená skupinu OH, N0₂, NHz, NHA, NAz, NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, SOz-A, SOz-Ph, CN, OCF3, CO-A, COzH, COzA, CO-NHz, CO-NHA, CO-NAz, SOz-NHz, SOz-NHA, SOz-NAz, nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je polysubstituovaná skupinou A, OA, Hal nebo CF3 2. Derivát 2-guanidino-4-arylchinazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho soli a solváty jakožto NHE-3 inhibitor.
3. Derivát 2-guanidino-4-arylchinazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelné soli nebo solvátu pro použití k léčení nemocí.
4. Použití derivátu 2-guanidino-4-arylchinazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelné soli nebo sol vátu pro přípravu léčiva.
5. Použití derivátů 2-guanidino-4-arylchinazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu léčiva pro ošetřování vysokého krevního tlaku, trombóz, ischemických stavů srdce, periferního a centrálního nervového systému a mrtvic, ischemických stavů periferních orgánů a končetin a pro ošetřování šokových stavů.
6. Použití derivátů 2-guanidino-4-arylchinazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu léčiva pro použití při chirurgických operacích a pro transplantované orgány a pro konzervaci a skladování transplantátu pro chirurgické účely.
7. Použití derivátu 2-guanidino-4-arylchinazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu léčiva pro ošetřování nemocí, jejichž primární nebo sekundární příčinou je proliferace buněk, pro ošetřování a profylaxi poruch metabolizmu tuků nebo poruch dýchán i .
8. Použití derivátů 2-guanidino-4-arylchinazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu léčiva pro ošetřování ischemie ledvin, ischemických střevních onemocnění nebo pro profylaxi akutních a chronických nemocí ledvin.
9. Použití derivátů 2-guanidino-4-ary1chinazoli nu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu léčiva pro ošetřování bakteriálních a parazitických nemoci.
10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden NHE-3 inhibitor podle nároku 1 a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty.
11. Derivát 2-guanidino-4-ary1chinazolinu podle nároku 1 ze souboru zahrnujícího

N-(6-chior-4-feny1chinazolin-2-y1)-Ν’ -methylguanidin, II N-( 6-chlor-4-p-toly1chinazolin-2-yl)-N' -methylguanidin, 12 N-t 6-chior- 4-(2-ni trofeny1)chinazolin-2-yl]-N' -methyl guani din, 13 N-[4-(2-aminofenyl)-6-chiorchinazolin-2-yl]-N' -methyl 4 guani din,

N-[6-chior- 4 - (4-methy1 - 2-n i trofenyl)chi nasolin-2-yl]-N' -methy1guanidi η, 15

N-[4-(2-am i no-4-methylfenyl)-6-chlorchinazolin-2-yl]-N’ methy1guanidi η, 16

N-t 6-chior- 4-(2-n i trof eny1)ch i nazolin-2-yl1guan i di η, 17

N-t 4-(2-am i nofenyl) -6-chiorchi nazolin-2-yl]guan i di η, 18

N- [ 6-chlor- 4-(4-methyl -2-n i trofeny1)chi nazolin-2-yllguanidin, 19

N-[4-(2-am i no-4-methylfenyl) -6-chlorchinazolin-2-yllguanidin. 110 a jejich soli a solváty.
12. Derivát 2-guanidi no-4-ary1chinazoli nu podle nároku 1 obecného vzorce I jako účinná složka léčiv.
13. Způsob přípravy derivátů 2-guanidino-4-ary1chinazoli nu obecného vzorce I a jej ich sol í a solvátů, vyznačuj í cí se tím, že

a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II

R¹ kde R¹, R² a Ar mají v nároku 1 uvedený váznam, s guanidinem nebo s odpovídajícím N-a1kylováným nebo váným 1 -kyanoguanidinem obecného vzorce NC-Y, v nároku 1 uvedený význam,

1 -kyanoN- ary1 okde Y má nebo

b) se nechává reagovat místo sloučeniny NC-Y sloučenina obec62 ného vzorce III

HN=CX-Y (III) nebo kde znamená X skupinu -S-alky1ovou, -S-arylovou, O-alkylovou nebo O-arylovou, se sloučeninou obecného vzorce II, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam,

Ar

N

A, ( IV) nároku 1 uvedený význam, se sloučec) se nechává reagovat 2-chlor-4-arylchinazolin obecného vzorce IV

R²

R¹ kde Ar, R¹ a R² maj i v ninou obecného vzorce HY, kde Y má v nároku 1 uvedený význam , a popřípadě se po stupni a), b) mého c) zásaditá nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I převádí reakcí s kyselinou nebo se zásadou na svoje soli nebo solváty.